DE3005350C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Arzneiverabreichungsmittel, die aus einem keramischen, porösen Träger mit kleinem Korn und einem darin aufgenommenen Arzneimittel bestehen.

Arzneimittel wurden bisher in lebende Körper oral, äußerlich oder durch Injektion in Muskeln oder Blutgefäße verabreicht.

Wird jedoch beispielsweise ein Antibiotikum zur Vermeidung einer Eiterung einer Verletzung verwendet, so dringt das absorbierte Arzneimittel in alle Organe des Körpers ein­ schließlich des verletzten Teils ein und verteilt sich über den ganzen Körper, obwohl nur ein Teil des Körpers das Arzneimittel benötigt. Das heißt, die medizinische Wirkung des Arzneimittels wird im wesentlichen in normalen, das Arzneimittel nicht benötigenden Teilen verbraucht. Dement­ sprechend ist es schwierig, eine therapeutische Wirkung lange Zeit aufrechtzuerhalten, und zur Erzielung einer dauerhaften Wirkung müßte das Arzneimittel kontinuierlich verabreicht werden. Dies führt häufig zur Erzeugung unerwünschter Nebenwirkungen.

Um diesen Nachteil zu überwinden, ist es sehr erwünscht, ein Arzneimittel nur einem begrenzten, wirklich eine therapeutische Wirkung benötigenden Teil eines lebenden Körpers zu verabreichen und die Dauer der Wirkung des Arzneimittels je nach Zustand und der Art der Krankheit einzustellen.

Es ist bekannt, daß, wenn ein Arzneimittel von einem geeigneten Träger aufgenommen wird, eine allmähliche Abgabe­ charakteristik erhalten werden kann. Beispielsweise offenbaren die DE-OS 26 51 441 und 27 27 535, daß, wenn eine antibiotische Substanz, wie z. B. Gentamycin, von körnigem Polymethacrylat oder Polyacrylat getragen wird, der Wirkstoff allmählich abgegeben wird.

Zu diesem Zweck wird ein Granulat aus einer pastösen Zusammensetzung, die das Polymer, ein Arzneimittel, ein Monomer und einen Polymerisationskatalysator enthält, hergestellt und dann ausgehärtet. Daher sind die Herstell­ verfahren kompliziert und störanfällig. Bei diesem herkömmlichen Verfahren ist es sehr schwierig, die Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels zu steuern. Außerdem hat der Polymerisationskatalysator (Radikalinitiator) unerwünschte Wirkungen auf das Arzneimittel. Schließlich weist das als Träger dienende Polymer eine geringe Affinität zum lebenden Körper auf und kann daher schädlich sein. Deshalb sollte das zur Heilung einer Krankheit, wie z. B. der Osteomyelitis, eingesetzte Arzneimittel auf dem körnigen Träger aus dem Körper nach der Heilung wieder entfernt werden.

In der US-PS 39 23 969 ist ein poröser Träger für ein Arznei­ mittel beschrieben, der physiologisch verträglich ist und eine allmähliche und lang anhaltende Wirkstoffabgabe gewährt. Als Träger geeignet sind dabei Oxide, wie SiO₂ oder Al₂O₃, die durch Trocknen der entsprechenden Hydroxidgele erhalten werden. Die untereinander verbundenen Poren müssen jedoch die Form eines "Tintenfaßes" aufweisen, wobei der Hals einen inneren Durchmesser unter 0,1 µm haben muß.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Arznei­ verabreichungsmittel anzugeben, dessen körniger und poröser Träger leichter herstellbar ist, dessen Arzneimittelabgabe­ geschwindigkeit besser steuerbar ist und der weder für das Arzneimittel noch für den lebenden Körper schädlich ist.

Die Aufgabe wird anspruchsgemäß gelöst.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Arzneiverab­ reichungsmittel, das aus einem körnigen, porösen, keramischen Träger mit untereinander verbundenen Poren und einem von diesem aufgenommenen Arzneimittel besteht und dadurch gekennzeichnet ist, daß der Träger aus gebranntem α- Aluminiumoxid oder Apatit besteht, daß die Maximalabmessung der Trägerkörner 0,1 bis 20 mm, die Durchschnittsporengröße 1 bis 200 µm und die Porosität 5 bis 50% betragen und daß 0,1 bis 30 Gew.-% des Arzneimittels, auf Basis des Trägers, vom Träger aufgenommen sind.

