BE1026073B1

BE1026073B1 - Verbeterde werkwijze voor het maken van een farmaceutische emulsie

Info

Publication number: BE1026073B1
Application number: BE20185131A
Authority: BE
Inventors: Nadia Goossens
Original assignee: Purna Pharmaceuticals Nv
Priority date: 2018-03-05
Filing date: 2018-03-05
Publication date: 2019-10-07
Also published as: BE1026073A1

Abstract

De huidige uitvinding betreft een werkwijze voor het maken van een farmaceutische emulsie. De werkwijze omvat de stappen van het maken van een halffabricaat door het mengen van water, isopropanol en propyleenglycol; het toevoegen van een eerste mengsel omvattende een eerste gedeelte van het halffabricaat en een polyacrylzuur in het hoofdvat; het toevoegen van een tweede mengsel omvattende een tweede gedeelte van het halffabricaat en een actief bestanddeel in het hoofdvat; het toevoegen van een derde mengsel omvattende een derde gedeelte van het halffabricaat en diethylamine in het hoofdvat; en het opmengen van het mengsel in het hoofdvat.

Description

VERBETERDE WERKWIJZE VOOR HET MAKEN VAN EEN FARMACEUTISCHE EMULSIE

TECHNISCH DOMEIN

De uitvinding betreft een werkwijze voor het maken van een farmaceutische emulsie. De uitvinding kan daarbij betrekking hebben tot IPC A61J 3/04.

STAND DER TECHNIEK

Een emulsie is een mengsel van twee vloeistoffen die onder normale omstandigheden geen stabiel en homogeen mengsel vormen. In een emulsie wordt één van de vloeistoffen gedispergeerd in de vorm van druppels in de andere vloeistof. Afhankelijk van de druppelgrootte kan een emulsie anders interageren met zichtbaar licht, i.e. bepaalde delen van het spectrum al dan niet verstrooien. Aangezien een emulsie geen stabiel en homogeen mengsel is, kunnen de eigenschappen ervan veranderen in de tijd. Er zijn vier types van instabiliteit: flocculatie, afromen, samensmelting en Ostwald rijpening. Flocculatie gebeurt wanneer er een attractieve kracht tussen de druppels is zodat deze groeperen in trossen. Bij afromen stijgen de druppels door een verschil in dichtheid naar het oppervlak, of verplaatsen ze zich door de centripetale kracht uitgeoefend met behulp van een centrifuge. Bij samensmelting komen druppels samen en vormen ze na verloop van tijd grotere druppels. Ostwald rijpening is een thermodynamisch gedreven proces waarbij kleine fragmenten loskomen van druppels, zich verplaatsen en zich samenvoegen bij een andere druppel. Er vindt hierbij een netto verplaatsing van fragmenten van kleine druppels naar grote druppels plaats omdat het oppervlak tussen de twee moeilijk mengbare vloeistoffen in een emulsie energetisch onvoordelig is, waardoor de kleine druppels steeds kleiner worden en de grote druppels steeds groter. Voor het verkrijgen van een emulsie wordt vaak gebruik gemaakt van een emulgator of een emulsiestabilisator.

De Unimix SRC serie van Ekato Systems GmbH omvat een Paravisc roersysteem en een S-jet homogeniseerder. Deze worden beschreven op bv. de website van Ekato Systems GmbH (http://www.ekato.com/). Een dergelijk systeem kan gebruikt worden voor het maken van een cosmetische of farmaceutische emulsie. Bij simultane samenvoeging van alle componenten van een farmaceutische emulsie duurt de opmenging ongewenst lang, of kan deze zelfs mislukken.

BE2018/5131

De huidige uitvinding beoogt een oplossing te vinden voor minstens enkele van bovenvermelde problemen.

SAMENVATTING VAN DE UITVINDING

De uitvinding betreft een werkwijze voor het maken van een farmaceutische emulsie, volgens conclusie 1.

