DE3005350A1

DE3005350A1 - Koerniger keramischer traeger zur verabreichung von arzneimitteln und darin aufgenommenes arzneimittel

Info

Publication number: DE3005350A1
Application number: DE19803005350
Authority: DE
Inventors: Masaya Hirabayashi; Takuji Shikita
Original assignee: Kyoto Ceramic Co Ltd
Current assignee: Kyoto Ceramic Co Ltd
Priority date: 1979-02-13
Filing date: 1980-02-13
Publication date: 1980-08-21
Also published as: GB2043444A; GB2043444B; DE3005350C2; JPS55122710A; JPS626522B2; US4293540A

Description

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Kyoto Ceramic Co., Ltd. 52-11, Irtoue-cho, Higashino, Yamashina-ku, Kyoto-shi (Japan)

Körniger keramischer Träger zur Verabreichung von Arzneimitteln und darin aufgenommenes Arzneimittel

Die Erfindung bezieht sich auf einen keramischen Träger zur Verabreichung von Arzneimitteln, der aus einem kleinen Korn aus einem porösen keramischen Material besteht.

Orale Verabreichung, äußere Anwendung und Injektion in Muskeln, Blutgefäße u. dgl. wurden bisher als Mittel zur Verabreichung von Arzneimitteln in lebende Körper angewendet.

Jedoch dringt, wenn ein antibiotischer Stoff zur Vermeidung einer Vereiterung in einem eingeschnittenen oder verletzten Teil verwendet wird, ein absorbiertes Arzneimittel durch alle Teile eines lebenden Körpers einschließlich des eingeschnittenen bzw. verletzten Teils vor. Mit anderen Worten verteilt sich, obwohl nur ein Teil eines lebenden

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Körpers ein Arzneimittel benötigt, das Arzneimittel über den ganzen Körper, und der medizinische Effekt des Arzneimittels wird im wesentlichen in normalen, das Arzneimittel nicht benötigenden Teilen verbraucht. Dementsprechend ist es schwierig, einen therapeutischen Effekt für eine lange Zeit ständig aufrechtzuerhalten, und zur Erzielung einer dauerhaften Wirkung müßte das Arzneimittel kontinuierlich verabreicht werden. Dies führt häufig zur Erzeugung unerwünschter Nebenwirkungen.

Um diesen Nachteil zu überwinden, ist es sehr erwünscht, ein Arzneimittel nur einem begrenzten, wirklich eine therapeutische Wirkung benötigenden Teil eines lebenden Körpers zu verabreichen und die Dauer der Wirkung des Arzneimittels je nach dem Zustand und der Art der Krankheit geeignet einzustellen.

Es ist bekannt, daß, wenn ein Arzneimittel von einem geeigneten Träger aufgenommen wird, eine allmähliche Abgabecharakteristik erhalten werden kann. Beispielsweise offenbaren die DE-OS 2 651 441 und 2 727 535, daß, wenn eine antibiotische Substanz, wie z. B. Gentamicin, von einem Korn aus einem Polymethacrylat oder Polyacrylat getragen wird, ein allmähliches Abgabeverhalten des aktiven Wirkstoffs erhältlibh ist.

Gemäß den Lehren nach den erwähnten Druckschriften wird ein Granulat ^aus einer pastösen Zusammensetzung hergestellt, die das erwähnte Polymere, ein Arzneimittel, ein Monomeres und einen Polymerisationskatalysator enthält, und das erhaltene Korn muß dann ausgehärtet werden. Daher sind die Herstellverfahren kompliziert und störanfällig.

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Außerdem ist es bei diesem herkömmlichen Verfahren sehr schwierig, die Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels zu steuern. Weiter wird bemerkt, daß der Polymerisationskatalysator (Radikalinitiator) unerwünschte Wirkungen auf das Arzneimittel hat. Schließlich weist das als Träger dienende Polymere eine schlechte Affinität zu einem lebenden Körper auf und verursacht eine Schädigung des lebenden Körpers. Daher muß das vom Korn getragene, zur Heilung einer solchen Krankheit, wie z. B. der Osteomyelitis, eingesetzte Arzneimittel aus dem Körper nach der Heilung herausgeholt werden_fsoweit der Träger betroffen ist.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen körnigen Träger zur Verabreichung von Arzneimitteln zu entwickeln, der leichter herstellbar ist, dessen Arzneimittelabgabegeschwindigkeit besser steuerbar ist und der weder auf das Arzneimittel noch auf den lebenden Körper schädlich einwirkt.

