CN116747208A - 酮洛芬贴剂及其制备方法 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明提供一种酮洛芬贴剂及其制备方法，酮洛芬贴剂包括背衬层、粘附层和保护层，所述粘附层主要由药物活性成分酮洛芬、苯乙烯‑异戊二烯‑苯乙烯三嵌段共聚物、氢化松香甘油酯、油酸、增塑剂组成，所述粘附层以重量份数计，包括：酮洛芬2‑3份，苯乙烯‑异戊二烯‑苯乙烯三嵌段共聚物13~40份，氢化松香甘油酯8~25份，油酸0.5~3份，增塑剂29~76.5份。本发明的酮洛芬贴剂，粘附力良好、易剥离、释放速度快、透皮吸收率高且皮肤药物滞留量高。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，特别涉及一种酮洛芬贴剂及其制备方法。
背景技术
酮洛芬化学名称为α-甲基-3-苯甲酰基-苯乙酸（C16H14O3），分子量为254.28。酮洛芬贴剂属于苯丙酸类非甾体抗炎药，作用机制为可逆性抑制环氧酶和脱氧酶，从而抑制前列腺素和白三烯的生物合成，发挥解热、镇痛、抗炎作用；此外还具有一定的中枢性镇痛作用。故临床上广泛用于各种关节炎：类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎等的关节痛、肿以及各种疼痛，如痛经、牙痛、手术后痛、癌性疼痛等。
近年来，随着患有疼痛类疾病的人群增加，对疼痛类病症治疗药物的研究也增多，尤其是对非甾体抗炎药的研究也越来越深入。目前也已出现了不少的研究成果，中国专利CN1200696C、CN1761462A、CN106692114A、CN106692111A、CN110114064A均公开了非甾体抗炎药的局部外用贴剂，尤其是针对含酮洛芬的局部外用贴剂阐述了多种处方组成。其中CN110114064A提及一种加入二甲基亚砜的酮洛芬贴剂，二甲亚砜(DMSO)用于在制剂中使药物溶解，使药物的皮肤透过性提高。但是二甲基亚砜本身具有蒜臭味，使制剂产生令人不愉悦的嗅觉感受。有研究表明，DMSO分子量较小，容易经皮肤吸收，若皮肤长期接触DMSO会表现出局部刺激性反应，如瘙痒、灼烧感等。因此，有必要对酮洛芬贴剂处方进行改进。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种粘附力良好、易剥离、释放速度快、透皮吸收率高、皮肤药物滞留量高的酮洛芬贴剂。
本发明的目的之二在于提供上述酮洛芬贴剂的制备方法，该制备方法工艺简单可行。
根据本发明的一个方面，提供一种酮洛芬贴剂，包括背衬层、粘附层和保护层，其中，所述粘附层主要由药物活性成分酮洛芬、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物、氢化松香甘油酯、油酸和增塑剂组成，所述粘附层以重量份数计，包括：酮洛芬2~3份，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物13~40份，氢化松香甘油酯8~25份，油酸0.5~3份，增塑剂29~76.5份。
进一步地，所述粘附层以重量份数计，包括：酮洛芬2~3份，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物15~30份，氢化松香甘油酯13~20份，油酸1.0~2.0份，增塑剂45~67.5份。
进一步地，所述氢化松香甘油酯：油酸的质量比为4~20:1。
进一步地，所述氢化松香甘油酯：油酸的质量比为10~13:1。
进一步地，所述增塑剂选自液体石蜡与聚异丁烯的混合物，液体石蜡与聚异丁烯的重量比为1.5~7:1。
