TW206152B - - Google Patents

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A 6 B6 五、發明説明（'） 技術領域 本發明為有鼷皮虜刺激緩和组成物及含有它的經皮外 用劑·詳言之，有鬭具有減輕及雄和皮虜剌激性，且有 促進吸收藥理活性杨質之新组成物及其經皮外用劃· 背景技術 以往醫藥品之投予方法雖然經口投予或注射廣泛實施 ,但有费腸障礙，休克等副作用之問題》故近年為減軽 醫蕖品之副作用，研究_物可經皮投予之外用》雨。但 目前對外用製劑之投予仍未獲充分之經皮吸收性。 經濟部屮央標準杓A工消费合作社印奴 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 外用裂劑之投予時為使藥物發揮最大療效，須使其藥 劑從基劑中迅速移往皮虜之内部而到逋幹部。為此•以 往種種研究提高分散或溶在基两中藥物之經皮吸收性❶ 例如日本特開昭61-249934號公報掲示混合2種以上溶 劑，特開昭62-238261號公報掲示添加如I丫琛烷衍生物 等經皮吸收促進劑之方法。但其多數為由於強力溶_之 性格，或經皮吸收促進劑本身之強烈皮虜刺瀲性，故有一 般適用或使用法被限制之缺黏》於是為解決埴些問賵而 作種種嘗試，例如特两昭58-4721號，特两昭6 1 - 5 6 9 1 1 號，待開昭60- 23 312號等公報•将特定化學物質為減輕 皮虜刺激而添加之研究頗盛行，近年有待開平1-299212 號公報之配合非類固酵条抗炎症劑之方法，特賵平 1 - 2 9 9 2 1 7號公報之配合莫衍生物之方法，特两昭 6 3- 2 1 1 2 4 1號公報之含甘油之組成物之方法，特開平 本紙張尺度通用中a國家楳準(CNS)甲4規格(210X297公《:) k 經濟部中央榣準局员工消費合作社印製

Λ 6 Η 6 五、發明説明（2) 2-965 1 4號公報之添加代謝調節劑2-苯基-卜乙醇，3-苯 基-1-丙醇之方法等提案。但其實用性仍有問題。 他方面，因檸檬酸三烷酯，尤其檸樺酸三乙酯對皮虜 及頭髮之使用感優異且皮霜棄性低，故如待公平3 -25403 號，待開昭64 - 190 1 2號，待開昭64 -66 1 07號公報廣泛當 作化粧品之基劑，又可減少番料往皮《之透過，故能降 低香料之皮虜剌激（J.Soc.CosBet.Chem.Japan.Vol 19, No,1,301985)β 然而，對醫藥品之應用有限，只如見諸特開平1-113055 號，特開平1-113056號，特開平2-184622號，特開平 2-23791 7號公報當作增塑劑或軟化劑來添加，或見於美 國專利第45 15810號說明書之當作前列腺素之安定溶劑 來利用。僅在美國專利第4666926號說明書，特開昭 63-126832號公報及美國專利第4814173號說明書中雖掲 示當作經皮吸收促進投予組成物來使用，但在美國專利 第4666926號說明書中藥物被限定，且均未就其皮虜刺 明 說 性 激 研 種 有 雖 劑 用 外 對 此 如 之 劑 製 之 用 頻 泛 廣 前 而 呈 之 用 作 副 等 激 剌 之 0 皮 對 及暇反 究對現 巨 為 劑 用 外 虜 皮 案 提 但解 , 法 知無 無尚 為前 殆目 用 ， 作加 副增 重而 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線- 決 點 缺 之 上 方 處 其 及 劑 用 外 往 以 服 克 為 明 發 本 此 鑑 吸 現 實 能 並 性 撖 刺 和 緩 及 少 減 來 方 處 劑 基 定 特 以 供 提 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公:史) 五、發明説明（*) 收促進效果之组成格及其外用爾為目的》 發明之掲示 為解決上述問题，本發明提供藉配合檸檝酸三烷酯， 水及低烷酵，或在逋些基割中配合吸收促進劑來實現藥 效成分之極离經皮吸收性及極低皮虜刺瀲性為特»之可 當作皮虜外用劑之組成物。 本發明者們為解決上述間題，致力檢討種種組成物之 結果，發現配合棰樣酸三烷酸，水及低烷酵邸可克服上 述缺黏。又於逭些基劑配合吸收促進爾，則可促進經皮 吸收，且也能级和皮虜刺激，终於完成本發明。 下面就本發明之組成物具醱地說明之。 首先，用於本發明之檸嫌酸三烷酯為其烷基為丁基， 異丙基，丙基，乙基，甲基等均可，尤其常溫為液體而 對皮虜之使用威佳之檸樣酸三烷酯為宜》此棒檬_三烷 酯對组成物全體量1Q0重量％配合1〜50重量％,宜5〜 30重麗％β更適宜之配比乃視所配合之低烷酵之種類而 異》 用於本發明之低烷酵為！^- 4者，尤宜C2- 3者。 經濟部中央標準而只工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂_ 具體例為甲酵，乙酵，正丙酵，異丙酵，正丙酵等。造 些低烷酵對组成物全臞100重麗％配合1〜70重量％ ,尤 宜20〜5 0重量％。更適宜之配比乃視酵之種類而異·用 於本發明之水可為精製水，食鹽水及pH調節等所用之缓 衝液•逭些水可對組成物全鼸1QQ重量％配合1〜90重量 本紙張尺度逍用中S國家標準(CHS)甲4規格(210父297公龙)

66 AB ^ 經濟部屮央楳準沿员工消费合作社印製 五、發明説明（4 ) %，宜30〜70重量％。更適宜之配比乃視所配合之低烷 酵之種類而異〇 吸收促進_可為如下列β烯化合物，膳肪酸，脂肪酸 S,脂肪酸釀，酚衍生物，吖琢烷衍生物。至於«烯条 化合物一般宜單《烯酵。該萜烯条化合物可為飽和，不 飽和，直鐽，分枝，璣狀均可。琛狀時，宜為單璣或二 琢。逋種單《烯化合物宜為如香藥草酵，丁香酚，異丁 香酚，瑞番酚，s烯酵，l-薄荷酵，1S酵，異g酵，橙 花酵，香芳酵•沈香酵，松番酵，黃撺油精，異黄樺油 精，D-( + )-轚，苹烯，dl-莰酮，茯烯，2鬭•轉蘿»· 至於脂肪酸，脂肪酸酵，脂肪酸酯及酚衍生物宜例如 辛酸，癸酸，己酸，油酸，亞麻油酸，十四酸，檷酸， 油酸油醯酯，軟脂酸十六酯，桂皮酸甲酯，癸二酸二乙 酯，倍半油酸花揪_，十二酸甲酯，單硬脂酸聚乙二酵 ,油醯酵，十四醏酵，丁羥基甲氣苯，氦甲酚等。 最>後丨丫琛烷衍生物有如1-〔2-(癸硫基）乙基〕吖琛戊 烷-2-酮或1-正十二基丨丫琢庚-2-酮，或日本公表待許平 3-500287號，公表特許平3-500543號記載之化合物等。 以上所述吸收促進瘌可對组成物全釀100重量％配合0.1 〜10% ,宜1〜5%。 可含在本發明外用組成物之藥理活性物質只要能經皮 吸收之_物即可，其種類無特別限定，如金身麻醉 催眼鎮靜剤，抗靡癇剤，解熱鎮痛消炎劑，興奮黼，覺 本纸張尺度边用中a a家楳準(CNS)甲4規格(210x297公龙) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6 (\C\ \ tj^> 五、發明説明（i·) 醒_,精神神經用薄，局部麻醉麵，费骼肌鬆她莆，自 律神經用靖，鎮痙劃，抗巴金森眼科用W,耳鼻科 用爾，抗組織胺_，強心爾，降血壓AI,血管收鐮_， 冠狀血管舒張_，末梢血管擴張爾，循琢器官用爾，呼 吸促進鎮咳祛瘐劑，消化性潰瘍治療_，利膽劑， 整腸劑，甲狀腺抗甲狀膝激素麻藥，蛋白同化類固 酵ϋ,腎上腺皮質澈素，男性激素，卵胞黄龌瀲素，泌 尿生殖器及肛門用爾，鎮痛-鎮癢-收斂-消炎薄，寄生 性皮虜疾病用劑，皮虜軟化劑，腐蝕劑，維生素劑，血 液凝固阻止劑，習愼性中毒用劑，痛風治療薄，酵素製 爾，糖尿病藥等，尤宜催眼-鎮靜劑，解熱消炎縝痛阐， 精神神經用_，局部麻醉劑，骨骼肌鬆弛_，自律神經 用劑，鎮擊劑，抗巴金森_，抗组鐵胺爾，強心ϋ,降 血壓薄，血管收縮蕹，冠狀血管舒張薄，末梢血管舒張 劑，利膽劑，抗甲狀腺激素，麻藥，腎上腺皮質激素， 卵胞>黃醸激素，寄生性皮虜疾病用_，痛風治療劑，糖 尿病_等。逭些蕖物宜為水溶性，且若該蕖物為酸性時 ,宜将組成物之PH調整為7〜8，若藥物為_性時，宜將 組成物之pH讕整為4〜7。這些蕖物可單獮或以2種以上 之混合条使用，必要時也可加紫外線吸收劑，抗®化劑 ，防腐劑等添加_ » 紫外線吸收剤可為習知之對胺苯甲酸衍生物*鄰胺苯 甲酸衍生物，柳酸衍生物，蒲草素衍生物，按基酸衍生 本紙張尺度逍用中國國家榣準(CNS)T4規格(210x297公龙) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部屮央標準XJA工消费合作社印¾ 經濟部屮央標準沿β工消费合作杜印級 206似 Αβ A ο _______B_6 五、發明説明（U)

