KR20100095577A

KR20100095577A - 경피 흡수 제제

Info

Publication number: KR20100095577A
Application number: KR1020107012633A
Authority: KR
Inventors: 아끼라 야마모또; 도시야스 사까네; 히데마사 가쯔미; 후미오 가미야마; 잉-슈 취안
Original assignee: 코스메드 파마소티컬 씨오 쩜 엘티디
Priority date: 2007-12-10
Filing date: 2008-12-09
Publication date: 2010-08-31
Also published as: EP2233142A1; CN101873859A; EP2233142A4; US20100266670A1; JPWO2009075258A1; WO2009075258A1; JP5328672B2

Abstract

본 발명은, 경피 흡수성이 우수하고, 안전성 및 사용성이 높은, 골다공증, 골파젯병, 악성 종양에 따른 고칼슘혈증 등의 골 칼슘 대사 질환 치료에 적합한 테이프형 경피 흡수 제제를 제공한다. 본 발명의 테이프형 경피 흡수 제제는 비스포스포네이트 또는 그의 유도체를 함유하는 것을 특징으로 하며, 아크릴산 50 내지 88 중량％, 아크릴산 2-에틸헥실 8 내지 40 중량％ 및 극성 단량체(아크릴산을 제외함) 1 내지 42 중량％로 이루어지는 아크릴계 공중합체 100 중량부와 다가 알코올 150 내지 600 중량부와 의약적으로 유효량의 비스포스포네이트로 이루어지는 점착제층이 지지 시트의 일면에 적층되어 있는 테이프형 경피 흡수 제제가 바람직하다.

Description

경피 흡수 제제{TRANSDERMALLY ABSORPTIVE PREPARATION}

본 발명은, 골 칼슘 대사 질환 치료에 바람직한 경피 흡수 제제에 관한 것이다.

종래, 골다공증, 골파젯병, 악성 종양에 따른 고칼슘혈증 등의 골 칼슘 대사 질환 치료에는 비스포스포네이트의 경구 투여 제제 또는 주사제가 사용되었다(특허문헌 1).

그러나, 비스포스포네이트의 경구 투여 제제를 경구 투여한 경우의 흡수율은 1 내지 2 ％로 매우 낮고, 식사와 동시 섭취한 경우에는 80 내지 90 ％ 저하된다는 결점이 있었다. 또한, 비스포스포네이트는 위 및 식도에 대하여 강한 점막 장해를 갖고 있으며, 점막 장해를 예방하기 위해서는 복용 후 30분간 와위(臥位)를 피할 필요가 있지만, 와위를 피하는 자세는 골다공증의 70 ％를 차지하는 고령자에게 있어서 큰 부담이었다. 또한, 주사기에 의해 주사제로서 의사나 간호사가 주사하기 위해서는 시간과 경비가 필요하며, 주사시에 소독하지 않으면 세균 감염되고, 주사했을 때 급격히 비스포스포네이트의 혈중 농도가 불필요하게 높아진다는 등의 결점이 있었다.

그 때문에, 비스포스포네이트를 일어서지 못하는 고령자에게도 용이하게 투여할 수 있으며, 투여 후에 와위를 피하는 자세를 취할 필요가 없는 제제의 개발이 요망되었지만, 로션제, 연고제, 크림제, 파프제, 테이프제 등의 경피 흡수 제제(피부 외용제)에 대한 개발은 그다지 이루어지지 않았다(특허문헌 2 내지 4).

일본 특허 공표 제2000-517324호 공보 일본 특허 공개 제2004-250330호 공보 일본 특허 공개 제2004-250423호 공보 일본 특허 공개 제2006-213658호 공보

본 발명의 목적은, 상기 결점을 감안하여 경피 흡수성이 우수하고, 안전성 및 사용성이 높고, 골다공증, 골파젯병, 악성 종양에 따른 고칼슘혈증 등의 골 칼슘 대사 질환 치료에 적합한 경피 흡수 제제를 제공하는 것에 있다.

