CN101511339A - 无水多相凝胶体系 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了由外部类脂基质和借助聚合物胶凝的内相组成的无水多相凝胶体系,所述无水多相凝胶体系可通过下述步骤获得:a)熔融类脂相,形成液态类脂相,b)混合并均化可溶胀的聚合物或聚合物混合物,形成待分散的聚合物相,c)合并该聚合物相与液态类脂相并均化这些相,和d)冷搅拌该相混合物,直到形成整个体系的固体凝胶状混合结构。该无水多相凝胶体系尤其适合于吸收高浓度的难溶的活性物质,和适于提供局部和经皮施用。所述体系被称为EDRS,“Entrapped Drug Reservoir System(包载药物贮库体系)”。
Description
技术领域
本发明涉及以无水多相凝胶体系形式的可局部施用的组合物。
背景技术
各种各样的可局部施用的组合物是现有技术中已知的。所述可经皮施用的体系的两种典型产品是霜膏和软膏。
霜膏是包括分散相与分散剂的乳液。在此基本上区分为油包水和水包油乳液,这取决于使用何种类型的乳化剂。然而,在每种情况下,都涉及含水的体系。
霜膏的许多使用者感觉尤其有利的是这些霜膏的容易分布性和霜膏在皮肤上摸起来不发粘和油腻这一事实。
然而,霜膏的一个缺点是,它们仅仅具有低的吸留。通过吸留来实现皮肤的角质层的水合,和角质层可吸收其重量的3-5倍的水并且在这一状态下变得更可渗透。
另外,霜膏作为活性物质的载体的应用受到限制,因为绝对必要存在于洗剂中的水强烈地限制或者甚至排除掺入水解敏感物质。
相反,软膏通常是基于脂肪类材料的半固体给药形式,它们适合于外部施用。一类软膏是无水烃软膏(油脂软膏),其包含链长为C16-C30的直链或支链的烃且也可包含环烷烃。典型的制剂包含与高熔点的具有较长烷基链(平均链长为约35-50个碳原子,通常是正构链烷烃和异构链烷烃)的烃,例如凡士林、硬质石蜡和蜡混合的液体烃(矿物油和液态石蜡)。
对于这些无水组合物有利的是,它们在皮肤上具有高的吸留。
然而,缺点是油脂软膏大多非常粘且油腻,因此当使用时,对于许多使用者引起不愉快的感觉。另外,它们具有差的在皮肤上的可分布性。
此外,作为待局部给药的活性物质的缓释体系,所述无水软膏的可应用性受到限制,这是因为许多活性物质在烃软膏内具有相对差的溶解性。由此向这种可局部施用的体系中引入所述物质只是有限的,且常常不可能以有效的浓度引入所述物质。
通过用可与烃混溶的溶剂,例如肉豆蔻酸异丙酯,加工软膏基料,在烃软膏内可供活性物质使用的溶剂体积可增加直到一定程度。但是,由此在可与烃混溶的溶剂内可溶的活性物质的溶解度仅仅在油脂软膏内增加。
为了向以上所述的烃软膏中也引入活性物质,所述活性物质在与烃可混溶的溶剂内不溶或者仅仅在非常有限的程度上可溶,将与烃不可混溶的溶剂引入到烃软膏内。但是,至今仅仅最多5%的这些溶剂可引入到传统的油脂软膏内。否则,制剂不稳定(脱水收缩),即发生溶剂的“渗出”。
决定可局部施用组合物品质的另一主要方面是,它导致所包含的化妆、护理和/或治疗组分高程度渗透到皮肤内。
已知可通过使用渗透促进剂(增强剂)来提高渗透。例如,将皮肤类脂的极性组分溶剂化的物质,例如水、二甲亚砜(DMSO)和乙醇,通过实现增加皮肤类脂层的体积而不仅对亲水而且对亲脂活性物质起到渗透促进作用。与皮肤类脂中的非极性组分相互作用的物质可影响膜的微观流动性,并因此同样改进渗透。这些物质包括肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和油酸。高级醇,如丙二醇、甘油和山梨醇,可直接插入到类脂双层膜之间的水层内,并在此改进许多活性物质的溶解性,这同样常常提高渗透性。