物，苯駢三唑衍生物，四唑衍生物，味唑啉衍物，嘧箱 衍生物，二丨等烷衍生物，呋喃衍生物吡喃酮衍生物， 樟腸衍生杨，核酸衍生物，尿囊素衍生物，菸鑛酸衍生 物，紫草素，或維生素Ββ衍生物等，尤宜二苯甲_衍 生物，如2-羥基-4-甲氧二苯甲_衍生物•抗氣化剤可 為如抗壞血酸，硬脂酸酯，抗壤血酸鏑，生音酚（cr -生 育敢，生育酚· y-生育酚，生莆酚等之d體，JL 體，其酸衍生物，去甲二氫癒創木酸，二丁翔 丁經基甲氧篆， 基甲苯，*第三丁基氫_五倍子酸酸（乙酯，丙醱，異戊 朗等），1-氧-3-甲基-4-異丙苯及其他抗氣化_。防腐 »可用苯甲酸，苯甲酸納，對羥苯甲酸乙酯，對羥苯甲 酸丙酯，對羥苯甲酸丁酯等。 . 上述紫外線吸收劑可對各組成物全釀1〇〇重量％配合 0.01〜5重摄％,宜〇.1〜i重量％。抗氣化薄|也可封組 成物全驩董100重量96配合0.01〜5重童％，宜0.1~ 1重 量％,,防腐_可對組成物全臞100重蛋％配合0.01〜5重 量％，宜0.05〜1重量％。 如上所述，本發明之特敢為以經皮吸收性蕖理活性物 質為有效成分，於此配合掙檝酸三烷醱，水及低烷酵， 可兼得蕖效物質之离皮虜透過性及極低皮虜剌激性。又 以上述基劑将吸收促進劑按待定比率配合為適宜態櫬， 而兼得藥物之高皮虜透過性及棰低皮虜刺激性。必要時 可配合賦形劑，紫外線吸收劑，抗氣化劑，防腐爾。劑 ' -8 - 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- Α6 Β6 ,06似 五、發明説明（7) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 型可用如凝《ΙΗ,凝膠箱劑，擦ffi,氣溶謬劑，貯存型 阽附_ ,貼附_等》 玆就前述各外用製_説明本發明之ft方例》 首就緩謬基_説明。在此凝騮基Μ將本發明之特微性 擰様酸三甲酯，擰様酸三乙酸，檸樣酸三異丙醮，擰檝 酸三丁酯之一輿習知之飆膠基低烷酵（如乙酵，異丙酵 等 >,水及級醪化(如羧乙烯基聚合物，羥乙基繼維素 ,羥丙基鑛維素，羧甲基雄維素等）及中和_ (如三乙酵 胺，二異丙酵胺，NaOH等），界面活性》(如倍半油酸花 揪醣，三油酸花楸醣，單油酸花楸醣，單硬臌酸花揪_ ，單月桂酸花揪醣，單硬脂酸聚乙二酵，聚氣乙烯十六 »,聚氧乙烯十二_等>等，吸收促進劑（如吖琛烷衍生 物）等之基爾適當地配合，必要時配合抗氣化紫外 線吸收_，防腐而得本發明之凝謬劑。 次舉凝膠劑之製造例以資參考》 藥>理活性物質 適蛋 檸檝酸三烷酯類 30重量％以下 水 5 5重量％以下 二酵類 40重量％以下 經濟部中央標準工消费合作社印製 低烷醇 45重量％以下 凝膠化劑 5重董％以下 吸收促進爾 5重量％以下 將以上各成分秤量，先将凝謬加水膨潤β另将藥理活 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 061^¾ A6 B6 五、發明説明（s ) 性物霣在肋洛剤適量溶解或懸浮，而溶在上逑疏水性物 質輿低烷酵之混合物，或舆二酵類之三者之混合物後， 加水膨獼之凝腰化劃，添加中和_，諝整為PH4〜8,得 本發明《顧化爾p此製造例只為其示例，當可依公知或 類似方法及處方製造β各配合Μ並無特別限定· 次就凝膠箱劑説明*在箱_基剤中將本發明特激之棰鬌 酸三甲酯，三乙酯，三異丙酯及三丁齙之一及習知霜劑 基_，例如從白色凡士林，液態石蠟，高脂肪酸酯類如 軟脂酸酯，十四酸酯，癸二酸乙酸，十二酸己酯，異辛 酸十六酯等），低烷酵（如乙酵，異丙酵等），乳化_ (如 聚氣乙烯烷_，脂肪酸醱，聚乙二酵等），吸收促進_( 如萜烯条化合物，吖琛烷衍生物等 >，凝謬化劑（如羧乙 烯基聚合物，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，甲基雄維 素，羧甲基鑛維素等 >，及中和劑（如三乙酵胺，二異丙 酵胺，NaOH)所S出之基_適當地配合，必要時配合抗 氧化.劑，紫外線吸收_，防腐_。然後配合藥理活性物 質，得本發明之凝騵霜劑。 次舉凝謬霜劑之製造例以資參考。

經濟部中央標準AM工消t合作社印M 適最 2〇重量％以下 25重董％以下 〇 . 5重量％以下 5重量％以下 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 藥理活性物質 檸檬酸三烷酯類 高脂肪酸醣 防腐剤 乳化劑 -1 0 - 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公度) t〇Gi52 A6 B6 五、發明説明（9) 高烷酵 水 低烷酵 吸收促進_ 凝騵化劑 15重量％以下 50重量％以下 20重量％以下 5重量％以下 5重量％以下 經濟部屮央標準而只工消赀合作社印製 將以上各成分秤量，先混合离脂肪酸醋，檸檝酸三焼 酯，高烷酵，乳化劑及吸收促進劑，加熱5 0〜1 0 (TC來 溶解後，加溶解或懸浮於預先加熱水中之防腐_，低院 酵及生理活性物霣《•次冷卻為50-C而加凝謬化劑來充分 分散後，加中和劑而諏整為PH4〜8,得本發明凝膠霜劑 〇此製造例也僅為示例，當然可依公知或類似方法及處 方來製造。各配合置並不限於此。 次就擦劑説明。此發明之檫劑乃於本發明特徽之檸檝 酸三甲酯，三乙酯，三異丙酯，三丁酯之任一種30重量 %以下及習知擦劑基劑低烷醇類（如乙酵，異丙酵）1〇〜 70重量％，水55重董％以下，脂肪酸酯（如癸二酸，己 二酸，十四酸之各種酯類）60重量％以下中加吸收促進 劑（如萜烯条化合物，丨丫環烷衍生物等）及蕖理活性物質 ，必要時配合紫外線吸收薄（0.01〜5重量％，抗氣化劑 0.01〜5重董％,防腐_0.01〜5重董％,而得擦上 逑處方例及製造例僅為其一例，當然可以類似處方得本 發明之擦劑》本發明之擦劑必要時尚可配合調整pH之中 和劑，或甲基纖維素，羧乙烯基聚合物，羥丙基鐵鱧素 11 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線- ^0615¾ A 6 B6 五、發明説明（…） 等粘_ <» 次就氣溶醪製爾銳明》此氣溶驪劑乃将本發明特微 之#嫌酸三甲酯，三乙酯，三異丙酸，三丁酯之任一種 20重量％以下，低烷酵類（如乙酵，異丙酵>,ft製水30 重量％以下，吸收促進_ (如瞄烯条化合物，吖看烷衍 生物等），藥理活性物質，竈霈要之滑石等無機物質5% 以下，紫外線吸收劑〇.〇1〜5重量％,抗氣化_0.01〜5 防腐劑0.01-5重量％ 重M%，a二甲醚20重量％以下，LPG 20重量％以下，在 加S下充熵在氣溶睡容器而得本發明氣溶膠阐。此裂造 例也僅為其示例，當然可依習知或類似方法及處方來裂 造。 次就貯存型貼附爾説明。用於此貯存型阽附_之貯存 部之组成可用_理活性物質與用本組成物及本發明之 上述凝膠_,凝膠霜Μ，擦劑等组成》所用控制膜為多 孔膜或高分子膜，可用如聚乙烯，聚丙烯，聚甲基丙烯 酸酯，，聚胺甲酸酯，聚酯，聚乙烯酵-乙烯共聚物，聚乙 烯酵，聚氛乙烯，聚醣胺，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物， 經濟部屮央標準沿β工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 乙烯条共聚物繆，乙烯-甲基丙烯酸或乙烯-丙烯酸共聚 物。支持體可用聚丙烯，聚酯，聚二氯乙烯，聚丙烯， 聚胺甲酸酯，乙烯··乙酸乙酯共聚合物，布，不纗布等β 但支持體貯存部介多孔膜或高分子膜而在舆皮虜接觸面 有粘著層之情形及皆無之情形，若設粘著層時，拈著層 之組成為由含第理活性物質之拈箸劑組成所構成❶若無粘 -1 2- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210χ29·7公垃) έβ6 五、發明説明（"） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 著層時，在為放出面之多孔膜或离分子膜之外供设不含 該蕖理活性物質之粘箸爾之基ϋ而成之粘著層，即可得 用本發明之製_。此製迪例也僅為其示例，當然可依習 知或類似方法及處方來製造》 最後軚貼附劑説明·此阽附_乃将本發明特微之擰槻 酸三甲酯，三乙酯，三異丙|1 ,三丁酯之任一種30重董 %以下，低烷酵類（如乙酵，異丙酵）1〇〜4 0簠量％,水 溶性多價酵10〜80重量％，水5〜40重董％，期子性不 飽和單醱1〜40重量％,甲基丙烯酸酯2〜30重量％，交 連成分〇.〇5〜1%中加吸收促進_ (如吖琛烷衍生物）及 藥理活性物霣，必要時配合紫外線吸牧_ 〇·〇1〜5重量％ ，抗氣化«Μ.01〜5重董％,防腐劑0.01〜5重董％，在 聚合引發劑之存在下聚合交連而得本發明之貼附此 製迪例也僅為其示例，當然可依習知或類似方法及β方 來製造。 實施，例本發明之最佳形態 以下就本發明之構成及效果參照實施例説明，當然* 發明不限於此。 經濟部屮央標準工消"合作社印製 首先就實施例Α由榉樣酸三烷酯，低烷酵及水而成2 組成物及於此組成物配合蕖理活性物質之製_説明。 〔實施例A〕 實施例1-A〜2-A (比較例1〜2 > -1 3 - 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公埜) A6 B6 〇6挪 五、發明説明（I >)