본 발명자는, 로션제, 연고제, 크림제, 파프제, 테이프제 등의 경피 흡수 제제에 유효 성분으로서 비스포스포네이트를 함유시키면 비스포스포네이트가 경피 흡수되어, 골 칼슘 대사 질환 치료용 경피 흡수 제제로서 사용할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 테이프형 경피 흡수 제제는, 비스포스포네이트 또는 그의 유도체와 아크릴계 점착제로 이루어지는 점착제층이 지지 시트의 일면에 적층되어 있는 것을 특징으로 한다.

상기 비스포스포네이트는, 종래부터 골다공증, 골파젯병, 악성 종양에 따른 고칼슘혈증 등의 골 칼슘 대사 질환 치료에 사용되고 있는 약품으로서, 예를 들면 알렌드로네이트, 인카드로네이트, 에티드로네이트, 올파드로네이트, 클로드로네이트, 졸레드로네이트, 틸루드로네이트, 네리드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트 등을 들 수 있다.

또한, 상기 비스포스포네이트는, 비스포스포네이트의 아미노기와 폴리에틸렌글리콜(PEG), 아미노산, 카르복실산 등을 반응시킨 유도체일 수도 있다. 이들 유도체는 비스포스포네이트에 비해 경피 흡수성은 다소 저하되지만, 피부 자극성이 각별히 개량되어 유용성이 향상된다.

유도체의 합성 방법은 특별히 한정되지 않으며, 종래 공지된 임의의 방법을 이용할 수 있고, 예를 들면 알렌드로네이트 유도체의 합성 방법으로서는 하기의 방법을 들 수 있다.

(1) 아미노기 반응형 활성화 폴리에틸렌글리콜인 메톡시폴리에틸렌글리콜-N-숙신이미딜숙시네이트를 알렌드로네이트의 아미노기와 반응시킴으로써 폴리에틸렌글리콜(PEG) 수식 알렌드로네이트를 얻는다.

(2) 아미노기를 t-Boc(부틸옥시카르보닐)로 보호한 N-t-Boc-아미노산과 N-히드록시숙신이미드를 반응시켜, N-t-Boc-아미노산-N-히드록시숙신이미드에스테르(아미노기 반응형 활성화 N-t-Boc-아미노산)를 얻는다. 이어서, 얻어진 N-t-Boc-아미노산-N-히드록시숙신이미드에스테르를 알렌드로네이트의 아미노기와 반응시켜, N-t-Boc-아미노산 알렌드로네이트를 얻은 후, 탈보호(t-Boc의 이탈)를 행하여 아미노산 알렌드로네이트를 얻는다.

(3) 지방산과 N-히드록시숙신이미드를 반응시켜, 지방산-N-히드록시숙신이미드에스테르(아미노기 반응형 활성화 지방산)를 얻는다. 이어서, 지방산-N-히드록시숙신이미드에스테르를 알렌드로네이트의 아미노기와 반응시켜, 지방산 알렌드로네이트를 얻는다.

상기 경피 흡수 제제로서는 종래 공지된 임의의 경피 흡수 제제(피부 외용제)를 사용할 수 있으며, 예를 들면 테이프형 경피 흡수 제제, 배치형 경피 흡수 제제, 파프형 경피 흡수 제제, 연고제, 크림제, 로션제, 구강제, 점안제, 좌약 등을 들 수 있고, 테이프형 경피 흡수 제제가 바람직하다.

상기 테이프형 경피 흡수 제제, 배치형 경피 흡수 제제, 파프형 경피 흡수 제제 등은, 일반적으로 기제에 비스포스포네이트 또는 그의 유도체가 용해 분산되어 이루어지는 조성물이 지지 시트의 일면에 적층되어 있다.

상기 지지 시트로서는 특별히 한정되지 않으며, 종래부터 테이프형 경피 흡수 제제, 배치형 경피 흡수 제제, 파프형 경피 흡수 제제 등의 지지 시트로서 일반적으로 사용되고 있는 시트가 바람직하고, 예를 들면 아세트산셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 수지, 폴리프로필렌 수지, 에틸렌-프로필렌 공중합체, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 염화비닐계 수지, 염화비닐리덴 수지, 아세트산비닐- 염화비닐 공중합체, 폴리아미드계 수지, 폴리에스테르 수지, ABS 수지, SIS 수지, SEBS 수지, 우레탄 수지, 실리콘 수지, 알루미늄 등의 시트를 들 수 있다. 또한, 이들 시트는 상기 재료의 섬유의 직포 또는 부직포일 수도 있고, 이들 시트, 직포 및 부직포의 적층 시트일 수도 있다.

