CN106604717A - 局部用双氯芬酸钠组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含大量双氯芬酸钠的有益的局部用药物组合物及其使用方法。所述组合物表现为具有独特性质诸如高皮肤渗透性、无刺激性、高稳定性、活性剂完全溶解和有效疼痛缓解的乳液凝胶以及凝胶。本发明还提供了在需要的哺乳动物对象中治疗疼痛或炎症包括急性和慢性疼痛或炎症的方法，及用于其的试剂盒。

Description

局部用双氯芬酸钠组合物
发明背景
包含双氯芬酸（乙酸类的非甾体抗炎药（NSAID））或其药学上可接受的盐的局部用透皮产品目前可用于美国和其他国家的患者和消费者，并且因其镇痛和抗炎性质，并且具有降低的口服NSAID制剂可以经历的全身性不良作用的风险，而被广泛使用。
酸性双氯芬酸具有非常低的水溶性，因为唯一的亲水性官能团，即羧基，参与二聚体的形成，并因此不容易得到以与溶剂相互作用 (Fini 等人, “Diclofenac Salts,VIII. Effect of the Counterions on the Permeation through Porcine Membranefrom Aqueous Saturated Solutions,” Pharmaceutics 2012, 4, 413-429)。在商业局部用制剂中通常优选盐形式，以解决用酸的溶解度问题，然而双氯芬酸钠盐的溶解度仍然相当低，对于无水形式，其动力学溶解度报道为40±5μg/ mL (Llinas 等人, “DiclofenacSolubility: Independent Determination of the Intrinsic Solubility of ThreeCrystal Forms,” J Med Chem. 2007 Mar 8; 50(5):979-83)。
食品和药品管理局（FDA）在2007年批准了配制为乳液凝胶（“乳胶剂（emulgel）”）的低（即1％）浓度的双氯芬酸钠局部用透皮产品，当以每日四次的方案局部施用至下肢和/或上肢时，其对于缓解适于局部治疗的关节诸如膝盖和手的关节的骨关节炎疼痛是安全和有效的，并且在美国作为Voltaren®凝胶上市（双氯芬酸钠乳胶剂，1％；本文中称为“DSG1％”，除非另有说明）。研究表明，推荐使用DSG 1％（每天4×4g施用于1个膝盖）的全身暴露比用3×50mg/天给药的口服治疗平均低17倍；并且平均峰值血浆浓度比用口服治疗低158倍。
此外，1985年在欧洲首次批准了1.16％的双氯芬酸二乙基铵（DEA）（相当于1％的钠）局部用乳胶剂，作为Vo1taren®（或Voltarol®）1.16％的乳胶剂®，目前在超过115个国家销售；也参见GB 2,128,087。DEA制剂已经被批准用于例如肌腱、韧带、肌肉和关节的创伤后炎症（例如由于扭伤，劳损或瘀伤），局部形式的软组织风湿病（例如，腱炎、上髁炎、肩手综合征和关节周围疾病）以及退行性关节病症（例如，外周关节和脊柱的骨关节炎）的局部治疗（local management）中的疼痛、炎症和肿胀的缓解。还以名称Voltaren® (Voltarol®)（并且以下称为“VEG 2％”）推出了包含油醇作为渗透增强剂的2.32％浓度的双氯芬酸DEA（相当于2％钠）乳胶剂，为美国以外的患者和消费者提供每日两次（b.i.d.）给药方案的便利；参见WO 2009/056522。然而，双氯芬酸的DEA盐形式在美国不是批准的盐形式。
其他局部用透皮双氯芬酸钠产品包括Solaraze®（依赖于透明质酸钠作为渗透增强剂的用于治疗光化性角化病的3％凝胶），以及包含二甲基亚砜（DMSO）作为渗透增强剂的Pennsaid®的1.5％和2％的溶液。
本发明人的一个关键目的是向美国和其他市场的患者和消费者提供更高浓度，即高达约5％的双氯芬酸钠局部用透皮产品，其可以较不频繁地应用，但具有类似的或甚至优于DSG 1％的有效性。减少的给药方案将在促进正确使用产品中的患者依从性方面提供重要的益处。
具体目的是提供乳胶剂或凝胶形式的更高浓度的局部用透皮双氯芬酸钠组合物。如本领域技术人员将理解的，“乳胶剂”是指包含乳液（例如水包油或油包水）和凝胶（例如水凝胶或水醇凝胶）两者的剂型，参见例如Panwar等人, “Emulgel:A Review,” Asian Journal of Pharmacy and Life Science, Vol. 1 (3), July-Sept, 2011, 333-343。乳胶剂具体而言具有乳液和凝胶两者的优点，并且通常由于触变的、无油脂、容易铺展、易于除去、润肤性的等特性而具有高的患者可接受性。
提供促进高的、恒定的和可重复的活性剂渗透的1％或更大浓度的药学上可接受的双氯芬酸钠组合物已成为一个重要目的。更高浓度产品的治疗效果需要在组合物中更高量的双氯芬酸通过皮肤吸收，并以足够的量渗透入靶向的发炎组织或关节的滑液。例如，2％的双氯芬酸钠的组合物将优选促进活性剂的皮肤渗透，其速率是DSG1％的速率至少两倍。
然而，皮肤是天然屏障，其外层，角质层，充当大多数药物，特别是亲水性或离子化的物质（诸如双氯芬酸钠）的经皮吸收的疏水屏障。从较高（即> 1％）浓度的制剂实现双氯芬酸的期望的渗透概况可以预期需要另外的渗透增强剂的帮助，诸如VEG 2％中的油醇、DMSO或透明质酸或其盐等。
另一个目的是提供具有非常低的全身吸收的组合物，优选如通过小于30μg x小时/mL的AUC值（从t = 0到T = 12小时的曲线下面积）所证明。
又另一个目的是提供一种在施用后基本上对人皮肤无刺激的组合物。已知DSG1％以及VEG 2％的局部皮肤耐受性在两种情况下都非常好，即在施用后皮肤刺激的外观是罕见的，并且所述产品的全身毒性非常低。因此，本发明的目的是满足或超过由这些产品设定的安全概况。
再一个目的是获得抵抗相分离并在施用于皮肤时保持凝胶弹性的适合于商业销售的稳定的组合物。
最后，目的是制备具有与市售产品相关的美学（即皮肤感觉、快速干燥、凉爽感）相似的乳胶剂或凝胶组合物。
然而，在尝试达到上述目的中，本发明人不得不面对几个技术挑战：首先，钠盐在上升高于1％的浓度下的低水溶性可导致晶体形成，这提高了非均匀给药的实质性风险。第二，较高浓度的钠盐可抵消组合物的形成凝胶的组分（例如卡波姆）的胶凝效力，从而将粘度降低至低于可接受的范围。本发明人最初发现，例如，在用于DSG 1％的相同制剂媒介物中简单地加倍双氯芬酸钠浓度在技术上不可行。第三，是基本上不可预测性，即，即使满足前两个挑战，是否组合物将促进活性剂的足够高的渗透性和通量以治疗上有效，更不用说允许减少（例如每日两次或每日三次）给药方案。因此，本发明人面临着在溶解活性剂，保持组合物的足够粘度和获得高渗透性和通量之间达到难以捉摸的平衡的总体挑战。
发明内容
在包含水、挥发性水混溶性有机溶剂和非挥发性水混溶性有机溶剂的三元溶剂体系的实验中，本发明人已经鉴定了以特定比例的溶剂体系，其有效溶解浓度为1％或更高的双氯芬酸钠，并且因此被发现适用于制备本发明的新的、稳定的乳胶剂和凝胶组合物。
此外，当用于制备乳胶剂或凝胶时，发现这种三元溶剂系统提供了令人惊讶地，即使在不存在额外渗透增强剂的情况下，也在非常高的程度上促进双氯芬酸钠通过角质层的渗透性的本发明的药物组合物。
本发明的组合物包含双氯芬酸钠，即2 - [（2,6-二氯 - 苯基）氨基]苯乙酸，（单）钠盐，其浓度为约1至约5重量％（例如，约1.2至约5重量％），特别是约1.2至约4重量％，例如约2至约4重量％，并且特别是2重量％。
因此，本发明通过提供具有有利的药物溶解、粘度和渗透性质的双氯芬酸钠的更高浓度的乳胶剂和凝胶组合物来满足所描述的目的。