比較試驗1-A (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 製造如表1-A所示之本發明组成物輿比較組成物，而 依Draize法評價其皮虜一次剌激性β 其结果如表1-Α所示，由於檸嫌酸三烷酯之添加，乙 酵對皮虜一次剌激性期著下降。

表 1 - A 試驗 組成 PII 比較例1-Α 水/乙醇/榫檝酸三乙酯=60/40/0 1.18 實施例1 - A 水/乙酵/掙嫌酸三乙酯=50/40/1 0 0.31 比較例2-A 水/乙酵/檸檬酸三乙酯=50/50/0 1 .58 實施例2-A 水/乙酵/檸櫬酸三乙醋= 40/5 0/10 0.44

hh »試驗2 - A 經濟部中央標準乃β工消费合作社印製 将上述實施例1-A,比較例1-A之組成之溶液及水各用 裸鼠之摘出皮虜，將在生體外之藥效成分之皮膚透過性 用瞟琲鹽酸鹽之懸浮液測定《>蕖物之皮虜透過性乃以至 第8小時之最大Flux(最大藥物透過速度#g/c*2/h) 比較。 -1 4 - 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公货) 經濟部屮央標準局β工消费合作社印製 A 6 ___B6_ 五、發明説明（|J) 其結果如表2-A,實施例1-A及比較例1_纟之_物之皮 #透遇大致闻等地促進。然而由上述比較試驗1_A之结 果，實施例1-A皮虜剌激性顯着下降。

表 2-A 溶液 至第8小時之最大Flux 吸收促進率 水 20.1 1 實施例1-Α 198.3 9.9 比較例1-Α 2 14.8 10.7 實施例3-A(比較例3-A) 諏裂如下列寅施例3-A之組成及比較例3-A之組成之溶 液，而各用裸鼠之摘出皮虜，將在生«外之藥效成分之 皮虜透過性用如下表3之第物澜定，並將其藥物溶液之 皮虜刺瀲性檢査依Draize法施行。藥物之皮虜透過性乃 以至第8小時之最大Flux (最大藥物透過速度；u g/ c· 2 /h),皮膚剌激性乃以pii(皮虜刺激指數）比較。 (實施例3-A組成） 水/異丙酵/檸搛酸三乙酯/吖琛烷衍生物= 67/ 2 0/ 10/ 3 ( W/ W) -1 5- 本紙56·尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· L06i〇^ 經濟部屮央標準/i'Joc工消t合作社印製 A 6 B6 五、發明説明（4) (比較例3-A組成） 水/異丙醵/吖環烷衍生物=77/20/3( W/10 其结果如表3-A,兩者均未見有两藥物之皮虜透遇性 之大變化，但賨施例3-A之溶液其吸收促進劑（吖琢烷衍 生物）之皮»刺激性顯著下降。

表 3-A 藥物名 組成 至第8小時之最大Flux PII 甲磺酸 實施例3-A 835.8 0.45 pridinol 比較例3-A 830.0 1 .33 鹽酸 實施例3-A 87.0 0.25 Flunarizine 比較例3-A 92.0 1.00 鹽酸 實施例3-A 5253.0 0.30 Clonidine 比較例3-A 5300.0 1.34 甲磺酸 實施例3-A 102.0 0 .42 betahistine 比較例3-A 105.3 1.45 酮替芬 實施例3-A 102.0 0.38 比較例3-A 105.5 1.38 meperidine 實施例3-A 3051.0 0.37 比較例3-A 3100.0 1 · 18 * η = 6之平均值 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公«) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 A 6 B6 五、發明説明（i_T) 實施例4-A〜12-A(比較例4-A〜12-A) 讕製表4-A之组成之溶掖，各用褲JR之摘出皮虜，将 在生*外之藥效成分之皮虜透遇性用鹽酸《味想浮液测 定，並将溶液之皮虜剌激性依Draize法檢査· 其結果如表4-A。藥物之皮虜透遇性之比較乃由施行 至第8小時之皮虜透遇試驗所求之最大Flux(最大蕖物 透遇速度）施行。由於掙櫬酸三烷酯（本試i(中為掙櫬酸 三乙酯）輿圾收促進W併用可得與以往同等或更离之蕖 物之皮虜透遇性，並兼具逋比以往更低之皮虜剌激性。 在若干例可見到透過性之下降，此乃因檸櫬酸三酯之配 合量在此實施例為一定之故p但邸使在此場合，與透過 率之下降相較，有更大之皮虜刺激性之下降。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂- 線- 經濟部屮央標準沿β工消费合作社印製 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公¢) Χί 5 i G ο ία