De werkwijze richt zich op een farmaceutische emulsie omvattende een halffabricaat of solventmix, een polyacrylzuur, een actief bestanddeel en diethylamine. Door toevoeging van het polyacrylzuur, het actief bestanddeel en de diethylamine in het halffabricaat, en het vervolgens opmengen van de ingrediënten kan de opmenging mislukken of ongewenste langdurig zijn. De aanvrager heeft ontdekt dat door opmenging van telkens één van het polyacrylzuur, het actief bestanddeel en de diethylamine in een gedeelte van het halffabricaat en vervolgens het samenvoegen van de verschillende mengsels veel sneller een homogeen en gewenst resultaat verkregen wordt. Door een teveel aan homogeniseren, kan het polyacrylzuur afgebroken worden. Naast economische overwegingen is een korte homogenisatietijd bijgevolg eveneens belangrijk voor de kwaliteit van het eindproduct.

BESCHRIJVING VAN DE FIGUREN

Figuur 1 toont een schematische weergave van een apparaat voor gebruik in een voorkeursuitvoering van de werkwijze volgens de huidige uitvinding.

Figuur 2 toont een schematisch overzicht van een voorkeursuitvoering van de werkwijze volgens de huidige uitvinding.

GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING

De uitvinding betreft een werkwijze voor het maken van een farmaceutische emulsie. Een samenvatting van de uitvinding wordt gegeven in de daartoe voorziene sectie. Hieronder wordt de uitvinding in detail beschreven, worden voorkeursuitvoeringen van de uitvinding toegelicht, en wordt de uitvinding geïllustreerd aan de hand van voorbeelden.

BE2018/5131

Tenzij anders gedefinieerd hebben alle termen die gebruikt worden in de beschrijving van de uitvinding, ook technisch en wetenschappelijke termen, de betekenis zoals ze algemeen begrepen worden door de vakman in het technisch veld van de uitvinding. Voor een betere beoordeling van de beschrijving van de uitvinding, worden de volgende termen expliciet uitgelegd.

Een, de en het refereren in dit document naar zowel het enkelvoud als het meervoud tenzij de context duidelijk anders veronderstelt. Bijvoorbeeld, een segment betekent een of meer dan een segment.

Wanneer ongeveer of rond in dit document gebruikt wordt bij een meetbare grootheid, een parameter, een tijdsduur of moment, en dergelijke, dan worden variaties bedoeld van +/-20% of minder, bij voorkeur +/-10% of minder, meer bij voorkeur +/-5% of minder, nog meer bij voorkeur +/-1% of minder, en zelfs nog meer bij voorkeur +/-0.1% of minder dan en van de geciteerde waarde, voor zoverre zulke variaties van toepassing zijn in de beschreven uitvinding. Hier moet echter wel onder verstaan worden dat de waarde van de grootheid waarbij de term ongeveer of rond gebruikt wordt, zelf specifiek wordt bekendgemaakt.

Het citeren van numerieke intervallen door de eindpunten omvat alle gehele getallen, breuken en/of reële getallen tussen de eindpunten, deze eindpunten inbegrepen.

De huidige uitvinding betreft een werkwijze voor het maken van een farmaceutische emulsie. De werkwijze omvat het in volgorde uitvoeren van de stappen van het maken van een halffabricaat door het mengen van water, isopropanol en propyleenglycol; het toevoegen van een eerste mengsel omvattende een eerste gedeelte van het halffabricaat en een polyacrylzuur in het hoofdvat; het toevoegen van een tweede mengsel omvattende een tweede gedeelte van het halffabricaat en een actief bestanddeel in het hoofdvat; het toevoegen van een derde mengsel omvattende een derde gedeelte van het halffabricaat en diethylamine in het hoofdvat; en het opmengen van het mengsel in het hoofdvat.

Door opmenging van telkens één van het polyacrylzuur, het actief bestanddeel en de diethylamine in een gedeelte van het halffabricaat en het vervolgens samenvoegen van de verschillende mengsels wordt veel sneller een homogeen en gewenst resultaat verkregen dan door simultane toevoeging en opmenging van deze ingrediënten aan het volledige halffabricaat. Door een teveel aan homogeniseren, kan het

BE2018/5131 polyacrylzuur afgebroken worden. Naast economische overwegingen is een korte homogenisatietijd bijgevolg eveneens belangrijk voor de kwaliteit van het eindproduct.