상기 기제는 특별히 한정되지 않으며, 종래부터 경피 흡수 제제의 기제로서 사용되고 있는 기제를 사용할 수 있고, 테이프형 경피 흡수 제제나 배치형 경피 흡수 제제의 경우에는 점착제, 테이프형 경피 흡수 제제의 경우에는 피부에 대하여 점착성이 우수하고, 접착제 잔류없이 박리할 필요가 있기 때문에, 아크릴계 점착제 및 고무계 점착제가 바람직하게 사용된다. 또한, 파프형 경피 흡수 제제의 경우에는, 일반적으로 수용성 수지와 물에 의해 이루어지는 기제가 사용된다.

상기 아크릴계 점착제로서는, 탄소수 4 내지 18의 지방족 알코올과 (메트)아크릴산의 에스테르인 (메트)아크릴산알킬에스테르의 (공)중합체 및 (메트)아크릴산알킬에스테르와 관능성 단량체의 (공)중합체가 바람직하게 사용된다.

상기 (메트)아크릴산알킬에스테르로서는, 예를 들면 (메트)아크릴산부틸, (메트)아크릴산이소부틸, (메트)아크릴산헥실, (메트)아크릴산옥틸, (메트)아크릴산 2-에틸헥실, (메트)아크릴산이소옥틸, (메트)아크릴산데실, (메트)아크릴산이소데실, (메트)아크릴산라우릴, (메트)아크릴산스테아릴 등을 들 수 있다.

상기 관능성 단량체로서는, 예를 들면 (메트)아크릴산 2-히드록시에틸, (메트)아크릴산히드록시프로필, (메트)아크릴산, 말레산, 무수 말레산, 푸마르산, 크로톤산, 말레산부틸, 아크릴아미드, 디메틸아크릴아미드, 디에틸아크릴아미드, 부톡시메틸아크릴아미드, 에톡시메틸아크릴아미드, 메틸올(메트)아크릴아미드, 디메틸아미노아크릴레이트, N-비닐-2-피롤리돈 등을 들 수 있다.

또한, (메트)아크릴산알킬에스테르와 공중합 가능한 중합성 단량체가 공중합될 수도 있고, 중합성 단량체로서는, 예를 들면 아세트산비닐, 스티렌, α-메틸스티렌, 염화비닐, 아크릴로니트릴, 에틸렌, 프로필렌, 부타디엔 등을 들 수 있다. 또한, (공)중합체의 (메트)아크릴산알킬에스테르 성분은 50 중량％ 이상인 것이 바람직하다.

또한, 비스포스포네이트 또는 그의 유도체는 수용성이기 때문에 관능성 단량체로서 아크릴산을 다량으로 포함하고 있으면, 비스포스포네이트 또는 그의 유도체가 보다 균일하게 용해되어 시간 경과에 따라 결정화될 가능성이 낮아지기 때문에, 상기 아크릴계 점착제로서는 아크릴산을 다량으로 포함하는 점착제가 바람직하다. 그러나, 아크릴산을 다량으로 포함하면 단단해져 점착성이 낮아지기 때문에, 아크릴산 50 내지 88 중량％, 아크릴산 2-에틸헥실 8 내지 40 중량％ 및 극성 단량체(아크릴산을 제외함) 1 내지 42 중량％로 이루어지는 아크릴계 공중합체 100 중량부와 다가 알코올 150 내지 600 중량부로 이루어지는 점착제가 바람직하다.

상기 아크릴계 공중합체에서의 아크릴산의 공중합 비율은, 아크릴산의 공중합 비율이 50 중량％ 미만이 되면 소수성이 강해져 습윤 피부에 대한 점착성이 저하되고, 88 중량％를 초과하면 건조, 습윤 피부 모두, 특히 습윤 피부에 대한 점착성이 약해지기 때문에 50 내지 88 중량％가 바람직하고, 보다 바람직하게는 70 내지 85 중량％이다.