66 AB ivf明説明⑹ 經濟部屮央標準而只工消费合作社印製 卿〇· 5%(W/W)添加 m&fs 雜 PII mmmmm Fluxi/tg/c·2/^) fcfc«^4-A frmmm 水/ΙΡΑ=7/3(ν/ν) 5,456 4.65 IWI4-A 水/IPA/TC=6/3/l(V/V) 4,139 1.30 t 剛 5~A 水 /IPA=7/3(V/V) 8,428 1.70 SWI5-A 4备間甲酚 水/IPA/TC=6/3/l(V/V) 3,162 0.45 fcfci^6-A rmwm 水/IPA=7/3(V/V) 4,716 1.00 SifeW6-A 水/IPA/TC=6/3/l(V/V) 1,428 0.05 t 咖 7-A mm 水/IPA=7/3(V/V) 6,459 0.60 KSfeW7-A 水/IPA/TC=6/3/l(V/V) 5,653 0.00 tfc®56^8-A m 水"PA=7/3(V/V) 3,098 0.50 1SMI8-A 水/IPA/TC=6/3/l(V/V) 2,877 0.25 ϋ-m 水/IPA=7/3(V/V) 1,918 0.40 KfifeM9-A 水/IPA/TC=6/3/l(V/V) 1,451 0.20 t 綱 10-A jE-mi 水/IPA=7/3(V/V) 5,587 0.35 SWI10-A 水/IPA/TC=6/3/l(V/V) 5,664 0.30 fcb«^ll-A i-wm 水/IPA=7/3(V/V) 3.795 0.05 SW11-A 水/][PA/TC=6/3/l(V/V) 2.804 0.00 t 圖 12-A mmm 水/IPA=7/3(V/V) 5,492 0.05 mmi2-A 水/IPA/TC=6/3/l(V/V) 6,201 0.00 _ 1 8 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線· -fv 準 標 家 國 國 中 用 通 度 尺 張 紙 本 \)/ 公 97 2 X ο 14 2 規 A6 B6 五、發明説明（·7) 就下列實施例13-Α〜17-Α及比較例13-A~ 17-Α之组成 钧進行如下資驗· * 即将體重約3公斤之曰本白色家兔之背部刹毛，而在 背部皮虜塗布實施例13及比較例13之試料（瞟_«!酸鹽 含:； 3 0 g),塗布面以濾紙被覆，而以0帚固定濉紙❶ 塗布之0,1,2, 3及6小時後，採血而澜定嗎味含董❶又躭 實施例13-A〜17-A及比較例13-A〜17-A,仿Draize法評 僙其皮虜刺瀲性。 (實施例134凝_劑） 組成： 5 3 1 20 10 20 39 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 嗎啡鹽酸鹽 吖琛烷衍生物 羧乙烯基聚合物 乙酵 丙二酵 播JK酸三乙酯 精製水 2-羥基-4-甲氧二苯甲酮 0 5 二異丙酵胺 1 · 1 經濟部屮央標準A貝工消费.合作社印^ 100 (重量％ ) 將羧乙烯基聚合物1份膨潤在精製水23份，而携伴添 加乙酵20份，丙二酵II)份，檸檬酸三烷酯20份，暍珠鹽 酸鹽5份及2-羥基-4-甲氣二苯甲酮0.5份之混液後，加 -19- 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公;¢) A 6 B6 五、發明説明（*S) ' 吖璨烷衍生物3份，二異丙酵胺1.1份輿精製水16.4份之 溶掖，而充分攪拌至均勻，得《腰 (比較例1 3 - Α «謬涮> 仿實施例13-A，惟檸櫬酸三乙酯以乙酵代替。 (實施例14-A擦劑） 組成： 檷酸甲酯 2 1-薄荷酵 5 乙酵 25 榫«酸三乙酯 27 十四酸異丙酯 5 精製水 36 100 (重量 96 > 混合以上成分，得擦劑。 (比較例14-A擦劑） 仿,實施例14-A,惟掙檬酸三乙酯以乙酵代替。 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂* 線- 經濟部中央標準杓只工消"合作社印製 (實施例15-A凝膠-霜劑） 組成： 磺二阱銀（Sulfadiazine Ag 5 香藥草酵 3 白色凡士林 5 十六酵 4 液態石蟠 3 -20- 本紙張尺度逍用中a國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐） A 6 B6 五、發明説明（I9) 檸檝酸三乙酯 15 對羥苯甲酸甲酯 0.2 羧乙烯基聚合物 2 二異丙酵胺 1 三聚乙醛三聚丙醛十六醚 2 異丙酵 20 精製水 39.8 經濟部屮央標準而β工消费合作社印製 100 (重 Μ % > 將白色凡士林，十六酵，液態石蟠，檸櫬酸三乙酯， 香蕖草酵，三聚乙Κ三聚丙醛十六醚混合而加熱溶解後 ，加溶解及分散於預先加熱之精製水中之對羥苯甲酸甲 酯，異丙酵及磺二阱銀。次冷卻至50 eC而加錢乙烯基聚 合物，充分分散後，加二異丙酵胺，調整為PH 4〜8, 得凝膠-霜劑》 (比較例15-A凝膠-霜劑） 仿實施例15-A,惟檸檬酸三乙酯以精製水代替。 (實施例16-A貯存型貼附剤） 1) 支持體 聚酯糸膜 2) _物貯存層實施例13之組成物 3) 徹多孔膜 Duraguard 4) 拈箸層 丙烯糸粘著劑（支持體周邊部） 由以上所構成，而在微多孔粘箸層面阽剝離紙來作成 積層物》 -2 1 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· ' 線· 本紙張尺度边用中a囷家標準(CNS)甲4規格（210X297公垃) 五、發明説明（χ〇) (比較例16-A貯存型貼附_ ) 仿實施例16-A,惟其_物貯存層以比較例13_A之組成 物代替。 (實施例1.7-A 貼附_ ) 將卜羥瓖己苯甲酮15份溶在甲基丙嫌酸2_翔乙_2400 份，而加雙甲基丙烯酸四乙二酵酯35份並溶解之❶另将 5%食鹽水1900份及甲基丙烯酸磺釀丙酯鉀鹽60 0份加熱 溶解，而加甘油2000份，異丙酵2000份，檸檝酸三乙_ 1100份，酮普芬110份及癸酸300份，得均勻溶液。將以 上兩液混合脱泡，得均勻溶液，将此液注入厚5〇>«而 保持水平之PET膜上，其設框防止液向周園流出，使厚 3 0 0 // B。將此保持氮蒙氣中而放在30W化學燈之15c·下 ,以紫外線照射5分後，將硬化之表面被覆經離型處理 之PET膜而作成貼附剤。 (比較例1 7 - A貼附劑） 仿實施例17-A,惟檸樣酸三乙酯以甘油代替。 以上組成物之試驗結果如表5-A及6-A。嗎味鹽酸鹽之 血中移行在實施例與比較例無顯著差異，但在實施例對 皮虜之刺瀲顯著地減輕》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 經濟部中央標準X'JR工消费合作社印31 -22- 本紙張尺度通用中國困家標準(CNS)甲4規格(210x297公；!I：) 206汹 A6 B6 五、發明説明（>丨） 表 5-A 採血時間 血中晦味濃度（ng/ ·1) 資施例1 3 - A 比較例13-A 0小時後 ND ND 1小時後 98.5 104.8 2小時後 2 9 8 .3 3 10.5 3小時後 3 0 0 .4 3 15.6 6小時後 2 9 7 .5 2 9 9 .8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部屮央標準局β工消赀合作社印製 • ND :澜定限界以下 數值為η = 3之平均值 -23- 本紙張尺度边用中囷困家標準(CNS)甲4規格(210X297公茇) ΰ ο 66 ΑΒ 經濟部屮央標準局β工消费合作社印¾.

五、發明説明（>»〇 表 8-A 試驗 No . P I I 實施例1 3 - A 0.13 比較例1 3 - A 1.35 實施例14-A 0.00 比較例1 4 - A 0.10 實施例15-A 0.05 比較例1 5 - A 0.15 實施例16-A 0.35 比較例1 6 - A 1.95 實施例17-A 0.35 比較例1 7 - A 0.75 * n = 5平均值 -24- (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝-

Js- 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公龙) A6 B6 五、發明説明（》) 次以實施例B我明由檸嫌酸三烷酯•低烷酵，水及》 烯条化合物之吸收促進Μ而成之组成物，及於此組成物 配合蕖理活性物質之製ϋ· (資施例Β) 首先説明評價試驗 <依裸竄摘出皮纛之_物皮膚透遇性試驗> 將榫様酸三乙醸，異丙酵及水按下列組成混合，對此 混合物95重量％加當作圾收促進ϋ之各種單萜烯化合物 5重曇％。次於涯合物加蘗物（_普芬，鼸酸Clonidine, 酸嗎味，鹽酸eperisone)至最終組成物在37^0飽和β 將所得藥劑/經皮吸收製》用從裸竄腹部切除之皮虜 供皮虜透遇試驗》邸調査各種單葙烯化合物之添加對藥 物之經皮吸收有何影響。評價乃躭各蕖物求出至各添加 物之實驗两始後8小時之藥物之最大皮虜透遇速度，以 對對照組之促進率定義為透遇速度促進率，而比較其值 〇 檢體處方 (1)掙檬酸三乙酯/異丙酵/水 =10/30/60(% V/V) 95 重覺％ 經濟部屮央櫺準乃只工消赀合作社卬吸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2>各種單萜烯化合物 5重景％ 計100重量％ 對昭如戚方： -2 5- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格（210X297公龙) A 6 B6 五、發明説明（^) (U檸櫬酸三乙酯/異丙酵/水 =1 0 / 3 0 / 6 0 ( % V/V) 100 重量％ hh »搁成方： (1) 異丙酵 / 水=3 0 / 7 0 (% V/V) 95 重量％ *r (2) 各種單萜烯化合物 5重ft% 計100重Μ % <含有各種單萜烯化合物之經皮投予基劑之皮* 一次刺 激試驗> 将含有各藥物及添加物之_劑100# 1滲透在謬布，而 依Draize法評價皮虜刺激性β動物乃就各_劑将日本白 色家兔5隻以電剪，刮鬍刀剃毛。檢體組成乃用與上述 皮虜透過試驗同一處方。 依上述方法評價皮虜透過速度促進率及皮虜刺撖指數 ，其與比較例之結果如下。 實施例1-Β〜4-Β (比較例1-Β〜4-Β) 以酮普芬為藥物時之各處方來評價皮虜刺激性及皮虜 透過性。 得如下表1-Β及表2-Β之結果。在如表1-Β所示之本發 明之實施例，其透過速度促進率及皮虜刺激指數均優β (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- •tT_ 線‘ 經濟部屮央標準而只工消t合作社印製 -26- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 2 U0 6 ο ία

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五、發明説明（XT) 表1-B 實施 m 物 單 烯 透遇速度 皮虜 刺激指 例 化 合 物 促進率 數（ PII 值） 1-B m 普 芬 香 葉 草 酵 44 0 .56 2-B 酮 普 芬 祐 酵 40 0 .15 3-B m 普 芬 5 烯 酵 34 0 • 16 4 - B 酮 普 芬 L- 薄 荷 酵 20 0 .34 對照 酮 普 芬 無 1 0 .1