在此载体对角质层的许多不同影响因素是可能的,这些影响因素可影响活性物质通过皮肤的渗透。在大多数情况下,这导致渗透加速,其主要通过下述机理来解释:最常见的是,在角质层内发生载体和细胞间类脂的相互作用,其可导致类脂流化,或者甚至导致一些类脂级分从角质层中浸出。与类脂的相互作用是可能的,这取决于具有极性头基和/或具有类脂的亲脂脂肪酸基的载体的性能。另外,较大量的载体渗透到阻隔层内导致共溶效果。前提条件是,载体成分能渗透到皮肤内,并在此一起带入活性物质。
除了载体渗透以外,也应当考虑在吸留条件下,角质层的增强的水合作用,且与以上所述的一样,现有技术中已知的烃软膏显示出强的吸留性。通过在角质层内活性物质的扩散系数增加和/或通过在阻隔层内活性物质的饱和浓度增加在所有情况下实现渗透加速。
若活性物质仅仅具有小的倾向从可局部施用的组合物转移到皮肤内,则必须改变组合物,以便仍然实现最佳的经皮可用性。
发明内容
本发明的目的因此是提供可局部施用的组合物,它具有油脂软膏的有利的吸留性能,显示出类似于霜膏或还有洗剂的施用性能,和另外可用作大量活性物质,甚至对水解敏感的活性物质的渗透能力高的载体。本发明的发明人用缩略词“EDRS”或“EDR体系”命名本发明的体系,所述缩略词作为“Entrapped DrugReservoir System”(包载药物贮库体系)的缩写。
根据本发明,通过提供由外部类脂基质和借助聚合物胶凝的内相组成的无水多相凝胶体系来实现本发明目的,其中所述无水多相凝胶体系可通过下述步骤获得:
a)熔融类脂相,形成液态类脂相,
b)混合并均化可溶胀的聚合物或聚合物混合物,形成待分散的聚合物相,
c)合并该聚合物相与液态类脂相并均化这些相,和
d)冷搅拌该相混合物,直到形成整个体系的固体凝胶状混合结构(EDRS)。
根据本发明,优选一种体系,其中类脂相包含与皮肤相容的类脂。
尤其优选的是,类脂选自矿脂、石蜡、微晶蜡、角鲨烯、辛酸鲸蜡基硬脂基酯、油酸乙酯、甘油三辛酯/癸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、丙二醇二癸酯、鲸蜡酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、甘油单-、二-和三酯,乙氧基化甘油酯、聚乙二醇酯、脱水山梨醇酯,硬脂,例如NovataTM、己二酸二丁酯,亚油酸乙酯,Crodamol,例如椰油酸乙基己酯等,硬脂酸异鲸蜡酯,CetiolTM,棕榈酸鲸蜡酯,例如Cutina CPTM、鲸蜡醇、油醇、硬脂醇、二辛酰基醚、油酸,蜡,例如霍霍巴蜡和蜂蜡,胆固醇、聚乙二醇、羊毛脂、羊毛脂醇、硅油,及其混合物。
此外,优选一种根据本发明的体系,其中聚合物是纤维素衍生物、丙烯酸酯聚合物及其衍生物或其混合物。
同样尤其优选的是,纤维素衍生物是羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素及其衍生物或其混合物。
同样尤其优选丙烯酸酯聚合物是交联的丙烯酸酯聚合物。
同样优选一种体系,其中可溶胀的聚合物或聚合物混合物借助含OH基的溶胀剂溶胀。
在此优选溶胀剂是具有最多至5个碳原子的链长的一元到三元脂族醇或其混合物。
同样非常尤其优选所述一元脂族醇选自乙醇、正丙醇和异丙醇或其混合物。
另外,根据本发明优选所述多元醇选自甘油、丙二醇和1,2-戊二醇或其混合物。
同样优选溶胀剂另外包括碳酸二酯或由碳酸二酯构成的混合物。
在此尤其优选碳酸二酯选自碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯,和碳酸亚乙酯的其他同系物,及其混合物。
此外优选溶胀剂另外包括二甘醇单乙醚、聚氧乙烯化(polyoxylierte)的辛酸癸酸甘油酯、二甲基异山梨醇和/或另外的药物相容的溶剂或其混合物。
非常尤其优选一种本发明的体系,其中类脂相和/或聚合物相包含活性成分。
还优选类脂相和聚合物相包含不同的活性成分。
尤其优选活性成分选自皮肤护理物质、皮肤着色物质、UV防护剂、药物活性的物质或其混合物。