有利地，当根据每日两次（b.i.d.）剂量方案局部施用时，根据本发明的2％双氯芬酸钠的组合物相比每日四次施用（q.i.d.）DSG 1％，表现出可比较的药代动力学概况，具有类似的对双氯芬酸的全身暴露。
在提供即使根据相对于目前可获得的1％产品减少的给药方案施用时仍然治疗有效的更高浓度的（即> 1％）局部用双氯芬酸钠产品方面，该组合物为美国患者和消费者提供了重要的便利和益处。
“治疗有效”是指在疼痛和/或炎症的局部症状缓解中的有效性。
附图说明
图1是如通过UV吸光度在包含不同量的异丙醇（底部轴）、丙二醇（左轴）和水（右轴）的溶剂混合物中测定的在25℃下的双氯芬酸钠2重量％的溶解度的三元图。数据点表示发现处于或高于（圆形）或低于（正方形）目标（即2％）溶解度的溶剂混合物。
图2是在25℃下丙二醇（x轴），异丙醇（z轴）和卡波姆C型（Carbopol® 980）（y轴）的各种溶剂混合物的粘度的图。数据点指示5,000-10,000厘泊（cPs）的目标粘度范围内部（菱形）或外部（圆圈）的粘度。
图3和图4是具有下表1的制剂39的乳胶剂（称为“DSG 2％，具有12.5％PG作为乳胶剂（AADX-2952.39）”）和具有表1的制剂44的凝胶（称为“DSG 2％，具有12.5％PG作为凝胶（AADX-2952.44）“），通过与VEG 1％，VEG 2％（称为Voltaren®Forte）和DSG 1％比较，经过24小时（hrs）的时期获得的累积渗透（μg/cm2）（图3）和通量（μg/cm2/hr）（图4）的图。
图5是在施用时（第“1”天）和其后28天的时期，用DSG 1％作为参考测定的本发明的几种组合物的平均红斑评分的曲线图。
发明详述
发明人研究的三元溶剂系统包括以特定比例的（1）作为挥发性水混溶性有机溶剂：选自C2-C4-链烷醇及其混合物的低级醇，（2）作为不挥发的水混溶性有机溶剂：选自丙二醇和聚乙二醇（200-20000）及其混合物的二醇，和（3）水。
图1说明了在异丙醇（IPA）、丙二醇（PG）和水中包含2％双氯芬酸钠的这样的溶剂体系的溶解度研究。在溶剂体系的相对宽的选择上实现盐的完全溶解性，如通过UV吸光度所证实的，由图1中的圆圈表示。（不完全溶解由正方形表示。）
然而，在通过圆圈表示的溶剂系统的粘度研究中，向其中以2.0、2.4或2.8％的浓度加入卡波姆C型（Carbopol® 980），已经发现只有某些系统提供具有所需粘度的组合物，所述粘度在约5,000至约10,000cPs的范围内，并且最佳地在约7,000至约8,000cPs的范围内，例如7,500cPs，如图2中和表1上所示：
如上所示，在2.4％的卡波姆浓度下，用包含12.5％IPA/12.5％PG/和剩余物（75％）、水（样品E、K、N、R、X；粘度约7370cPs）；或12.5％IPA/10％PG/77.5％水（样品T；7960cPs）的溶剂体系实现接近最优的粘度。在2.0％的卡波姆浓度下，用包含10％IPA/10％PG和余量（80％）水（样品L；7680cPs）；或10％IPA/15％PG与75％水（样品J；7120cPs）的溶剂体系实现在优选范围内的粘度。在2.8％的卡波姆浓度下，用包含15％IPA/10％PG/75％水（样品W；6660cPs），或12.5％IPA/12.5％PG/75％水（样品F；8860cPs）的溶剂体系看到可接受的粘度。
基于上述研究，本发明人鉴定了某些新型双氯芬酸钠组合物，其为乳胶剂和凝胶的形式，其包含以下成分（“配方I”）：
(a) 1-5%的双氯芬酸纳，
(b) 至少约50%的水，
(c) 5-20%的至少一种C2-C4-链烷醇，
(d) 5-25%选自丙二醇和聚乙二醇（200-20000）的二醇溶剂，
(e) 0.2-5%的选自卡波姆、卡波姆混合物、和一种或更多种卡波姆与一种或更多种羟基和/或羧基取代的纤维素的混合物的至少一种胶凝剂，
(f) 0-10％的形成油相的脂质，
(g) 0-5%的至少一种非离子表面活性剂，和
(h) 调节总组合物的pH值为6-9的碱性试剂，
所有百分比是基于总组合物的重量（w/w）。
特别地，上述配方I的组合物服从以下优选（A）和/或（B）和/或（C）：
(A) -低级醇（或其混合物）和二醇溶剂（或其混合物）的各自的量优选调节为基于重量-重量的比例，所述比例范围是：
- 约1.5（醇）:1（二醇）至约1（醇）:2.5（二醇）。
- 优选约1.5（醇）:1（二醇）至约1（醇）:2.0（二醇）。
- 进一步优选约1（醇）:1（二醇）至约1（醇）:1.75（二醇）
- 例如约1（醇）:1（二醇）至约1（醇）:1.5（二醇），
- 例如约1：1（重量/重量），和/或
(B) - 低级醇和二醇溶剂优选共同包含至少约20重量％，但优选不大于约40重量％，且更优选不大于约30重量％，并且甚至更优选不大于约25重量％的本发明的组合物；和/或
(C) - 二醇溶剂和水一起优选占本发明组合物的至少约60重量％。
例如，在本发明组合物的优选实施方案中，胶凝剂（例如卡波姆）浓度在约2.0至约2.8％（例如，2.4％）的范围内；二醇溶剂浓度为约10至约15％（例如12.5％）；醇浓度为约10至约15％（例如12.5％），且水浓度为约60至约70％
应当理解，除非另有说明，本文所述的所有百分比均指重量百分比（基于总组合物的重量/重量）。
因此，表1的样本E、K、N、R、X，T，L，J，W和F说明了可用于制备本发明的乳胶剂或凝胶组合物的凝胶化溶剂体系的优选实施方案。
本发明的凝胶组合物可以包含基本上不含（例如，具有0％）组分（f）（形成油相的脂质）并且优选基本上不含（例如具有0％）（f）和（g）（非离子表面活性剂）的每一个的配方I的组合物。
本发明的乳液凝胶组合物可以包含配方I的组合物，其中（f）和（g）如下：
(f) 2-8％的至少一种形成乳液凝胶的油相的脂质，和
(g) 1-5%的至少一种非离子表面活性剂。
本发明的组合物明显不同于Asche等人的美国专利号4,917,886和Caillet-Bois等人的US 2010/0286268（两者通过引用并入本文）中示例的那些，其包括基于重量-重量为丙二醇2.5倍、3倍或甚至更大量的异丙醇。也参见Steiger，US 2010/0234462，通过引用并入本文。
令人惊讶的是，已经发现具有令人满意的皮肤渗透性的本发明组合物可以在不添加渗透增强剂，诸如饱和或不饱和C10-C18脂肪醇（例如油醇、硬脂醇、肉豆蔻醇或月桂醇）或透明质酸或其盐，或二甲基亚砜（DMSO）的情况下制备。因此，在优选的实施方案中，本发明的组合物不含任何一种或更多种前述物质。
双氯芬酸与一种或更多种其他活性药剂的组合在本发明的范围内。然而，在本发明的进一步的实施方案中，所述组合物不含任何其他活性药剂（例如，抗真菌药；例如，不含特比萘芬或其局部可接受的盐）。
本发明组合物的制备以本身已知的方式实现，如实施例1所示。
有利地，本发明提供包含1-5％（重量/重量），例如1.2-5％（重量/重量）或1.2-4％（重量/重量）或2-4％，特别是2％（重量/重量）的双氯芬酸钠盐的组合物，其中所述组合物（A）具有高皮肤渗透性，（B）仅显示非常低的全身吸收，（C）在给药后对人皮肤基本上没有刺激，（D）当在25℃和60％的相对湿度下储存12个月时化学和物理稳定；和（E）可以提供持久的疼痛缓解。
因此，本发明的局部用药物制剂表现出各种有益的性质，如下面进一步概述的。
（A）具有足够的皮肤渗透性意味着，例如在人皮肤上的体外累积渗透，在2％双氯芬酸钠产品的情况下，在24小时时至少为市售产品DSG 1％的约两倍。