表 2 - B (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部屮央標準而ΚΧ工消费合作社印製 比較 蕖 物 單 烯 透過速度 皮虜剌激指 例 化 合 物 促進率 數（PII值） 1-B 酮 普 芬 香 葉 草 酵 43 1.43 2-B m 普 芬 tl 酵 4 1 1.22 3-B m 普 芬 Έ. 烯 酵 35 0.87 4 - B m 替 芬 L- 薄 荷 酵 2 3 0.98 11透過速度促進率：實施例檢腰之實驗開台後至第8小 -2 7- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) 線. A6 B6 五、發明説明（>k) 時之最大透遇速度除以對照例所得之最大透過速度之 值〇 實施例5-B〜8-B(比較例5-B〜8-B) 以鹽酸eperisone為蘂物時之各處方來評價皮虜剌激 性及皮膚透過性》 得如下表3-B及表4-B之结果，本發明之實施例得優異 結果》

表3 -B (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 線· 經濟部屮央標準沿貝工消费合作社印製 -2 8 - 實施 例 _物 單萜烯 化合物 透遇速度 促進率 皮虜刺激指 數（PII值） 5-B 鹽酸 eperisone 香葉草酵 49 0.32 6-B 鹽酸 eperisone 瑞香酚 45 0.20 7-B 鹽酸 eperisone L-薄荷酵 38 0.13 8 - B 鹽酸 eperisone d- ( + )華 13 0.23 對照 篇酸 eperisone 無 1 0.14 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公龙) A 6 B6 五、發明説明卜;〇 表 4-B 比較 _物 單萜烯 透遇速度 皮虜剌激指 例 化合物 促進率 數（PII值） 5-Β 鹽酸 eperisone 香葉草醇 50 1.01 6-Β 鹽酸 eperisone 瑞番酚 46 0.95 7-Β 鹽酸 eperisone L-薄荷酵 40 0.87 8-Β 鹽酸 eperisone d-( + HSi 16 1.21 實施例9-B〜12-B(比較例9-B〜12-B) 以鹽酸嗎琲為藥物時之各處方來評價皮慮剌瀲性及皮 虜透過性。 得如下表5-B及表6-B之結果，本發明之實施例得優異 結果。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· •lb - 線- 經濟部中央標準而β工消费合作社印製 -2 9- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公货) A 6 B6 經濟部屮央標準’^¾工消"合作社印贤

五、發明説明（>幻 表 5-B 實施 薄物 單萜烯 透通速度 皮虜剌激指 例 化合物 促進率 數（PII值） 9-B 鹽酸嗎啡 番葉草酵 124 0.34 10-B 鹽酸嗎味 S烯酵 97 0.16 1 1 - B 鹽酸嗎啡 瑞香酚 113 0.29 12-B 鹽酸嗎啡 L-薄荷酵 7 6 0.15 對照 鹽酸嗶啡 無 1 0.17 表 6 - B 比較 _物 單萜烯 透過速度 皮虜剌激指 例 化合物 促進率 數（PII值） 9-B 鹽酸嗎啡 香葉草酵 12 5 1.56 10-B 鹽酸嗎咮 2烯酵 124 1.31 1 1-B 鹽酸嗎咮 瑞香酚 12 3 1.02 1 2 - B 鹽酸嗎琲 L-薄荷酵 94 1.16 實施例1 3-B〜16-B(比較例13-B 〜1 6 - B ) -30- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格（210x297公货) 五、發明説明（>9) 以鹽酸Clonidine為藥物時之各處方來評價皮虜剌激 性及皮虜透«性。 得如下表7-B及表8-B之結果，本發明之寶施例對皮虜 剌激性之降低得優異效果，且透遇性也無惡化β 表7-Β 實施 例 藥物 單葙烯 化合物 透遇速度 促進率 皮虜剌激揩 數”11值> 13-B 鹽酸 Clonidine 91 0.11 14-B 鹽酸 Clonidine 荃烯酵 77 0.13 15-B 蘧酸 Clonidine dji-fkm β 0.05 16-B 鹽酸 Clonidine 丁香酚 17 0.05 對照 篇酸 Clonidine 無 1 0 .05 表8-Β (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局β工消费合作社印製 比較 蕖物 單萜烯 透過速度 皮膚剌激指 例 化合物 促進率 數（PII值） 13-Β 鹽酸 Clonidine 93 0 .89 1 4 - Β 鹽酸 Clonidine 芏烯酵 77 0.97 15-Β 鹽酸 Clonidine d义-莰酮 7 1.05 16-Β 鹽酸 Clonidine 丁香酚 17 0.88 -31- 本紙張尺度边用中Β國家標準(CNS)甲4規格(210X297公逄) A6 B6 五、發明説明〇p) 由以上實施例1-B〜16-B中皮It剌激指數之評價，各 藥W皆除稍呈剌激性之比較例外，在兼含擰櫬酸三乙酯 及單«Τ烯化合物之混合物均殆無對皮虜之非剌瀲性。且 呈現逮較不含單《烯化合物之對照為優之經皮吸收性。 實施例17-B(比較例17-B) 就本發明之藥物投予組成，按如下列處方調製凝膠_ ，縵腰-霜擦两，貯存型阽附黼，貼附_等各種裂 劑，及各別之比較處方之裂麵，而在兔生鼸内評價各裂 劑之_物皮虜透《性及皮虜刺激性》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (»臞繭廉方） 鹽酸嗎咮 5 L-薄荷酵 3 羧乙烯基聚合物 1 乙酵 20 丙二酵 15 檸檬酸三乙酯 15 精裂水 39 · 2-羥基-4-甲氣二苯甲酮 0 . 丁 經濟部屮央標準而0:工消费合作社印製 二異丙酵胺 i·1 100(重 ft % ) 將竣乙嫌基聚合物1份膨®在精製水23份，而播拌加 乙醇20份，丙二酵15份，檸櫬酸三乙酯15份，鹽酸嗎_ 5份及2-羥基-4-甲《二苯甲酮〇.5份之混液後，加薄 -32- 冬紙5S：尺度ϋ用巾S S家料(⑽甲4規格(21()><297公龙) 經濟部+央標準沿A工消费合作社印¾. ^06ib^ A 6 ____B6_ 五、發明説明（N) 荷酵3份，二異丙酵按1.1份與精製水16.4份之溶液， 充分攪拌至均勻，得凝謬劑。 » « _ fch »嫌方 仿上述凝謬剤處方，惟檸樣酸三乙酯以乙酵代替。 (»鼸、霜割處方） 鹽酸«咮 5 S烯酵 3 白色凡士林 5 十六酵 4 掖態石蠼 3 擰櫬酸三乙酯 15 對羥苯甲酸甲酯 0.2 羥乙烯基聚合物 1 二異丙酵胺 1 三聚乙β三聚丙醛十六醚 2 精製水 60.8 100(重 ft % ) 将白色凡士林，十六酵，液態石蠟， 擰檝酸三乙酯 S烯酵，三聚乙醛三聚丙醛十六醚混合而加熱溶解後， 加将對羥苯甲酸甲酯及柳酸甲酯溶解分散於預先加熱之 精製水者。冷卻至50°C，而加羧乙烯基聚合物並充分分 散後，加二異丙酵胺來讁整為PH 4〜8,得凝驥-霜爾。 (凝腰-g «屮》嫌方） -33- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝< 訂. ^06ib^ A 6 B6 五、發明説明Gy 鹽酸«啡 5 d-(+)-葷 5 乙酵 25 擰嫌酸三乙酯 30 十四酸三乙酯 5 精裂水 30 經濟部屮央標準乃只工消赀合作杜印製 100(重董％ ) 按以上組成混合而得擦爾β (梃割屮» at方） 仿上述擦劑，惟檸檬酸三乙酯以乙酵代替。 f貯存型阽附《η ① 支持酸 聚酯条膜 ② 蕖物貯存層 上述凝薄(所用之組成物 ③ 微多孔膜 Duraguarcl ④ 粘#層 丙烯条粘著_ (在支持體周邊部之粘著層） 由①〜④構成，而在微多孔膜拈著層面上貼剝離紙來 作成積層物。 f聍#型貼附蘭hh»期η 仿貯存型阽附_，惟_物貯存層内容物以縵膠_比較 例之組成物代替》 (ΒΑ 附 an 將1-羥琢己苯甲酮15份溶在甲基丙烯酸2-羥乙酯2400 份，再溶入二甲基丙烯酸四乙二酵35份。另將5%食鹽 -34- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) ς〇6ίί：^ A 6 Β6 五、發明説明（W) 水190 0份及甲基丙烯酸磺酸基丙酯鉀》600份加》溶解 ，再加甘油2000份，異丙酵2000份，挣嫌酸三乙酯1100 ,«啡鹽酸鹽11〇份，确香酚300份，得均勻溶液β将以 上兩液混合而脱泡，得均勻溶液β将此液在设框以防止 向四周流出並保持水平之厚50/1 之PET膜上注入至厚300 只·。将此保持在氪蒙氣中置於30Ϊ之化學燈之15公分下 ，而照射紫外線5分後，於硬化之表面被覆經離型處理 之PET膜得貼附_。 f貼附_屮齡期η 仿上述阽附劑，惟檸檝酸三乙酯以甘油代替。 f样《試齙） 就上述凝謬霜爾處方之製爾施行如下試驗》 將體重3公斤之日本白色家兔之背部刹毛，在該皮虜 塗布凝謬-箱劑及其比較例之試料，而以濾紙被覆塗布 面後，以匾帶固定濾紙β塗布後之0,1，2,3及6小時採血 ，澜定嗎啡血中灌度，結果如表9-Β»» 又就鹽酸嗎味之級睡，凝睡-箱劑，擦薄，貼附剤， 貯存型阽附劑之各處方之製_之皮膚刺激性，包括比較 例依照Draize法評價。各各製薄(乃依上述實施例及比較 例調製施行比較試驗。結果如表10-B。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部屮央櫺準χ;β工消赀合作社印M -35- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公货) 6 ο UU»