In een voorkeursuitvoering is de werkwijze voor het maken van een farmaceutische emulsie een werkwijze voor het maken van een batch farmaceutische emulsie omvattende een gewicht van minstens 1600 kg, bij voorkeur minstens 1700 kg, meer bij voorkeur minstens 1800 kg, nog meer bij voorkeur minstens 1900 kg, en meest bij voorkeur minstens 2000 kg.

In een voorkeursuitvoering omvat het hoofdvat een volume van minstens 1500 liter, meer bij voorkeur minstens 1750 liter, en meest bij voorkeur minstens 2000 liter.

In een voorkeursuitvoering omvat de werkwijze de stap van het in-lijn dispergeren van het polyacrylzuur in het eerste gedeelte van het halffabricaat voor het maken van het eerste mengsel. Bij voorkeur is het polyacrylzuur een hoogmoleculair polyacrylzuur, welke een sterk hygroscopisch poeder kan zijn dat veel water kan opnemen en een gel kan vormen. Het in-lijn dispergeren is voordelig omdat het de aanwezigheid van poedervormige clusters in het eindproduct volledig kan vermijden door goede opmenging van het poeder in het halffabricaat tijdens het dispergeren. Een niet-limitatieve voorbeeldlijst van fabrikanten van in-lijn dispergeerders omvat Admix Inc. (Londonderry, US), Charles Ross & Son Company (Hauppauge, US), Gronfa Procestechniek BV (Zutphen, NL), IKA Werke GmbH & Co. KG (Staufen, DE), Maelstrom Advanced Process Technologies (Derbyshire, UK), Quadro Engineering Corp. (Waterloo, CA) en Ystral GmbH (Ballrechten-Dottingen, DE). Bij voorkeur omvat de werkwijze de stap van het in-lijn dispergeren van het polyacrylzuur in het eerste gedeelte van het halffabricaat aan een debiet van het eerste gedeelte van het halffabricaat van minstens 5 en ten hoogste 100 m³/h. Bij voorkeur omvat de werkwijze de stap van het in-lijn dispergeren van het polyacrylzuur in het eerste gedeelte van het halffabricaat via een in-lijn dispergeerder op een toerental van minstens 500 en ten hoogste 12000 toeren per minuut, bij voorkeur minstens 1000 en ten hoogste 9000 toeren per minuut, meer bij voorkeur minstens 1500 en ten hoogste 6000 toeren per minuut, en meest bij voorkeur minstens 2000 en ten hoogste 4500 toeren per minuut.

BE2018/5131

In een voorkeursuitvoering is het polyacrylzuur een carboxypolymethyleen. Dit is voordelig omdat het een goede emulsiestabilisator is en een goede opname van de actieve stof bewerkstelligt.

In een voorkeursuitvoering omvat de werkwijze de stap van het opmengen van het mengsel in het hoofdvat, na het toevoegen van het eerste mengsel in het hoofdvat en voor het toevoegen van het tweede mengsel in het hoofdvat.

In een voorkeursuitvoering omvat de werkwijze de stap van het opmengen van het mengsel in het hoofdvat, na het toevoegen van het tweede mengsel in het hoofdvat en voor het toevoegen van het derde mengsel in het hoofdvat.

Dit is voordelig omdat het eerste en het tweede mengsel dan al opgemengd worden voor toevoeging van het derde mengsel. Hierdoor wordt sneller een homogene farmaceutische emulsie verkregen.

In een voorkeursuitvoering omvat het hoofdvat een binnenwand en omvat het opmengen van het mengsel in het hoofdvat de stap van het in een roterende beweging simultaan afschrapen van minstens een gedeelte van de binnenwand, en het uitoefenen van een minstens gedeeltelijk opwaartse kracht op een gedeelte van het mengsel. Een voorbeeld van een inrichting omvattende een roerwerk geconfigureerd voor de realisatie van bovengenoemde werkwijzestappen kan gevonden worden in voorbeeld 1 hieronder.

