JPH03287542A - 改良された安定性と徐放作用を有する標的化学療法用抗癌剤エマルジョン及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背量 癌に対して多くの治療法がある。これらの方法は３つの
カテゴリー、すなわち外科的切除、放射線療法及び化学
療法のいずれかに分類することができる。このうち外科
的切除及び放射線療法は副作用によって制限を受けるこ
とが多く、満足な結果が得られることは少ない。同様に
、最も多く採用されている化学療法も重篤な副作用を引
き起しがちであり、そのために医師が使用を躊躇するこ
とも多く、満足な結果を得ることがほとんど不可能とな
っている。多くの場合、抗癌剤の副作用の重篤さは薬剤
の抗癌効果に比例する。抗癌剤の効果を最大にし、副作
用を防ぐことに関しては、ドラッグデバリーシステムが
薬理学的な問題の最も重要な側面であると今の所考えら
れている。

このようなシステムでは、担体を使用することを通して
、悪性細胞へ抗癌剤を効果的に分配する（ｄｓｌｉマｓ
ｒ）よう試みられ、この方法が「標的化学療法（ｌｓＢ
ｅｊｉＢ　ｃｈｕ＋ｏｌｈｅｒｓｐｔ）　Ｊと呼ばれて
いる。この方法の目的は、薬剤の局所濃度を上げること
により抗癌作用を最大にし、同時に、薬剤の全身的な分
布を最少限に抑えることにより副作用の発現を顕著に減
少させることである。

抗癌剤の通常の血管内投与後には、薬剤は急速に全身に
均等に分布する。投与された用量のうち！／１００〜１
／１０００のみが腫瘍部位に到達し、投与したものの大
部分が正常細胞に作用するために無数の副作用が生じる
との報告がある。抗癌剤を動脈に直接注入して腫瘍部位
に供給しようとする試みもなされている。この方法によ
り初期に得られる効果は全身投与のものより優れている
が、これは−時的な効果にすぎない。しばらくすると、
毛細血管が薬剤を運び去り、全身への血液循環により薬
剤は腫瘍部位に十分長時間残留することはできない。こ
れが現在の癌化学療法における克服すべき残されｈ問題
である。

リピオドール（Ｉｉｐｉｏｄｏｌ）はヨウ素を含む油状
のリンパ管造影剤である。リビオドールを使用した多く
の大病院からの最近の報告によると、投与されたリピオ
ドールは、動脈内注射又は静脈内注射のいずれかにかか
わらず、最終的に肝臓に集まる。

肝臓内に腫瘍部位があれば、滞留時間はより長くなる。

従って、リピオドールは肝細胞癌の診断によく使用され
ている。リピオドールに抗癌剤を含有させ、この混合物
を動脈内に注射することによりリピオドールのこの特性
を利用することができれば、その標的化学療法メカニズ
ムにより抗癌剤を含むリピオドールが肝臓組織に集積さ
れるばかりではなく、リピオドールは腫瘍部位の新しい
血管をふさぐので、油相リピオドールから抗癌剤がゆっ
くりと放出され徐放の目的を達成するであろう。

抗癌剤を標的に向けるためのりビオトールの使用につい
て広範な研究が行われているが、意義深い結果はほとん
ど得られていない。失敗の第一の理由は、ヒト又は動物
に注入した後に、リピオド−ルから抗癌剤が急速に分離
することである。不安定性についてのこの現象は１０　
　マ１ｔｒｏの実験で容易に観察できる。

上記の点を考えると、改良された安定性と徐放作用とを
有する標的化学療法用エマルジョンを見出す必要がある
。

日本特許公報（昭）　６０−１９３５２９号明細書は、
Ｗ　／　Ｏ／　Ｗ型エマルジョンの製法を開示している
。

この方法は、（１）油相に親油性界面活性剤と高級脂肪
酸を加え；（２）油相に金属塩の水溶液を加えてＷ１０
型エマルジョンとし；そして（３）ｗ／。

エマルジョンを水中で乳化することからなる。内側と外
側の水相の浸透圧が大きく異なるために、水相の動きに
よりＷ　／　Ｏ／　Ｗエマルジョンの質が低下する。内
側の水相に金属塩を加え、外側の水相に親油性界面活性
剤（ＨＬＢ９以下）を加えることにより、より良いＷ　
／　Ｏ／　Ｗエマルジョンが得られる。