66 AB 五、發明説明（_) 表9-B 採血時間 -血中嗎_濃度（ng/屋1) 實施例13-B 比較例13-B 0小時後 ND ND 1小時後 27.5 32.0 2小時後 178.3 161.5 3小時後 214.5 205.4 6小時後 184.2 178.9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 象 • ND :測定限界以下 數值為η = 3之平均值 經濟部屮央標準沿β工消费合作社印¾ -36- 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公¢) A6 B6 206ik

五、發明説明 表 10-B 經濟部屮央標準沿β工消费合作社印製 本發明 « 鍰醪•箱_ 擦_ 貯存型貼附_ 貼附_ PII值 0.14 0.33 0.15 0.20 0.45 比較處方 mm 嫌謬•霜两 擦劑 貯存型貼附_ 貼附爾 PII值 1.05 1.20 1.35 1.10 1.40 •數值為η = 5之平均 依表9-Β,由凝謬製薄向血中之皤_移行在實施例舆 比較例無顯箸差異，可見由於檸檝酸三乙酯之配合而得 以維持經皮吸牧性β又由表10-Β,在皮虜剌激性呈現含 檸橄酸三乙酯之凝醪，凝黷-霜薄，擦癲，貯存型阽附 劑及阽附劑之各製》與比較例一樣之皮虜剌激性下降β 次舉實施例C ,躭将檸櫬酸三烷酯，低烷酵，水及選 自脂肪酸，脂肪酸酵，脂肪酸酯，酚衍生物之吸收促進 麵而成之組成物，及於此組成物配合_理活性物質之製 劑說明。 〔實施例C〕 實施例1-C(組成物之皮虜一時刺激性及藥物之經皮吸收 促進效果） 37- 本紙張尺度边用中國a家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 先 閲 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 裝 訂 A6 B6 五、發明説明（#) 評價本發明組成物之皮虜一時剌激性及藥物之經皮吸 收促進效果β供此評價之試料液乃對水，異丙酵及擰櫬 酸三乙酯分別65%, 3096及10¾，按如表1〜4所示，加 各種吸收促進_5%而充分混合之溶液中，加跑和量之 生理活性物質（甲磺酸Pridinol,鹽酸Flunaridine,鹽 酸Clonidine,甲_酸Betahistine,銅普芬，阿斯必靈 及meperidine),而在37*C溶解來鼸製β 蕖物之在生體外之透遇性乃将雌裸Ε腹侧部摘出皮虜 挟在横型2腔槽，在角質靥供之檐注入試料液2.7·1, 在真皮供之檐注入生理食》水2.7·1,將從供給檐侧至 受容檐供之3 TC時第物之透過量經時地評儍。藥物之定 董乃以HP LC施行，至第8小時之最大透遇速度予以比較 。同時将此蕖物在飽和溶液之皮虜剌瀲性檢査依Draize 法施行，刺激之比較乃調製各組成中不含掙檬酸三乙酯 者，而求出皮I»剌撖指數（PII),分別比較，結果如表 Ι-C， 4_C〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準杓A工消费合作社印製 -38- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐） A 6 B6 經濟部屮央標準工消费合作社印^ 五、發明説明〇7) 表i-c 試驗 透通 * 剌激* · No. 蕖物 吸收促進劑 促進率 低下率 1-C 甲磺酸 油酸 108 0.50 2-C Pridinol 油醯酵 124 0.57 3-C 十四酵 40 0.65 4-C 軟脂酸十六酯 44 1.00 5-C 癸二酸二乙酯 32 1.00 6-C 癸酸 116 0.86 7-C 油酸油醏酯 84 0.55 8-C 鹽酸 辛酸 185 0.16 9-C Clonidine 櫛酸 62 1.00 10-tC 油醯醇 123 0.57 11-C 十四酵 92 0.65 12-C 丁羥基甲氣苯 191 0.05 13-C 氣甲酚 168 0.26 14-C 亞麻油酸 70 0 .12 15-C 單硬脂酸聚乙二S P 81 0.48 -39- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- _ 線_ 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公釐) v.i'J b -X 6 ο ί'α

AB 經濟部中处標準而β工消费合作社印

五、發明説明（祕） 表2-C 試驗 透遇 * 剌激* * No. 蕖物 吸收促進劑 促進率 低下率 16-C 鹽酸 癸酸 11 0.86 17-C Flunarizine 己酸 6 0.50 18-C 亞麻油酸 6 0.12 19-C 油酸 5 0.50 20-C 氛甲酚 7 0.26 21-C 丁羥基甲氡苯 2 0.05 22-C 桂皮酸甲酯 1 0.05 23-C 癸二酸二乙_ 1 1.00 24-C 甲磺酸 氯甲酚 173 25，C Betahistine 己酸 171 26-C 桂皮酸甲酯 75 27-C 軟脂酸十六酯 62 28-C 十四酸 53 29-C 油酸 80 30-C 倍半油酸花揪醣 29 31-C 十二酸甲酯 21 -40- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公;¢) A 6 B6 五、發明説明（M) 表3-C 試驗 透過 11 刺激·· No. 蕖物 吸收促進劑 促進率 低下率 32-C 酮普芬 癸酸 46 0.86 33-C 亞麻油酸 40 0.12 34-C 櫛酸 17 1.00 35-C 單硬脂酸聚乙二麵 t 23 0.48 36-C 油醯酵 28 0.57 37-C 十四酸 19 0.52 38-C 阿斯必靈 辛酸 38 0.16 39-C 氰甲酚 25 0.26 40-C 丁羥基甲氣苯 33 0.05 4卜C 桂皮酸甲酯 18 0.05 42-C 癸二酸二乙酯 11 1.00 43-C 倍半油酸花楸_ 13 0.80 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). 裝- 訂 線_ 經濟部屮央槛準沿只工消赀合作社卬^ -41- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） %0βΓύ2 A 6 Β6 五、發明説明（+。) 表4-C 試驗 No. 第物 吸收促進劑 透過 * 促進率 刺激· * 低下率 44-C eperidine 辛酸 99 0.16 45-C 己酸 95 0.50 46-C 油酸 82 0.50 47-C 十四酵 71 0.65 48-C 倍半油酸花揪醣 25 0.80 49-C 十二酸甲醋 21 0.75 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準而β工消费合作社印^ * :以在不含吸收促進及檸«酸三乙酯之水/異丙酵 (70/30% )液之各藥物之最大透過速度除以在試料 液之蕖物之最大透過速度之商。 **** :以不含檸檬酸三乙酯之比較例之PII值除以各試 料液之PI I值之商。 如表1-C〜4-C所示，與在水及異丙酵之二成分混液中 溶解蕖物時之皮虜透過性相較，加吸收促進劑及檸樣酸 三乙酯時之吸收促進效果極大，即使在經皮吸收性低之 藥物也能提高吸收性至能充分發揮藥效之程度。同時， 吸收促進劑所具有之高皮虜刺激性乃藉於試料液配合檸 -4 2 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格（210x297公釐) A 6 B6