进一步地，所述酮洛芬贴剂还可以包括局部外用贴剂中常规使用的一些功能性助剂，例如抗氧剂、防晒剂、填充剂、香精等。功能性助剂的添加量根据实际需要进行添加，一般地，所述粘附层中，以重量份数计，抗氧剂用量为0~2.5份，防晒剂用量为0~3份，填充剂用量为0~2份，香精用量为0~3份。
进一步地，所述抗氧剂选自二丁基羟基甲苯、抗坏血酸、生育酚醋酸酯、天然维生素E、没食子酸丙酯中的至少一种，所述防晒剂选自二氧化钛、氧化锌、奥克利林、水杨酸乙基己酯、阿伏苯宗、对甲氧基肉桂酸异辛酯、胡莫柳酯、二苯甲酮-3、二苯甲酮-4中的至少一种，所述填充剂选自硬脂酸锌、二氧化硅、滑石粉、高岭土、碳酸钙中的至少一种，所述香精选自樟脑、薄荷脑、薄荷素油、辣椒碱中的至少一种。
根据本发明的另一个方面，还提供了一种上述的酮洛芬贴剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
S1、将酮洛芬、油酸加入部分液状增塑剂中，搅拌分散均匀，得混悬液，
S2、将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物、剩余增塑剂加热溶解并搅拌均匀，加入氢化松香甘油酯，混合均匀后，待膏体降温至130℃以下，加入所述混悬液，搅拌均匀，得含药膏体，
S3、将步骤S2所述含药膏体均匀涂布于保护层，再与背衬层贴合，裁剪，即得所述酮洛芬贴剂。
根据本发明的另一个方面，还提供了一种上述的酮洛芬贴剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
S1、将酮洛芬、油酸加入部分液状增塑剂中，搅拌分散均匀，得混悬液，
S2、将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物、剩余增塑剂、抗氧剂加热溶解并搅拌均匀，加入氢化松香甘油酯，任选地加入防晒剂、填充剂，混合均匀后，待膏体降温至130℃以下，加入所述混悬液，任选地加入香精，搅拌均匀，得含药膏体，
S3、将步骤S2所述含药膏体均匀涂布于保护层，再与背衬层贴合，裁剪，即得所述酮洛芬贴剂。
本发明的有益效果：
本发明的酮洛芬贴剂，通过优选贴剂的组成和配比，制备得到的局部外用贴剂粘附力良好、易剥离、释放速度快、透皮吸收率高且皮肤药物滞留量高。
附图说明
图1为实施例1~10及比较例3、5制备的酮洛芬贴剂的体外释放结果图。
图2为实施例1~10及比较例4、6制备的酮洛芬贴剂的体外透皮结果图。
图3为实施例1~10及比较例1、3制备的酮洛芬贴剂的体外皮肤滞留结果图。
具体实施方式
本发明提供一种酮洛芬贴剂，包括背衬层、粘附层和保护层，其中，粘附层主要由药物活性成分酮洛芬、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物、氢化松香甘油酯、油酸、增塑剂组成，粘附层以重量份数计，包括：酮洛芬2-3份，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物13~40份，氢化松香甘油酯8~25份，油酸0.5~3份，增塑剂29~76.5份。进一步优选地，粘附层以重量份数计，包括：酮洛芬2~3份，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物15~30份，氢化松香甘油酯13~20份，油酸1.0~2.0份，增塑剂45~67.5份。
本发明的酮洛芬贴剂为皮肤外用局部起效，有效成分酮洛芬的用量如果过多，容易导致析晶；用量太少，不能发挥其疗效。因此，其用量优选为2~3份。