Dit is voordelig omdat het uitoefenen van een minstens gedeeltelijk opwaartse kracht op een gedeelte van het mengsel in een roterende beweging zorgt voor een volledige en snelle opmenging, welke viervoudig is:

• componenten aan de wand worden door het afschrapen eveneens opgemengd;

• er is door de opwaartse kracht opmenging in de hoogte voor het opmengen van op verschillende tijdstippen (en bijgevolg hoogtes) toegevoegde componenten;

• er is rotationele opmenging; en • er is radiale opmenging door het naar de wand bewegen van het mengsel net na afschraping van de binnenwand.

BE2018/5131

In een voorkeursuitvoering omvat de roterende beweging een toerental van minstens 10 en ten hoogste 90 toeren per minuut, bij voorkeur minstens 15 en ten hoogste 75 toeren per minuut, meer bij voorkeur minstens 20 en ten hoogste 60 toeren per minuut, meest bij voorkeur minstens 25 en ten hoogste 45 toeren per minuut. Door de viervoudige opmenging kan de roterende beweging aan een relatief laag toerental uitgevoerd worden. Dit is energiezuiniger en zorgt voor een eenvoudigere uitvoering van de aandrijving van het roerwerk.

In een voorkeursuitvoering wordt de roterende beweging uitgevoerd gedurende minstens 2 minuten, bij voorkeur minstens 4 minuten, meer bij voorkeur minstens 6 minuten, nog meer bij voorkeur minstens 8 minuten, en meest bij voorkeur minstens 10 minuten.

In een voorkeursuitvoering wordt de roterende beweging uitgevoerd bij een druk in het hoofdvat van ten hoogste 0.9 bar, bij voorkeur ten hoogste 0.8 bar, meer bij voorkeur ten hoogste 0.7 bar, nog meer bij voorkeur ten hoogste 0.6 bar, en meest bij voorkeur ten hoogste 0.5 bar. Door de onderdruk ten opzichte van atmosferische druk kan de door het mengsel geabsorbeerde lucht gemakkelijker uit het mengsel verwijderd worden, i.e. wordt het mengsel ontlucht. Een druk van ten hoogste 0.5 bar is voordelig omdat het ontluchten gemakkelijker gebeurt bij kleinere drukken. Er treedt echter saturatie van het effect op, en te hoge onderdrukken zijn moeilijker te creëren en te handhaven. De aanvrager heeft geen bijkomend voordeel opgemerkt door te werken bij drukken kleiner dan 0.2 bar. Bij voorkeur wordt de roterende beweging uitgevoerd bij een druk in het hoofdvat van minstens 0.2 bar.

In een voorkeursuitvoering omvat het opmengen van het mengsel in het hoofdvat de stap van het in-lijn afvoeren van minstens een gedeelte van het mengsel uit het hoofdvat; homogeniseren van het afgevoerde gedeelte; en terug injecteren van het gehomogeniseerde gedeelte in het hoofdvat. Het roerwerk van het hoofdvat kan zorgen voor globale opmenging van het mengsel in het hoofdvat. De hierin beschreven stap zorgt voor het lokaal homogeniseren van het mengsel in het hoofdvat.

In een voorkeursuitvoering omvat het eerste gedeelte van het halffabricaat minstens 65 en ten hoogste 85 gewichtsprocent, het tweede gedeelte van het halffabricaat minstens 15 en ten hoogste 35 gewichtsprocent, en het derde gedeelte van het

BE2018/5131 halffabricaat minstens 0.1 en ten hoogste 20 gewichtsprocent van de totale hoeveelheid toegevoegd halffabricaat.

In een voorkeursuitvoering omvat het halffabricaat minstens 60 en ten hoogste 85 gewichtsprocent water, minstens 10 en ten hoogste 35 gewichtsprocent isopropanol, en minstens 1 en ten hoogste 12 gewichtsprocent propyleenglycol.