Es wurde gefunden, daß man, wenn ein körniger Formkörper aus einem porösen keramischen Material mit untereinander verbundenen Poren als Träger für ein Arzneimittel verwendet wird, ein gutes allmähliches Abgabeverhalten des Arzneimittels erhalten kann und die Wirkung des Arzneimittels andauernd für eine lange Zeit erhältlich ist und daß dieser Träger einen lebenden Körper nicht schädigt und von ausgezeichneter Verträglichkeit mit dem lebenden Körper ist. Daher lassen sich verschiedene Vorteile erzielen, wenn dieser körnige poröse Träger verwendet wird.

Gegenstand der Erfindung, womit die genannte Aufgabe gelöst wird, ist daher ein körniger Träger zur Verabreichung

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von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß er aus einem körnigen Formkörper aus einem porösen keramischen Material mit einer Maximalabmessung von nicht über 20 mm besteht und das poröse 'keramische Material untereinander verbundene Poren enthält.

Vorteilhaft liegt die Maximalabmessung des körnigen Formkörpers im Bereich von 0,1 bis 10 mm.

Dieser körnige Träger kann in der Form mit einem festen Kern oder in der Form einer hohlen Kapsel verwendet werden. Ein Arzneimittel wird in feine Poren des Korns oder in den Innenhohlraum im Fall einerJKapsel durch Imprägnieren bzw. Einfüllen eingebracht, und das eingebrachte Arzneimittel kann zur Heilung verschiedener Krankheiten verabreicht., und verwendet werden.

Ein keramisches Material, insbesondere ein keramisches Aluminiumoxidmaterial, ist ausgezeichnet bezüglich der Festigkeit und der physikalischen und chemischen Stabilität sowie auch der Verträglichkeit mit einem lebenden Körper, und wenn dieses keramische Material für die erwähnten Zwecke verwendet wird, lassen "sich verschiedene durch die Verwendung herkömmlicher Kunstharzträger verursachte Nachteile wirksam eliminieren.

Außerdem kann bei diesem keramischen Träger die Arzneimittalabgabecharakteristik in einem erheblich weiten Bereich durch Steuern der Porengröße und der Porosität (Verhältnis des Porenvolumens zum Gesamtvolumen des Korns)

der
ändern. Dies ist einer hervorstechenden Vorteile, die

mit der Erfindung erhalten werden können.

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Das poröse keramische Material besteht vorzugsweise aus einem gebrannten Körper aus --^-Aluminiumoxid, doch kann es auch aus einem gebrannten Körper aus Apatit bestehen, wie noch beschrieben wird.

Vorzugsweise liegt die Maximalabmessung des porösen Korns im Bereich von 0,1 bis 20 mm, insbesondere von 1 bis 10 mm. Auch wird bevoraugt, daß die Durchschnittsporengröße im Bereich von 1 bis 200 ,um, insbesondere von 5 bis 100 ,um liegt und daß die Porosität im Bereich von 5 bis 50 %, insbesondere 20 bis 40 % ist.

Die Erfindung wird anhand der in der Zeichnung veranschaulichten Ausführungsbeispiele näher erläutert; darin zeigen:

Fig. 1 einen Schnitt zur Veranschaulichung eines Ausführungsbeispiels des kleinen Korns gemäß der Erfindung;

Fig. 2A und Fig. 2B Schnitte zur Veranschaulichung anderer Ausführungsbeispiele (Kapseln) des kleinen Korns gemäß der Erfindung;

Fig. 3 eine Kurve zur Veranschaulichung der Beziehung zwischen der Auflösungsmenge eines vom Träger aufgenommenen Arzneimittels und dem Verlauf der Zeit (Tage) im Beispiel 1; und

Fig. 4 Kurven zur Veranschaulichung der Beziehung zwischen der Auflösungsmenge eines vom Träger aufgenommenen Arzneimittels und dem Verlauf der Zeit (Tage) im Beispiel 2.