其中，氢化松香甘油酯作为增粘剂，可以赋予贴剂良好的贴附性能，且有助于有效成分酮洛芬的分散，但其用量过多将降低药物从基质中的释放，从而影响疗效。因此，氢化松香甘油酯的用量为8~25份，优选为13~20份。油酸能够提高药物渗透皮肤的速度，因为油酸与皮肤中的脂肪酸具有相似的结构，分子中存在的不饱和双键使其具有不对称的空间结构，当油酸分子插入角质层类脂的脂质双分子层疏水结构时，由于其不饱和疏水链的顺式结构，使双分子层扭转，形成细微的易于渗透的流动性通道，有效地影响了角质层脂质结构的有序排列，减少了扩散阻力。当油酸含量较低时，随着油酸用量的增加，其促渗作用逐渐增强，但当油酸浓度大到一定程度，反而抑制药的透过皮肤。因此，油酸用量为0.5~3份，优选为1~2.0份。
本发明中，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物（SIS）是作为贴剂的基质。苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物用量太少，粘附层内聚力较差，使用后会出现胶体残留在皮肤的问题；苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物用量过多，内聚力太强，胶体粘稠，其后续涂布加工性能与粘附性均较差。因此，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物用量为13~40份，优选为15~30份。
本发明中，增塑剂优选为液体石蜡与聚异丁烯的混合物，液体石蜡与聚异丁烯的重量比为1.5~7:1，增塑剂用量太少，胶体偏硬，不利于后续涂布加工；用量过多，胶体内聚力较差，粘附性能较差，且胶体耐热性较差。因此，增塑剂用量为29~76.5份，优选为45~67.5份。液体石蜡的选择没有特殊要求，聚异丁烯优选粘均分子量为50000~1000000的聚异丁烯，不同粘均分子量的聚异丁烯可单独使用，也可结合两种或多种不同粘均分子量的聚异丁烯使用。
进一步地，本发明意外地发现氢化松香甘油酯和油酸的用量及比例，能够显著影响有效成分酮洛芬的释放、皮肤吸收与滞留，氢化松香甘油酯：油酸的质量比优选为4~20:1，该比例下二者能够产生协同作用，有效提高酮洛芬的释放和透皮效果，该比例进一步优选为10~13:1，该比例下，酮洛芬的释放和透皮、皮肤吸收与滞留效果进一步优化。
本发明的酮洛芬贴剂还可以包括一些贴剂中常规使用的添加剂，例如抗氧剂、防晒剂、填充剂、香精等，这些添加剂的用量没有特别的限制。抗氧剂优选为二丁基羟基甲苯、抗坏血酸、生育酚醋酸酯、天然维生素E、没食子酸丙酯中的至少一种，用量约为0~2.5重量份，防晒剂优选为二氧化钛、氧化锌、奥克利林、水杨酸乙基己酯、阿伏苯宗、对甲氧基肉桂酸异辛酯、胡莫柳酯、二苯甲酮-3、二苯甲酮-4中的至少一种，用量约为0~3重量份，填充剂优选为硬脂酸锌、二氧化硅、滑石粉、高岭土、碳酸钙中的至少一种，用量约为0~2重量份，香精优选为樟脑、薄荷脑、薄荷素油、辣椒碱中的至少一种，用量约为0~3重量份。
本发明还提供了一种上述的酮洛芬贴剂的制备方法，包括如下步骤：
S1、将酮洛芬、油酸加入部分液状增塑剂中，搅拌分散均匀，得混悬液，
S2、将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物、剩余增塑剂加热溶解并搅拌均匀，加入氢化松香甘油酯，混合均匀后，待膏体降温至130℃以下，加入所述混悬液，搅拌均匀，得含药膏体，
S3、将步骤S2所述含药膏体均匀涂布于保护层，再与背衬层贴合，裁剪，即得所述酮洛芬贴剂。
或包括如下步骤：
S1、将酮洛芬、油酸加入部分液状增塑剂中，搅拌分散均匀，得混悬液，
S2、将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物、剩余增塑剂、抗氧剂加热溶解并搅拌均匀，加入氢化松香甘油酯，任选地加入防晒剂、填充剂，混合均匀后，待膏体降温至130℃以下，加入所述混悬液，任选地加入香精，搅拌均匀，得含药膏体，
