DE3834944A1 - Arzneimittelfreigabevorrichtung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine Arzneimittelfreigabevorrichtung, die ein Arzneimittel an einem örtlichen betroffenen Teil eines lebenden Körpers führen kann und das Arzneimittel dort über einen relativ langen Zeitraum beläßt, wodurch eine lang anhal­ tende medizinische Wirkung auf diesen örtlichen Teil des leben­ den Körpers bewirkt wird.

Wird im Falle einer Entzündung oder eines Tumors ein Arznei­ mittel angewandt, hängt der Heilungseffekt davon ab, wie lange es auf den örtlich betroffenen Teil einwirken kann. Im allge­ meinen besteht im lebenden Körper die Tendenz, ein Arzneimittel als eine fremde Substanz in möglichst kurzer Zeit aus dem Kör­ per zu entfernen. Unmittelbar nach Verabreichung eines Arznei­ mittels an den lebenden Körper beginnt die Absorption des Arz­ neimittels durch den Blutkreislauf und die Ausscheidung des Medikaments aus dem lebenden Körper nach Passieren der Nieren oder der Leber.

Um einen lang anhaltenden Heilungseffekt zu erzielen, ist es notwendig, das Medikament gegen die schnelle Ausscheidung aus dem lebenden Körper solange als möglich in der Nähe der betrof­ fenen Teile zurückzuhalten. Um dieser Forderung gerechtzuwer­ den, ist eine Vielzahl von Dosierungsverfahren und Arzneimit­ telfreigabematerialien vorgeschlagen worden und zur Anwendung gekommen.

Beispielsweise wird ein Arzneimittel allmählich in Intervallen in ein ausgewähltes Blutgefäß gegeben, wodurch die Konzentra­ tion des Arzneimittels im Blut auf einem gegebenen konstanten Wert gehalten wird. Gemäß einem weiteren Beispiel wird ein vor­ gegebenes Volumen eines Arzneimittels in einer Liposomkapsel oral an den lebenden Körper verabreicht, wobei dann das einge­ kapselte Arzneimittel allmählich beim Durchlaufen des Darmtrak­ tes innerhalb von etwa 10 Stunden über die Darmwand absorbiert wird. Diese herkömmlichen Dosierungsverfahren erlauben es je­ doch nicht, das Arzneimittel in der Nähe der betroffenen Teile Arzneimittel seine heilende Wirkung auf den betroffenen Teil nicht bis an seine Grenzen ausüben kann.

Daher ist es Ziel der Erfindung, eine Arzneimittelfreigabevor­ richtung bereitzustellen, die die oben beschriebenen Nachteile der herkömmlichen Dosierungsverfahren vermeidet und zu einer hinreichend langen Präsenz des Arzneimittels führt, so daß seine Heilwirkung auf die betroffenen Teile voll ausgenutzt wird.

Dieses Ziel wird erfindungsgemäß mit einer Arzneimittelfreigabe­ vorrichtung erreicht, die einen bioverträglichen porösen Körper umfaßt, der mit einem Arzneimittel gefüllt ist. Dieser poröse Körper kann in direkten Kontakt mit einem bestimmten betroffe­ nen Teil oder in die Nähe eines bestimmten betroffenen Teils des Körpers eingepflanzt werden. Der poröse Körper kann in Form kleiner Teilchen vorliegen. Arzneimittelgefüllte kleine Teil­ chen können in ein ausgewähltes Blutgefäß eingeführt werden, das zu dem zu behandelnden bestimmten betroffenen Teil des Körpers führt. Die Anforderungen an die erfindungsgemäße Arzneimittel­ freigabevorrichtung sind, erstens, daß sie nicht immunogen, toxisch oder irritierend, jedoch bioverträglich ist und, zwei­ tens, daß ihre Porosität hinreichend groß ist, um eine relativ große Menge an Arzneimittel aufzunehmen.