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Gemäß Fig. 1, die ein Ausführungsbeispiel der Erfindung veranschaulicht, besteht ein kleines Korn 1 aus einem porösen keramischen Material, und dieses kleine Korn 1 weist eine große Zahl von in ihrer Gestalt unregelmäßigen Poren 2 auf. Die äußere Form des kleinen Korns ist nicht besonders kritisch, sondern es kann eine Kugelform, eine elliptische Form, eine an den Ecken abgerundete kubische Form oder eine bohnenartige Form haben. Eine eptimale Form wird je nach dem beabsichtigten Zweck gewählt. Die äußere Abmessung des kleinen Korns wird je nach der Verwendungsstelle variiert, doch wird die Bemessung des maximalen Durchmesserteils, wenn das kleine Korn bei einem menschlichen Körper als lebendem Körper verwendet wird, gewöhnlich auf weniger als 2 cm und insbesondere auf weniger auf 1 cm eingestellt. Eine große Zahl von in einem das kleine Korn 1 darstellenden porösen keramischen Material enthaltenen Poren 2 steht untereinander in Verbindung, und die Größe und die Porosität der Poren 2 können in weiten Bereichen variiert werden.

Als Verfahren zur Herstellung dieses porösen keramischen Materials können (1) ein Verfahren, bei dem die Kalzinierung vor Vollendung des Sinterns abgebrochen wird, (2) ein Verfahren, bei dem die Kalzinierung in der Gegenwart eines verbrennbaren oder verdampfbaren Stoffes durchgeführt wird, und (3) ein Verfahren erwähnt werden, bei dem keramische Teilchen von gleichmäßiger Größe durch Kalzinieren verbunden werden. Wenn das kleine keramische Korn gemäß der Erfindung zur Verabreichung von Arzneimitteln verwendet wird, ist die Porengröße vorzugsweise nicht größer als 2oO ,um, insbesondere nicht größer als 100 /Um, obwohl sich die

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bevorzugte Porengröße in gewissem Ausmaß in Abhängigkeit von der Art des aufzunehmenden Arzneimittels unterscheidet. Wenn das gleiche Arzneimittel in der gleichen Menge aufgenommen wird, ändert sich die Zeitdauer der Wirkung je nach der Größe und Zahl der Poren 2, d. h. je nach der Porosität der Poren 2. Daher wird die Porosität der Poren 2 im kleinen KornVso eingestellt, daß eine für die Krankheit optimale Zeitdauer der Wirkuna des Arzneimittels erhalten werden kann. Beispielsweise wird im Fall eines Arzneimittels, das einen therapeutischen Effekt kontinuierlich für eine lange Zeit ausüben soll, wie z. B. eines karzino%atischen Mittels, Insulins oder eines Hormons, die Menge des Arzneimittels je nach dem Krankheitszustand bestimmt, und die Porosität des kleinen Korns 1 wird geeignet verringert.

Beim vorstehenden Ausführungsbeispiel wird das Arzneimittel in Poren 2 des kleinen Korns 1 aufgenommen. Erfindungsgemäß ist jedoch die Art der Aufnahme von Arzneimitteln nicht auf die im vorstehenden Ausführungsbeispiel veranschaulichte beschränkt, sondern es können auch verschiedene andere Ausführungsarten angewandt werden. Beispielsweise wird, wie in Fig. 2A gezeigt ist, ein kleines Korn durch Verbinden zweier Halbkugeln 3, die aus einem porösen keramischen Material geformt sind, an einem Verbindungsbereich 5 zur Bildung einer Kapsel C hergestellt, und ein Arzneimittel wird in einen inneren Hohlraum 4 der Kapsel C eingebracht. Der innere Hohlraum 4 der Kapsel C kann bei Bedarf in eine Mehrzahl von Teilen unterteilt sein. Außerdem kann, wie in Fig. 2B gezeigt ist, ein kleines Korn aus einer Kapsel C aus einem porösen keramischen Material bestehen, die zwei geschlossene Halbkugelhälften 8,

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aufweist, die untereinander in einem Verbindungsbereich verbunden sind und zwei halbkugelförmige innere Hohlräume und 7 begrenzen, und es können verschiedene Arten von Arzneimitteln in diese inneren Hohlräume 6 und 7 eingefüllt werden. In eine solche aus einem porösen keramischen Material bestehende Kapsel können flüssige, pulverförmige oder gelierte Arzneimittel eingebracht werden. Wenn ein flüssiges Arzneimittel in eine solche Kapsel gefüllt wird, ist die Zeitdauer der Wirkung verhältnismäßig kurz und gewöhnlich kürzer als 10 h. Daher wird es bevorzugt, daß in einer solchen Kapsel ein pulverförmiges oder geliertes Arzneimittel aufgenommen wird. Im Fall eines pulverförmigen Arzneimittels ist es möglich, die Wirkung für eine so lange Zeit wie mehrece Jahre aufrechtzuerhalten, indem man das pulverförmige Arzneimittel in der Kapsel unterbringt, so daß das Arzneimittel sehr allmählich durch die Körperflüssigkeit herausgelöst wird.