（B）非常低的全身吸收：虽然具有高的经皮吸收，但是本发明的局部用组合物仅显示非常低的全身吸收，这意味着AUC值（从t = 0到T = 12小时的曲线下面积）小于30μg×小时/mL——优选小于25，更优选小于20，并且特别是小于15μg×小时/mL——所述AUC源自“双氯芬酸浓度（在血液中）对时间”的药代动力学图（在将其2g施用于400cm2的身体面积后）；“身体区域”优选地意味着膝盖，但是指示的数值同样对于其他身体区域例如踝或肘有效。
对来自本发明的双氯芬酸钠乳胶剂2％（以下称为“DSG 2％”，除非另有说明）组合物的双氯芬酸的全身暴露（4g b.i.d.施用于下肢关节；2g b.i.d.施用于上肢关节，一次最多2个关节）可以显示为与DSG 1％的全身暴露（4g q.i.d.应用于下肢关节；2g q.i.d.应用于上肢关节，一次最多2个关节）相似，并且实质上低于来自每天3次（t.i.d.）施用50mg双氯芬酸钠片剂的口服剂量方案的全身暴露，所述口服剂量方案是治疗骨关节炎的体征和症状的推荐疗法。
（C）施用后对人皮肤基本上没有刺激：在人中预期应用后的皮肤耐受性非常好。
这可以例如在对于在28天中接受每日4小时施用产品的兔子的体内攻击测试；或豚鼠的光刺激和/或光敏化研究中进行验证。可以在人中通过例如光毒性、刺激和敏化，和/或光敏化研究来评估局部耐受性。
（D）化学和物理稳定性：组合物是化学和物理稳定的，这意味着当在25℃和60%的相对湿度（r.h.）下储存时具有至少12个月，优选至少24个月的货架期。在此期间，它们保持双氯芬酸钠盐的完全溶解。同样，当在40℃和75％的相对湿度下储存时，它们稳定至少6个月。
“双氯芬酸钠盐的完全溶解”是指活性物质保持完全溶解（在组合物的乳液-凝胶或凝胶结构中），使得即使在显微镜检查时，在其中也基本上不能观察到双氯芬酸钠盐的晶体。
化学和物理稳定性还意味着（i）保持组合物的乳液-凝胶结构而不破坏乳液或丧失弹性（即坍落），和（ii）当在25℃和60％的相对湿度下储存时，经过至少12个月的时间，组合物的原始颜色不会可视地改变，例如经由变黄。
在40℃和75％的相对湿度下储存6个月后，本发明的乳液凝胶组合物显示（1）可忽略不计的直径超过30微米的液滴形成（即3或更少，优选2或更少，以及最典型地为1或0个通过视觉显微镜确定的每11mm2观察区域的这种液滴）；和（2）低液滴尺寸，即不超过5微米，在至少95重量％，例如至少98重量％，和更通常至少99重量％（例如100重量％）的组合物中。
（F）持久性疼痛缓解：本发明的2％双氯芬酸钠组合物可提供比其他市售的局部用双氯芬酸钠制剂（诸如DSG 1％）更持续的疼痛缓解。
本发明还涉及治疗疼痛或炎症的方法，其包括向有需要的哺乳动物，特别是人局部施用治疗有效量的根据本发明的局部用药物组合物。
“人”包括成人和所有儿童，或者例如在具体情况下可以指例如18岁及以上的成人，或17岁及以下的儿童，或12岁及以上的成人和儿童。
在一个方面，本发明提供了在有需要的患者中缓解慢性疼痛和相关炎症的方法。在另一方面，本发明提供了在有需要的患者中缓解急性疼痛和相关炎症的方法。
因此，本发明提供了一种用于缓解适于局部治疗的关节，诸如膝盖和手的关节的骨关节炎的慢性疼痛，或背痛的疼痛的方法。
本发明还提供了通过向对象施用根据本发明的组合物，治疗有需要的哺乳动物对象的方法，以提供肌肉和关节的轻度至中度疼痛和痛苦的暂时缓解，诸如与选自下列的病症相关的疼痛和痛苦：关节炎、劳损、扭伤、瘀伤和简单的背痛的一种或更多种。
本发明还涉及本文所述的用于在疗法中使用的组合物。特别地，本发明提供了用于在治疗有需要的哺乳动物（例如人）对象中疼痛和/或炎症的疗法中使用的组合物。
在一个方面，本发明提供了在用于缓解有需要的患者的慢性疼痛和相关炎症的疗法中使用的组合物。在另一方面，本发明提供了在用于缓解急性疼痛和相关炎症的疗法中使用的组合物。
因此，本发明提供了一种在用于缓解有需要的患者适于局部治疗的关节诸如膝盖和手的关节的骨关节炎的慢性疼痛，或背痛的疼痛的疗法中使用的组合物。
本发明还提供了用于在疗法中使用的组合物，所述疗法用于治疗有需要的哺乳动物对象，以提供肌肉和关节的轻度至中度疼痛和痛苦的暂时缓解，诸如与选自以下的病症相关的疼痛和痛苦：关节炎、劳损、扭伤、瘀伤和简单背痛的一种或更多种。
在其他方面，组合物可以局部施用用于肌腱、韧带、肌肉和关节的创伤后炎症（例如由于扭伤，劳损或瘀伤），局部形式的软组织风湿病（例如，腱炎、上髁炎、肩手综合征和关节周围疾病）以及退行性关节病症（例如，外周关节和脊柱的骨关节炎）的局部治疗中的疼痛、炎症和肿胀的缓解。
“急性疼痛”通常是指突然开始并且通常性质尖锐的疼痛。急性疼痛可由劳损、扭伤和瘀伤引起，包括钝性、创伤性软组织损伤和四肢挫伤，或涉及软组织的关节的损伤，诸如踝关节扭伤，以及延迟性发作的肌肉酸痛。
特别地，肌肉挫伤是最常见的运动相关损伤之一（Best, T.M. (1997) Clin Sports Med; 16(3): 419-434; Nozaki 等人 (2008) Am J Sports Med; 36(12): 2354-2362），仅次于劳损。挫伤是由对肌肉外侧的钝性创伤引起的，导致组织和细胞损伤以及在肌肉内和肌肉平面之间深处瘀伤。新鲜的冲击伤害/挫伤通常自发地化解，但是仍然可引起相当不适，明显的功能限制，缺勤和退出活动。治疗的目的是最小化出血和炎症并控制疼痛。在本发明之前，口服NSAID已经常规用于减轻疼痛和炎症，以促进康复和实现更早的恢复。
慢性疼痛仍然存在，尽管事实上损伤已经愈合。疼痛信号在神经系统中保持活跃数周、数月或数年。慢性疼痛可能起源于初始创伤/损伤或感染，或者可能存在疼痛的持续原因，或者可能在没有既往损伤或身体损伤证据的情况下发生。常见的慢性疼痛抱怨还包括来自关节炎（骨关节炎和类风湿病）的疼痛和下背疼痛（例如，“简单”背痛）。
急性疼痛可以是轻度和短暂的，或可以是严重的并持续数周或数月。在大多数情况下，急性疼痛持续不超过6个月，并且其当疼痛的根本原因已经治疗或已经治愈时消失。然而，不缓解的急性疼痛可导致慢性疼痛。一般来说，“急性疼痛”是指从发作开始持续约3至约6个月的疼痛；但也已被用于指从发作开始持续达约12个月的疼痛。或者，术语“急性疼痛”已限于从发作开始持续长达约30天的疼痛，并且“慢性疼痛”限于持续6个月或更长的疼痛，以及“亚急性疼痛”是持续长达约6个月的疼痛。“慢性疼痛”的另一个定义没有固定的持续时间，而是指延伸超出预期愈合期的疼痛。
本发明的局部用组合物通过局部施用于疼痛影响区域的皮肤以缓解急性和/或慢性疼痛病症。
治疗有效剂量和给药方案可根据病症的类型和严重程度而变化，如本领域技术人员将理解的。
在临床环境中，用于治疗膝盖的骨关节炎的治疗有效剂量和剂量方案可以在随机、双盲、多中心安慰剂对照研究中证明，其中疼痛由患者使用WOMAC（西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数）疼痛分指数评价；并且用于治疗手的骨关节炎可以在随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究中证明，其中目标手的疼痛由患者在100mm视觉模拟量表（VAS）上评估。
类似地，用于治疗轻度到中度疼痛和肌肉和关节疼痛的治疗有效剂量和剂量方案可以在随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究中在急性踝关节扭伤模型中证明，显示在100mmVAS上作为主要结果的运动疼痛（POM）的统计学显著降低，例如≥50mm。
当在损伤的三小时内开始治疗时，优选地，在开始治疗后24小时，患者的运动疼痛（POM）可以降低≥50％，如通过100mm视觉模拟量表（“VAS”）测量的，并且锚点在0=“无痛”和100 =“极度痛苦”。
