JPWO2011136283A1 - 皮膚刺激抑制剤及び経皮吸収製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の一実施形態の皮膚刺激抑制剤はコレステロール、コレステロール誘導体及びコレステロール類似体からなる群より選択される。コレステロールとは、(3β)−コレスタ−5−エン−3−オールコレスタ−5−エン−3β−オールであり、高等動物の細胞膜の必須成分として知られている。コレステロール誘導体とは、天然又は合成コレステロール誘導体を意味し、ヒドロキシ基の部分に脂肪酸が結合したエステル体であるアシルコレステロールが例示される。また、コレステロール類似体とは、天然又は合成のコレステロール類似体を意味し、例えば、植物細胞由来のシトステロール、スチグマステロール、フコステロール、スピナステロール、カンペステロール及びブラシカステロールなどのフィトステロール類、真菌由来のエルゴステロールなどが例示される。
本発明の他の実施形態の経皮吸収製剤は、有効量の上記皮膚刺激抑制剤と、上記薬物及び/又は上記薬物以外の経皮吸収製剤に用いられる配合剤とを含有してなる。経皮吸収製剤中の皮膚刺激抑制剤の含有量は、皮膚刺激低減効果が得られる量(有効量)であればよく、経皮吸収製剤の種類によって異なるが、経皮吸収製剤の全量基準で0.1〜30質量%、0.3〜10質量%、さらに0.5〜5質量%であってもよい。皮膚刺激抑制剤の配合により、上記薬物及び/又は薬物以外の経皮吸収製剤に用いられる配合剤による皮膚刺激が低減される。なお、本明細書において、経皮吸収製剤の全量とは、薬物含有部分の全質量を意味する。すなわち、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ゲル状クリーム剤、リニメント剤、ローション剤などの剤型の場合にはその全質量を意味し、パップ剤、テープ剤、リザーバー型パッチなどの剤型の場合には、支持体部分を除いた部分の質量を意味し、スプレー剤、エアゾール剤などの剤型の場合は容器部分を除いた部分の質量を意味する。
ヒト3次元培養表皮モデルに皮膚刺激物質を作用させた場合における、被験物質による皮膚刺激メディエータの産生量の変化を検討した。
・PMA単独添加群:試験溶液として0.00001モルのPMAのみを媒体に分散させたものを添加した群。
・被験物質群:試験溶液として0.00001モルのPMAと被験物質を媒体に分散させたものを添加した群。
細胞生存率(%)=(被験物質群の吸光度)/(PMA単独添加群の吸光度)×100
相対産生量=(被験物質群のメディエータ産生量)/(PMA単独添加群のメディエータ産生量)×100
<コレステロールによるヒト表皮細胞の皮膚刺激メディエータの産生抑制1>
被験物質としてコレステロールを用いた。皮膚刺激物質として、表2に示す薬物を用いた。
・薬物単独添加群:試験溶液として薬物のみを媒体に分散させたものを添加した群。薬物濃度は表2に示す。
・薬物+コレステロール添加群:試験溶液として薬物と1質量%のコレステロールを媒体に分散させたものを添加した群。薬物濃度は表2に示す。
<被験物質によるクロトン油誘発マウス耳介浮腫反応の抑制>
浮腫誘導物質として、クロトン油(和光純薬)を用いて、マウス耳介浮腫抑制を検討した。7週齢のddY雌性(SPF)マウスを実験に供した。被験物質として、コレステロール、グリチルリチン、グリチルレチン酸、スクワレン、エルゴステロール、スクワラン及びラノステロールを用いた。媒体として、アセトン(和光純薬)を用いた。
・陽性対照群:1次試験溶液として媒体のみを投与し、1時間後、2次試験溶液として2%クロトン油溶液を投与した群。
・被験物質群:1次試験溶液として媒体のみを投与し、1時間後、2次試験溶液として1質量%の被験物質を含む2%クロトン油溶液を投与した群。
耳介浮腫抑制率(%)=(被験物質群の耳介厚増加量−陰性対照群の耳介厚増加量)/(陽性対照群の耳介厚増加量−陰性対照群の耳介厚増加)×100
<コレステロールによるウサギの皮膚刺激の低減の検討1>
薬物として塩酸ドネペジルを用いて、コレステロールによるウサギの皮膚刺激の低減を検討した。19週齢のJW雌性ウサギを実験に供した。
<薬物のヘアレスマウス皮膚透過試験>