In een uitvoeringsvorm omvat de werkwijze de stap van het toevoegen van een vierde mengsel in het hoofdvat, na het toevoegen van het tweede mengsel en voor het toevoegen van het derde mengsel, waarbij het vierde mengsel vloeibare paraffine en macrogol cetostearyl ether omvat. Bij voorkeur omvat de werkwijze de stap van het opwarmen van het vierde mengsel tot boven het smeltpunt van het vierde mengsel voor het toevoegen van het vierde mengsel in het hoofdvat. Bij voorkeur wordt het gesmolten vierde mengsel door middel van het creëren van een onderdruk in een aanzuigdarm overgepompt van een opwarmvat naar het hoofdvat. Het smelten van het vierde mengsel zorgt voor een verhoogde vloeibaarheid, i.e. verlaagde viscositeit, van het vierde mengsel, wat zorgt voor een eenvoudigere opmenging. Bij voorkeur omvat de werkwijze de stap van het afkoelen van het mengsel in het hoofdvat na het toevoegen van het vierde mengsel.

In een voorkeursuitvoering omvat het vierde mengsel vloeibare paraffine, cocoyl caprylocapraat en macrogol cetostearyl ether in een gewichtsverhouding van ongeveer 5:5:4, en omvat de werkwijze de stap van het opwarmen van het vierde mengsel tot minstens 65 °C en ten hoogste 75°C.

In een voorkeursuitvoering omvat de werkwijze de stap van het afkoelen van het mengsel. Bij voorkeur is het hoofdvat dubbelwandig en omvat het afkoelen van het mengsel het in thermisch contact brengen van het mengsel in het hoofdvat met een vloeistof in de dubbele wand van het hoofdvat.

Het opmengen kan het mengsel opwarmen. De toevoeging van de opgewarmde vettige fase kan eveneens zorgen voor een verhoogde temperatuur. Het afkoelen van het mengsel is voordelig omdat een emulsie stabieler is bij lagere temperaturen. Bovendien is het mengsel op kamertemperatuur eveneens veiliger voor transport, en is het veiliger om in contact te worden gebracht met verpakkingsmateriaal.

BE2018/5131

In een uitvoeringsvorm omvat de werkwijze de stap van het toevoegen van een parfumcrème in het hoofdvat na het toevoegen van het derde mengsel.

In een voorkeursuitvoering van de werkwijze wordt het diethylamine aangevoerd naar het hoofdvat in een recipiënt. Na toevoeging van het diethylamine in het hoofdvat, wordt het recipiënt uitgespoeld met een gedeelte van de waterige fase. Dit gedeelte van de waterige fase wordt daarna eveneens aan het hoofdvat toegevoegd.

In wat volgt, wordt de uitvinding beschreven a.d.h.v. niet-limiterende voorbeelden die de uitvinding illustreren, en die niet bedoeld zijn of geïnterpreteerd mogen worden om de omvang van de uitvinding te limiteren.

BE2018/5131

VOORBEELD 1

Bij voorkeur omvat het hoofdvat een roteerbare inrichting met één, twee, drie, vier of meerdere geïnclineerde bladen voor het uitoefenen van een gedeeltelijk opwaartse kracht op minstens een gedeelte van het mengsel in het hoofdvat. Verder omvat de roteerbare inrichting elementen voor het afschrapen van de binnenwand van het hoofdvat. De geïnclineerde bladen kunnen deze elementen omvatten. De geïnclineerde bladen kunnen deze elementen ook niet omvatten. Figuur 1 toont een uitvoeringsvorm van een hoofdvat 203 met dergelijke bladen 301. Bij het roteren van de bladen 301 ondervindt een gedeelte van de substantie in het vat een gedeeltelijk opwaartse kracht. Verder omvat het hoofdvat elementen 304 voor het afschrapen van de binnenwand. Het hoofdvat kan eveneens een homogeniseerder 302 omvatten voor het homogeniseren van de substantie in het hoofdvat. Bij het homogeniseren wordt in-lijn minstens een gedeelte van de substantie via de onderzijde van het hoofdvat verwijderd; gehomogeniseerd door de homogeniseerder 302; en terug geïnjecteerd in het hoofdvat. Deze homogenisatie kan intern uitgevoerd worden, waarbij de injectie terug in het hoofdvat aan de onderzijde van het hoofdvat plaatsvindt. De gehomogeniseerde substantie kan ook extern via een terugkoppelingsbuis 303 terug in het hoofdvat geïnjecteerd wordt via de bovenzijde. Dit is voordelig omdat mogelijke aanwezige poedervormige clusters in het mengsel zo opgebroken werden. Verder bewerkstelligt het homogeniseren de creatie van druppels voor het maken van de gelvormige farmaceutische emulsie. Verder creëert de externe terugkoppeling via de terugkoppelingsbuis 303 een additionele verticale opmenging. De roteerbare inrichting bewerkstelligt het verplaatsen en mengen van fasen over het volledige hoofdvat. De homogeniseerder bewerkstelligt een lokale homogenisatie. Een realisatie van een dergelijk hoofdvat is commercieel verkrijgbaar als de Unimix SRC van Ekato Systems GmbH, welke een Paravisc impeller en een Sjet homogenizer omvat.