优选地，患者在初始给药后早至一个或至多两个小时可以经历急性疼痛的严重性中的统计学显著性差异（p≤0.05），并且在初始给药后仅4小时可以获得有意义的疼痛缓解。
组合物可以由医学专业人员诸如医生或药剂师开具。在一个方面，组合物可以仅通过处方（RX）施用。在另一方面，组合物可以由药剂师（“在柜台后”）在没有医生处方的情况下施用。
或者，所述组合物可以为有需要的消费者提供用于急性和慢性疼痛的自我治疗的有效和安全的“非处方”（OTC）方案。本文所用的术语“消费者”是指哺乳动物（例如人）受试者，优选年龄18岁或以上的成年人，但也包括17岁或以下的儿童。OTC方案可以省略与医生咨询、从医生获得处方、以及向许可药房呈递处方以获得产品的步骤。这是使消费者更早获得治疗，并且从而更快获得疼痛缓解的显著优点。OTC治疗方案解决了对于快速作用的疼痛缓解剂在治疗非处方药物的使用者最常遇到的类型的损伤诸如劳损、扭伤和挫伤的关键需求。
根据本发明的局部药物组合物以本身已知的方式施用。局部施用通常包括身体上的任何暴露位置，在那里施用本发明的组合物可能是有利的。
通常，本发明的组合物将以约5至10或15μL/cm2的量局部施用于受影响的区域，但通常不高于约20μL/cm2。
在一个实施方案中，施加区域可以是大约200-300cm2（例如，包围踝关节的两侧），至多达大约400cm2（延伸到直到下腓部并且向外到达脚的中间部分的区域），这取决于患者的尺寸。
因此，例如，施用于200/400cm2体表的2克组合物递送5-10µL/cm2的组合物（包含0.2-0.1mg/cm2的双氯芬酸钠）。
通常，用于缓解上身（“UB”）疼痛的根据本发明的DSG2％局部用乳液凝胶的合适单位剂量为约2克（例如2克，相当于2mg API）；并且用于减轻下身（“LB”）的疼痛的合适的单位剂量为约4克（例如，4克，对应于4mg API）。
“单位剂量”是指每次施用所施用的药物产品的量（或可选地，API）。
组合物可以根据需要施用，无论每日四次（“q.i.d.”），每日三次（“t.i.d.”），或优选每日两次（“b.d.”或“b.i.d.”）（例如，每10-12，或8-12小时）。
在本发明的DSG 2％组合物的情况下，用于缓解适于局部治疗的关节（例如膝盖和手的关节）的骨关节炎的疼痛的合适给药方案，可以包含b.i.d.局部施用2克剂量组合物至上肢的疼痛影响区域，和/或b.i.d.施用4克剂量于下肢的疼痛影响区域。在一个方面，对上肢任何一个受影响的关节的总每日剂量不超过4克。在另一方面，下肢的任何一个受影响的关节的总每日剂量不超过8克。在进一步的方面，总剂量在所有受影响的关节中不超过每天16克。
可选地，本发明的DSG 2％组合物可以局部施用，用于临时缓解与例如关节炎、劳损、扭伤、瘀伤和简单背痛有关的肌肉和关节的轻度至中度疼痛和痛苦，通过b.i.d.局部施用2克剂量的组合物至腰部以上的身体的疼痛影响区域，即UB（例如手、肘、手腕、手臂、上背等）和/或b.i.d. 施用4克的剂量至腰部以下的身体的疼痛影响区域，即LB（例如脚、膝、踝、腿、下背等）。将方案重复足够的天数（例如7天），直到施用有效量的药物，但通常不再超过10天的治疗期。
优选地，将组合物每8至12小时施用于一个，或同时至多两个身体部位，在24小时内不超过2次施用。
“同时”是指基本上同时（例如，在30-60分钟的间隔内，并且优选在15分钟或更短的时间内。
用于其治疗益处的组合物施用可以说明如下：
（A）施用于UB的单位剂量，或者导向一个损伤部位，或者伴随导向UB上的两个损伤部位（例如两个2g剂量，每个受影响区域一个）；
（B）对LB施用的单位剂量，或者导向一个损伤部位或伴随施用至LB上的两个损伤部位（例如，两个4g剂量，每个受影响区域一个）；
（C）施用于UB的单位剂量和与施用至LB的单位剂量伴随施用（例如，一个2g剂量用于UB，一个4g剂量用于 LB）。
根据本发明的DSG 2％组合物的合适剂量方案可以包括：
（AA）b.i.d. 2克给药至UB和/或4克至LB，条件是UB和LB的总组合日剂量不超过16克；或者
（BB）b.i.d.给药4克至LB中的一个受影响区域和/或4克至LB中的第二受影响区域，条件是总组合日剂量不超过16克。
对于（AA）和（BB）中的每一个，b.i.d.方案重复足够的天数，直到已经施用有效量的药物产品（或API）以提供疼痛和/或炎症缓解，但优选不再超过10天的治疗期。
有利地，当局部施用b.i.d.时，本发明的DSG 2％组合物可以提供可比较的药代动力学概况，具有与以相同剂量的DSG 1％施用q.i.d.类似的患者对双氯芬酸的全身暴露。
应当理解，本发明还预期包括在其初级包装（例如，管）中的药物产品和使用说明书，以及任选的预校准的定量给药装置的试剂盒，所述装置提供对应于药物产品的一个（并且优选两个）单位剂量的至少一个，并且优选两个给药区域。例如，给药装置可以包括两个印刷的，优选伸长的（例如，矩形）药物给药区域，其分别对应于单位剂量，例如2或3g用于UB治疗，和例如3或4g用于LB治疗。优选地，该装置适于用作手持式施用器，例如剂量片或卡。
初级包装可以是任何类型的合适的容器，但优选是管，例如铝管材（stockaluminum tube）。例如，适于消费者使用的管尺寸可以是20g、50g或100g。
在一个实施方案中，第一和第二给药区域是不同的和分开的，即不连续的（不接触或共享公共边界）。在这种实施方案的实例中，第一和第二给药区域一个在另一个之上，优选地平行地布置。
应当认识到，与药品管的开口相结合的伸长的给药区域产生期望的体积（即，单位剂量）的产品。产品基本上在长度方向和宽度方向上都填充给药区域。
在美国专利公开号2010/0100060（Turner）中公开了合适的手持式敷料器，其通过引用并入本文。
本发明的局部用药物组合物，无论是以凝胶还是乳胶剂的形式，包含如以下对各种实施方案所规定的组分（b）、（c）、（d）、（e）、（f）、（g）、（h） 和（i）。
水（b）以本发明组合物的至少约50％，优选约55至约85％，更优选约55至约80％，例如约60至约70％，特别是约60至约65％的量存在。
优选的C2-C4-链烷醇（c）选自乙醇、异丙醇及其混合物；并且具体是异丙醇（特别是异丙醇，99体积％）。（c）以本发明组合物的约5至约20％，优选约7至约15％，特别是约10至约15％，例如12.5％的量存在。
优选地，二醇溶剂（d）是丙二醇（1,2-丙二醇）。可选地，聚乙二醇（200-20000），例如，聚乙二醇（200-1000），也可以用作（d）。二醇溶剂（d）以本发明组合物的约5至约25％，优选约10至约15％，例如12.5％的量存在。
优选地，（c）和（d）一起占本发明的组合物的不大于约40％，优选约20％至约40％，并且更优选约20至约30％，甚至更优选约20至约25％。
在优选的实施方案中，本发明的组合物基本上不含超过所需的（c）醇和（d）二醇溶剂的双氯芬酸的任何额外的水混溶性烃共溶剂。例如，组合物可以不含Transcutol®（即二乙二醇单乙醚）。
在本发明的上下文中，卡波姆（e）被定义为丙烯酸的均聚物或共聚物。Carbopol®是可商购自Lubrizol Advanced Materials，Inc.（Ohio，USA）的一般类别的与聚烯基聚醚交联的丙烯酸的高分子量均聚物和共聚物的商品名。Carbopol®均聚物是交联的丙烯酸的聚合物，例如，与季戊四醇的烯丙基醚（烯丙基季戊四醇）或蔗糖的烯丙基醚（烯丙基蔗糖）。Carbopol®共聚物是与烯丙基季戊四醇交联的，例如与少量长链（即C10-C30）烷基丙烯酸酯共聚单体形成的丙烯酸的聚合物。在本发明的组合物中通常优选均聚物。