Ein perlenartiges oder kapseiförmiges kleines Korn, das aus einem porösen keramischen Material besteht und ein in den inneren Poren oder den inneren Hohlräumen der Kapsel aufgenommenes Arzneimittel enthält, wird in einen lebenden Körper eingebracht, und das aufgenommene Arzneimittel wird allmählich durch die Körperflüssigkeit, wie z. Magensaft, aufgelöst, übt eine medizinische

Wirkung im Magen oder in den Eingeweiden aus und wird dann aus dem lebenden Körper abgegeben. Um eine Infektion mit Pseudomonasipyocyaneum, Staphylococcus|aureus u. dgl. Bakterien zu vermeiden und durch diese Bakterien verursachte Krankheiten zu heilen, wird ein kleines Korn, das ein in den inneren Poren oder den inneren Hohlräumen der Kapsel aufgenommenes Cephalosporin-Arzneimittel enthält,

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in die Muskeln eingesetzt, wodurch die beabsichtigte Wirkung erhalten werden kann. Nach der Heilung kann das eingesetzte kleine keramische Korn herausgenommen werden,und auch .wenn das eingesetzte kleine keramische Korn in den Muskeln gelassen wird, ergeben sich keine schlechten Einflüsse auf den lebenden Körper, da es unschädlich ist.

Zur Heilung der Osteomyelitis wird eine erforderliche Anzahl kleiner keramischer Körner, die ein bestimmtes, darin aufgenommenes Arzneimittel enthalten, in das Knochenmark eingesetzt. Das Arzneimittel wird allmählich von den kleinen Körnern abgegeben, um die Osteomyelitis zu heilen. Selbst wenn die kleinen Körner im Knochenmark nach Heilung der Krankheit gelassen werden, zeigen sich keine schlechten Einflüsse auf den lebenden Körper. BeiJaer Behandlung des Knochentumors wird ein kleines keramisches Korn, das ein darin aufgenommenes karzinostatisches Mittel enthält, in einen Knochenausschnitteil eingesetzt, wodurch die Regenerierung des Tumorgewebes für lange Zeit gehemmt und gleichzeitig das Wachstum und die Ausbreitung des Knochens in diesem Knochenausschnitteil gefördert werden können.

Hierbei kann, um das Wachstum und die Ausbreitung des Knochens weiter zu fördern, ein kleines Korn, das aus einem porösen keramischen Apatitmaterial mit einer der des Knochens ziemlich nahen Zusammensetzung gebildet ist, verwendet werden.

Der körnige keramische Träger gemäß der Erfindung ist besonders wertvoll als Träger für Antibiotika. Beispielsweise

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wird der körnige keramische Träger gemäß der Erfindung vorteilhaft zur Aufnahme von Erythromycin, Lincomycin, Clindamycin, Novobiocin, Vancomycin, Fusidinsäure, Rifamycin, Neomycin, Kanamycin, Gentamicin, Penicilline^ und Cephalosporinenverwendet.

Das Arzneimittel kann in den körnigen keramischen Träger gemäß der Erfindung maximal in einer Menge entsprechend der Porosität oder dem inneren Hohlraum im Fall der Kapsel eingebracht werden. Gewöhnlich ist jedoch zu bevorzugen, daß das Arzneimittel in einer Menge von 0,1 bis 30 Gew. %, insbesondere 1 bis 15 Gew. %, auf Basis des Trägers aufgenommen wird.

Das Arzneiverabreichungsmittel gemäß der Erfindung weist etwa ein Antibiotikum, wie sie vorstehend erwähnt wurden, insbesondere Gentamicin auf, das in einem kleinen Korn aus einem porösen keramischen Material, wie oben erwähnt, aufgenommen ist, und dieses Arzneiverabreichungsmittel wird besonders wertvoll zur Heilung der Osteomyelitis verwendet, indem man das Mittel in das beeinträchtigte Knochengewebe oder dessen Nachbarschaft einbettet.

Die Beziehung zwischen der Art des in den Poren oder dem inneren Hohlraum der Kapsel im körnigen keramischen Träger gemäß der Erfindung aufgenommenen Arzneimittel^, der Porosität des körnigen Trägers und der Wirkungszeitdauer wird nun im einzelnen anhand der folgenden, die Erfindung nicht einschränkenden Beispiele erläutert.