상기 아크릴계 공중합체에서의 아크릴산 2-에틸헥실의 공중합 비율은 8 중량％ 미만이면 점착성이 저하되고, 40 중량％를 초과하면 소수성이 강해져 비스포스포네이트 또는 그의 유도체의 용해성이 저하되기 때문에, 8 내지 40 중량％가 바람직하다.

상기 아크릴계 공중합체에서의 극성 단량체(단, 아크릴산은 제외함)의 공중합 비율은, 1 중량％ 미만이면 아크릴계 공중합체의 응집력이 저하되어 박리시의 접착제 잔류를 방지하는 것이 곤란해지고, 42 중량％를 초과하면 아크릴계 공중합체의 극성이 지나치게 높아져 피부에 대한 습윤성이 저하되고 적당한 점착성이 얻어지지 않기 때문에, 1 내지 42 중량％가 바람직하다.

상기 극성 단량체로서는, 예를 들면 N-비닐-2-피롤리돈, 아크릴산 2-히드록시에틸, 아세트산비닐, 아크릴산메톡시에틸, 아크릴아미드 등을 들 수 있으며, N-비닐-2-피롤리돈, 아세트산비닐, 아크릴산메톡시에틸 또는 아크릴산 2-히드록시에틸이 바람직하다. 이들은 단독으로 사용될 수도 있고, 병용될 수도 있다.

상기 아크릴계 공중합체에서 아크릴산 2-에틸헥실 대신에 보다 알킬쇄 길이가 짧은 아크릴산알킬에스테르, 예를 들면 아크릴산부틸을 사용한 경우, 아크릴계 공중합체의 소수화가 불충분해지고, 건조 피부에 대한 점착성이 저하되기 때문에 바람직하지 않다. 또한, 알킬쇄 길이가 긴 아크릴산도데실을 사용한 경우, 아크릴계 공중합체의 소수성이 강해져 아크릴산과의 균일한 용액을 생성하기 어렵고, 양호한 아크릴계 공중합체를 얻는 것이 곤란해진다. 따라서, 상기 아크릴계 공중합체는 상기 3 성분만의 공중합체가 바람직하다.

상기 아크릴계 공중합체의 합성 방법은 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 수성 중합, 용액 중합, 현탁 중합 등 종래 공지된 중합 방법이 이용될 수 있지만, 공중합 단량체로서 다량의 아크릴산을 포함하고, 본 발명의 경피 흡수 제제를 제조할 때에는 수용성의 비스포스포네이트 또는 그의 유도체를 균일하게 용해할 수 있는 것이 바람직하기 때문에, 아크릴산, 아크릴산 2-에틸헥실 및 극성 단량체를 균일하게 용해할 수 있는 용매에서 중합하는 것이 바람직하다. 따라서, 아크릴산, 아크릴산 2-에틸헥실 및 극성 단량체를 균일하게 용해할 수 있도록, 물과 아세톤을 혼합한 물-아세톤 혼합 용매를 사용하여 공중합하는 것이 바람직하다.

상기 아크릴계 공중합체 그 자체는 지나치게 단단하여 양호한 점착성을 갖지 않는다. 점착성을 부여하기 위해, 상기 아크릴계 공중합체 100 중량부에 대하여 가소제로서 다가 알코올을 150 내지 600 중량부 첨가할 필요가 있다. 다가 알코올을 첨가함으로써 건조, 습윤 모두에 양호한 점착성을 가지며, 게다가 충분한 응집력을 갖는 점착제가 얻어진다. 다가 알코올의 첨가량이 150 중량부 미만이면 가소화 작용이 작아 점착성이 약해지며, 600 중량부를 초과하면 아크릴계 공중합체가 지나치게 가소화되어 응집력과 점착력의 균형을 맞추기 어려워진다.

상기 다가 알코올로서는, 예를 들면 글리세린, 디글리세린, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 사용될 수도 있고, 병용될 수도 있다.

또한, 아크릴계 공중합체는 금속 킬레이트 화합물로 후가교되어 있는 것이 바람직하다. 적합한 응집력과 점착성을 얻기 위해서는, 금속 킬레이트 화합물을 아크릴계 공중합체 100 중량부에 대하여 0.05 내지 2.0 중량부 첨가하는 것이 바람직하다.