S3、将步骤S2所述含药膏体均匀涂布于保护层，再与背衬层贴合，裁剪，即得所述酮洛芬贴剂。
下面通过具体实施例对本发明作进一步详细说明。以下实施例仅对本发明进行进一步说明，不应理解为对本发明的限制。
本发明所用的试剂和原辅料均市售可得。
各实施例处方如下。
实施例1
将2份酮洛芬，2.5份油酸加至20份液体石蜡中搅拌分散均匀，得酮洛芬混悬液。再将20份SIS、20份聚异丁烯、0.5份二丁基羟基甲苯、25份液体石蜡加热溶解并搅拌均匀。加入10份氢化松香甘油酯，搅拌均匀。待膏体降温后（130℃以下），加入酮洛芬混悬液，搅拌均匀，得到含药膏体。将膏体均匀涂布于保护层，再与背衬层贴合，最终裁剪成合适的尺寸大小，即得酮洛芬贴剂。
实施例2
将2份酮洛芬，1份油酸加至20份液体石蜡中搅拌分散均匀，得酮洛芬混悬液。再将15份SIS、15份聚异丁烯、0.5份二丁基羟基甲苯、26.5份液体石蜡加热溶解并搅拌均匀。加入20份氢化松香甘油酯，搅拌均匀。待膏体降温后（130℃以下），加入酮洛芬混悬液，搅拌均匀，得到含药膏体。将膏体均匀涂布于保护层，再与背衬层贴合，最终裁剪成合适的尺寸大小，即得酮洛芬贴剂。
实施例3
将2份酮洛芬，2份油酸加至20份液体石蜡中搅拌分散均匀，得酮洛芬混悬液。再将25份SIS、10份聚异丁烯、21份液体石蜡加热溶解并搅拌均匀。加入20份氢化松香甘油酯，搅拌均匀。待膏体降温后（130℃以下），加入酮洛芬混悬液，搅拌均匀，得到含药膏体。将膏体均匀涂布于保护层，再与背衬层贴合，最终裁剪成合适的尺寸大小，即得酮洛芬贴剂。
实施例4
将2份酮洛芬，1份油酸加至20份液体石蜡中搅拌分散均匀，得酮洛芬混悬液。再将15份SIS、15份聚异丁烯、1.5份二丁基羟基甲苯、32.5份液体石蜡加热溶解并搅拌均匀。加入13份氢化松香甘油酯，搅拌均匀。待膏体降温后（130℃以下），加入酮洛芬混悬液，搅拌均匀，得到含药膏体。将膏体均匀涂布于保护层，再与背衬层贴合，最终裁剪成合适的尺寸大小，即得酮洛芬贴剂。
实施例5
将2份酮洛芬，0.5份油酸加至20份液体石蜡中搅拌分散均匀，得酮洛芬混悬液。再将13份SIS、15份聚异丁烯、41.5份液体石蜡加热溶解并搅拌均匀。加入8份氢化松香甘油酯，搅拌均匀。待膏体降温后（130℃以下），加入酮洛芬混悬液，搅拌均匀，得到含药膏体。将膏体均匀涂布于保护层，再与背衬层贴合，最终裁剪成合适的尺寸大小，即得酮洛芬贴剂。
实施例6
将2份酮洛芬，3份油酸加至20份液体石蜡中搅拌分散均匀，得酮洛芬混悬液。再将30份SIS、5份聚异丁烯、1份二丁基羟基甲苯、14份液体石蜡加热溶解并搅拌均匀。加入25份氢化松香甘油酯，搅拌均匀。待膏体降温后（130℃以下），加入酮洛芬混悬液，搅拌均匀，得到含药膏体。将膏体均匀涂布于保护层，再与背衬层贴合，最终裁剪成合适的尺寸大小，即得酮洛芬贴剂。
实施例7
将3份酮洛芬，2份油酸加至10份液体石蜡中搅拌分散均匀，得酮洛芬混悬液。再将40份SIS、10份聚异丁烯、1份二丁基羟基甲苯、9份液体石蜡加热溶解并搅拌均匀。加入25份氢化松香甘油酯，搅拌均匀。待膏体降温后（130℃以下），加入酮洛芬混悬液，搅拌均匀，得到含药膏体。将膏体均匀涂布于保护层，再与背衬层贴合，最终裁剪成合适的尺寸大小，即得酮洛芬贴剂。
实施例8
将3份酮洛芬，1.5份油酸加至20份液体石蜡中搅拌分散均匀，得酮洛芬混悬液。再将30份SIS、10份聚异丁烯（N100:N50=1:4）、2.5份二丁基羟基甲苯、15份液体石蜡加热溶解并搅拌均匀。加入18份氢化松香甘油酯，搅拌均匀。待膏体降温后（130℃以下），加入酮洛芬混悬液，搅拌均匀，得到含药膏体。将膏体均匀涂布于保护层，再与背衬层贴合，最终裁剪成合适的尺寸大小，即得酮洛芬贴剂。