VOORBEELD 2

Figuur 2 toont een schematisch overzicht van een uitvoeringsvorm van een werkwijze volgens de huidige uitvinding voor het maken van een batch farmaceutische emulsie van minstens 1600 kg. In een aanmaakvat 201 wordt een halffabricaat gemaakt in grote hoeveelheid, geschikt voor verschillende batches van de farmaceutische emulsie. Het halffabricaat omvat water 401, isopropanol 402 en propyleenglycol 403, zoals beschreven in de gedetailleerde beschrijving. Het halffabricaat wordt

BE2018/5131 vervolgens overgepompt in één of meerdere opslagvaten. Polyacrylzuur 404 wordt in een eerste gedeelte 421 van het halffabricaat gedispergeerd via een in-lijn dispergeerder, zoals beschreven in de gedetailleerde beschrijving, en het daaruit resulterende eerste mengsel 423 wordt toegevoegd in het hoofdvat 203. Een uitvoeringsvorm van het hoofdvat wordt beschreven in voorbeeld 1. Het mengsel in het hoofdvat wordt opgemengd zoals beschreven in de gedetailleerde beschrijving. Het actief bestanddeel 405 wordt opgemengd met een tweede gedeelte van het halffabricaat 420, waarbij de opmenging wordt uitgevoerd via roeren in een voorbereidingsvat 204, welk resulteert in een tweede mengsel. Het tweede mengsel 424 wordt in het hoofdvat aan het eerste mengsel toegevoegd en opgemengd in het eerste mengsel, zoals beschreven in de gedetailleerde beschrijving. Vloeibare paraffine 406, cocoyl caprylocapraat 407, en macrogol cetostearyl ether 408 worden in een voorbereidingsvat 205 gebracht, en opgewarmd en opgemengd zoals beschreven in de gedetailleerde beschrijving, welk resulteert in een vierde mengsel. Het vierde mengsel 426 wordt aan het mengsel in het hoofdvat toegevoegd en ermee opgemengd, zoals beschreven in de gedetailleerde beschrijving. Het mengsel in het hoofdvat wordt dan gekoeld. Diethylamine 409, aangevoerd in een recipiënt 206, wordt vervolgens aan het hoofdvat toegevoegd en opgemengd met de reeds aanwezige componenten, zoals beschreven in de gedetailleerde beschrijving. Het recipiënt wordt eveneens gespoeld met halffabricaat 422. Het derde mengsel 425 wordt aan het hoofdvat toegevoegd en opgemengd met de reeds aanwezige componenten, zoals beschreven in de gedetailleerde beschrijving. Vervolgens wordt een parfumcrème 410 toegevoegd aan het hoofdvat en opgemengd met de reeds aanwezige componenten, zoals beschreven in de gedetailleerde beschrijving.

