JPH0153257B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、生体の所望の特定局所部位に選択
的に投与するのに適した局所投与用薬剤に関す
る。

〔従来の技術〕

最初に、この明細書において「局所投与」と
は、以下の意味で用いる。

すなわち、薬剤が投与された場合に、全身に薬
剤の有効成分を等しく行き渡らせて、その結果、
その有効成分が全身の一部分であるところの患部
にも移行して、その薬剤の有効成分の生物学的な
作用を現わすという、いわゆる全身投与に対し
て、ここで用いる「局所投与」とは、その生物学
的作用による効果を現わすのに十分高い有効成分
濃度の存在する状態が、その効果を現わすのに十
分な期間にわたつて、その生物学的効果を生ぜし
めたい局所にのみ選択的に存在しており、かつそ
の他の部分においては、それに比較して有効成分
濃度の分布が低かつたり、あるいは高い濃度分布
を示す期間がより短かつたりするようにする投与
法という。

従来、薬剤の局所投与方法としては、薬剤溶液
を所望の局所に注入する方法、坐薬や軟膏のよう
に所望の局所の外表面や近接した部位に薬剤を接
触させる方法などが用いられている。

〔発明が解決しようとする課題〕

ところが、上記した従来方法においては、薬剤
の有効成分は組織液、リンパ液、血液等の体液中
に溶け込み、有効成分の多くはそれらの体液中に
速やかに拡散し、このため有効成分は局所から生
体の全身に運び去られ、全身に広がつてしまう。
このように、従来方法における局所投与において
は、薬剤の有効成分の濃度を、所望の局所におい
てのみ特異的に、一定の高濃度に一定期間安定し
て持続する性質、すなわち薬剤の有効成分の選択
的局所滞留性は不十分なものであつた。このた
め、薬剤の局所投与によりその利点が十分に果た
されることがなく、また薬剤の有効成分が全身に
拡散してしまうことによつて様々な障害を引き起
こしたりするといつた欠点を生ずるものであつ
た。

この発明は、上記の事情に鑑み、薬剤を局所投
与するに際してその作用せしめようとする所望の
局所においてのみ特異的に一定の高濃度を持続で
きるような薬剤を提供することを技術的課題とす
る。

〔課題を解決するための手段〕

この発明では、上記課題を達成するための手段
として、粒径が数100ミクロン以下の活性炭粒子
からなり、生体に投与した際にその投与部位の周
域の毛細脈管内、生体組織内、漿膜腔内、リンパ
節、粘膜表面、皮膚表面等に停滞する吸着剤の表
面または内部に、薬剤の有効成分を吸着させるこ
とにより局所投与用薬剤を構成したことを要旨と
する。

ここで、被吸着物質すなわち薬剤の有効成分は
気相、液相のいずれにあつてもよく、吸着剤と被
吸着物質とを充分に混和せしめて被吸着物質を吸
着剤に吸着させるようにする。

〔作 用〕

この発明に係る局所投与用薬剤は以上のような
構成を有しており、この薬剤を、局所投与する生
体の部位に、解剖学的に良く知られているそれぞ
れの適当な個所から注入し、または表面に投与し
た場合、吸着剤が持つ性状により、投与部位の周
域の毛細脈管内、生体組織内、漿膜腔内、リンパ
節、粘膜表面、皮膚表面等に薬剤が停滞する。そ
して、薬剤の有効成分は組織液、リンパ液、血液
等の体液中に徐々に溶け込んでいつて薬効を示す
ようになるが、薬剤の有効成分を吸着している吸
着剤は、投与部位の周域の毛細脈管内、生体組織
内等に停滞したままであつて、その局所から全身
にわたつて拡散したりすることがないので、薬剤
の有効成分の濃度は、その局所において特異的に
一定の高濃度に一定期間安定して持続されること
になる。

〔実施例〕

以下、この発明の好適な実施例について説明す
る。

この発明に係る局所投与用薬剤は、生体に投与
した際にその投与部位の周域の毛細脈管内、生体
組織内、漿膜腔内、リンパ節、粘膜表面、皮膚表
面等に停滞する性状を有する吸着剤と薬剤の有効
成分とを充分に混和させ、薬剤の有効成分を吸着
剤の表面または内部に吸着させることにより調製
される。