实施例9
将2份酮洛芬，3份油酸加至20份液体石蜡中搅拌分散均匀，得酮洛芬混悬液。再将20份SIS、10份聚异丁烯（N100:N50=1:4）、1.5份二丁基羟基甲苯、33.5份液体石蜡加热溶解并搅拌均匀。加入10份氢化松香甘油酯，搅拌均匀。待膏体降温后（130℃以下），加入酮洛芬混悬液，搅拌均匀，得到含药膏体。将膏体均匀涂布于保护层，再与背衬层贴合，最终裁剪成合适的尺寸大小，即得酮洛芬贴剂。
实施例10
将2份酮洛芬，0.8份油酸加至20份液体石蜡中搅拌分散均匀，得酮洛芬混悬液。再将20份SIS、10份聚异丁烯（N100:N50=1:4）、0.5份二丁基羟基甲苯、26.7份液体石蜡加热溶解并搅拌均匀。加入20份氢化松香甘油酯，搅拌均匀。待膏体降温后（130℃以下），加入酮洛芬混悬液，搅拌均匀，得到含药膏体。将膏体均匀涂布于保护层，再与背衬层贴合，最终裁剪成合适的尺寸大小，即得酮洛芬贴剂。
比较例1
将2份酮洛芬，4份油酸加至20份液体石蜡中搅拌分散均匀，得酮洛芬混悬液。再将25份SIS、10份聚异丁烯、19份液体石蜡加热溶解并搅拌均匀。加入20份氢化松香甘油酯，搅拌均匀。待膏体降温后（130℃以下），加入酮洛芬混悬液，搅拌均匀，得到含药膏体。将膏体均匀涂布于保护层，再与背衬层贴合，最终裁剪成合适的尺寸大小，即得酮洛芬贴剂。
比较例2
将2份酮洛芬，1份油酸加至20份液体石蜡中搅拌分散均匀，得酮洛芬混悬液。再将15份SIS、15份聚异丁烯、1.5份二丁基羟基甲苯、39.5份液体石蜡加热溶解并搅拌均匀。加入6份氢化松香甘油酯，搅拌均匀。待膏体降温后（130℃以下），加入酮洛芬混悬液，搅拌均匀，得到含药膏体。将膏体均匀涂布于保护层，再与背衬层贴合，最终裁剪成合适的尺寸大小，即得酮洛芬贴剂。
比较例3
将2份酮洛芬，1份油酸加至20份液体石蜡中搅拌分散均匀，得酮洛芬混悬液。再将15份SIS、15份聚异丁烯、1.5份二丁基羟基甲苯、17.5份液体石蜡加热溶解并搅拌均匀。加入28份氢化松香甘油酯，搅拌均匀。待膏体降温后（130℃以下），加入酮洛芬混悬液，搅拌均匀，得到含药膏体。将膏体均匀涂布于保护层，再与背衬层贴合，最终裁剪成合适的尺寸大小，即得酮洛芬贴剂。
比较例4
将2份酮洛芬，0.4份油酸加至20份液体石蜡中搅拌分散均匀，得酮洛芬混悬液。再将25份SIS、10份聚异丁烯、22.6份液体石蜡加热溶解并搅拌均匀。加入20份氢化松香甘油酯，搅拌均匀。待膏体降温后（130℃以下），加入酮洛芬混悬液，搅拌均匀，得到含药膏体。将膏体均匀涂布于保护层，再与背衬层贴合，最终裁剪成合适的尺寸大小，即得酮洛芬贴剂。
比较例5
将2份酮洛芬，2份油酸加至20份液体石蜡中搅拌分散均匀，得酮洛芬混悬液。再将25份SIS、10份聚异丁烯、21份液体石蜡加热溶解并搅拌均匀。加入20份石油饱和烷烃树脂，搅拌均匀。待膏体降温后（130℃以下），加入酮洛芬混悬液，搅拌均匀，得到含药膏体。将膏体均匀涂布于保护层，再与背衬层贴合，最终裁剪成合适的尺寸大小，即得酮洛芬贴剂。
比较例6
将2份酮洛芬，2份克罗米通加至20份液体石蜡中搅拌分散均匀，得酮洛芬混悬液。再将25份SIS、10份聚异丁烯、21份液体石蜡加热溶解并搅拌均匀。加入20份氢化松香甘油酯，搅拌均匀。待膏体降温后（130℃以下），加入酮洛芬混悬液，搅拌均匀，得到含药膏体。将膏体均匀涂布于保护层，再与背衬层贴合，最终裁剪成合适的尺寸大小，即得酮洛芬贴剂。
将实施例1~10和对比例1~6所制备的酮洛芬贴剂，进行效果评价，具体如下。
一、粘附力检测与贴附及剥离感受评价
将本发明实施例1~10及比较例1~6制备的酮洛芬贴剂按照下述方法进行试验。