Materialien, die diesen Anforderungen gerecht werden, sind

• 1) Anorganische Materialien:
  Hydroxycalciumapatit (HAP), Calciumtriphosphat (TCP) und andere Calciumphosphate;
• 2) Organische Materialien:
  2-Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) oder Polyvinylalkohol (PVA);
• 3) Natürliche makromolekulare Materialien:
  Chitin oder Chitosan sowie Chitosanderviate; und
• 4) Natürliche makromolekulare Materialien:
  Collagen und Collagenderivate.

Diese Substanzen sind bioverträglich und können in poröser Form hergestellt werden. Tatsächlich können solche porösen Teilchen bei einem Gewicht von einem Gramm eine Gesamtoberfläche im Be­ reich von 50 bis 500 m² in ihren offenen Poren aufweisen, wo­ durch eine hinreichend große Fläche bereitgestellt wird, durch welche das Arzneimittel in der benötigten Menge absorbiert und festgehalten wird.

Die Substanzen der Gruppe (1) können in poröser Form herge­ stellt werden, indem ein Treibmittel, etwa Wasserstoffperoxid, untergemischt wird, die resultierende aufschlemmungsähnliche Mischung getrocknet wird und die trockene Mischung gebrannt wird. Die Substanzen der Gruppen (2), (3) und (4) können durch gleichmäßiges Mischen mit bestimmten Medien und Gefriertrocknen der Mischung in poröser Form hergestellt werden.

HAP und TCP aus der Gruppe (1) haben ein hohes Absorptionsver­ mögen für Protein, Zucker, Proteoglycan und andere makromoleku­ lare Substanzen, beispielsweise durch Chelatbindungen, Wasser­ stoffbindungen und Quadrupolwechselwirkung. Poröse Körper aus diesen Substanzen sind geeignet, eine erhöhte Menge eines Arz­ neimittels, etwa eines Polysaccharids (Antikrebsmittel) in ih­ ren offenen Poren aufzunehmen und es zu dem betroffenen Teilen des lebenden Körpers zu transportieren.

Was HEMA, PVA, Chitin, Chitosan, Collagen und ihre Derivate an­ betrifft, so haben diese Substanzen der Gruppen (2), (3) und (4) an ihre Oberfläche eine ausgewogene Hydrophilie und Hydro­ phobie. Diese Eigenschaften, zusammen mit elektrostatischen Eigenschaften der Oberflächen, bewirken eine wirksame Absoption von Proteinen, Farbstoffen und Sacchariden. Somit sind aus die­ sen Materialien hergestellte poröse Körper geeignet, erhöhte Mengen eines Arzneimittels festzuhalten und zu betroffenen Tei­ len des lebenden Körpers zu transportieren.

Die Fig. 1 bis 6 zeigen verschiedene erfindungsgemäße Arz­ neimittelfreigabevorrichtungen. Im einzelnen zeigen

Fig. 1 (A) bis Fig. 6 (A) Draufsichten der Arzneimittel­ freigabevorrichtung;

Fig. 1 (B) bis Fig. 3 (B), Fig. 5 (B) und Fig. 6 (B) Sei­ tenansichten der Arzneimittelfreigabevorrichtungen;

Fig. 4 (B) einen Schnitt durch eine Arzneimittelfreigabevor­ richtung;

Fig. 7 die Veränderung der ADR-Konzentration in Mäuseblut in Abhängigkeit von der Zeit bei der chemischen Behand­ lung unter Verwendung von Adriamycin (Doxorubicin; ADR 1,5 mg/kg);

Fig. 8 die Veränderung der Tumorgröße mit der Zeit bei der chemischen Behandlung unter Verwendung von Adrianycin Doxorubicin; ADR 1,5 mg/kg) ; und

Fig. 9 die Veränderung der Tumorgröße mit der Zeit bei der chemischen Behandlung von 15 ausgewählten Patienten.

Beispiele für poröse Körper aus den vorstehend in den Gruppen (1), (2), (3) und (4) beschriebenen Substanzen werden in Fig. 1 und Fig. 2 gezeigt.

Eine arzneimittelfreisetzende poröse Scheibe 1 nach Fig. 1 hat eine Dicke von 1 mm und einen Durchmesser von 5 mm und weist offene Poren auf. Die Porengröße liegt im Bereich von 50 bis 500 nm.