尤其优选的是卡波姆980、940、981、941、974、934和910。特别优选的是具有40,000-60,000cP粘度的Carbopol® 980（Carbomer均聚物类型C）和具有29,400-39,400cP粘度的Carbopol® 974（Carbomer均聚物类型B）——特别是Carbopol® 980——和来自其他供应商的类似卡波姆产品。Carbopol®型聚合物是平均直径约0.2微米的颗粒的絮凝粉末。絮凝粉末平均2至7微米，如通过库尔特计数器测定。还有用的是：具有45,000-65,000cP粘度的Carbopol® Ultrez 10聚合物（Carbomer互聚物类型A），交联的聚丙烯酸聚合物），和Carbopol Ultrez 20聚合物（丙烯酸酯/C10-30丙烯酸烷基酯交联聚合物）。（粘度，47,000-67,000cP，在pH 6以0.5重量％测量；参见Lubrizol Pharmaceutical Bulletin 1，版本：2011年5月31日）。
各种羟基或羧基取代的纤维素可以与卡波姆组合以增加粘度。实例包括羟基取代的纤维素，诸如羟丙基纤维素（HPC）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟乙基纤维素（HEC）、和羧基取代的纤维素例如羧甲基纤维素（CMC）。羟基纤维素可以以约0.1至约1％的范围包括在组合物中。已经发现包含卡波姆与HEC或HPC的组合的混合胶凝剂提供较高粘度的组合物，然而在某些情况下，牺牲屈服值（“屈服值”是凝胶在分配时保持其形状的能力，即没有坍落，如通过在施加到表面上5分钟后目视检查测定）。因此，在本发明的某些实施方案中，优选在不存在羟基化或羧基化纤维素的情况下，胶凝剂包含一种或更多种卡波姆。
作为组合物的进一步的组分，路博润（Lubrizol）的Pemulen®聚合乳化剂（其为高分子量的交联的丙烯酸和疏水共聚单体的共聚物）可任选地稳定水包油乳液，其典型使用水平为0.15至0.4％。
卡波姆、卡波姆混合物或卡波姆/纤维素混合物（e）以基于本发明的组合物约0.2至约5％，优选约1至约4％，更优选约2至约3％，例如约2.4％或2.8％的量使用。本发明的组合物优选具有不超过10,000cPs，优选约5,000至约10,000cPs，例如约5,000至约9,000cP，最佳为7,000-8,000cP的粘度，如用配备有T-型杆主轴的布氏粘度计所测定。
液体脂质（f）形成本发明的乳液-凝胶组合物的油相。它可以是植物或动物性质，或部分或完全合成的。考虑没有酯键的脂质，例如烃，和具有酯键的脂质，例如甘油酯——即甘油的脂肪酸酯——特别是甘油三酯，或脂肪酸的酯，例如与C1-C36-链烷醇，特别是C8-C36-链烷醇的酯。合适的烃的实例是例如矿物油、石蜡或凡士林。合适的甘油酯是例如橄榄油、蓖麻油或芝麻油，所有所述油也可以被氢化；辛酸/癸酸甘油三酯或与棕榈酸和/或硬脂酸的甘油单、二和三酯。脂肪酸与C1-C36-链烷醇的酯是例如蜂蜡、巴西棕榈蜡、棕榈酸鲸蜡酯、羊毛脂、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸癸酯、油酸乙酯，或与饱和脂肪醇，特别是C12-C18饱和脂肪醇的C6-C12-链烷酸酯——特别是辛酸酯/癸酸酯。
优选地，液体脂质（f）包含C6-C12-链烷酸C12-C18-烷基酯。特别优选的是液体石蜡和C6C12-链烷酸C12-C18-烷基酯（特别是与C12-C18饱和脂肪醇的辛酸/癸酸酯（椰油-辛酸酯/癸酸酯（coco-caprylate/caprate），例如Cetiol® (BASF)））的混合物。
液体脂质（f）以0至约10％的总量存在，并且在本发明的乳胶剂组合物中，优选以约2至约8％，优选约4至约6％的量存在。如果使用石蜡和椰油-辛酸酯/癸酸酯的混合物，则每种石蜡和椰油-辛酸酯/癸酸酯的量优选为总组合物的约1.5至约3％，特别是约2至约3.0％，并且最优选从约2.25至约2.75％。本发明的凝胶组合物优选基本上不含脂质组分（例如，（f）为0％）。
（g）非离子表面活性剂也可以用于本发明的组合物中。实例包括脂肪酸，特别是C8-C18脂肪酸，与单羟基或优选多羟基化合物，例如乙二醇、甘油、脱水山梨醇或季戊四醇的酯。另一组重要的非离子表面活性剂由聚（氧乙基化）表面活性剂代表，其表示具有至少一个活性氢的化合物，例如脂肪醇（特别是C8-C18脂肪醇），脂肪酸（特别是C8-C18脂肪酸），脱水山梨醇脂肪酸酯，C1-C18烷基酚或C8-C18烷基胺，并且所有都是聚（氧乙基化的），优选具有2至40个乙二醇或环氧乙烷单元。
上述非离子表面活性剂的实例是部分甘油脂肪酸酯，诸如单硬脂酸甘油酯；脱水山梨醇或聚氧乙烯脱水山梨醇的部分脂肪酸酯，诸如脱水山梨醇单月桂酸酯或聚乙二醇（5至20）脱水山梨醇单硬脂酸酯或单油酸酯；聚氧乙烯（3至40）脂肪醇醚，诸如聚氧乙烯（3至12）月桂基醚或聚氧乙烯（5至40）鲸蜡硬脂醚（cetostearyl ethers）；聚氧乙烯脂肪酸酯，诸如聚氧乙烯（8至100）硬脂酸酯；聚氧乙烯C4-C12-烷基苯基醚，例如聚氧乙烯（壬基或辛基）苯基醚；或聚氧乙烯C8-C18-烷基胺，例如聚氧乙烯油胺。优选的是聚氧乙烯（10至30）脂肪醇醚，特别是聚氧乙烯（20）鲸蜡硬脂醚（例如Cetomacrogol 1000）。
非离子表面活性剂（g）可以以总乳胶剂组合物的0至约5％，优选约0至约3％，例如约1.5至约2.5％的量存在。凝胶组合物可以基本上不含该组分（例如（g）为0％）。
用于中和卡波姆并将总组合物的pH调节至6-9，特别是7-9，例如7-8的碱性试剂（h）优选为氨。例如，取决于卡波姆，可以以总组合物的约0.5至约2.5％，特别是约1.5至约2.25％的量使用强氨（例如，29％）。可选地，取决于卡波姆，可以以合适的量，例如总组合物的约1.25至约10％，使用稀释的，即10％的氨溶液。通常，（h）可以以总组合物的约0.1至约10％的量存在。
在由碱性试剂（h）（例如，10％氨溶液）或其他组分引入水的程度上，水应相对本发明组合物的组分（b）（“水”）的重量百分比要求进行计算。
本发明的组合物可任选地包括本领域已知的其他常规赋形剂，例如香精/香料（例如桉树）；抗氧化剂，例如丁基羟基甲苯；抗微生物防腐剂，例如苄醇、苯扎氯铵或对羟基苯甲酸酯（4-羟基苯甲酸的C1-C7-烷基酯，例如4-羟基苯甲酸甲酯）和/或着色剂。
渗透增强剂，诸如选自硬脂醇、肉豆蔻醇、月桂醇和油醇的饱和或不饱和C10-C18脂肪醇可任选地包含在乳液凝胶或凝胶组合物中。如果包括，合适的量将为约0.5％至约2.5％。然而，本发明的组合物优选不含这种渗透增强剂，其可影响组合物的稳定性。
本发明的局部用药物组合物的优选实施方案包括以下（“配方II”）：
（a）2％的双氯芬酸钠盐，
（b）至少约55％的水，
（c）10-20％的至少一种C2-C4-链烷醇，
（d）10-20％的至少一种选自1,2-丙二醇和聚乙二醇（200-20000）的二醇溶剂，
（e）0.5-5％的至少一种胶凝剂，其选自卡波姆，
（f）0-10％的形成油相的脂质，
（g）0-5％的至少一种非离子表面活性剂，和
（h）碱性试剂，以将总组合物的pH调节至6-9。
本发明乳液凝胶形式的优选实施方案包括配方II的组合物，其中（f）和（g）包括：
（f）3-7％的形成乳液凝胶的油相的至少一种液体脂质，和
（g）1-3％的至少一种非离子表面活性剂。
凝胶形式的本发明的优选实施方案包括基本上不含组分（f）（形成油相的脂质）并且优选基本上不含成分（f）和（g）（非离子表面活性剂）的配方II组合物。
乳胶剂形式的本发明局部用药物组合物的甚至更优选的实施方案包含（“配方III”）：