优选的活性成分例如选自聚多卡醇、合成鞣质、防腐剂,如氯己定和三氯生,抗生素,如梭链孢酸、红霉素、四环素、氯林肯霉素、肽类抗生素,抗真菌素,如咪唑衍生物、特比奈芬(Terbenafin)、环己吡酮乙醇胺、水杨酸、吡啶硫酮锌,局部皮质甾类,如醋丙甲泼尼龙、氯倍他索、莫米松糠酸酯,局部大环内酯,如藤霉素和吡美莫司(Pimecrolimus),用于基因治疗的低聚核苷酸,例如si-RNA和核酶,抗组胺药,免疫抑制剂,如环孢菌素、咪唑硫嘌呤和霉酚酸莫非替克(Mycophenolatmofetil)、二羟基蒽酚,例如蒽林和地蒽酚,维生素D3类似物,例如卡泊三醇,局部类视色素、尿素、乳酸、富马酸酯、壬二酸、氢醌、过氧化苯甲酰、非甾类消炎剂,性激素,如雌激素和雄激素,细胞生长抑制剂,UV防护剂,如茋衍生物,化妆品(伪装用品),植物提取物,如绿茶提取物、积雪草提取物、柳树皮提取物、桦树提取物、绿茶提取物、茶树油、橄榄叶提取物、芦荟提取物、金盏花提取物、西番莲提取物、金缕梅提取物、母菊提取物、茶树油、熊果叶提取物和甘草根提取物,如作为18β-甘草亭酸(Zn结合物),水果酸,如α-羟基酸、β-羟基酸和多羟基酸(PHA)、苹果酸、丙二酸、柠檬酸,或其混合物。可使用的活性物质的列举不是穷举。当然,其他活性物质也可引入到本发明的体系内。
尤其优选活性成分与增溶剂-起引入。
本发明的优选体系另外包括一种或多种对于可局部施用的组合物可利用的添加剂。
本发明另外提供本发明的体系用于制备用于在皮肤、粘膜(Schleimhüten)和/或伤口表面上施用的药物组合物的用途。
在此优选用于制备人医学或兽医学产品的用途,也就是用于在人和动物上施用。
本发明另外提供一种制备无水多相凝胶体系的方法,所述无水多相凝胶体系由外部类脂基质和一种借助聚合物胶凝的内相组成,其中:
a)熔融类脂相,形成液态类脂相,
b)混合并均化可溶胀的聚合物或聚合物混合物,形成待分散的聚合物相,
c)合并该聚合物相与液态类脂相,并均化所述的相,和
d)冷搅拌该相混合物,直到形成该体系的固体凝胶状混合结构。
优选一种方法,其中将活性物质加入到聚合物相、类脂相或这两相中。
现已令人惊奇地发现,本发明的组合物具有特别有利的性能。它们具有与油脂软膏可比较的吸留性和另外具有霜膏的有利的施用性能,如对于使用者愉悦的皮肤感觉,和易于在皮肤上分布。
另外表明,本发明的组合物尤其适合作为用于各种各样的物质类别的可局部施用的载体。
本发明的组合物允许以有效量引入各种各样的物质类别。所述活性物质可被吸收到外部类脂基质或者被吸收到胶凝的分散相内,所述胶凝的分散相提供溶液贮库。另外,通过将不同的活性物质一起引入到一相内或者将它们分布到体系的两相内,从而可在本发明的组合物内包含不同的活性物质。
此外,已证明非常有利的是,在本发明组合物内包含的化妆品、护理和/或治疗物质渗透到皮肤内。
本发明组合物的这些令人惊奇的性能显然通过形成稳定多相凝胶体系而产生。
这样以内聚的类脂相和在其内包封的凝胶的分散相形式的区室化(所述分散相形成了贮库)的优点例如通过如下显示:本发明的组合物尤其优异地适合于作为疏水活性物质的溶解载体,所述疏水活性物质在烃中在有效的浓度下较不可溶或者几乎不溶,或者由于其水解敏感性不可与水接触(例如,TIMS(例如,藤霉素、吡美莫司、Ascrolimus)、类皮质激素和荷尔蒙、抗菌素)。这通过对老鼠的诱导接触性皮炎来证明。
在此尤其有利的是,本发明的组合物允许在体系内稳定地引入非水溶剂,例如碳酸亚丙酯、丙二醇、甘油,直至30%的浓度,和吸收最多至25%的乙醇和其他短链醇。
因此,与现有技术中已知的具有可比较的施用性能的可局部施用的体系相比,可为活性物质提供显著更大的溶剂贮库。
本发明的多相凝胶组合物的重要优点在此这样在于难溶的活性物质的有效的增溶作用,所述增溶作用在传统的烃软膏中在有效浓度下通常是不可能的。