상기 금속 킬레이트 화합물로서는, 예를 들면 알루미늄아세틸아세토네이트, 알루미늄글리시네이트, 수산화알루미늄겔 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 사용될 수도 있고, 병용될 수도 있다.

상기 고무계 점착제로서는, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 스티렌-부타디엔 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체, 스티렌-이소프렌 공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체, 우레탄 고무 등의 고무를 주체로 하는 종래 공지된 고무계 점착제를 사용할 수 있다.

상기 고무계 점착제는, 필요에 따라 로진계 수지, 폴리테르펜계 수지, 쿠마론-인덴계 수지, 석유계 수지, 테르펜-페놀계 수지, 지환식 탄화수소 등의 점착 부여제를 함유할 수도 있다. 점착 부여제의 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 고무계 점착제와 점착 부여제 합계량의 20 내지 80 중량％이다.

상기 고무계 점착제에는, 추가로 유동 파라핀, 액상 폴리부텐, 액상 폴리이소프렌, 광유 라놀린, 액상 폴리아크릴레이트 등의 가소제, 충전제, 노화 방지제 등이 첨가될 수도 있다.

상기 수용성 수지로서는, 예를 들면 아라비아검, 트래거캔스검, 로커스트콩검, 구아검, 에코검, 카라야검, 한천, 전분, 카라기난, 알긴산, 알긴산염, 알긴산프로필렌글리콜, 덱스트란, 덱스트린, 아밀로오스, 젤라틴, 콜라겐, 풀루란, 펙틴, 아밀로펙틴, 아밀로펙틴세미글리콜산나트륨, 키틴, 알부민, 카제인, 폴리글루탐산 등의 천연 중합체, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 프로필셀룰로오스, 에틸메틸셀룰로오스, 히드록시셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 카르복시메틸스타치, 알칼리 금속 카르복시메틸셀룰로오스, 알칼리 금속 셀룰로오스황산염, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 전분-아크릴산 그래프트 공중합체, 가교 젤라틴, 무수 프탈산 변성 젤라틴, 숙신산 변성 젤라틴 등의 반합성 중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐메틸에테르, 메틸비닐에스테르, 폴리아크릴산염(예를 들면, 폴리아크릴산나트륨), 카르복시비닐 중합체, 비닐피롤리돈-아크릴산에틸 공중합체, 비닐피롤리돈-스티렌 공중합체, 비닐피롤리돈-아세트산비닐 공중합체, 아세트산비닐-(메트)아크릴산 공중합체, 아세트산비닐-크로톤산 공중합체, 폴리비닐술폰산, 폴리이타콘산, 폴리히드록시에틸아크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 스티렌-말레산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레산 무수물 공중합체, 아크릴아미드-아크릴산 공중합체 등의 합성 중합체를 들 수 있다.

파프형 경피 흡수 제제에 포함되는 물의 양은, 물의 함유량이 적으면 약물의 흡수가 늦어지고, 파프 제제를 피부에 부착했을 때 물의 증발에 의한 냉감 효과가 저하되는 경향이 있으며, 반대로 많아지면 수용성 중합체의 유동성이 커지고, 제제의 형상을 유지하는 것이 곤란해지는 경향이 있기 때문에, 일반적으로 1 내지 90 중량％, 바람직하게는 5 내지 85 중량％이다.

상기 파프형 경피 흡수 제제에는, 필요에 따라 아크릴계 수지, 고무, 실리콘계 수지 등의 수지, 다가 알코올(예를 들면 글리세린, 폴리프로필렌글리콜) 등의 보습제, 카올린, 벤토나이트, 산화 아연, 이산화티탄 등의 무기 충전제, 점도 조절제, 노화 방지제 등이 첨가될 수도 있다.

상기 기제에는 경피 흡수 촉진제가 첨가될 수도 있다. 경피 흡수 촉진제로서는, 예를 들면 멘톨, 캠퍼, 세틸 알코올 등의 알코올류; 팔미트산이소프로필, 미리스트산이소프로필 등의 지방산 에스테르; 모노라우르산글리세린, 모노올레산글리세린, 모노카프르산글리세린 등의 글리세린에스테르; 라우르산디에탄올아미드 등의 산 아미드; 폴리에틸렌글리콜디라우릴에테르, 도데실황산나트륨 등의 중성 계면활성제 등을 들 수 있다.