吸着剤の性状は、滞留部位や使用する有効成分
によつてそれに適したものが選ばれることになる
が、この発明では、粒径が数100ミクロン以下の
活性炭粒子が使用される。この活性炭粒子は、血
管内においては、未梢血管の構造に対して、その
内壁にひつかかつたり閉塞するような性状を有し
ている。また、活性炭粒子は、その粒径、性状に
よつて、組織内、リンパ系内、漿膜腔内におい
て、末梢の脈管壁を透過することができずにそれ
ら各部位に滞留したり、一方、漿膜腔内に滞留
し、部分的にそれに通ずるリンパ管を透過してリ
ンパ系に移行し、リンパ管内やリンパ節内にも滞
留したりする。さらに、直腸などの体腔内へ挿入
して、その表面粘膜上に活性炭粒子からなる吸着
剤を定着させたり、皮膚表面に吸着剤を定着させ
ることもできる。

次に、この発明を、抗癌剤の選択的経動脈的注
入療法に応用した例について説明する。

従来比較的広い病巣に対する抗癌剤療法とし
て、癌病巣の存在する領域の支動脈（以下、「支
配動脈」と略称する）を選択し、これに抗癌剤を
注入するという、いわゆる選択的経動脈的注入法
が用いられている。一般的に言つて、抗癌剤は副
作用が強い。それゆえに、従来の剤形であるとこ
ろの抗癌剤水溶液一度に多量に投与すると、この
従来の剤形は、有効成分の局所滞留性が悪いの
で、速やかに抗癌剤が全身に広がり、その結果、
副作用が大きい割には、治療効果が小さいといつ
た問題がある。このような理由で、従来の選択的
経動脈的注入療法においては、抗癌剤水溶液を特
殊ポンプによつて長時間かけて微量ずつ持続的に
癌病巣の支配動脈に注入していた。

この従来の方法における欠点としては、第１
に、経動脈的に注入された抗癌剤は、経血管的に
速やかに癌病巣を通過して静脈へと流れ去るの
で、抗癌剤の局所滞留性が不十分であり、第２
に、動脈内に持続的にカテーテルを挿入している
ために、カテーテル先端に血栓を生じたり、重と
くな感染の危険が高いといつたような、患者にと
つて危険があるばかりでなく、この操作で施行す
るにあたつての医学的看護学的管理にも、様々な
特別の装置や技術とそれに対する施行体制が必要
であるといつたことがあり、一般医家の間に広く
普及することができなかつた。

これに対して、この発明の薬剤構成によれば、
第１に、局所滞留性が水溶液に比べて極めて優れ
ており、第２に、持続注入によらず１回大量注入
によつて副作用を小さくし治療効果を大きくし得
るといつた利点があり、またカテーテルの持続的
動脈内挿入が不要であるという利点があるので、
上記の従来の欠点を克服し得る。

この点についてもう少し具体的に述べる。動脈
の末梢の血管の内径に対して適当な大きさと形状
（これは、対象となる臓器や癌巣の性質、使用す
る抗癌性によつて多少異なるが、実験によれば、
活性炭を吸着剤とした場合、直径約7μ（ミクロ
ン）前後のもので十分効果が認められた）の物質
を動脈注入すると、末梢の動脈や毛細血管内にこ
れらが詰まつたりひつかかつたりする。このよう
な形状の吸着剤に抗癌剤を吸着させたものを水に
溶解したたものを、動脈内注入用の薬剤として使
用し、持続的注入法ではなくて１回注入法によつ
て癌病巣の支配動脈内に注入する。この吸着剤
は、動脈内を末梢に向かつて流れてゆき、癌病巣
内の細い動脈や毛細血管において血管内にひつか
かり、あるいは血管内を閉塞したりして、その部
分に捉えられる。このようにして吸着剤は癌病巣
の組織内に長く存在しながら、持続的に徐々に抗
癌剤を遊離放出してゆく。そして、上述したよう
に、この剤形では、有効成分であるところの抗癌
剤がその吸着剤の周辺で高い局所滞留性を現わ
す。

次に、この発明に係る薬剤を使用した動物実験
について例示する。一般に抗癌剤は副作用が大き
く、大量投与によつて致死的となる。この副作用
の強さを見る１つの指標として、LD₅₀（半数致死
量）が存在する。このような意味で、副作用の強
さを見るために、まずこの発明に係る剤形である
ところの抗癌剤被吸着吸着剤製剤の、急性毒性に
よるLD₅₀を、従来の剤形であるところの抗癌剤
水溶液の場合と対比して調べた。

この発明によるところの抗癌剤被吸着吸着剤製
剤として、生理食塩水１mlにつき活性炭（約７ミ
クロンφ）1.6mgと、抗癌剤として一般的なマイ
トマイシンC100μｇとを加えた後、常温下で30分
間、十分に混和して、マイトマイシンＣの活性炭
への吸着が十分に平衡に達したものを使用した。
この比較対象の、従来の剤形であるところの抗癌
剤水溶液として、生理食塩水１mlにつき、マイト
マイシンＣを100μｇ加えて十分に溶解したもの
を使用した。