206 丄 W 五、發明説明（今丨） 镟酸三乙酯而大幅下降，可構成在皮虜剌檄性及經皮吸街 收性之兩面無實用上問題之投予组成。 實施例2-C (凝臞劑） 麵酸嗶啡 5 檸嫌酸三乙酯 20 辛酸 3 羧乙烯基聚合物 1 異丙酵 20 丙二酵 10 2-羥基-4-甲氣二苯甲围 0 . 二異丙酵胺 1 . 精裂水 39.4 100 (重量％ ) 將羧乙烯基聚合物膨潤在半分量精製水，而檐拌加至 乙酵，丙二醇，檸樣酸三乙酯，辛酸，鹽酸嗎啡，及2-羥基-4-甲氣二苯甲酮之溶液後，加二異丙酵胺與殘餘 精製水之溶液，而充分携拌至全部均勻，得凝謬劑。 比較例1-C(凝騵劑） 仿實施例2-C,惟檸檬酸三乙酯以精裂水代替來諝製》 對照例1 - C (凝_劑） 仿實施例2-C,惟檸嫌酸三乙酯及辛酸以精製水代替 來調製》 -4 3 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公货) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 訂· 線. 經濟部屮央標準而员工消#合作社印製 經濟部中央標準Λ,ίκχ工消费合作社印製 iO()lhh A6 B6 五、發明説明（4^) 施 例 3- C(擦 劑 ) 鹽 酸 m 啡 1 檸 櫬 酸 三 乙 酯 30 桂 皮 酸 甲 酯 4 L- 薄 荷 m 5 乙 酵 25 十 四 酸 異 丙 酯 5 精 製 水 30 100 (重；K % ) 将 鹽 酸 m 味 * 薄荷酵，乙 酵，檸樣酸三乙酯，桂皮酸 酯 » 十 四 酸 異 丙酯，精製 水按所定量混合，得擦劑。 較 例 2- C(擦 m ) 仿 實 施 例 3- C， 惟擰檬酸三乙酯以精製水代替來讕製。 施 例 4- C (凝 應 -霜劑） 鹽 酸 m 味 5 亞 ►麻 油 酸 3 掙 檬 酸 三 乙 酯 15 異 丙 酵 2 0 白 色 凡 士 林 5 十 —JU. 酵 4 液 態 石 m 3 對 羥 苯 甲 酸 甲 酷 0.2 羥 乙 烯 基 聚 合 物 2 -44- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公货) A 6 B6 206说 五、發明説明（4>) 二異丙酵胺 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 三聚乙醛三聚丙K十六醚 2 精製水 39.8 100 {重 JK % ) 将白色凡士林，十六酵，液態石蠟，擰檝酸三乙酯， 亞麻油酸，三聚乙醛三聚丙醛十六醚混合而加熱溶解後 ，加溶解及分散於預先加熱之水中之對羥苯甲酸甲酯， 異丙酵及«啡蘧酸鹽，次冷卻而於5 (TC加羧乙烯基聚合 物並充分分散後，加二異丙酵胺而調整為PH 4〜8,得 凝謬-霜劑。 比較例3-C(凝驥-霜剤） 仿實施例4-C,惟檸様酸三乙酯以精製水代替來調製。 實施例5-C (貯存型製劑） 以聚酯条膜為支持體，於_物貯存層含有實施例2-C 之組成物之與皮虜接觸侧之支持體周邊部配置丙烯条粘 著層，而在中央部配置當作蕖物放出面之如Duraquard 等微多孔膜，並於微多孔膜粘著層面粘上剝離紙，得貯 存型製劑。 比較例4 (貯存型製劑） 經濟部屮央標準局A工消费合作社印览 仿實施例5-C,惟於蕖物貯存層部更換比較例1-C之組 成物來製成製劑〇 實施例6-C(阽附劑） 將1-二羥環己基苯甲酮1 5份溶在甲基丙烯酸2-羥乙酯 -45- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) A 6 B6 五、發明説明（44) 2 4 0 0份，而溶入四乙二酵二甲基丙烯酸醅35份。8将5% 食鹽水1 9 0 0份，甲基丙烯酸磺酸基丙醣鉀鹽600份加熱 溶解，而加甘油2000份，異丙酵200 0份，擰檝酸三乙醴 1100份，嗶9鼸酸鹽11〇份，氰甲酚30 0份，得均勻溶肢 «•将上述兩液混合脱泡，得均勻之溶掖。將此液注入厚 50#·而保持水平之PET膜上，其設框防止液向周園流出 ，使厚30〇Aae将此保持氡蒙氣中而放在30Ϊ化學燈之 15c·下，以縈外雄照射5分後，將硬化之表面被覆經離 型處理之PET膜而作成貼附_。 比較例5-C(阽附劑） 仿實施例6-C,惟檸檝酸三乙釀以液態石蠟代替裂成· 實施例7-C(透遇性及剌激性之評價） 就上述實施例2-C及比較例1-C及對照例1-C，施行如 下實驗〇 經濟部屮央標準沿只工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 將»重約3公斤之Β本白色家兔之背部刹毛，而於背 部皮f虜塗布實施例2-C，比較例1-C及對照例1-C之試料（ 晦味鹽酸鹽含量3 0 g ),塗布面以濾紙被覆而以膠播固 定濾紙。塗布後0,1,2, 3及6小時，採血而測定晦味含量 。另實施例2-C〜6-C及比較例1-C〜5-C之皮虜刺激性乃 依Draize法評價，结果如表5-C及表6-C。 -46*~ 本紙張尺度边用中a國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) ο

(.X: UU 66 ΑΒ

五、發明説明Ur) 表 5 - C

採血時間 血中嗎啡濃度（ng/ ·1) 實施例卜c 比較例1-C 對照例1-C 0小時後 ND ND ND 1小時後 284.4 2 96 .8 N0 2小時後 3 4 8.3 3 5 2 .1 ND 3小時後 3 5 8 .0 3 5 5 .3 ND 6小時後 3 5 4 .5 361.2 ND (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部屮央標準XJCX工消费合作社印Μ • N D :澜定限界以下 數值為η = 3之平均值 -4 7- 本紙張尺度边用中國國家標準(CKS)甲4規格（210X297公釐) b 6 ο 2 66 ΑΒ 經濟部+央標準X;只工消费合作社印¾

五、發明説明 表6-C 試驗No. P I I 實施例 2-C 0.20 比較例1-C 1.35 實施例 3-C 0.05 比較例 2-C 0.40 實施例 4-C 0.25 比較例 3 - C 2.15 實施例5-C 0.20 比較例 4-C 1.30 實施例 6- C 0.35 比較例 5- C 1.65 * η = 5平均值 -48- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂_ 線· 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公¢) 0615^ A 6 B6 五、發明説明 如表5-C所示，在不含檸樣酸三乙酯及辛酸之對照例 1-C未檢出血中嗶_，在實施例2-c及比較例i-c其嗶_ 向血中移行里顋替之差異。但表6中對皮虜之刺瀲性在 實施例例願著地減輕。 ft後舉實施例D說明由樺嫌酸三烷酯，低烷酵，水及 吖環烷衍生物吸收促進_而成之组成杨，及於此组成杨 配合藥理活性物質之製爾。 〔實施例D〕

實施例1-D 調製由水/異丙酵/檸樣酸三乙酯/1-〔2-(癸磯基） 乙基〕吖環戊-2-酮= 6 7/ 2 0/ 1 0/ 3 (W/W>而成之组成 物，其皮虜一次刺激性乃依Draize法評價，結果如表1-D 。從舆比較例之對比顯示，因添加檸櫬酸三烷酯使由於 吸收促進劑之皮慮一次剌激性顯著下降。

比較例1-D

將，水/異丙酵/1-〔2-(癸硫基）乙基〕吖琢戊-2-酮 = 7 7/ 2 0/ 3 (¥/W)之組成物仿實施例1-D評價，結果如 表 1 - D β 實施例2-D

經濟部屮央標準A貝工消费合作社印-U (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 将水/異丙酵/掙樣酸三乙醱=6 0/ 3 0/10( V/ V) : 1-正十二基吖琛庚-2-酮=95: 5(W/W)之組成物仿實施例 1-D評價一次刺瀲性，结果如表1-D,因添加檸檝酸三烷 酯使由於吸收促進劑之皮膚一次剌檄性顯署下降。 -49- 本紙張尺度边用中國困家樣率（CNS)甲4規格(2〗0χ297公货) A6 _B6_ 五、發明説明（β) 比較例2-1)

将水/異丙酵=7 〇 / 3 0 ( V/ V ) : 1 -正十二基吖環庚-2-酮=95: 5(W/W)之组成物仿實施例1-D評價，結果如表 l-D〇 表1-D 组成物 實施例1-D 比較例1-D 實施例2-D 比較例2-D ΡΙΙ 0.45 1.35 1 . 30 4 .65 • η = 6之平均值 實施例3-D〜9-D(比較例3-D〜9-D) 將上述實施例2-D及比較例2-D之組成之溶液用於裸鼠 摘出皮虜，其在生醱外之蕖效成分之皮虜透過性用下述 表2-D之蕖物懸浮液澜定，並依Draize法檢査其_物飽 和溶液之皮虜刺激性。蕖物之皮膚透過性乃以至第8小 時之最大Flux(最大蕖物透過速度；ug/ci«2/h),皮虜 剌激性則以P I I (皮虜剌激指數）比較之》 經濟部屮央標準工消费合作社印奴 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 結果如表2-D,本發明實施例與比較例其蘂物之皮虜 透過性無大變化，但實施例之組成物之皮#剌激性則顯 箸地下降。 -50-本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公龙) A6 B6 .經濟部屮央標準i';oc工消费合作社印31