경피 흡수 촉진제의 첨가량은, 지나치게 적으면 경피 흡수 효과가 향상되지 않고, 지나치게 많으면 점착성이 저하되기 때문에, 기제 100 중량부에 대하여 3 내지 40 중량부가 바람직하다.

또한, 본 발명의 테이프형 경피 흡수 제제는 콜레스테롤을 함유할 수도 있다. 콜레스테롤은 경피 흡수 제제를 부착할 때 피부 자극성을 억제하는 것에 효과가 있으며 실용적으로 매우 중요하다. 테이프형 경피 흡수 제제의 경우, 콜레스테롤은 점착제층에 첨가되지만, 첨가량은 지나치게 적으면 피부 자극성 감소에 효과가 없고, 지나치게 많으면 점착제의 점착성이 저하되기 때문에, 기제 100 중량부에 대하여 5 내지 20 중량부가 바람직하다.

또한, 본 발명의 테이프형 경피 흡수 제제는 항산화제를 함유할 수도 있다. 항산화제도 경피 흡수 제제를 부착할 때 피부 자극성을 억제하는 것에 효과가 있으며 실용적으로 매우 중요하다. 항산화제는 제제 중에 혼화하는 것이 바람직하다. 또한, 기제 중에 항산화제를 혼입한 연고를 피부에 문질러 바르고, 그 후 본 비스포스포네이트 제제를 피부에 첩부할 수도 있다. 이에 따라 본 제제에 의한 피부에 대한 자극을 완화할 수 있다.

항산화제가 피부 자극을 감소시키는 것은, 비스포스포네이트가 피부 중에서 방출하는 활성 산소를 항산화제가 트랩하기 때문이라고 생각된다.

본 제제에 사용할 수 있는 항산화제로서는, 아질산나트륨, 아스코르브산, 메티오닌, 디부틸히드록시톨루엔, 대두 레시틴, 비타민 E, 부틸히드록시아니솔, 벤조트리아졸, 폴리페놀, 아스타크산틴 및 트라넥삼산이 있으며, 이들 중의 1종을 단독으로 또는 2종 이상의 조합을 사용할 수 있다.

<발명의 효과>

본 발명의 테이프형 경피 흡수 제제의 구성은 상술한 바와 같이, 일어서지 못하는 고령자에게도 피부에 첩부함으로써 용이하게 투여할 수 있으며, 투여 후에 와위를 피하는 자세를 취할 필요가 없기 때문에 사용성이 높고, 경피 흡수성이 우수하기 때문에 안전하면서도 빠르게 비스포스포네이트 또는 그의 유도체를 장시간에 걸쳐서 혈중 농도를 일정하게 유지하면서 공급할 수 있어, 골다공증, 골파젯병, 악성 종양에 따른 고칼슘혈증 등의 골 칼슘 대사 질환 치료에 적합하다.

<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>

이어서, 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 실시예에 의해 한정되지 않는다.

점착제 A의 합성

파라옥시황산칼륨과 피로아황산칼륨의 2:1 혼합물 0.3 g을 30 ㎖의 물에 용해하여 촉매 수용액을 얻었다. 교반기 장착 3000 ㎖의 반응 용기에 물-아세톤 1:1(용적비)의 혼합 용매 2000 ㎖, 아크릴산 500 g, 아크릴산 2-에틸헥실 60 g 및 N-비닐-2-피롤리돈 60 g을 투입하고, 교반 및 질소 치환하면서 온도를 상승시켰다. 온도가 75 ℃가 되었을 때 상기 촉매 수용액 10 ㎖를 첨가하여 중합을 개시하였다. 그 후, 2 시간 간격으로 상기 촉매 수용액을 4 ㎖씩 첨가하였다. 온도를 75 ℃로 유지하면서 중합을 진행시키고, 총 10 시간에 중합을 종료하여 점착제 A(고형분 25 중량％) 용액을 얻었다.

점착제 B의 합성

얻어진 점착제 A 100 g에 알루미늄아세틸아세토네이트의 THF 용액을 점착제 고형분 100 g에 대하여 알루미늄아세틸아세토네이트가 0.25 g이 되도록 첨가하여, 가교된 점착제 B 용액을 얻었다.