还表明,与现有技术中已知的体系相比,在使用增溶剂或溶剂混合物的情况下,本发明体系的特别性能改进活性物质的经皮供给,所述活性物质仅仅具有小的从组合物渗透到皮肤内的倾向。
但是,根据已知的现有技术,在现有技术中已知的霜膏和烃软膏内使用增加活性物质在制剂内的饱和溶解度的增溶剂或溶剂混合物受到下述限制:其中仅仅有限量的渗透增强剂可引入到体系内,而没有急剧降低体系的稳定性。
尤其当增溶剂和活性物质引入到体系的内相时,观察到这一性能,所述内相在本发明的组合物内作为离散的区室的形式存在。
相反,在本发明的体系中,产生特有的溶剂区室。在此渗透增强剂和活性物质以高的浓度和在狭窄的空间附近存在,这导致活性物质自身在体系内的更好的溶解性和因此也导致更好的经皮渗透性。
这是因为,活性物质的浓度梯度由此增加,由此同时渗透速度增加。因此,在本发明的体系中,通过添加渗透改进剂,实现活性物质在皮肤深层内提高的浓度,因为这些物质反过来又扩散到皮肤内并降低角质层的阻隔功能。
取决于所使用的活性物质和浓度选择与体系加载位点,渗透的增加通过选择溶剂的类型与用量而可实现。
这样,在本发明的体系中,有两个改进活性物质向皮肤内渗透的主要方面,即通过可穿过皮肤的相容性溶剂的吸留效果和渗透增强,所述溶剂将所引入的活性物质输送到皮肤内。
在本发明的意义上,多相凝胶体系表示由两相或更多相形成的体系。
与本发明相关联地,术语“活性物质”涉及直接在皮肤上或者在使用者的整个有机体上产生所希望的化妆、护理和/或治疗效果的物质。
根据本发明,术语“有效浓度”涉及为了产生所希望的化妆、护理和/或治疗效果所必需的浓度。
与“护理效果”相比,使用术语“化妆效果”意于强调本发明的组合物不仅在生理上可改进皮肤的状态,而且可在装饰性化妆品领域中使用。对此示例性地,除了作为化妆品的皮肤的装饰性覆盖物以外,还有皮肤位点,如胎痣、伤疤和皮肤瑕疵,如经常作为疾病,如AIDS的结果出现的那些的覆盖物,作为所谓的“伪装用品”。
在本发明的意义上“无水”是指最多至1%的水可包含在组合物中。根据本发明无水溶剂可包含最多至5%的水。例如表明,用于本发明用途的乙醇可包含最多至4.5%的水(共沸物)。
可借助OH基溶胀的聚合物可选自丙烯酸酯聚合物或其共混物。
示例性地在此可提及Noveon Inc.公司的几种产品:Carbopol 934 NF、Carbopol 934P NF、Carbopol 940 NF、Carbopol 971P NF、Carbopol 71G NF、Carbopol 974P NF、Carbopol 980 NF、Carbopol 981 NF、Carbopol 1342 NF、Carbopol 5984 EP、Pemulen TR-1 NF、Pemulen TR-2 NF、Noveon AA-1 USP、Noveon CA-1 USP和Noveon CA-2 USP。
与本发明相关联地,术语“短链醇”是指具有最多至5个碳原子的一元到三元脂族醇。
可通过本领域普通技术人员已知的技术进行用于制备本发明组合物的所有方法步骤。例如,通过常用的搅拌体系和均化器,进行用于产生分散聚合物相的步骤b)中的各成分的混合和均化。
可通过例如加热调节所产生的聚合物相的粘度。
除了已经列举的成分以外,本发明的组合物还可包括一种或多种可用于可局部施用的组合物的添加剂。例如,这些添加剂可选自染料、香料(Geruchsstoffen)、防腐剂和吸收促进剂。
以下给出了本发明的实施例并介绍了研究结果,它们示出了也与传统的可局部施用的体系相比,本发明组合物的性能和优点。
基于图1-5解释实验结果。
附图说明
图1显示根据实施例7的在人类皮肤上施用研究的结果(测量值:一般的皮肤感觉)
图2显示根据实施例7的在人类皮肤上施用研究的结果(测量值:对损伤的效果)
图3显示根据实施例7的在人类皮肤上施用研究的结果(测量值:总的效果)
图4显示根据实施例8的对老鼠的诱导接触性皮炎的结果(测量值:耳朵重量)
图5显示根据实施例8的对老鼠的诱导接触性皮炎的结果(测量值:过氧化酶)