（a）2％（重量/重量）的双氯芬酸钠盐，
（b）至少约60％的水，
（c）10-15％的至少一种C2-C4-链烷醇，
（d）10-15％的选自1,2-丙二醇和聚乙二醇（200-20000）的至少一种二醇溶剂，
（e）0.7-3％的至少一种选自卡波姆的胶凝剂，和
（f）3-7％的形成乳液凝胶的油相的至少一种液体脂质，
（g）1-3％的至少一种非离子表面活性剂，和
（h）0.5-3％的碱，以将总组合物的pH调节至6.5-8.5。
类似于配方I的组合物，配方II和III的组合物服从前述优选（A）、（B）和/或（C）。
乳胶剂的形式的本发明组合物的另一个实例包括：
（a）2％（重量/重量）的双氯芬酸钠盐，
（b）至少约60％的水，
（c）约10至约15％的异丙醇，
（d）约10至约15％的丙二醇，
（e）约0.7至约3％的卡波姆或其混合物，优选卡波姆均聚物，C型
（f）约3至约7％的选自矿物油和椰油酰癸酸酯及其混合物的形成乳液-凝胶的油相的至少一种液体脂质，
（g）约1至约3％的聚氧乙烯20鲸蜡硬脂醚，和
（h）碱性试剂，以将总组合物的pH调节至7-9。
本发明在其优选的方面的乳胶剂组合物可被描述为不透明的、白色的、软的、均匀的、奶油状水包油局部用乳剂。
根据本发明的局部用药物组合物以本身已知的方式被施用于皮肤的受影响的部分。
尽管组合物优选由双氯芬酸的钠盐作为活性药物成分组成，但其他有用的双氯芬酸盐包括金属盐，诸如碱金属或碱土金属盐，例如钾、镁或钙盐、铝盐或过渡金属盐，诸如锌或铜盐，或与氨或有机胺诸如二乙胺的相应盐。
组合物中双氯芬酸的浓度优选为2％（基于钠盐），但也可以包括其他浓度（例如0.1-10％）。
本文的材料、方法和实施例仅是说明性的，并不意在限制本发明。
实施例1
如下表2所示制备本发明的几个2％双氯芬酸钠组合物。
在制备上述制剂的方法中：（a）溶解在（d）和部分（c）中。将所述溶液加入到通过将（e）分散在（b）和（c）的剩余部分中制备的混合物中，其通过加入（i）中和。将所有剩余的组分——（f）、（g）（其包括在除44号外的所有制剂中）和任选的成分诸如BHT和/或香料（如果存在）——加热并缓慢加入到前者混合物。混合后获得均匀的乳液-凝胶（或凝胶）。
实施例2–稳定性
本发明组合物的稳定性可以通过双氯芬酸钠的测定法来测试。在这样做时，将制剂储存在各种条件（温度/相对湿度）下和持续各种储存时间，例如在25℃/60％r.h、30℃/75%r.h.和40℃/75％r.h.，持续3、6和12个月，然后测定双氯芬酸钠的量。
因此证明，即使在苛刻的储存条件下长时间，活性物质也是稳定的。
实施例3–显微镜检查
在100倍放大倍数下检查制剂编号39，水包油乳液凝胶，并检查双氯芬酸钠盐的任何晶体的存在。未观察到双氯芬酸钠盐的晶体。
实施例4–体外累积渗透
来自美容手术的，在使用前保持在-80℃冷冻的全层人类皮肤样品被部分解冻并且皮刀切割至0.6mm，然后真皮侧向下水平地安装在垂直静态Franz池上，在37℃下具有1.75cm2施用区域。将含有磷酸盐缓冲盐水7.4的池中的受体相（约8ml）用磁力搅拌器混合。
将制剂编号39和44中的每一种的20mg/cm2以及作为参考的VEG 2％，DSG 1％和VEG 1％施用于预测试类似氚化水渗透的皮肤样品上。
在非闭合条件下施加冲压。在不同的时间间隔，即0、2、4、8和24小时，收集1ml受体相样品。在每次取出后，用新鲜受体溶液补充除去的受体体积。通过过滤后收集的级分的HPLC分析测定渗透皮肤的双氯芬酸的量。
表示为累积渗透（A）（μg/cm2）和通量（B）（μg/cm2/h）的体外药物渗透分别在图3和图4中图示。值表示4-5个重复（n = 4-5）的平均值±平均值的标准误差（s.e.m）。（该测试提供与参考相比的相对值，尽管不是绝对值）。
如图3所示，制剂编号39和44的累积渗透大于DSG 1％和VEG 1％的累积渗透的2倍；并且是VEG 2％的累积渗透的近似（编号39）或约2倍（编号 44）。
如图4所示，制剂编号39和44的通量大于DSG 1％和VEG 1％的通量的2倍；并且是VEG2％（在图4中称为“Voltaren Forte（T）”）的通量的近似（编号39）或以上（编号44）。
实施例5–兔局部皮肤耐受性(N= 6)
使用DSG 1％作为参考，在相同动物上通过半封闭皮肤重复施用，经过连续28天的每一天里4小时的暴露时间，研究表1的制剂39、41、42、43、44的局部皮肤耐受性。在相当于25mg/cm2（50mg/cm2参考）的4cm2的未受损区域上以0.10mL（参考，0.21mL）的剂量施用测试项目。对照区未经处理。
在第一次施用之前进行皮肤的临床皮肤检查（目测检查），并且然后就在新的局部施用之前和最后一次施用后24小时进行检查，持续4周。皮肤反应根据以下评分量表评分：
观察到制剂编号39、41、42、43、44的皮肤耐受性相对于参考DSG 1％是可比的或改善的，如图5所示。

Claims (32)

1.一种局部用药物组合物，其包含：
（a）1-5％的双氯芬酸钠，
（b）至少约50％的水，
（c）约5至约20％的至少一种C2-C4-链烷醇，
（d）约5至约25％的选自丙二醇和聚乙二醇（200-20000）的二醇溶剂，
（e）约0.2至约5％的至少一种胶凝剂，所述胶凝剂选自卡波姆、卡波姆的混合物和一种或更多种卡波姆与一种或更多种羟基和/或羧基取代的纤维素的混合物，
（f）0至约10％的形成油相的液体脂质，
（g）0至约5％的至少一种非离子表面活性剂，和
（h）碱性试剂，以将总组合物的pH调节至6-9，
所有百分比均为重量百分比（重量/重量）。
2.根据权利要求1的局部用药物组合物，其中(a)包含2%双氯芬酸钠盐。
3.根据权利要求1或2的局部用药物组合物，其中(c)包含异丙醇。
4.根据权利要求1、2或3的局部用药物组合物，其中(d)包含丙二醇。
5.根据权利要求1、2、3或4的局部用药物组合物，其以乳液凝胶的形式，其包含：
（f）约2至约8％（重量/重量）的形成乳液凝胶的油相的至少一种脂质; 和
（g）约1至约5％（重量/重量）的至少一种非离子表面活性剂。
6.根据权利要求5的局部用药物组合物，其中（f）包含矿物油和椰油酰癸酸酯，和（g）选自脂肪酸与单羟基或多羟基化合物的酯、聚氧乙基化表面活性剂及其混合物。
7.根据权利要求1、2、3或4的局部用药物组合物，其以凝胶形式，其基本上不含(f)。
8.根据权利要求7的局部用药物组合物，其基本上不含(f)和(g)。
9.局部用药物组合物，其包含：
（a）2％的双氯芬酸钠盐，
（b）至少约55％的水，
（c）约10至约20％的至少一种C2-C4-链烷醇，
（d）约10至约20％的至少一种选自1,2-丙二醇和聚乙二醇（200-20000）的二醇溶剂，
（e）约0.5至约5％的至少一种胶凝剂，其选自卡波姆，
（f）0至约10％的形成油相的脂质，
（g）0至约5％的至少一种非离子表面活性剂，和
（h）碱性试剂，以将总组合物的pH调节至6-9。
10.根据权利要求9的局部用药物组合物，其中(c)包含异丙醇。
11.根据权利要求9或10的局部用药物组合物，其中(d)包含丙二醇。
12.根据权利要求9、10或11的局部用药物组合物，其以乳液凝胶的形式，其包含：
（f）约2至约8％（重量/重量）的形成乳液凝胶的油相的至少一种脂质; 和
（g）约1至约5％（重量/重量）的至少一种非离子表面活性剂。
13.根据权利要求12的局部用药物组合物，其中（f）包含矿物油和椰油酰癸酸酯，并且（g）选自脂肪酸与单羟基或多羟基化合物的酯，聚氧乙基化表面活性剂及其混合物。
14.根据权利要求9、10、11的局部用药物组合物，其以凝胶的形式，其基本上不含(f)。