Zuerst wird die poröse Scheibe der Sterilisation unterworfen und die so sterilisierte Scheibe in eine Arzneimittellösung eingetaucht. Wenn der Umgebungsdruck vermindert wird, wird die Luft in jeder Pore durch das Arzneimittel ersetzt und dann das Arzneimittel an den innere Wänden der Poren absorbiert. Dies führt zur Arzneimittel freisetzenden Scheibe 1. Wenn diese Scheibe in der Nähe eines zu behandelnden Tumors implantiert wird, übt das Arzneimittel über eine relativ lange Zeit seine Wirkung auf den Tumor aus. Genauer gesagt, reicht diese Wirkung von einigen Wochen bis zu mehreren Monaten, je nach der Größe der Scheibe, der das Arzneimittel absorbierenden und festhal­ tenden Kraft und anderen Faktoren.

Einige Arzneimittel erfordern die Verwendung eines Liganden, der eine Wirkung auf die Bindung des Arzneimittels an die inne­ re Oberfläche einer jeden Pore hat. Das poröse Material der das Arzneimittel freisetzenden Scheibe hat eine hohe Bioverträglich­ keit, so daß die Scheibe von normalen Zellen oder durch Einwach­ sen in die interzelluläre Matrix im lebenden Körper festgehalten wird. Dann wird das Arzneimittel aus den einzelnen Poren frei­ gesetzt, tritt durch die Zellmembran oder die interzelluläre Matrix und erreicht die Zielzellen. Das Arzneimittel kann, wenn es mit einem monoklonalen Antikörper für die ausgewählten Zel­ len gekoppelt ist, eine Neigung für die ausgewählten Zielzellen aufweisen.

Die Scheibe 1 nach Fig. 1 hat eine abgerundete umgebende Kante, damit es das umgebende Gewebe nicht verletzt. Die Scheibe kann aus dem gleichen Grunde verschiedene Querschnittsformen aufwei­ sen, wie in Fig. 2B gezeigt. Mit noch größerer Sicherheit kann auch ein eiförmiger Körper 1, wie in Fig. 3 gezeigt, verwandt werden.

Ein dünner Körper 1 gemäß Fig. 4 hat zwei kleine Löcher 2, um die Bindung an das Gewebe zu erleichtern. Die dünnen Körper gemäß Fig. 5 und Fig. 6 haben aus dem gleichen Grund Eintritts­ öffnungen 3.

Eine einzelne Arzneimittel freisetzende Freigabescheibe kann Träger für mehrere Arzneimittel sein, wodurch ein kombinierter Heileffekt auf die betroffenen Teile des lebenden Körpers voll ausgenutzt werden kann. Es kann auch eine Vielzahl von arznei­ mittelfreigebenden Scheiben in der Nähe eines ausgewählten be­ troffenen Teils implantiert werden, wodurch ein gemeinsamer Heileffekt auf den gleichen betroffenen Teil ausgeübt wird.

Alle Scheiben der Fig. 1 bis 6 haben einen Durchmesser von meh­ reren bis zu mehr als 10 mm. Größere oder kleinere Scheiben sind schwierig an einem festen Platz im lebenden Körper zu im­ plantieren.

Nachstehend werden einige Beispiele für die Herstellung kleiner Teilchen aus Arzneimittel freisetzendem Material gegeben.

Calzinierte Teilchen aus Hydroxycalciumapatit (HAP) oder Cal­ ciumphosphat, etwa Calciumtriphosphat (TCP), können verwandt werden. Diese Teilchen haben einen Durchmesser von 10 bis 1000 nm. Teilchen, deren Größe unter 10 nm liegt, werden bei der In­ jektion in eine Arterie vom Blut (zu) leicht transportiert, so daß die Gefahr einer Anreicherung dieser Teilchen in der Niere besteht. Teilchen, deren Größe oberhalb von 1000 nm liegt, kön­ nen nur unter Schwierigkeiten in eine Arterie injiziert werden.