具体实施方式
下述实施例解释了本发明,然而不限制本发明。明确要求,在下述实施例中可能仅仅为了阐明而描述有利效果,而不希望描述封闭式列举。
实施例1-5
下表1示出了对于基于具有由碳酸亚丙酯和丙二醇或乙醇构成的胶凝化混合物的半固体类脂制剂的本发明的无水多相凝胶体系的示例性的配方(加和为100g)。表1示出了根据实施例1-5的本发明的组合物。第一栏描述了在制备中所使用的成分。第二栏给出了可在最终制剂中存在的各成分的用量范围(wt%)。第3-7栏描述了所选配方(用量数据分别是以wt%计)。在实施例3和4(第5和6栏中)中,本发明的组合物包含Ascrolimus作为活性物质。
表1因此表明,单个成分的用量可在宽的范围内变化,以获得具有有利性能的本发明组合物。
因此对于本领域技术人员来说,可毫无困难地借助少数试验测定在本发明的组合物内溶解甚至非常难溶的活性物质的配方,以便确保其在皮肤上或者通过皮肤施用。作为活性物质实例,在实施例3和4中描述了用根据现有技术的局部制剂几乎不可局部施用的活性物质。此处以高的浓度(最多1.0wt%)引入局部大环内酯Ascrolimus到本发明的组合物中。
表1
成分 | 范围 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 |
Ascrolimus(活性物质) | 0-1.0 | - | - | 1.0 | 0.1 | - |
卡波姆(Carbomer)共聚物(Pemulen TR-1/TR-2) | 0.1-0.6 | 0.45 | 0.3 | 0.15 | 0.15 | 0.40 |
卡波姆(Carbopol 980) | 0-0.3 | 0.17 | - | - | - | 0.17 |
羟丙基纤维素(Klucel HF) | 0-0.4 | 0.12 | - | - | - | - |
羟乙基甲基纤维素(Tylopur MH 1000) | 0-0.4 | - | 0.15 | - | - | - |
碳酸亚丙酯 | 5.0-15.0 | 14.75 | 9.775 | 5.0 | 5.0 | - |
乙醇,96% | 0-20 | - | - | - | - | 19.0 |
丙二醇 | 5.0-15.0 | 14.75 | 9.775 | 5.0 | 5.0 | - |
二异丙胺 | 0-0.1 | 0.075 | 0.024 | - | - | 0.05 |
白色凡士林 | 40.0-80.0 | 47.685 | 57.976 | 65.85 | 66.75 | 59.95 |
石蜡油,粘稠 | 0-10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 |
环状聚二甲基硅氧烷 | 0-10.0 | 3.0 | - | - | - | 3.0 |
蜂蜡(白蜡) | 0-5.0 | 2.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 2.0 |
硬质石蜡 | 0-7.0 | 7.0 | 7.0 | 5.0 | 5.0 | 7.0 |
微晶蜡 | 0-5.0 | - | - | 3.0 | 3.0 | - |
实施例6
EDRS的一般制备技术
以下描绘的流程图1示出了本发明的EDR体系的一般制备技术。取决于所希望的目的,可将待引入到体系内的活性物质引入到类脂相内或者聚合物相内,或者甚至这两相内。单个的制备步骤进行时的温度也可产生影响。类脂必须几乎总是被熔融的,而聚合物相在组合物的特别条件下已经充分地为液体,结果可省去例如通过加热的另外液化。当合并各相时,可以希望的方式影响泡囊(Vesikel)的尺寸分布。在随后的冷却混合物时,将泡囊在凝胶形成下固定。单个的制备步骤完全是本领域技术人员,药剂师熟悉的。改变相应的参数以获得最优的EDRS,因此对于本领域技术人员来说是毫无困难地可能的且熟悉的。此处给出的制备流程图不应理解为限制。常见的方法的变化方案应被视为属于本发明的范围。