五、發明説明（的) 表2-D 編號 _物名 组成物 至第8小時之最大Flux PII 實施例3-D 甲磺酸 實施例1-D 835.8 0.45 比較例3-D pridinol 比較例1-D 830.0 1.33 實施例4-D 鹽酸 實施例1-D 87.0 0.25 比較例4-D Flunarizine 比較例1-D 92.0 1.00 實施例5-D 鹽酸 實施例1-D 5253.0 0.30 比較例5-D Clonidine 比較例1-D 5300.0 1.34 實施例6-D 甲磺酸 實施例1-D 102.0 0.42 比較例6-D betahistine 比較例1-D 105.3 1.45 實施例7-D 酮普芬 實施例1-D 102.0 0.38 比較例7-D 比較例1-D 105.5 1.38 實施例8-D 阿斯匹靈 實施例1-D 4306.4 0.22 比較例8-D 比較例1-D 4487.8 1.15 實施例9-D eperidine 實施例1-D 3051.0 0.37 比較例9-D 比較例1-D 3100.0 1.18 • n= 6之平均值 -51- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂· 線- 本紙張尺度边用中囷國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙) A 6 B6 五、 發明説明 ㈣ 實 施 例 10 -D 嗎 鹽 酸 鹽 5 吖 琢 统 衍 生 物 3 羧 乙 烯 基 聚 合 物 1 乙 酵 20 丙 二 酵 10 掙 様 酸 三 乙 酯 20 精 製 水 39.4 2- 羥 基 -4 -甲氣二苯甲酮 0 . 5 二 異 丙 酵 胺 1 . 1 100 (重量％ ) 將 羧 乙 烯 基 聚 合 物 1 份膨 m 於 精 製 水 23份，而攪 拌添 加 乙 酵 20份 1 丙 二 酵 10份， 檸 櫬 酸 三 乙 酯20份，嗎 味鹽 酸 鹽 5 份 及 2- 羥 基 -4 -甲氣二苯酮0 .5份 之混液後， 加吖 m 院 衍 生 物 3 份 二 異 丙酵胺1。1份與精製水16. 4份之溶 液 t 而 充 分 攪 拌 至 全 部 均勻 t 得 凝 膠 m 〇 將 此 懸 浮 m 劑 與 下 述 比較 例 10 -D各 在 髏重約3公 斤之 曰 本 白 色 家 兔 背 部 剃 毛 皮· 塗 布 該 試 料 (嗎啡鹽酸鹽含 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線· 經濟部十央標準而貝工消"合作社印製 量3〇Bg),塗布面被覆濾紙而以膠帶固定。塗布後0,1,2 ，3及6小時採血而測定嗎啡含量。皮虜剌瀲性則依Draize 法輿下述實施例11-D〜14-D及比較例U-D〜14-D—起評 價，結果如表3-D及表嗎啡鹽酸鹽之向血中移行在 實施例輿比較例無顯著差異，但在實施例對皮虜之剌激 -52- 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公垃） A 6 Β6

五、發明説明（β) 顯著地減輕。 比較例10-D 仿實施例10-D,惟檸櫬酸三乙酯代替乙酵。 表 3-D 採血時間 血中晦啡*度（ng/ ·1> 實施例10-D 比較例1 0 - D 0小時後 ND ND 1小時後 98.5 104.8 2小時後 2 98.3 3 10.5 3 -小時後 3 0 0 .4 3 15.6 6小時後 2 9 7.5 2 9 9.8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線. 經濟部屮央標準沿β工消费合作社印51 * ND :測定限界以下 數值為η = 3之平均值 -53- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格（210x297公釐) £06i£>^

五、發明説明（β) 表4-D 66 ΑΒ 經濟部屮央標準沿β工消赀合作社印奴 ΡΙ I 實施例10-D 0.13 比較例10-D 1.35 實施例1卜D 0.05 比較例U - D 0.95 實施例12-D 0.20 比較例12-D 1.15 實施例13-D 0.35 比較例1 3-D 1.95 實施例14-D 0.35 比較例1 4 - D 1.85 η = 5平均值 -54- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 線- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公茇) A 6 B6 五、發明説明（W) 施 例 1 1 -D (擦剤） m 啡 鹽 酸 鹽 1 吖 琛 院 衍 生 物 3 L- 薄 荷 酵 5 乙 酵 25 檸 樣 酸 三 乙 m 27 十 四 酸 異 丙 m 5 精 製 水 34 100 (重量％ > 将以上組成混合而得擦劑β 皮慮刺激性試驗之結果如表4-D,由比較例11-D之對 比顯示，刺激性顯著減輕。 比較例11-D(擦劑） 仿實施例11-D,惟檸檬酸三乙酯以乙酵代替。皮虜剌 瀲性試驗之結果如表4-D。 實施例12-D(凝膠-霜_ ) 嗎味鹽酸鹽 5 I丫琢烷衍生物 3 白色凡士林 5 經濟部屮央標準乃只工消费合作社印贤 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 十六酵 4 液態石蟠 3 檸檬酸三乙酯 15 對羥苯甲酸甲酯 -55- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公茇) 經濟郎屮央標準Αβ工消费合作社卬奴

五、發明説明（ί-4) 羧 乙 烯 基 聚 合 物 2 二 異 丙 酵 胺 1 三 聚 乙 m 之 聚 丙 醛 十 六餘 2 異 丙 酵 20 精 製 水 3 9.8 100 (重 ft % ) 將 白 色 凡 士 林 * 十 酵 • 液 態 石 m 9 檸樣酸三 乙 酯 9 吖 琢 院 衍 生 物 9 三 聚 乙 m 三 聚 丙 m 十 »混合而 加 熱 溶 解 後 » 加 在 預 先 加 熱 之 精 製 水 中 溶 解 分 散之對羥 苯 甲 酸 甲 酯 9 異 丙 醇 及 嗎 m 鹽 酸 鹽 9 次 冷 卻 為 5 0。。，加 羧 乙 烯 基 聚 合 物 而 充 分 分 散 後 9 加 二 異 丙 酵 胺 使pH為4〜8 9 得 凝 膠 霜 剤 〇 其 皮 虜 刺 激 性 試 驗 之 結 果 如 表 4 - D , 從與比較例1 2- D 在表4-D之對比顯示，皮虜刺激性顯箸滅低。 比較例12-D (凝膠-霜劑） 仿實施例1 2 - D ,惟檸嫌酸三乙酯以精製水代替。 實施例13-D (貯存型阽附劑） 1) 支持體 聚酯条膜 2) 藥物貯存層 實施例3之組成物 3) 微多孔膜 Duraguard 4) 粘箸層 丙烯条粘著劑（支持體周邊部） 由以上所構成，而在微多孔粘著層面貼上剝離紙來作 成積層物》 -5 6 - 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公龙) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、1T. 線_ A 6 B6 經濟部十央標準沿只工消费合作社印製 - 五、發明説明（β) 皮磨刺激性試驗之結果如表4-D,可見皮虜刺檄性大 為減低。 比較例13-D (貯存型阽附劑） 仿實施例13-D,惟其中藥物貯存層中以比較例10-D之 組成物代替。皮*刺瀲性試驗之結果如表4-D。 實施例14-D(貼附劑） 將1-羥琢己基苯甲酮15份溶在甲基丙烯酸2-羥乙酯2400 份，再溶入四乙二酵二甲基丙烯酸酵35份。另將5%食 鹽水1900份，甲基丙烯酸磺酸基丙酯鉀鹽600份加溫溶 解，再加甘油2 0 0 0份，異丙醇2Q0Q份，檸檬酸三乙酯1100 份，嗎味鹽酸鹽110份，吖琛烷衍生物300份而得均勻溶 液〇將上述兩液混合脱泡，得均勻之溶液〇將此液注入 厚50#·而保持水平之PET膜上，其設框防止液向周圍流 出，使厚300# B。將此保持氮蒙氣中而放在30 W化學燈 之15cn下，以紫外線照射5分後，將硬化之表面被覆經 離型處理之PET膜而作成貼附劑。 皮着刺激性試驗之結果如表4-D。可見皮虜刺激性大 為減低β 比較例1 4 - D (貼附剤） 仿實施例14-D,惟檸樣酸三乙酯以甘油代替。 皮膚刺瀲性試驗之結果如表4-D 産業上之利用可能性 本發明之由檸様酸三烷酯，低烷酵及水而成之組成物 -5 7- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 'νβ_ 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公茇) A 6 B6 五、發明説明（K) 及於此组成物之配合藥理活性物質而成之外用製劑，及 於谊些組成物再配合趿收促進_之組成物及外用製_乃 呈現對以往缺黏之皮虜剌激性顧替地減低之作用或緩和 作用，顥然對以往所疑盧之皮虜剌激性有顧著之效果β 故非常安金，可開發以往經皮適用優異之各植製_。且 在經皮吸收性也里現良好之吸收促進作用，也可作成藥 效優異之製劑β如此可作成兼備刺激性之減低及雄和作 用及經皮吸收性之外用剤，故尤其作為經皮外用製_在 醫藥産業上棰有用β (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線- 經濟部屮央標準而只工消合作社印31 58 私紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公茇）

Claims (1)

1. 六'申請專利範面 修正 P?· f i)9 衣年月日補充 A7 B7 C7 D7 第8 1 1 008 5 6號「皮虜刺撖性缓和之局部用藥學組成物 j專利案 (8 2年4月修正） 1. 一捶皮*刺激性缓和之局部用藥學組成物，内含檸 檬酸三乙酯5〜30重量％，C2 - 3醇20〜50重量％ 及水30〜70重量％,及吸收促進剤1〜5重量％而成 之基剤，再配合蕖理活性物霣0.001〜20重置％。 2. 如申誚專利範園第1項之皮虜刺激性缓和之局部用 藥學組成物，其中吸收促進剤乃選自萜烯糸化合物 ,脂肪酸，脂肪酸酵，脂肪酸酯，酚衍生物及吖琛 烷衍生物。 ....................................................¾...............................ίτ........, ..................St {請先«1讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央搮準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度適用中Η國家楳準（CNS)甲4規格(210X297公釐）