被検動物として雑種ラツト（体重120ｇ）を20
匹用意し、５匹ずつ４つのグループに分けて、
各々のグループの個体に、マイトマイシンＣの投
与量を、体重１Kg当たり1.0mg、2.0mg、4.0mg、
8.0mgとなるように抗癌剤被吸着吸着剤製剤を投
与し、その後７日目以内の死亡個体数から急性毒
性によるLD₅₀を求めたところ、LD₅₀＝5.2mg／Kg
であつた。同様にして従来の剤形であるところの
抗癌剤水溶液の急性毒性によるLD₅₀を求めたと
ころ、LD₅₀＝2.5mg／Kgであつた。すなわち、こ
の発明によるところの剤形においては、本例にお
いては、従来の剤形に比べ、副作用は半分以下で
あつたと結論付けることができる。

剤形を変えた抗癌剤の治療効果を調べるときに
は、その剤形のLD₅₀の何分の１かを投与して、
その治療効果を見ることにより、副作用に対する
相対的な治療効果の大きさを検討することが行な
われる。このような実験として、この発明による
剤形と、従来の剤形について、各々のLD₅₀の1/3
量を左後肢に広範囲に広がつた癌病巣に対して投
与し、その各々の剤形の副作用に対する相対的な
治療効果を調べた。

被検動物に関しては、AH109A型腹水癌を純
系ドンリユーラツト腹腔内に継代移植したものを
生理食塩水で薄め、別の健康な純系ドンリユーラ
ツト（体重120ｇ）の左後肢の下腿の皮下５個所
に５×10⁷個注入し、５日間経過した後、確実に
癌が左後肢の皮下に広範囲に増殖したことを確認
したものを使用した。被検動物を各々10匹ずつの
２つのグループＡとＢとに分け、グループＡに
は、この発明の剤形であるところの抗癌剤被吸着
吸着剤の製剤であるマイトマイシン吸着活性炭を
前述と同様に作つて注入し、グループＢには、従
来の剤形であるところのマイトマイシンＣ水溶液
を前述と同様に作つて左大腿動脈から注入する。
投与量は共に、各剤形の急性毒性によるLD₅₀の
１／３の量、すなわち体重１Kg当たりマイトマイシ
ンC1.7mgと0.8mgである。

グループＡ及びグループＢについて各々の抗癌
剤の治療効果を調べるためにその延命率を見る
と、グループＡはグループＢの約4.0倍であり、
統計的にも有意の差があり、はつきりとグループ
Ａの方が治療効果が著しいことが認められた。す
なわち、この実験によつて同じ強さの副作用を持
つ量を投与した場合、この発明の剤形の治療効果
が従来の剤形よりも約４倍優れていることが明ら
かにされた。

このように吸着剤を注入された動脈の支配する
領域では、無数の小さな吸着剤を捉えこんでいる
から、この領域全体として長期にわたり持続的に
高い一定範囲内の濃度の遊離抗癌剤にさらされ、
かつこの領域以外の身体の部分では、抗癌剤の濃
度が低くなる。吸着剤が血管内に捉えられると、
その部分では速やかに血液が凝固し、血管はその
部分で閉塞されて血流は止まるので、この吸着剤
から放出された遊離抗癌剤は、従来の剤形のごと
く血流によつて速やかに静脈中へ流れ去り、全身
に分布することは少ないので、特にその部分での
有効成分の選択的局所滞留性は増殖される。さら
にこの発明によれば、１回注入法によつて抗癌剤
が注入されるので、カテーテルの挿入が困難な経
門脈的注入等にもこの発明は応用され得る。

〔発明の効果〕

この発明は以上説明したように構成されかつ作
用するので、この発明に係る局所投与用薬剤は、
極めて良好な局所滞留性を有することにより、薬
剤の有効成分を所望の生体部位において一定期間
持続して高濃度に保つことができる。

尚、この発明に係る薬剤は、吸着剤によつて所
望部位に滞留させるものであるから、当該毛細血
管やリンパ路系などを閉塞することになるが、一
般に上記した程度の投与では、生体に対して無害
であり、また生体の復原作用により新たな毛細体
液管が並行して創生されるので、生体にとつて安
全である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 粒径が数100ミクロン以下の活性炭粒子から
   なり、生体に投与した際にその投与部位の周域の
   毛細脈管内、生体組織内、漿膜腔内、リンパ節、
   粘膜表面、皮膚表面等に停滞する吸着剤の表面ま
   たは内部に、薬剤の有効成分を吸着させてなるこ
   とを特徴とする局所投与用薬剤。