Vorteilhaft liegt die Maximalabmessung der Trägerkörner im Bereich von 0,1 bis 10 mm.

Dieser körnige Träger kann einen festen Kern aufweisen oder als hohle Kapsel verwendet werden. Ein Arzneimittel wird in die feinen Poren des Korns oder in den Innenhohlraum im Fall einer Kapsel durch Imprägnieren bzw. Einfüllen eingebracht, und das eingebrachte Arzneimittel kann zur Heilung verschiedener Krankheiten wie z. B. der Osteomyelitis verabreicht und verwendet werden.

Das als Träger verwendete gebrannte α-Aluminiumoxid oder der Apatit sind ausgezeichnet bezüglich der Festigkeit und der physikalischen und chemischen Stabilität sowie auch der Verträglichkeit mit einem lebenden Körper; die durch die Verwendung herkömmlicher Kunstharzträger verursachten Nachteile werden beseitigt. Das im körnigen Träger aufgenommene Arzneimittel wird allmählich über lange Zeit abgegeben.

Ein weiterer wesentlicher Vorteil ist, daß mit dem erfindungs­ gemäßen Träger die Arzneimittelabgabecharakteristik in einem weiten Bereich durch Steuern der Porengröße und der Porosität (Verhältnis des Porenvolumens zum Gesamt­ volumen des Korns) geändert werden kann.

Vorzugsweise liegt die Durchschnittsporengröße im Bereich von 5 bis 100 µm und die Porosität im Bereich von 20 bis 40%.

Die Erfindung wird anhand der in der Zeichnung veranschaulichten Ausführungsbeispiele näher erläutert; darin zeigt

Fig. 1 einen Schnitt durch ein Korn des erfindungsgemäßen Trägers;

Fig. 2A und Fig. 2B Schnitte durch einen als Kapsel vorliegenden erfindungsgemäßen Träger;

Fig. 3 die Auflösung eines vom Träger aufgenommenen Arzneimittels mit der Zeit (Beispiel 1); und

Fig. 4 die Auflösung eines vom Träger aufgenommenen Arzneimittels mit der Zeit (Beispiel 2).

Gemäß Fig. 1 besteht ein Korn 1 aus einem porösen keramischen Material mit einer großen Zahl von in ihrer Gestalt unregelmäßigen Poren 2. Die äußere Form des Korns ist nicht besonders kritisch, das Korn kann Kugelform, eine elliptische Form, eine an den Ecken abgerundete kubische Form oder eine bohnenartige Form haben. Die optimale Form wird je nach Verwendungszweck gewählt. Die äußeren Abmessungen des Korns werden je nach der Verwendungsstelle variiert, doch wird der maximale Durchmesser bei Verwendung im menschlichen Körper gewöhnlich auf unter 2 cm und insbesondere auf unter 1 cm eingestellt. Viele der im Korn 1 vorhandenen Poren 2 stehen untereinander in Verbindung, und die Größe und die Porosität der Poren 2 können im weiten Bereichen variiert werden.

Zur Herstellung dieses porösen keramischen Materials können (1) ein Verfahren, bei dem die Kalzinierung vor Vollendung des Sinterns abgebrochen wird, (2) ein Verfahren, bei dem die Kalzinierung in Gegenwart eines verbrennbaren oder verdampfbaren Stoffes durchgeführt wird, und (3) ein Verfahren eingesetzt werden, bei dem keramische Teilchen von gleichmäßiger Größe durch Kalzinieren verbunden werden. Da sich die Abgabe eines Arzneimittels mit der Größe und Zahl der Poren 2, d. h. mit der Porosität der Poren 2, ändert, wird diese Porosität im Korn 1 so eingestellt, daß eine für die Krankheit optimale Abgabe des Arzneimittels erhalten werden kann. Beispielsweise wird im Fall eines Arzneimittels, das eine kontinuierliche therapeutische Wirkung über lange Zeit ausüben soll, wie z. B. eines karzinostatischen Mittels, Insulins oder eines Hormons, die Menge des Arzneimittels je nach dem Krankheits­ zustand bestimmt; die Porosität des Korns 1 wird entsprechend verringert.