Das Ca:P-Verhältnis in der Zusammmensetzung des Calciumphos­ phats ist vorzugsweise gleich oder größer als 1,0, jedoch klei­ ner als 2,0 (1,0 Ca/P 2,0). Ein Ca:P-Verhältnis außerhalb dieses Bereichs macht das das Arzneimittel freigebende Material leicht schmelzbar, was die Fähigkeit zum Festhalten und zur stetigen Freigabe des Arzneimittels über einen längeren Zeit­ raum vermindert.

Die Temperatur, bei der das Calciumphosphat calciniert wird, liegt vorzugsweise im Bereich von 600 bis 1350°C. Die Calcinie­ rung bei einer Temperatur unterhalb 600°C reicht nicht aus, um Teilchen zu bilden, so daß das calcinierte Material nur ein schlechtes Absorptionsvermögen für Makrophagen-ähnliche Mono­ cyten aufweist. Die Calcinierung bei einer Temperatur oberhalb von 1350°C zersetzt Apatit, so daß kein aktives keramisches Ma­ terial gebildet werden kann.

Wenn die so hergestellten Arzneimittel freisetzenden Teilchen in eine zu einem bestimmten Tumor, etwa einer Krebsgeschwulst in einem lebendem Körper, führende Arterie, injiziert werden erreichen die das Arzneimittel freisetzenden Teilchen die Krebsgeschwulst und verbleiben dort, wobei sie eine anhaltende Heilwirkung auf die Krebsgeschwulst ausüben und sich gleichzei­ tig dort anreichern und die zur Krebsgeschwulst führenden Kapi­ largefäße blockieren, wodurch die Nahrungsversorgung der Krebs­ geschwulst und damit deren Wachstum verhindert wird.

Einige Beispiele der Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimit­ tel-freigebenden Teilchen auf experimentelle Tumoren und auf bösartige menschliche Lebertumoren werden nachstehend gegeben.

Beispiele

Der Heileffekt der arzneimittelfreisetzenden Teilchen wurde an MethA-Tumoren studiert, die in die Muskeln der rechten Hin­ terbeine einiger ausgewählter Mäuse übertragen wurden. Das ver­ wandte Calciumphosphat war Hydroxycalciumapatit (reiner Apatit; HAP). Die einzelnen Daten sind wie folgt.
Calcinierungstemperatur: 700 bis 800°C,
Ca/P-Stöchiometrie: 1,66, und
durchschnittliche Teilchengröße: 50 bis 100 nm.

Zwei Wochen nach der Verpflanzung der Tumoren auf die rechten Hinterbeine ausgewählter Mäuse wurden diese Mäuse in zwei Grup­ pen getrennt. Der ersten Gruppe dieser Mäuse wurde Adriamycin (1,5 mg/kg ADR) in die gewöhnlichen Hüftarterien der gleichen Seite injiziert, auf welche die MethA-Tumoren übertragen worden waren. Entsprechend wurde der zweiten Gruppe dieser Mäuse mit Adriamycin (ADR) gefüllte Apatit(RAP)teilchen in die Arterie injiziert. Die ADR-Konzentration wurde jeweils in Blutproben bestimmt, die einer jeden Maus in Abständen dem Fundus Venenge­ flecht entnommen wurde (HPLC-Methode) und die Tumor-inhibieren­ de Wirkung bestimmt.

Die ADR-Konzentrationen im Serum erreichten 2 Minuten nach der arteriellen Injektion in der ersten und zweiten Gruppe Spitzen­ werte. Im Vergleich mit der nur durch ADR-Arterieninjektion be­ handelten Gruppe, war die ADR-Konzentration in der durch HAP + ADR-Arterieninjektion behandelten Gruppe deutlich geringer (p 0,005); (siehe Fig. 7).

Die ADR-Konzentration im Tumor war in der durch HAP + ADR-Arte­ rieninjektion behandelten Gruppe deutlich höher (p 0,001): Die HAP-Teilchen schienen als Mikro-Blockierung gewirkt und dadurch den Tumor mit einer erhöhten ADR-Konzentration versorgt zu ha­ ben (siehe Tabelle 1).