粘附力检测：取本品，切割成5cm×10cm大小，在粘附力试验仪器的斜面上将黏着面向上，保持与厚纸之间没有缝隙的状态贴上。将斜面上方距离供试品的10cm以上的部位设定为球的中心，依法操作（中国药典2015年版四部通则0952第一法），当快速撕掉保护层时，记录黏着面能够阻止掉下的最大的球编号。
贴附及剥离感受评价：取本品，切割成5cm×5cm大小，贴敷于5名健康男性受试者双臂内侧，贴附时间为12h，贴附结束后撕下本品，并记录贴附时贴剂是否有翘边，剥离时的疼痛感，并对所有受试者反馈的结果进行综合评价。
表1 各实施例与比较例初黏力检测结果
。
二、体外释放试验
将本发明实施例1~10及比较例3、5制备的酮洛芬贴剂按照下述方法进行试验。
取本发明制备的酮洛芬贴剂样品，裁成直径为3.0cm的圆形切片，精密称定，剥离离型膜，取离型膜精密称定，取已剥离离型膜的圆形切片，置不锈钢板上，膏体一侧向上，上覆不锈钢圈固定，以0.1%十二烷基硫酸钠溶液700ml为溶出介质，温度为32℃，转速为每分钟100转，分别于0.5、1、2、4、6小时取样，滤过，取续滤液作为供试品溶液。取出溶出杯中供试品背衬层，用四氢呋喃清洗晾干，精密称定。通过HPLC法测定并计算酮洛芬贴剂的累积释放度，结果如图1所示。
图1结果显示，本发明制备的酮洛芬贴剂能够快速释放，缩短药物的起效时间，且药物释放曲线平稳，药物浓度可达到稳态，提高药物的生物利用度。
三、体外透皮试验
将本发明实施例1~10及比较例4、6制备的酮洛芬贴剂按照下述方法进行试验。
取本发明制备的酮洛芬贴剂样品，裁成直径为1.4cm的圆形切片，采用LOGAN自动透皮扩散仪进行试验。设定试验温度：32℃±0.5℃；转速：600r/min；接收面积：1.54cm2；接收室体积约为12.5ml；补液模式为：Go to waste；分别于2、4、6、8、10、12、14、24h取出全部接收液并补充等量恒温的接收液。接受液用0.45um微孔滤膜滤过，取续滤液作为测试样品溶液。通过HPLC法测定酮洛芬的单位面积累积透过量，结果如图2所示。
图2的结果显示，本发明制备的酮洛芬贴剂能够有效提高药物的透皮速率，药物起效速度更快，提高透皮药物浓度，从而达到有效治疗目的。
四、体外皮肤滞留试验
将本发明实施例1~10及比较例1、3制备的酮洛芬贴剂按照下述方法进行试验。
取本发明制备的酮洛芬贴剂样品，裁成直径为1.4cm的圆形切片，采用LOGAN自动透皮扩散仪进行试验。设定试验温度：32℃±0.5℃；转速：600r/min；接收面积：1.54cm2；接收室体积约为12.5ml；补液模式为：Go to waste；分别于12h、24h停止试验。将皮肤取下，剪碎，用稀释剂提取皮肤中的酮洛芬，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为测试样品溶液。通过HPLC法测定酮洛芬的皮肤滞留量，结果如图3所示。
图3的结果显示，本发明制备的酮洛芬贴剂也能显著提高药物在皮肤中浓度，缓解皮肤疼痛症状；同时也能在皮肤中形成药物储库，可持续释药。
五、体内吸收试验
将本发明实施例3、4、5及比较例3、5、6制备的酮洛芬贴剂按照下述方法进行试验。
取本发明制备的酮洛芬贴剂样品，裁剪为合适尺寸，将其贴敷于8名健康男性受试者背部，贴附时间为24h后，贴附结束后测量贴剂中药物残存量，通过HPLC法测定酮洛芬贴剂中药物残存量，并计算药物转移率（即人体内吸收率）。
表2. 实施例3、4、5及比较例3、5、6酮洛芬贴剂的残存率及转移率
。
表2结果显示，本发明制备的酮洛芬贴剂能显著提高人体吸收率。