Fig. 2A zeigt ein erfindungsgemäßes Trägerkorn, das aus zwei Halbkugeln 3 aus porösem keramischen Material, die im Bereich 5 zur Bildung einer Kapsel C verbunden sind, besteht. In den inneren Hohlraum 4 der Kapsel C wird ein Arzneimittel eingebracht. Der innere Hohlraum 4 der Kapsel C kann bei Bedarf in mehrere Bereiche unterteilt sein. Außerdem kann, wie in Fig. 2B gezeigt ist, eine Kapsel C aus porösem keramischen Material zwei geschlossene Halb­ kugelhälften 8, 9 aufweisen, die miteinander im Bereich 10 verbunden sind und zwei halbkugelförmige innere Hohlräume 6 und 7 begrenzen. In diese Hohlräume 6 und 7 können verschiedene Arten von Arzneimitteln eingefüllt werden, wie flüssige, pulverförmige oder gelierte Arzneimittel. Wenn ein flüssiges Arzneimittel in eine solche Kapsel gefüllt wird, ist die Wirkungsdauer verhältnismäßig kurz, gewöhnlich unter 10 h. Daher wird vorzugsweise in eine solche Kapsel ein pulverförmiges oder geliertes Arzneimittel aufgenommen. Im Fall eines pulverförmigen Arzneimittels ist es möglich, die Wirkung sogar über mehrere Jahre aufrecht­ zuerhalten.

Ein perlenartiges oder kapselförmiges kleines Korn, das aus einem porösen keramischen Material besteht und ein in den inneren Poren oder den inneren Hohlräumen der Kapsel aufgenommenes Arzneimittel enthält, wird in einen lebenden Körper eingebracht, wo es allmählich durch die Körperflüssigkeiten, wie z. B. Magensaft, aufgelöst wird. Um eine bakterielle Infektion mit z. B. Pseudomonas pyocyaneum, Staphylococcus aureus zu vermeiden und/oder durch diese Bakterien verursachte Krankheiten zu heilen, wird ein Korn, das ein in den inneren Poren oder den inneren Hohlräumen der Kapsel aufgenommenes Cephalosporin-Arzneimittel enthält, in die Muskeln eingesetzt. Nach der Heilung kann das eingesetzte kleine keramische Korn herausgenommen werden, obwohl sich, auch wenn es in den Muskeln gelassen wird, keine Nachteile für den Körper ergeben, denn das Korn ist unschädlich.

Zur Heilung der Osteomyelitis wird das erfindungsgemäße Arzneiverabreichungsmittel in der erforderlichen Menge in das Knochenmark eingesetzt. Das Arzneimittel wird allmählich von den kleinen Körnern abgegeben. Selbst wenn die kleinen Körner im Knochenmark nach Heilung der Krankheit gelassen werden, zeigen sich keine nachteiligen Einflüsse auf den Körper. Bei der Behandlung des Knochentumors wird ein erfindungsgemäßes Verabreichungsmittel mit einem darin aufgenommenen karzinostatischen Mittel in einen Knochenteil eingesetzt, wodurch die Regenerierung des Tumorgewebes für lange Zeit gehemmt und gleichzeitig das Wachstum und die Ausbreitung des Knochens in diesem Knochenteil gefördert werden können.

Hierbei kann, um das Wachstum und die Ausbreitung des Knochens weiter zu fördern, als Träger Apatit mit einer der des Knochens ziemlich nahen Zusammensetzung verwendet werden.

Das erfindungsgemäße Arzneiverabreichungsmittel ist besonders wertvoll für Antibiotika, beispielsweise Erythromycin, Lincomycin, Clindamycin, Novobiocin, Vancomycin, Fusidin­ säure, Rifamycin, Neomycin, Kanamycin, Gentamycin, Penicilline und Cephalosporine.

Vorzugsweise wird das Arzneimittel in einer Menge von 1 bis 15 Gew.-%, auf Basis des Trägers, aufgenommen.

Ein besonders bevorzugtes erfindungsgemäßes Arzneiverab­ reichungsmittel enthält Gentamycin und ist besonders zur Heilung der Osteomyelitis geeignet, da es in das beeinträchtigte Knochengewebe oder dessen Nachbarschaft eingebettet werden kann.