점착제 C의 합성

교반기 장착 500 ㎖ 반응 용기에 아세트산에틸 300 g, 아크릴산 2-에틸헥실 75 g, N-비닐-2-피롤리돈 25 g 및 아조비스이소부티로니트릴 0.005 g을 투입하고, 반응 용기 내를 질소 치환한 후, 75 ℃에서 15 시간 동안 중합을 행하여 점착제 C(고형분 25 중량％) 용액을 얻었다.

점착제 D의 합성

교반기 장착 500 ㎖ 반응 용기에 아세트산에틸 300 g, 아크릴산 2-에틸헥실 95 g, 아크릴산 5 g 및 아조비스이소부티로니트릴 0.005 g을 투입하고, 반응 용기 내를 질소 치환한 후, 75 ℃에서 15 시간 동안 중합을 행하여 점착제 D(고형분 25 중량％) 용액을 얻었다.

PEG 수식 알렌드로네이트의 합성

알렌드로네이트 1 g과 아미노기 반응형 활성화 폴리에틸렌글리콜(PEG, 평균 중량 분자량 5200, 닛본 유시사 제조) 100 ㎎을 20 ㎖의 인산 완충액(pH 9.2)에 공급하고, 4 ℃에서 빛을 차단한 조건에서 반응시켰다. 반응물을 투석에 의해 정제하고, 동결 건조하여 PEG 수식 알렌드로네이트를 얻었다.

(실시예 1 내지 10, 12)

표 1에 나타낸 소정량(중량부)의 점착제 A 내지 D 용액, 글리세린, 콜레스테롤, 도데실황산나트륨 및 모노카프르산글리세린에스테르를 혼합한 후, 표 1에 나타낸 소정량(중량부)의 알렌드로네이트, 인카드로네이트, PEG 수식 알렌드로네이트를 20 중량부의 물에 용해한 용액을 첨가하고, 이어서 두께 40 ㎛의 우레탄 필름에 도포 건조하여 두께 200 ㎛의 점착제층이 적층된 테이프형 경피 흡수 제제를 얻었다.

(실시예 11)

스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체(클레이톤 재팬사 제조, 상품명 "클레이톤 D1107") 32 g, 지환식 탄화수소계 점착 부여제(아라카와 가가꾸사 제조, 상품명 "아르곤 P-90") 40 g 및 유동 파라핀(나카라이 테스크사 제조, 화학 시약) 28 g을 혼련기에 투입하고, 120 ℃에서 혼련하여 핫멜트형 점착제(점착제 E)를 얻었다. 혼련기의 온도를 90 ℃로 낮추고, 도데실황산나트륨 2 g 및 알렌드로네이트 10 g을 첨가하여 혼련한 후, 두께 40 ㎛의 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름에 도포 건조하여 두께 200 ㎛의 점착제층이 적층된 테이프형 경피 흡수 제제를 얻었다.

(실시예 13, 14)

표 1에 나타낸 소정량(중량부)의 점착제 A 또는 B 용액, 글리세린 또는 도데실황산나트륨 및 모노카프르산글리세린에스테르를 혼합한 후, 표 1에 나타낸 소정량(중량부)의 알렌드로네이트를 20 중량부의 물에 용해한 용액을 첨가하고, 추가로 표 1에 나타낸 소정량(중량부)의 디부틸히드록시톨루엔 또는 비타민 E를 첨가하여 혼화하고, 이어서 두께 40 ㎛의 우레탄 필름에 도포 건조하여 두께 200 ㎛의 점착제층이 적층된 테이프형 경피 흡수 제제를 얻었다.

얻어진 테이프형 경피 흡수 제제를 사용하여 약물 경피 흡수성 시험을 행하고, 결과를 표 2에 나타내었다. 또한, 약물 경피 흡수성 시험은 이하와 같이 행하였다.

약물 경피 흡수성 시험

인간 피부를 37 ℃의 물을 순환시킨 프란츠형 확산 셀에 끼우고, 리시버(진피)측에 PBS 완충 용액(pH 7.4)을 공급하고, 마그네틱 스터러에 의해 교반하였다. 도너(각질)측에는 얻어진 경피 흡수 제제를 적용하고, 투과 시험을 행하였다. 4 시간 후, 8 시간 후 및 24 시간 후에 리시버 중의 혼합액을 채취하고, 그 중의 약물 농도를 고속 액체 크로마토그래프(HPLC)에 의해 측정하여, 피부를 투과한 누적 약물량을 구하였다.