ヘアレスマウスの体側部皮膚を剥離し、角質層側に、実験例4の実施例1〜4及び比較例の経皮吸収製剤(約3cm2)を貼付した。これを真皮側をレセプター層側にして、温水を外周部に循環させたフロースルーセルに装着した。レセプター層にPBSを用い、約5mL/hrの流速で3時間毎に24時間までサンプリングを行った。得られたレセプター溶液の流量を正確に測り、高速液体クロマトグラフ法により薬物の薬物濃度を測定し、放出量を算出した。結果を図2に示す。図2によれば、コレステロール未配合(比較例2)、0.5%(実施例1)、1%(実施例2)、2%(実施例3)及び3%コレステロール群(実施例4)の経皮吸収製剤のドネペジルの放出量はすべて同等であった。
<コレステロールによるヒト表皮細胞の皮膚刺激メディエータの産生抑制2>
被験物質としてコレステロールを用いた。皮膚刺激物質として、アセナピン及びラウリン酸ジエタノールアミン(LADA)を用いた。
・溶媒群:媒体のみの群であった。媒体としては、オリーブオイルを使用した。
・皮膚刺激物質単独添加群:試験溶液として皮膚刺激物質のみを媒体に分散させたものを添加した群。添加濃度は、マレイン酸アセナピンが0.6%であり(アセナピン群)、LADAが0.03%であった(LADA群)。
・皮膚刺激物質+コレステロール添加群:試験溶液として薬物と1質量%のコレステロールを媒体に分散させたものを添加した群。
<コレステロールによるウサギの皮膚刺激の低減の検討2>
薬物として塩酸ドネペジル、トルテロジン及びマレイン酸アセナピンを用いて、コレステロールによるウサギの皮膚刺激の低減を検討した。実験方法は実験例4と同様であった。
特許文献4:国際公開2009/075258号公報
発明の概要
発明が解決しようとする課題
[0006]
しかしながら、特許文献1や2に記載の方法では、皮膚刺激の低減効果が得られるのは、選択的セロトニン再吸収阻害薬及び非ステロイド系消炎鎮痛薬などの特定の薬物に限られており、また皮膚刺激の低減効果が十分でない場合があった。また、特許文献3に記載の経皮吸収製剤におけるコレステロールによる効果は、ビスフォスフォネートを含む経皮吸収製剤に限定されたものであり、他の薬物を含む経皮吸収製剤における皮膚刺激低減効果が確認されていない。
[0007]
そこで本発明は、広範な薬物に対して十分な皮膚刺激の低減効果が認められる、経皮吸収製剤用皮膚刺激抑制剤、及び、該皮膚刺激抑制剤を配合した経皮吸収製剤を提供することを目的の一つとする。
課題を解決するための手段
[0008]
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねる中で、意外にも抗炎症活性を持たないといわれていたコレステロールに、薬物による皮膚刺激を低減させる作用(抑制作用)があることを見出し、本発明を完成するに至った。
[0009]
すなわち、本発明の一実施形態は、薬物及び/又は薬物以外の経皮吸収製剤に用いられる配合剤による皮膚刺激を低減するための皮膚刺激抑制剤であって、該皮膚刺激抑制剤が、コレステロール、コレステロール誘導体及びコレステロール類似体からなる群より選択される1以上のステロール化合物からなり、上記薬物がトルテロジン、アセナピン、ビソプロロール、リスペリドン、ニコチン、及びシタロプラムからなる群より選択される1以上の塩基性薬物並びにその薬学的に許容される塩である、皮膚刺激抑制剤を提供する。該皮膚刺激抑制剤によれば、広範な薬物及び/又は薬物以外の経皮吸収製剤に用いられる配合剤に対して十分な皮膚刺激の低減効果を得ることができる。
[0009]
上記薬物以外の経皮吸収製剤に用いられる配合剤は、経皮吸収促進剤であ
ってもよく、また、該経皮吸収促進剤は、ラウリン酸ジエタノールアミン(LADA)、プロピレングリコールモノラウレート、及びソルビタンモノラウレートから選択される場合、特に顕著な皮膚刺激低減効果を得ることができる。
[0011]
本発明の他の実施形態は、上記の皮膚刺激抑制剤の有効量と、上記薬物及び/又は上記配合剤とを含有してなる経皮吸収製剤を提供する。該経皮吸収製剤によれば、薬物の放出量に影響することなく、十分な皮膚刺激の低減効果を得ることができる。
[0012]
上記皮膚刺激抑制剤の有効量が、経皮吸収製剤の全量基準で0.1〜30質量%である。また、上記の経皮吸収製剤中の薬物と皮膚刺激抑制剤との質量比は30:1〜1:10であってもよい。このような経皮吸収製剤によれば、より高い皮膚刺激の低減効果を得ることができる。
発明の効果
[0013]