以上内容是结合具体的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种酮洛芬贴剂，包括背衬层、粘附层和保护层，其特征在于，所述粘附层主要由药物活性成分酮洛芬、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物、氢化松香甘油酯、油酸和增塑剂组成，所述粘附层以重量份数计，包括：酮洛芬2~3份，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物13~40份，氢化松香甘油酯8~25份，油酸0.5~3份，增塑剂29~76.5份。
2.根据权利要求1所述的酮洛芬贴剂，其特征在于，
所述粘附层以重量份数计，包括：酮洛芬2~3份，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物15~30份，氢化松香甘油酯13~20份，油酸1.0~2.0份，增塑剂45~67.5份。
3.根据权利要求1或2所述的酮洛芬贴剂，其特征在于，
所述氢化松香甘油酯：油酸的质量比为4~20:1。
4.根据权利要求3所述的酮洛芬贴剂，其特征在于，
所述氢化松香甘油酯：油酸的质量比为10~13:1。
5.根据权利要求1或2所述的酮洛芬贴剂，其特征在于，
所述增塑剂选自液体石蜡与聚异丁烯的混合物，液体石蜡与聚异丁烯的重量比为1.5~7:1。
6.根据权利要求1或2所述的酮洛芬贴剂，其特征在于，
所述酮洛芬贴剂还包括抗氧剂、防晒剂、填充剂、香精中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的酮洛芬贴剂，其特征在于，
所述抗氧剂选自二丁基羟基甲苯、抗坏血酸、生育酚醋酸酯、天然维生素E、没食子酸丙酯中的至少一种，
所述防晒剂选自二氧化钛、氧化锌、奥克利林、水杨酸乙基己酯、阿伏苯宗、对甲氧基肉桂酸异辛酯、胡莫柳酯、二苯甲酮-3、二苯甲酮-4中的至少一种，
所述填充剂选自硬脂酸锌、二氧化硅、滑石粉、高岭土、碳酸钙中的至少一种，
所述香精选自樟脑、薄荷脑、薄荷素油、辣椒碱中的至少一种。
8.根据权利要求1~5任一项所述的酮洛芬贴剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将酮洛芬、油酸加入部分液状增塑剂中，搅拌分散均匀，得混悬液，
S2、将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物、剩余增塑剂加热溶解并搅拌均匀，加入氢化松香甘油酯，混合均匀后，待膏体降温至130℃以下，加入所述混悬液，搅拌均匀，得含药膏体，
S3、将步骤S2所述含药膏体均匀涂布于保护层，再与背衬层贴合，裁剪，即得所述酮洛芬贴剂。
9.根据权利要求6~7任一项所述的酮洛芬贴剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将酮洛芬、油酸加入部分液状增塑剂中，搅拌分散均匀，得混悬液，
S2、将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物、剩余增塑剂、抗氧剂加热溶解并搅拌均匀，加入氢化松香甘油酯，任选地加入防晒剂、填充剂，混合均匀后，待膏体降温至130℃以下，加入所述混悬液，任选的加入香精，搅拌均匀，得含药膏体，
S3、将步骤S2所述含药膏体均匀涂布于保护层，再与背衬层贴合，裁剪，即得所述酮洛芬贴剂。
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|---|---|---|---|---|
| CN117159508A (zh) * | 2023-09-18 | 2023-12-05 | 湖南九典制药股份有限公司 | 热熔型贴剂及其制备方法 |
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