또한, 얻어진 테이프형 경피 흡수 제제의 피부 자극성, 피부 점착성 및 접착제 잔류성을 측정하여 결과를 표 2에 나타내었다. 또한, 측정 방법은 하기와 같다.

피부 자극성 시험

얻어진 테이프형 경피 흡수 제제를 직경 2 ㎝의 원형으로 펀칭하고, 자원자 4명의 상완부에 첩부하여 24 시간 후에 박리하고, 박리 직후의 피부 상태를 육안으로 하기 기준에 의해 측정하여, 그 평균값으로 피부 자극성을 측정하였다.

0; 피부 자극 없음, 1; 다소 피부 자극 있음, 2; 약간의 피부 자극 있음, 3; 피부 자극 있음, 4; 강한 피부 자극 있음

피부 점착성 및 접착제 잔류성

얻어진 테이프형 경피 흡수 제제를 직경 2 ㎝의 원형으로 펀칭하고, 자원자 4명의 상완부에 첩부하여 24 시간 후에 박리하였다. 테이프형 경피 흡수 제제를 피부로부터 박리할 때의 상태를 관능적으로 관찰하여 피부 점착성을 측정하고, 이 때 피부에 점착제가 남아 있는지 육안으로 관찰하여 접착제 잔류성을 측정하였다.

표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 테이프형 경피 흡수 제제는 피부 흡수성이 양호하고, 또한 PEG 수식 알렌드로네이트를 사용한 경우나 항산화제를 사용한 경우에는 피부 자극성이 작고, 장기간에 걸쳐서 안심하고 사용할 수 있다는 것을 알 수 있었다.

Claims

의약적으로 유효량의 비스포스포네이트 또는 그의 유도체와 아크릴계 점착제로 이루어지는 점착제층이 지지 시트의 일면에 적층되어 있는 것을 특징으로 하는 테이프형 경피 흡수 제제.
제1항에 있어서, 비스포스포네이트 유도체가 비스포스포네이트의 아미노기와 폴리에틸렌글리콜(PEG), 아미노산, 카르복실산 등과 반응시킨 유도체인 것을 특징으로 하는 테이프형 경피 흡수 제제.
제4항에 있어서, 점착제층이 의약적으로 유효량의 비스포스포네이트와, 아크릴산 50 내지 88 중량％, 아크릴산 2-에틸헥실 8 내지 40 중량％ 및 극성 단량체(아크릴산을 제외함) 1 내지 42 중량％로 이루어지는 아크릴계 공중합체 100 중량부와 다가 알코올 150 내지 600 중량부로 이루어지는 것을 특징으로 하는 테이프형 경피 흡수 제제.
제5항에 있어서, 극성 단량체가 N-비닐-2-피롤리돈, 아세트산비닐, 아크릴산메톡시에틸 및 아크릴산 2-히드록시에틸로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 이상의 극성 단량체인 것을 특징으로 하는 테이프형 경피 흡수 제제.
제5항 또는 제6항에 있어서, 다가 알코올이 글리세린, 디글리세린, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리프로필렌글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 이상의 다가 알코올인 것을 특징으로 하는 테이프형 경피 흡수 제제.
제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 아크릴계 공중합체가 알루미늄아세틸아세토네이트, 수산화알루미늄겔 및 알루미늄글리시네이트로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 이상의 금속 킬레이트 가교제에 의해 가교되어 있는 것을 특징으로 하는 테이프형 경피 흡수 제제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 콜레스테롤을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 테이프형 경피 흡수 제제.
제8항에 있어서, 상기 항산화제가 아질산나트륨, 아스코르브산, 메티오닌, 디부틸히드록시톨루엔, 대두 레시틴, 비타민 E, 부틸히드록시아니솔, 벤조트리아졸, 폴리페놀, 아스타크산틴 및 트라넥삼산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 이상의 항산화제인 것을 특징으로 하는 테이프형 경피 흡수 제제.