広範な薬物に対して十分な皮膚刺激の低減効果が認められる、経皮吸収製剤用皮膚刺激抑制剤、及び、該皮膚刺激抑制剤を含有してなる経皮吸収製剤が提供される。
図面の簡単な説明
[0014]
[図1]図1は実験例4の結果を表すグラフである。
[図2]図2は実験例5の結果を表すグラフである。
[図3]図3は実験例7の結果を表すグラフである。
発明を実施するための形態
[0015]
(皮膚刺激抑制剤)
本発明の一実施形態の皮膚刺激抑制剤はコレステロール、コレステロール誘導体及びコレステロール類似体からなる群より選択される1以上のステロール化合物からなる。コレステロールとは、(3β)−コレスタ−5−エン−3−オールコレスタ−5−エン−3β−オールであり、高等動物の細胞膜の必須成分として知られている。コレステロール誘導体とは、天然又は合成コレステロール誘導体を意味し、ヒ
vitro試験においては、薬物によるプロスタグランジンE2(PGE2)、IL−1α、IL−6、IL−8などの、いわゆる皮膚刺激メディエータの産生が減少すること、及び/又は、In vivoにおいては、薬物による皮膚の紅斑及び浮腫形成などの皮膚刺激が低減されることを意味する。皮膚刺激は、例えばDraizeらの判定基準(参考文献:Draize JH,et al.J Pharmacol Exp Ther. 1944;82:377−390.)に従って適用部位の紅斑及び浮腫を評価し、各評点に基づき皮膚一次刺激指数(Primary Irritation Index、PII)を算出することにより評価され得る。
[0021]
なお、本明細書における皮膚刺激とは、経皮吸収製剤を局所皮膚に投与した場合に生じる、そう痒、紅潮、発疹、疼痛、湿疹、及び皮膚炎などの副作用を意味する。
[0022]
皮膚刺激抑制剤は、トルテロジン、アセナピン、ビソプロロール、リスペリドン、ニコチン、及びシタロプラムからなる群より選択される1以上の塩基性薬物並びにその薬学的に許容される塩である薬物、及び/又は薬物以外の経皮吸収製剤に用いられる配合剤と共に経皮吸収製剤に配合する。薬物及び/又は薬物以外の経皮吸収製剤に用いられる配合剤による皮膚刺激は、上記皮膚刺激低減剤によって有意に低減することができる。上記薬物は、いずれも塩基性薬物であり、受容体に作用するものである。これらの塩基性薬物による皮膚刺激に対する上記皮膚刺激低減剤の皮膚刺激低減作用は、恐らく上記特定のステロール化合物がこれらの塩基性薬物による炎症メディエータの産生を抑制するからであると本発明者らが考える。
[0023]
本明細書において、薬物以外の経皮吸収製剤に用いられる配合剤とは、経皮吸収製剤に含まれる成分のうち、薬効成分(いわゆる「薬物」)以外の成分を指し、経皮吸収製剤の種類によって異なるが、一般に安定化剤、界面活性剤、可塑剤、滑沢剤、可溶化剤、還元剤、緩衝剤、甘味剤、基剤、揮発補助剤、吸収促進剤、共力剤、結合剤、懸濁剤、硬化剤、抗酸化剤、光沢化剤、香料、効力増強剤、コーティング剤、持続化剤、湿潤剤、湿潤調整剤、充
ル剤などの剤型の場合は容器部分を除いた部分の質量を意味する。
[0025]
経皮吸収製剤に配合される薬物としては、皮膚刺激低減の観点から、トルテロジン、アセナピン、ビソプロロール、リスペリドン、ニコチン、及びシタロプラムからなる群より選択される1以上の塩基性薬物並びにその薬学的に許容される塩が好適に用いられる。
[0026]
経皮吸収製剤は、上記薬物以外の経皮吸収製剤に用いられる配合剤を含有する場合、上記塩基性薬物を含有せず他の薬物又は薬効成分を含有してもよく、または薬物相互作用などの観点から許容されるとき、上記塩基性薬物と共に他の薬物又は薬効成分を含有してもよい。他の薬物又は薬効成分としては、アテノロール、アムロジピン、カプトプリルなどの降圧剤、硝酸イソソルビド、ニトログリセリンなどの血管拡張剤、カプサイシン、トウガラシエキス、トウガラシ末、トウガラシチンキ、ノニル酸ワニリルアミドなどの温感剤、インドメタシン、カンフル、ケトプロフェン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、フェルビナク、メロキシカム、ロキソプロフェンなどの非ステロイド性消炎鎮痛剤、エストラジオール、ノルエチステロン、エストリオールなどのホルモン剤、ケトチフェンなどの抗ヒスタミン剤、メマンチン、ドネペジルなどの抗アルツハイマー薬、セルトラリン、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミンなどの抗うつ薬、テプレノンなどの胃潰瘍治療薬、オキシブチニン、ソリフェナシンなどの過活動膀胱治療薬、ツロブテロールなどの気管支拡張剤、メントール、ハッカ油などの冷感剤、ペルゴリド、ロチゴチンなどのパーキンソン病治療薬、レチノイドなどのビタミン剤などが挙げられる。皮膚刺激低減剤の配合により、これらの他の薬物又は薬効成分による皮膚刺激も低減される可能性があると推測される。