米国特許第３．４１０．７９４号明細書は、類似の化学
的又は物理的特性を有する炭化水素混合物の成分を分離
する方法を開示している。この方法は、個々の乳化され
た液滴が形成されている炭化水素混合物を乳化し、前記
混合物の少なくとも１つの成分を少なくとも１つの他の
成分より速く選択的に通過させる液体の界面活性剤膜で
前記液滴をコートし、前記のコートした液滴を添加溶媒
で洗い、それによってより通過しうる成分の少なくとも
一部を前記溶媒に溶解することからなる。

発明の概要 本発明は、抗癌剤を含む水相と、約１０〜３０重量％の
油及び約０．１〜２．０重量％のＨＣＯ−６０親水性界
面活性剤を含む油相とを含んでなる新規の抗癌剤エマル
ジョンを提供する。このエマルジョンは優れた安定性と
改良された徐放作用を示す。このエマルジョンは抗癌剤
を腫瘍部位に効果的に分配でき、同時に抗癌剤の標的精
度を向上することができる。

本発明は、優れた安定性と改良された徐放作用を有する
抗癌剤分配用の新規なエマルジョンの製法をも提供する
。

詳細な説明 エマルジョン処方の一般理論によると、良好なエマルシ
ランを製造するためには親油性界面活性剤を油相に加え
なければならない。親水性界面活性剤を油相に加えると
、得られるエマルシランは不安定であり、急速に相逆転
現象を示す。鋭意検討の結果、予想外にも、親水性界面
活性剤ＨＣ０−６０（ＨＬ　Ｂ　：　１４、ポリオキシ
エチレン水添ひまし油、Ｎ１ｋｋｏ　Ｃｈｅｍｉｃｌｌ
ｓ　ｋ、に、　（日本）より入手可〕を、抗癌剤を含む
水相と特定の油を含む油相からなるエマルジョン油相に
加えると、エマルシランがＷ　／　Ｏ型であっても、Ｗ
　／　Ｏ／　Ｗ型であっても、改良された安定性と徐放
作用を有するエマルジョンが得られることが判明した。

得られた特性は、５ｐｚｎ　　８０ｆＨＬ［ｌ：４．３
　　、　Ｗａｋｏ　　？＋ｅ　　Ｃｈｅｍｉｃ　８１　
１ｎｄｏ＋。

（日本）から入手可）のような親油性界面活性剤又は　
Ｐｌｕ＋ｏｎｉｃ　Ｌ−６４（！（ＬＥ：１４．５ｉＩ
ｌｏ−ＪａｐａｎＣｈ！ｍｉ＋ａｌ　Ｃｏ、　　Ｌｔｄ
、、　　ｔｌＯｃから入手可）のような他の界面活性剤
を加えて得られる結果よりも優れている。本発明のエマ
ルジョンが非常に利用価値のあるものであることは明白
である。界面活性剤ＨＣＯ−６ して約０．１〜２重量％、好ましくは約０５〜１５重量
％である。エマルジョンの油相は１０〜３０重量％の油
と　０１〜２°０重量％のＨＣＯ−６０界面活性剤を含
んでいる。油はりビオドールであるのが好ましい。エマ
ルジョンの水相中の抗癌剤は、塩酸アドリアマイシン、
塩酸プレオマイシン、マイトマイシンＣ，シトシンＣ１
シクロホスファミド、シトシンアラビノシド、メトトレ
キサート、アクチノマイシンＤ１シスプラチン、塩酸ダ
ウノマイシン及び塩酸エビルビシンからなる群から選択
する。

更に、少量のレシチンを油相に加えると、得られるエマ
ルシランはより制御可能な初期（溶離（ｄｉｓｓｏｌｇ
ｔｉｏｎ）期間の間の最初の６〜８時間）安定性とより
良好な徐放作用を示すことも発見された。

本発明の抗癌剤エマルジョンは、得られるエマルジョン
に対して約１０〜３０重量％の油、好ましくはリピオド
ールと、得られるエマルジョンに対して約０．１〜２．
０重量％のＨＣＯ−６（ｌ親水性界面活性剤とを含む油
相に、抗癌剤の水溶液を加え、次に約５０〜１００℃の
温度でホモジナイザー内で攪拌することにより得られた
混合物を乳化することにより製造する。このようにして
、本発明のＷ　／　Ｏ型エマルジ薔ンが得られる。エマ
ルジョンの水相中の抗癌剤は、塩酸アドリアマイシン、
塩酸プレオマイシン、マイトマイシンＣ１シトシンＣ１
シクロホスフアミド、シトシンアラビノシド、メトトレ
キサート、アクチノマイシンＤ１シスプラチン、塩酸ダ
ウノマイシン及び塩酸エビルビシンからなる群から選択
する。