实施例7
在人类皮肤上的施用研究
以下描述了与根据现有技术的两种制剂相比,对本发明组合物的相容性的研究。用于特异反应性皮炎的局部治疗的组合物在单个目标损伤处使用一周的时间段。以双盲、随机、单中心两个时间段的交叉研究形式进行一系列试验。
18个受试者(年龄19-41岁,高加索型,具有至少两个4cm2大的损伤的女人和男人)参与研究直到最后;没有做统计分布。在连续的两周内受试者每次在不同的损伤上接受两种不同的治疗。单个受试者省去仅仅单个的施用。
采用三种制剂:
载体A:油脂软膏(现有技术)
载体B:本发明的无水多相凝胶体系(EDRS)
载体C:油包水制剂(现有技术)
测量值:
1.受试者必须在问卷上评价皮肤感觉,包括发痒的发生机率,其中评价范围为0-100。
2.受试者必须给出各种治疗的总体印象。
3.收集每种类型受试者的自发表达或者基于询问的评论(使受试者不悦的任何事情、任何可察觉的感觉、皮肤刺激、丘疹/疹、皮肤的发热、寒冷感觉、刺痛、发麻、灼烧、发痒、皮肤肿胀、疼痛等)。
4.通过医生进行损伤的总体严重程度评价(由医生评估目标损伤:评估并按4点等级评价红斑、水肿/丘疹、出水/结痂、表皮脱落(Exkoration)、苔藓样变)。
5.测量或创建照片文件(Fotodokumentation)、阴性事件报道、血压、心率。
结果:
对于1.,图1中描述了结果。在x-轴上以mm为单位描绘平均值(条形图)和标准偏差(划线)。
根据下述参数提问受试者:总体印象(GE)、向皮肤内的渗透性(EH)、粘性(KL)、油腻(FE)、在治疗过程中的发痒(JB)、在涂抹时的发痒(JA)、皮肤干燥(HT)、潮湿(FT)、气味(GR)。
显然的是,本发明的组合物(载体B)在大多数情况下与油包水的制剂(载体C)是可比较的,所述油包水的制剂被普遍感觉为在皮肤上尤其令人愉悦。尤其值得注意的是,与其他载体A和C相比,不仅在直接涂抹时而且在治疗过程中的发痒被评价为显著较小。
对于2.,7个受试者总体优选载体C,5个受试者优选载体A,和同样5个受试者优选载体B(根据本发明的EDRS)。
对于3.,受试者没有发表自发的评论。在询问时,受试者的评论集中在三个区域,亦即皮肤刺激、丘疹/疹和发痒。在图2a至2c中图示了测量变量:皮肤刺激(图2a)、丘疹/疹(图2b)和发痒(图2c)的结果。评价范围包括0-12的等级(y轴)且考虑感觉强度(0-3)及其持续时间(1-4)。对于载体A(A)、载体B(B)和载体C(C)来说,分别在x轴上绘出两个条形图,其中在每种情况下左柱表示在治疗之前的感觉和在每种情况下右柱表示在用各载体治疗之后的感觉。表明,本发明的EDRS(载体B)在所有情况下达到显著更好的结果。在此治疗效果在皮肤刺激和发痒情况下尤其明显。
对于4.,在图3中描述了损伤的总体严重程度的评价。对于载体A(A)、载体B(B)和载体C(C)来说,分别在x轴上绘出两个条形图。每种情况下柱对中的左柱显示出在各自的治疗之前的严重程度。每种情况下右柱描述用相应的载体治疗之后损伤的严重程度。明显表明,载体B(本发明的EDRS)显示出显著最好的效果。
对于5.,在研究期间报道了三个阴性事件:
受试者1:支气管炎,这与在研究过程中的治疗无关。
受试者2:远离损伤处的较低强度的风疹,在受试者身上以前已观察到。
受试者8:在所治疗的损伤中,特异反应性皮炎加剧,这推测是载体C引起的。
总之,认为受试者普遍优选传统的油包水制剂,但是,与现有技术的制剂相比,本发明的EDRS(载体B)尤其在治疗方面重要的性能,例如发痒、皮肤刺激方面和在总体效果中显著具有优势。
实施例8
老鼠的DBFB诱导的接触性皮炎