Bei der durch ADR-Arterieninjektion behandelten Gruppe (1,5 mg/kg) wurde keine Tumor-inhibierende Wirkung gefunden, während bei der durch HAP + ADR-Arterieninjektion behandelten Gruppe ein bemerkenswerter inhibierender Effekt gefunden wurde. In der durch HAP-Arterieninjektion behandelten Gruppe wurde ein be­ stimmbarer Tumor-inhibierender Effekt gefunden (siehe Fig. 8).

Vergleichsbeispiele

Es wurden 15 Patienten ausgewählt, deren Leberkrebs nicht durch chirurgische Operation behandelt werden konnte.

Es wurde das gleiche Calciumphosphat verwandt, wie in den vor­ stehenden Beispielen. Sich entwickelnde Tumore wurden durch An­ giographie und CT nach den für Hepatome geltenden Standards studiert. Ausgewählt wurden 5 Fälle in 2 Gebieten; 3 Fälle in 3 Gebieten; und 7 Fälle in 4 Gebieten und entfernten Transposi­ tionen.

7 so ausgewählte Fälle waren blockiert; 6 Fälle war tuberös; und 2 Fälle waren infiltrativ.

Es wurden mit ADR gefüllte HAP-Teilchen verwandt (20 bis 50 mg). Eine sichere Injektion von HAP-ADR in die Bauch-Zwölffin­ gerdarm-Arterie war nicht gewährleistet, weshalb die notwendi­ gen Injektionen in die Leberarterie und ausgewählte Arterien seitlich der Leber vorgenommen wurden. Es wurde nur eine Be­ handlung durchgeführt.

Der Heileffekt wurde anhand der Reduktion der Tumorgröße, haupt­ sächlich mit Hilfe der Angiographie, bestimmt, wobei aber auch das Ergebnis der Ultraschalldiagnose in Betracht gezogen wurde.

7 Fälle zeigten eine Tumorreduktion von 50 oder mehr Prozent (PR); 4 Fälle eine Tumorreduktion von 20 bis 50% (MR); 4 Fälle eine Tumorreduktion von 25 oder weniger Prozent (NC); und kein Fall eine Tumorvergrößerung von 25 oder mehr Prozent (PD). Kurz gesagt betrug der therapeutische Effekt mit einer Wirkung, die gleich oder größer war als PR, 47%, und der mit einer Wirkung, die gleich oder größer als MR 73% (siehe Fig. 9).

Aus dem vorstehenden wird deutlich, daß nur eine einzige arte­ rielle Injektion von gebrannten Teilchen aus Hydroxycalciumapa­ tit oder Calciumtriphosphat eine bestimmbare Heilwirkung auf betroffene Teile des lebenden Körpers ausübte, ohne Irritatio­ nen zu verursachen. Die stetige Freisetzung von Arzneimittel aus HAP-Teilchen an betroffene Teile und die Blockierung der umgebenden Kapillargefäße bewirkte einen bemerkenswerten Tumor­ inhibierenden Effekt.

ADR-Konzentration im Tumor 1 Stunde nach der chemischen Blockierungsbehandlung unter Verwendung von ADR (1,5 mg/kg)
Chemische Behandlung
ADR-Konzentration
(g/g)
ADR allein
4,8
HAP + ADR-Blockierung	11,6

Claims (6)

1. In einen Körper einbringbare Arzneimittelfreigabevorrich­ tung, gekennzeichnet durch einen biokompatiblen porösen Körper, der mit einem Arzneimittel gefüllt ist.

2. Arzneimittelfreigabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der poröse Körper aus einem Stück gebranntem Calciumphos­ phat besteht.

3. Arzneimittelfreigabevorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die durchschnittliche Größe des porösen Körpers im Bereich von 10 bis 1000 nm liegt.

4. Arzneimittelfreigabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der poröse Körper aus 2-Hydroxyethylmethacrylat besteht.

5. Arzneimittelfreigabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der poröse Körper aus Chitin oder chitinösen Substanzen be­ steht.

6. Arzneimittelfreigabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der poröse Körper aus Chitosan oder Chitosanderivaten be­ steht.