又、界面活性剤を任意的に含む水溶液をｗ　／　０型エ
マルジヨンに加えることができ、上記方法の条件下で混
合物をミキサー内で振盪する。このようにして、本発明
のｗ１０／ｗ型エマルジョンが得られる。内側の水相は
エマルジョンの約５〜１５重量％であるのが好ましく、
外側の水相はエマルジョンの約３５〜８０重量％である
のが好ましい。

本発明の薬剤エマルジョンの投与経路は腫瘍の部位によ
る。肝癌が疑われるときには、エマルシランを肝動脈に
注射して投与することができる。

肺癌が問題のときには、エマルシランを静脈注射（注入
）すべきである。原則としては、標的とする腫瘍部位に
浸透している血管に注射（注入）することによりエマル
ジョンを投与すべきである。

腫瘍部位に到達した後、エマルジョンは腫瘍部位に留ま
り、その中の有効成分をゆっくりと放出するであろう。

一定の長時間に亘り抗癌剤の局所濃度は高く維持され、
従って、癌細胞を殺す薬剤の有効性が最大となる。

以下の非限定実施例により本発明を更に説明する。特記
しない限り、本明細書に使用されている部及び％は全で
重量に対してのものである。

実施例 実施例１ 抗癌剤の代りに食用の赤色２号０．６ｇを蒸留水０．６
ｍｌに溶解し、次に２ｍｌのリピオドール内に静かに注
いだ。混合物を７０℃で１時間攪拌し、Ｗ１０型エマル
ジョンとした。次に、１０％　ＰｌａｒｏｎｉｅＦ−６
８（Ｎｉｋｋｏ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　ｋ、に、　（日
本）から入手可）を溶液に静かに注ぎ入れ、混合物をミ
キサー内で２０秒間振盪し、Ｗ　／　Ｏ／　Ｗ型エマル
ジョンとした。

リピオドールに界面活性剤を加えなかったため、得られ
たエマルジョンは非常に不安定で、すぐに分離した。混
合物について半透膜溶離テストを行い、その結果を第１
図に示す。第１図に示すように、その溶離速度は染料水
溶液のものと同様であり、従って、混合物は徐放作用を
示さない。

実施例２ リピオドール相に　１．２％のＨＣＯ−６０を使用して
実施例１の手順を繰り返した。得られたｗ／。

／Ｗエマルジョンは非常に安定であった。２４時間後の
染料放出量は約２０％のみであった。１２％ＨＣＯ−６ 順を繰り返した。そのときの染料放出量は４０％であっ
た（第１図参照）。第５図は本実施例のＷｌｏ　／　Ｗ
型エマルジョンを示す写真である。

実施例３ リピオドール相に０．６５％レシチン及び０．４％ＨＣ
ｏ−６０を使用して実施例１の手順を繰り返した。

得られたＷ　／　Ｏ／　Ｗ型エマルジョンは優れた安定
性を示した。第２図に示すように、その初期溶離速度は
Ｏのオーダーの速度（ｋｉｎｅｔｉｃ　＋ａｌｅ）　　
（直線）の放出を示している。

実施例４ リビオドール相に０．６５％レシチン及び０．４％５ｐ
ａｎ　８０を使用して実施例１の手順を繰り返した。

得られたＷ　／　Ｏ／　Ｗ型エマルジョンは最初は優れ
た安定性を示した。しかし、２時間放置した後に相分離
が観察され始め、第２図に示すように溶離速度が上昇し
た。

実施例５ リピオドール相に０．６５％レシチン及び　０，４％Ｐ
ｌｕｒｏｎｉｅ　Ｌ−６４を使用して実施例１の手順を
繰り返した。得られたＷ　／　Ｏ／　Ｗ型エマルジョン
は初め中等度の安定性を示した。３０分間放置した後に
相分離が観察され始め、第２図に示すように、その後は
溶離速度が非常に速くなった。