[0026]
経皮吸収製剤中の薬物の含有量は、個々の薬物の有効量であればよく、また、経皮吸収製剤の種類によって異なるが、通常経皮吸収製剤の全量基準で0.1〜30質量%であり、0.3〜10質量%、さらに0.5〜5質量%であってもよい。また、経皮吸収製剤中の薬物と皮膚刺激抑制剤との質量比
容される各種添加剤、例えば、安定剤、酸化防止剤、香料、充填剤、経皮吸収促進剤などを添加することができる。
[0055]
経皮吸収促進剤によってもしばしば皮膚刺激をもたらすことがある。この経皮吸収促進剤、特にラウリン酸ジエタノールアミン(LADA)、プロピレングリコールモノラウレート、及びソルビタンモノラウレートから選択される経皮吸収促進剤による皮膚刺激も低減され得る。
[0056]
本発明のさらなる実施形態は、有効量のコレステロール、コレステロール誘導体及びコレステロール類似体からなる群より選択される1以上のステロール化合物からなる皮膚刺激抑制剤のほかに、トルテロジン、アセナピン、ビソプロロール、リスペリドン、ニコチン、及びシタロプラムからなる群より選択される1以上の塩基性薬物及びにその薬学的に許容される塩である薬物、及び/又は薬物以外の経皮吸収製剤に用いられる配合剤を経皮吸収製剤に配合する工程を含む、皮膚刺激が低減された経皮吸収製剤の製造方法、及び、薬物及び/又は薬物以外の経皮吸収製剤に用いられる配合剤による皮膚刺激を低減する方法を提供する。
実施例
[0057]
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
[0058]
(実験例1)
ヒト3次元培養表皮モデルに皮膚刺激物質を作用させた場合における、被験物質による皮膚刺激メディエータの産生量の変化を検討した。
[0059]
ヒト正常表皮細胞を重層培養したヒト3次元培養表皮モデル(LabCyte EPI−MODEL、ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング社製)を用いた。LabCyteはトランスウェル内で培養された培養皮膚である。実験にはLabCyteをトランスウェルとともに使用した。
[0060]
被験物質として、皮膚刺激抑制剤候補である、コレステロール(和光純薬工業社製)、β−シトステロール(タマ生化学社製)、α−スピナステロール(ChromaDex社製)、エルゴステロール(和光純薬工業社製)、カンペステロール(タマ生化学社製)、グリチルリチン(和光純薬工業社製
Claims (6)
- コレステロール、コレステロール誘導体及びコレステロール類似体からなる群より選択されるステロール化合物からなる、薬物及び薬物以外の経皮吸収製剤に用いられる配合剤による皮膚刺激を低減するための皮膚刺激抑制剤であって、前記薬物がトルテロジン、アセナピン、ビソプロロール、リスペリドン、ニコチン、及びミタロプラムからなる群より選択される1以上の塩基性薬物並びにその薬学的に許容される塩である、皮膚刺激抑制剤。
- 前記薬物以外の経皮吸収製剤に用いられる配合剤が経皮吸収促進剤である、請求項1に記載の経皮吸収製剤。
- 前記経皮吸収促進剤が、ラウリン酸ジエタノールアミン、プロピレングリコールモノラウレート、及びソルビタンモノラウレートから選択される、請求項3に記載の経皮吸収製剤。
- 有効量の請求項1〜3のいずれか一項に記載の皮膚刺激抑制剤と、前記薬物及び/又は前記薬物以外の経皮吸収製剤に用いられる配合剤とを含有する、経皮吸収製剤。
- 経皮吸収製剤の全量基準で0.1〜30質量%の前記皮膚刺激抑制剤を含有する、請求項4に記載の経皮吸収製剤。
- 前記薬物が含有される場合、前記薬物と前記皮膚刺激抑制剤との質量比が30:1〜1:10である、請求項4又は5に記載の経皮吸収製剤。
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