为了与所使用的局部药剂形式相关地测定活性物质的有效性和生物可利用性,可利用各种模型。在对皮肤的抗炎性治疗的范围内,合适的药理学模型是对老鼠的“Irritant contact dermatitis(刺激性接触性皮炎)(ICD)”模型。在这一模型中,模拟湿疹的炎性组分。这种炎性方面在过敏性接触性皮炎和特异反应性皮炎中在过敏原特异的皮肤特有的T细胞参与下同样起作用。因此,可考虑过敏性接触性皮炎的T细胞依赖性模型(对二硝基氟苯,DNFB的反应)。
急性和慢性过敏性接触性皮炎(ACD)的特征在于1-型主导的细胞因子分布型。因此,使用二硝基氟苯(DNFB)诱导的ACD模型,以在体内评价活性物质“Ascrolimus”(局部免疫调节剂)的活性。在借助DNFB敏化之后,通过随后施用相同的接触性过敏原产生水肿,以及激发过敏性T细胞和粒细胞的皮肤浸润。
在第0天和第1天,用0.5%DNFB使老鼠(NMRI)敏化。在第5天,再次用0.3%DNFB治疗老鼠。以三种不同的浓度(0.1、0.3、1.0%),在标准的油脂软膏中以及用本发明的EDRS,局部共施用包含活性物质Ascrolimus的试验产物。在24小时之后,杀死该动物,以测量耳朵重量、耳朵的均化产物中的弹性蛋白酶和过氧化酶的活性作为水肿和粒细胞浸润的参数。每一实验重复2次。
作为水肿形成的量度,耳朵重量的测量结果显示,对于EDRS-Verum软膏来说,与标准的油脂软膏相比,浓度依赖性地显示所诱导的炎性效果的明显下降。此处在相同的1%浓度的Ascrolimus情况下,与安慰剂相比,没有显示出耳朵重量的显著下降(y-轴=Δ耳朵重量,以mg计[mg])(图4)。
作为粒细胞浸润的量度的过氧化酶活性(图5)同样显著显示当在EDR体系内施用Ascrolimus时浓度依赖性的抑制(y-轴=Δ过氧化酶,以单位/ml计[U/ml])。相比之下,采用标准的油脂软膏,不可能测量到显著的效果。仅仅内标(糖皮质激素)也显示出水肿形成以及粒细胞浸润的抑制。
图4和5的图注:
载体A=标准油脂软膏(安慰剂)
载体B=EDRS(安慰剂)
在载体A或B内0.1、0.3、1.0%=在载体内的Ascrolimus的浓度
Neribas=基料(安慰剂);内标
Nerisona=包含叔戊酸二氟米松(糖皮质激素)的标准油脂软膏;内标
可以示例性地表明,本发明的体系(EDRS)足够稳定且具有高的耐受性。与物理化学性能以及药物冲淡程度(Potenz)相关地,溶剂混合物可在特定范围内变化其类型和在烃体系内的用量。
Claims (23)
1.由外部类脂基质和借助聚合物胶凝的内相组成的无水多相凝胶体系,其可通过下述步骤获得:
a)熔融类脂相,形成液态类脂相,
b)混合并均化可溶胀的聚合物或聚合物混合物,形成待分散的聚合物相,
c)合并该聚合物相与液态类脂相并均化这些相,和
d)冷搅拌该相混合物,直到形成整个体系的固体凝胶状混合结构。
2.根据权利要求1所述的体系,其特征在于,所述类脂相包含与皮肤相容的类脂。
3.根据权利要求1或2所述的体系,其特征在于,所述类脂选自矿脂、石蜡、微晶蜡、角鲨烯、辛酸鲸蜡基硬脂基酯、油酸乙酯、甘油三辛酯/癸酯(但不是2种化合物)、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、丙二醇二癸酯、鲸蜡酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、甘油单-、二-和三酯,乙氧基化甘油酯、聚乙二醇酯、脱水山梨醇酯、硬脂、NovataTM、己二酸二丁酯、亚油酸乙酯、Crodamol、椰油酸乙基己酯、硬脂酸异鲸蜡酯、CetiolTM、棕榈酸鲸蜡酯、Cutina CPTM、鲸蜡醇、油醇、硬脂醇、二辛酰基醚、油酸、蜡、霍霍巴蜡、蜂蜡、胆固醇、聚乙二醇、羊毛脂、羊毛脂醇、硅油及其混合物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的体系,其特征在于,所述聚合物为纤维素衍生物、丙烯酸酯聚合物及其衍生物或其混合物。