実施例６ 赤色染料の代りに抗癌剤塩酸アドリアマイシン（Ｆａ＋
ｍｉｌａｌｉｇ　Ｃａ＋ｌｏ　ＥＢｂ　Ｓ、Ｐ、＾、）
を使用し、リビオドール相には種々の濃度のＨＣＯ−６
て実施例１の手順を繰り返した。得られたｗ　／　。

／Ｗ型エマルジョンは優れた安定性を示すだけではなく
、改良された徐放作用も認められた。第３図に示すよう
に、７２時間後の抗癌剤の放出量は約５０〜約８０％の
みであった。

実施例７ ある量の抗癌剤塩酸アドリアマイシンを蒸留水０、６ｍ
ｌに溶解した。次に、混合物を０．４％）ＩＣＯ６０含
有リビオドール２ｍｌに静かに注いだ。得られた混合物
をホモジナイザーで１分間攪拌し、Ｗ１０型エマルジョ
ンとした。エマルジョンは優れた安定性を示し、第４図
に示すように、徐放作用は更により顕著であり、９６時
間後には薬剤の２０％のみが放出されただけであった。

【図面の簡単な説明】

第１図は、油相にＨＣＯ−６０界面活性剤を含む又は含
まない、そして染料水溶液を含むＷ１０／Ｗ型エマルジ
ョンについての溶離曲線を示す。 第２図は、油相にレシチンと種々の型の界面活性剤を含
むＷ　／　Ｏ／　Ｗ型エマルジョンについての溶離曲線
を示す。 第３図は、抗癌剤水溶液及び油相に種々の濃度のＨＣＯ
−６０を含むＷ　／　Ｏ／　Ｗ型エマルシランについて
の溶離曲線を示す。 第４図は、抗癌剤水溶液及び油相にＨＣＯ−６０を含む
ｗ１０型エマルジョンについての溶離曲線を示す。 第５図は、油相にＨＣＯ−６ 型エマルジョンの粒子構造を示す写真である。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）抗癌剤を含む水相と、約１０〜３０重量％の油及
   び約０．１〜２．０重量％のＨＣＯ−６０親水性界面活
   性剤を含む油相とを含んでなる抗癌剤エマルジョン。
2. （２）前記油がリピオドールである請求項１に記載の抗
   癌剤エマルジョン。
3. （３）塩酸アドリアマイシン、塩酸ブレオマイシン、マ
   イトマイシンＣ、シトシンＣ、シクロホスファミド、シ
   トシンアラビノシド、メトトレキサート、アクチノマイ
   シンＤ、シスプラチン、塩酸ダウノマイシン及び塩酸エ
   ピルビシンからなる群から抗癌剤を選択する請求項１に
   記載の抗癌剤エマルジョン。
4. （４）前記ＨＣＯ−６０界面活性剤の量により安定性及
   び徐放速度が調節される請求項１に記載の抗癌剤エマル
   ジョン。
5. （５）前記ＨＣＯ−６０界面活性剤の量が約０．５〜１
   ．５重量％である請求項４に記載の抗癌剤エマルジョン
   。
6. （６）前記油相が更にレシチンを含有する請求項１に記
   載の抗癌剤エマルジョン。
7. （７）得られるエマルジョンに対し約１０〜３０重量％
   の油及び得られるエマルジョンに対し約０．１〜２．０
   重量％のＨＣＯ−６０親水性界面活性剤を含む油相に抗
   癌剤の水溶液を加え、次いで、ホモジナイザー内で約５
   ０〜１００℃の温度にて攪拌することにより得られた混
   合物を乳化してエマルジョンを得ることを特徴とする請
   求項１に記載の抗癌剤エマルジョンの製法。
8. （８）前記油がリピオドールである請求項７に記載の製
   法。
9. （９）塩酸アドリアマイシン、塩酸ブレオマイシン、マ
   イトマイシンＣ、シトシンＣ、シクロホスファミド、シ
   トシンアラビノシド、メトトレキサート、アクチノマイ
   シンＤ、シスプラチン、塩酸ダウノマイシン及び塩酸エ
   ピルビシンからなる群から抗癌剤を選択する請求項７に
   記載の製法。
10. （１０）界面活性剤を任意的に含むもう１つの水溶液を
    前記エマルジヨンにさらに加え、次いでミキサー内で振
    盪する請求項７に記載の製法。