Claims

CONCLUSIES

1. Werkwijze voor het maken van een farmaceutische emulsie, omvattende het in volgorde uitvoeren van de stappen van:

- het maken van een halffabricaat door het mengen van water, isopropanol en propyleenglycol;

- het toevoegen van een eerste mengsel omvattende een eerste gedeelte van het halffabricaat en een polyacrylzuur in een hoofdvat;

- het toevoegen van een tweede mengsel omvattende een tweede gedeelte van het halffabricaat en een actief bestanddeel in het hoofdvat;

- het toevoegen van een derde mengsel omvattende een derde gedeelte van het halffabricaat en diethylamine in het hoofdvat; en

- het opmengen van het mengsel in het hoofdvat.
2. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, waarin de werkwijze de stap omvat van het in-lijn dispergeren van het polyacrylzuur in het eerste gedeelte van halffabricaat voor het maken van het eerste mengsel.
3. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, waarin de werkwijze de stap omvat van het opmengen van het mengsel in het hoofdvat tussen het toevoegen van het eerste mengsel en het toevoegen van het tweede mengsel.
4. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, waarin de werkwijze de stap omvat van het opmengen van het mengsel in het hoofdvat tussen het toevoegen van het tweede mengsel en het toevoegen van het derde mengsel.
5. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, waarin het hoofdvat een binnenwand omvat, en waarbij het opmengen van het mengsel in het hoofdvat de stap omvat van het in een roterende beweging simultaan afschrapen van minstens een gedeelte van de binnenwand, en uitoefenen van een minstens gedeeltelijk opwaartse kracht op een gedeelte van het mengsel.
6. Werkwijze volgens voorgaande conclusie 5, waarin de roterende beweging een toerental omvat van minstens 10 en ten hoogste 90 toeren per minuut, bij voorkeur minstens 15 en ten hoogste 75 toeren per minuut, meer bij voorkeur minstens 20 en ten hoogste 60 toeren per minuut, meest bij voorkeur minstens 25 en ten hoogste 45 toeren per minuut.

BE2018/5131
7. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 5 en 6, waarbij de roterende beweging wordt uitgevoerd gedurende minstens 2 minuten, bij voorkeur minstens 4 minuten, meer bij voorkeur minstens 6 minuten, nog meer bij voorkeur minstens 8 minuten, en meest bij voorkeur minstens 10 minuten.
8. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 5 tot en met 7, waarbij de roterende beweging wordt uitgevoerd bij een druk in het hoofdvat van ten hoogste 0.9 bar, bij voorkeur ten hoogste 0.8 bar, meer bij voorkeur ten hoogste 0.7 bar, nog meer bij voorkeur ten hoogste 0.6 bar, en meest bij voorkeur ten hoogste 0.5 bar.
9. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, waarin het opmengen van het mengsel in het hoofdvat de stap omvat van het in lijn:

- afvoeren van minstens een gedeelte van het mengsel uit het hoofdvat;

- homogeniseren van het afgevoerde gedeelte; en

- injecteren van het gehomogeniseerde gedeelte in het hoofdvat.
10. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, waarin het eerste gedeelte van het halffabricaat minstens 65 en ten hoogste 85 gewichtsprocent, het tweede gedeelte van het halffabricaat minstens 15 en ten hoogste 35 gewichtsprocent, en het derde gedeelte van het halffabricaat minstens 0.1 en ten hoogste 20 gewichtsprocent van de totale hoeveelheid toegevoegd halffabricaat omvat.
11. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, waarin het halffabricaat minstens 60 en ten hoogste 85 gewichtsprocent water, minstens 10 en ten hoogste 35 gewichtsprocent isopropanol, en minstens 1 en ten hoogste 12 gewichtsprocent propyleenglycol omvat.
12. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, waarin de werkwijze de stap omvat van het toevoegen van een vierde mengsel in het hoofdvat, na het toevoegen van het tweede mengsel en voor het toevoegen van het derde mengsel, waarbij het vierde mengsel vloeibare paraffine en macrogol cetostearyl ether omvat.
13. Werkwijze volgens voorgaande conclusie 12, waarin de werkwijze de stap omvat van het opwarmen van het vierde mengsel tot boven het smeltpunt

BE2018/5131 van het vierde mengsel voor het toevoegen van het vierde mengsel in het hoofdvat.
14. Werkwijze volgens voorgaande conclusie 13, waarin de werkwijze de stap

5 omvat van het afkoelen van het mengsel in het hoofdvat na het toevoegen van het vierde mengsel.
15. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, waarin de werkwijze de stap omvat van het toevoegen van een parfumcrème in het hoofdvat na het

10 toevoegen van het derde mengsel.
16. Werkwijze volgens elk der voorgaande conclusies.