15.根据权利要求14的局部用药物组合物，其基本上不含(f)和(g)。
16.局部用药物组合物，其以乳液凝胶的形式，其包含：
（a）2％（重量/重量）的双氯芬酸钠盐，
（b）至少约60％的水，
（c）约10至约15％的至少一种C2-C4-链烷醇，
（d）约10至约15％的选自1,2-丙二醇和聚乙二醇（200-20000）的至少一种二醇溶剂，
（e）约0.7至约3％的选自卡波姆的至少一种胶凝剂，和
（f）约3至约7％的形成乳液凝胶的油相的至少一种液体脂质，
（g）约1至约3％的至少一种非离子表面活性剂，和
（h）约0.5至约3％的碱，以将总组合物的pH调节至7-9。
17.根据权利要求16的局部用药物组合物，其中(c) 包含异丙醇。
18.根据权利要求16或17的局部用药物组合物，其中(d)包含丙二醇。
19.根据权利要求16、17或18的局部用药物组合物，其中(e)选自卡波姆和其混合物。
20.根据权利要求16、17、18或19的局部用药物组合物，其中（f）包含矿物油和椰油酰癸酸酯，并且（g）选自脂肪酸与单羟基或多羟基化合物的酯、聚氧乙基化表面活性剂及其混合物。
21.根据权利要求16、17、18、19或20的局部用药物组合物，其中（g）包含聚氧乙烯20 鲸蜡硬脂醚。
22.局部用药物组合物，其以乳液凝胶的形式，其包含：
（a）2％（重量/重量）的双氯芬酸钠盐，
（b）至少约60％的水，
（c）约10至约15％的异丙醇，
（d）约10至约15％的丙二醇，
（e）约0.7至约3％的卡波姆或其混合物，
（f）约3至约7％的选自矿物油和椰油酰癸酸酯及其混合物的形成乳液凝胶的油相的至少一种液体脂质，
（g）约1至约3％的聚氧乙烯20鲸蜡硬脂醚，和
（h）碱性试剂，以将总组合物的pH调节至7-9。
23.根据权利要求1的局部用药物组合物，其为乳液凝胶或凝胶的形式，并且包含1-5％（重量/重量）的双氯芬酸钠盐；（A）所述组合物具有高皮肤渗透性，（B）所述组合物仅显示非常低的全身吸收，（C）所述组合物显示在施用后对人皮肤基本上没有刺激，和（D）当在25℃和60％的相对湿度下储存12个月时所述组合物在化学和物理稳定，其中（i）保持组合物的乳液-凝胶结构而不破坏乳液，和（ii）当在25℃和60％的相对湿度下储存时，经过至少12个月的时间，组合物的原始颜色不会可视地改变，例如经由变黄，和（E）所述组合物进一步保持双氯芬酸钠盐完全溶解，这意味着即使在显微镜检查后，其中基本上不能观察到双氯芬酸钠盐的晶体。
24.一种用于治疗哺乳动物对象的疼痛或炎症的方法，包括通常向有需要的哺乳动物对象局部施用治疗有效量的根据权利要求1、9、16、22或23的所述组合物。
25.根据权利要求24的方法，其用于治疗急性疼痛或炎症。
26.根据权利要求24所述的方法，其用于治疗慢性疼痛或炎症。
27.一种用于治疗有需要的哺乳动物对象的方法，所述方法通过向对象施用治疗有效量的根据权利要求1、9、16、22或23的组合物，以提供肌肉和关节的轻度至中度的疼痛和痛苦的暂时缓解，所述疼痛和痛苦与选自下列的病症相关：关节炎、劳损、扭伤、瘀伤和背痛的一种或更多种。
28.根据权利要求1、9、16、22或23的组合物，其用于治疗有需要的哺乳动物对象的疼痛或炎症。
29.根据权利要求28的组合物，其用于在缓解急性疼痛或炎症的疗法中使用。
30.根据权利要求29的组合物，其用于在缓解慢性疼痛或炎症的疗法中使用。
31.根据权利要求1、9、16、22或23的组合物，其用于向有需要的哺乳动物对象施用，以提供肌肉和关节的轻度至中度的疼痛和痛苦的暂时缓解，所述疼痛和痛苦与选自下列的病症相关：关节炎、劳损、扭伤、瘀伤和背痛的一种或更多种。
32.用于施用用于治疗疼痛或炎症的组合物的试剂盒，其包含：
（a）根据权利要求1、9、16、22或23的组合物，
（b）局部施用组合物的说明书，以及任选地
（c）预校准的给药装置。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114615974A (zh) * 2019-11-06 2022-06-10 智能科技专题有限公司 环加氧酶抑制剂的局部制剂及其用途

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018163176A1 (en) 2017-03-07 2018-09-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd Topical delivery systems for active compounds
US20210077393A1 (en) * 2018-02-27 2021-03-18 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Diclofenac-containing emulsified gel composition
EP3760231A4 (en) * 2018-02-27 2022-01-19 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. EMULSIFIED GEL COMPOSITION
BE1026073B1 (nl) * 2018-03-05 2019-10-07 Purna Pharmaceuticals Nv Verbeterde werkwijze voor het maken van een farmaceutische emulsie
US11364198B2 (en) 2018-04-05 2022-06-21 Bausch Health Ireland Limited Polymeric emulsion delivery systems
WO2022055927A1 (en) * 2020-09-11 2022-03-17 Ps Therapy Ltd. Topical compositions and methods of use
CN114259461B (zh) * 2021-11-29 2023-09-12 海南全星制药有限公司 一种双氯芬酸钠凝胶及其制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4670254A (en) * 1983-12-09 1987-06-02 Toko Yakuhin Industry Co., Ltd. Gel preparations for topical application of diclofenac sodium
US4917886A (en) * 1982-10-07 1990-04-17 Ciba-Geigy Corporation Novel topically administrable pharmaceutical compositions
US5350769A (en) * 1990-10-30 1994-09-27 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Antiinflammatory gel preparation
US5374661A (en) * 1991-07-03 1994-12-20 Sano Corporation Composition and method for transdermal delivery of diclofenac
WO1997042944A1 (en) * 1996-05-13 1997-11-20 Novartis Consumer Health S.A. Topical composition