5.根据权利要求4所述的体系,其特征在于,所述纤维素衍生物为羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素及其衍生物或其混合物。
6.根据前述权利要求中任一项所述的体系,其特征在于,所述丙烯酸酯聚合物为交联的丙烯酸酯聚合物。
7.根据前述权利要求中任一项所述的体系,其特征在于,所述可溶胀的聚合物或聚合物混合物借助含OH基的溶胀剂溶胀。
8.根据权利要求7所述的体系,其特征在于,所述溶胀剂是具有最多至5个碳原子的链长的一元到三元脂族醇或其混合物。
9.根据权利要求8所述的体系,其特征在于,所述一元脂族醇选自乙醇、正丙醇和异丙醇或其混合物。
10.根据权利要求8所述的体系,其特征在于,所述多元醇选自甘油、丙二醇和1,2-戊二醇或其混合物。
11.根据权利要求7所述的体系,其特征在于,所述溶胀剂另外包括碳酸二酯或由碳酸二酯构成的混合物。
12.根据权利要求11所述的体系,其特征在于,所述碳酸二酯选自碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯,和碳酸亚乙酯的其他同系物,及其混合物。
13.根据权利要求7-12中任一项所述的体系,其特征在于,所述溶胀剂另外包括二甘醇单乙醚、聚氧化的辛酸/癸酸甘油酯、二甲基异山梨醇和/或另外的药物相容的溶剂或其混合物。
14.根据前述权利要求中任一项所述的体系,其特征在于,所述类脂相和/或所述聚合物相另外包含活性成分。
15.根据权利要求14所述的体系,其特征在于,所述类脂相和所述聚合物相包含不同的活性成分。
16.根据权利要求14或15所述的体系,其特征在于,所述活性成分选自皮肤护理物质、皮肤着色物质、UV防护剂、药物活性的物质或其混合物。
17.根据权利要求14所述的组合物,其特征在于活性成分选自聚多卡醇、合成鞣质、防腐剂、氯己定、三氯生、抗生素、梭链孢酸、红霉素、四环素、氯林肯霉素、肽类抗生素、抗真菌素、咪唑衍生物、特比萘芬、环己吡酮乙醇胺、水杨酸、吡啶硫酮锌、局部皮质甾类、醋丙甲泼尼龙、氯倍他索、莫米松糠酸酯、局部大环内酯、Ascrolimus、藤霉素、吡美莫司、用于基因治疗的低聚核苷酸、si-RNA、核酶、抗组胺药、免疫抑制剂、环孢菌素、咪唑硫嘌呤、霉酚酸莫非替克、二羟基蒽酚、蒽林、地蒽酚、维生素D3类似物、卡泊三醇、局部类视色素、尿素、乳酸、富马酸酯、壬二酸、氢醌、过氧化苯甲酰、非甾类消炎药、性激素、雌激素、雄激素、细胞生长抑制剂、UV防护剂、茋衍生物、植物提取物、绿茶提取物、积雪草提取物、柳树皮提取物、桦树提取物、绿茶提取物、茶树油、橄榄叶提取物、芦荟提取物、金盏花提取物、西番莲提取物、金缕梅提取物、母菊提取物、茶树油、熊果叶提取物和甘草根提取物、18β-甘草亭酸(Zn结合物)、水果酸、α-羟基酸、β-羟基酸、多羟基酸或其混合物。
18.根据权利要求14-17中任一项所述的体系,其特征在于所述活性成分与增溶剂一起引入。
19.根据前述权利要求中任一项所述的体系,其特征在于所述组合物另外包括一种或多种可用于可局部施用的组合物的添加剂。
20.前述权利要求中任一项所述的体系用于制备用于在皮肤、粘膜和/或在伤口表面上施用的药物组合物的用途。
21.根据权利要求20所述的用途,用于在人类和动物上施用。
22.制备无水多相凝胶体系的方法,所述无水多相凝胶体系由外部类脂基质和借助聚合物胶凝的内相组成,其中:
a)熔融类脂相,形成液态类脂相,
b)混合并均化可溶胀的聚合物或聚合物混合物,形成待分散的聚合物相,
c)合并该聚合物相与液态类脂相并均化这些相,和
d)冷搅拌该相混合物,直到形成所述体系的固体凝胶状混合结构。
23.根据权利要求22所述的方法,其特征在于将活性物质加入到聚合物相、类脂相或所述两相中。
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