Die Beziehungen zwischen der Art des in den Poren oder dem inneren Hohlraum der Kapsel des erfindungsgemäßen Trägers aufgenommenen Arzneimittels, der Porosität des körnigen Trägers und der Wirkungsdauer werden nun im einzelnen anhand der folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Ein kleines Korn mit einer Form, wie sie in Fig. 2A gezeigt ist, wurde aus einer porösen Aluminiumoxidkeramik mit einer Durchschnittsporengröße von 7 bis 50 µm und einer Porosität von 33% hergestellt, und der Durchschnitts­ durchmesser des Korns war etwa 8 mm. Ein Amino­ glukosidantibiotikum wurde in das kleine Korn eingebracht. Die Auflösegeschwindigkeit des Antibiotikums wurde in einem in-Vitro-Versuch bestimmt. Wie Fig. 3 zeigt, ähnelt die Kurve der Auflösungscharakteristik einer rechtwinklig­ hyperbolischen Kurve, das Arzneiverabreichungsmittel ist daher als Arzneiverabreichungsmittel mit Langzeitwirkung geeignet; es kann beispielsweise zur Heilung der Osteomyelitits durch Einbettung in den Knochen verwendet werden.

Beispiel 2

In ein kleines Korn mit einer Form, wie sie in Fig. 1 dargestellt ist, aus einem porösen Aluminiumoxidkeramikmaterial wurde ein Cephalosporin-Antibiotikum aufgenommen. Die Auflösegeschwindigkeit des Antibiotikums wurde im in- Vitro-Versuch bestimmt, die Auflösungskurven sind in Fig. 4 dargestellt.

Aus der Kurve A der Fig. 4 ist ersichtlich, daß, je größer die Durchschnittsporengröße und die Porosität des Korns sind, umso größer ist die Menge an Arzneimittel, die im Korn aufgenommen werden kann. Da das Arzneimittel aber in verhältnismäßig kurzer Zeit völlig herausgelöst wird, ist die Wirkungsdauer des Arzneimittels gering.

Kurve C der Fig. 4 zeigt, daß bei kleiner Porengröße und Porosität die Menge an aufgelöstem Arzneimittel zwar ver­ hältnismäßig gering ist, doch wird es allmählich über eine verhältnismäßig lange Zeit abgegeben, wodurch die medizinische Wirkung über lange Zeit aufrechterhalten werden kann. Demgemäß kann ein Arzneiverabreichungsmittel mit einem kleinen Korn mit einer verhältnismäßig geringen Porengröße und Porosität zur Heilung nicht nur der Osteomyelitis, sondern auch anderer Krankheiten verwendet werden.

Aus den vorstehenden Erläuterungen wird klar, daß die Wirkungsdauer und die Abgabegeschwindigkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels im lebenden Körper durch Einstellen der Porengröße und der Porosität des körnigen Trägers frei gesteuert werden können. Außerdem kann das erfindungsgemäße Arzneiverabreichungsmittel nicht nur oral, sondern auch durch andere zur Erreichung der beabsichtigten medizinischen Wirkung geeignete Verfahren eingesetzt werden. Beispielsweise kann das erfindungsgemäße Arzneiverab­ reichungsmittel in den Muskeln oder Knochen eingebettet oder dem beeinträchtigten Teil des Körpers gemäß anderen, je nach Zustand und Art der Krankheit ausgewählten Verabreichungs­ maßnahmen zugeführt werden. Daher ist das erfindungs­ gemäße Arzneiverabreichungsmittel zur Beschleunigung der Heilung bei an verschiedenen Krankheiten leidenden Patienten sehr wertvoll.

Claims (3)

1. Arzneiverabreichungsmittel, das aus einem körnigen, porösen, keramischen Träger mit untereinander verbundenen Poren und einem von diesem aufgenommenen Arzneimittel besteht, dadurch gekennzeichnet,
daß der Träger (l; C) aus gebranntem α-Aluminiumoxid oder Apatit besteht,
daß die Maximalabmessung der Trägerkörner 0,1 bis 20 mm, die Durchschnittsporengröße 1 bis 200 µm und die Porosität 5 bis 50% betragen und
daß 0,1 bis 30 Gew.-% des Arzneimittels, auf Basis des Trägers (l; C) vom Träger (l; C) aufgenommen sind.

2. Arzneiverabreichungsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine körnige Kapsel (C) mit dem im Innen­ hohlraum (4; 6, 7) der Kapsel (C) aufgenommenen Arzneimittel ist.

3. Arzneiverabreichungsmittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Arzneimittel ein Antibiotikum vom Träger (l; C) aufgenommen ist und das Arzneiverabreichungsmittel zur Heilung von Osteomyelitis im zu behandelnden Knochengewebe oder in dessen Nähe einbettbar ist.