WO2007065281A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 Cerecon Ag Quaternary 3 -amido, n-methylpyridinium salts as anti -inflammatory agents
CN102186470A (zh) * 2008-10-16 2011-09-14 诺瓦提斯公司 具有感觉组分的局部用nsaid组合物

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT370721B (de) 1981-02-24 1983-04-25 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen salzen der 2- (2,6-dichloranilino)-phenylessigsaeure, der
JP3802105B2 (ja) 1995-06-27 2006-07-26 久光メディカル株式会社 ジクロフェナクナトリウム含有乳化外用剤
CN1151285A (zh) * 1995-12-05 1997-06-11 中山医科大学科技开发部 双氯芬酸软膏及其制备方法
CZ290752B6 (cs) 1997-03-21 2002-10-16 Chemopharma-Trade, S.R.O. Emulgelový přípravek s protizánětlivým, analgetickým nebo protirevmatickým účinkem a způsob jeho výroby
ES2197077T3 (es) 1999-03-01 2004-01-01 Amarin Technologies S.A. Dispositivo transdermico que comprende farmacos anti-inflamatorios no esteroides incorporados en una matriz de un polimero acrilico adhesivo.
US6235314B1 (en) 2000-08-08 2001-05-22 Sarfaraz K. Niazi Analgesic, anti-inflammatory and skeletal muscle relaxant compositions
TWI290464B (en) 2000-09-01 2007-12-01 Novartis Consumer Health Sa Treatment of burns
GB0108082D0 (en) 2001-03-30 2001-05-23 Novartis Consumer Health Sa Topical composition
AR041021A1 (es) 2002-08-22 2005-04-27 Novartis Consumer Health Sa Composicion topica
AR036755A1 (es) 2002-10-07 2004-09-29 Thalas Group Inc Una composicion en forma de gel transparente para la administracion de diclofenac sodico a traves de la piel
US7132452B2 (en) 2003-03-10 2006-11-07 Fang-Yu Lee Topical formulation having effects on alleviating pain/inflammation caused by herpes virus infection
SE0302488D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab New combination
RU2470645C2 (ru) * 2007-09-10 2012-12-27 Гленмарк Фармасьютикалс Лимитед Фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая комбинацию фузидовой кислоты и кортикостероида
EP2055298A1 (en) 2007-10-30 2009-05-06 Novartis AG Topical composition
US20110237674A1 (en) * 2008-10-16 2011-09-29 Novartis Ag Topical nsaid compositions having sensate component
US20100100060A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Novartis Ag Applicator for pharmaceutical product and method of using same

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4917886A (en) * 1982-10-07 1990-04-17 Ciba-Geigy Corporation Novel topically administrable pharmaceutical compositions
US4670254A (en) * 1983-12-09 1987-06-02 Toko Yakuhin Industry Co., Ltd. Gel preparations for topical application of diclofenac sodium
US5350769A (en) * 1990-10-30 1994-09-27 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Antiinflammatory gel preparation
US5374661A (en) * 1991-07-03 1994-12-20 Sano Corporation Composition and method for transdermal delivery of diclofenac
WO1997042944A1 (en) * 1996-05-13 1997-11-20 Novartis Consumer Health S.A. Topical composition
WO2007065281A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 Cerecon Ag Quaternary 3 -amido, n-methylpyridinium salts as anti -inflammatory agents
CN102186470A (zh) * 2008-10-16 2011-09-14 诺瓦提斯公司 具有感觉组分的局部用nsaid组合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114615974A (zh) * 2019-11-06 2022-06-10 智能科技专题有限公司 环加氧酶抑制剂的局部制剂及其用途

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