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Beispiel 1

Ein kleines Korn mit einer Form, wie sie in Fig. 2A gezeigt ist, wurde aus einer porösen Aluminiumoxidkeramik mit einer Durchschnittsporengröße von 7 bis 50 «um und einer Porosität von 33 % hergestellt, und der Durchschnittsdurchmesser des Korns war etwa 8 mm. Ein Aminoglukosidantibiotikum wurde in das kleine Korn eingebracht. Die Menge des aufgelösten Antibiotikums mit dem Verlauf der Zeit bei dem in-Vitro-Versuch wurde aufgetragen, um eine Auflösungskurve zu erhalten, die in Fig. 3 dargestellt ist. Wie-man der Fig. 3 entnimmt, ist die Auflösungscharakteristik eine, die durch eine einer rechtwinklighyperbolischen Kurve ähnelnde Kurve dargestellt wird. Demgemäß wurde gefunden, daß das kleine Korn nach diesem Beispiel als Arzneiverabreichungsmittel eines Dauerwirkungstyps brauchbar ist, um beispielsweise zur Heilung der Osteomyelitis durch dessen Einbettung in den Knochen verwendet zu werden.

Beispiel 2

Ein kleines Korn mit einer Form, wie sie in Fig. 1 dargestellt ist, wurde aus einem porösen Aluminiumoxidkeramikmaterial hergestellt, und ein Antibiotikum der Cephalosporin-

wurde
gruppe darin aufgenommen, und die Menge des mit dem Verlauf der Zeit herausgelösten Antibiotikums beim in-Vitre-"Versuch wurde aufgetragen, um Auflösungsverhaltenskurven zu erhalten, die in Fig. 4 dargestellt sind. Im einzelnen wurden verschiedene kleine Körner mit Durchschnittsporengrößen und Porositäten, die im folgenden angegeben sind, verwendet, und es wurden die in Fig. 4 dargestellten Kurven A, B und C erhalten.

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Durchschnittsporengröße Porosität

Kurve A	200 ,um	35 %
Kurve B	30 ,um	32 %
Kurve C	7 ,um	29 %

Wie man aus der Kurve A der Fig. 4 versieht, ist, je größer die Durchschnittsporengröße und die Porosität des kleinen Korns sind, die Menge des Arzneimittels umso größer, die im kleinen Korn aufgenommen werden kann, und dabei ist deshalb die Menge des herausgelösten Arzneimittels groß, doch da das Arzneimittel in verhältnismäßig kurzer Zeit völlig herausgelöst wurde, neigt die Wirkungszeitdauer des Arzneimittels zur Verkürzung.

Wie man aus der Kurve C der Fig. 4 ersieht, kann das Arzneimittel, wenn sowohl die Porengröße als auch die Porosität klein sind, obwohl die Menge des aufgelösten Arzneimittels verhältnismäßig gering ist, allmählich für eine verhältnismäßig lange Zeitdauer abgegeben werden, und die medizinische Wirkung kann während einer langen Zeitdauer aufrechterhalten werden. Demgemäß kann ein kleines Korn mit einer verhältnismäßig geringenjPorengröße und einer verhältnismäßig geringen Porosität zur Heilung nicht nur der Osteomyelitis, sondern auch anderer diverser Krankheiten als Arzneiverabreichungsmittel des Zwischeneffekttyps verwendet werden.

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Es wird:; aus der vorstehenden Erläuterung klar daß, wenn das kleine poröse 'keramische Korn gemäß der Erfindung als Arzneiverabreichungsmittel verwendet wird, die Wirkungszeitdauer des Arzneimittels im lebenden Körper und die Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels frei gesteuert werden können, indem man die Porengröße und die Porosität des kleinen Korns geeignet justiert. Außerdem kann das im kleinen Korn gemäß der Erfindung aufgenommene Arzneimittel nicht nur durch orale Verabreichung, sondern auch durch andere zur Erreichung des beabsichtigten medizinischen Effekts geeignete Verabreichungsverfahren eingesetzt werden. Beispielsweise kann das kleine Korn mit dem darin aufgenommenen Arzneimittel in dem Muskel oder Knochen eingebettet oder dem beeinträchtigten Teil des lebenden Körpers gemäß anderen, geeignet je nach dem Zustand und der Art der Krankheit ausgewählten Verab....reichungsmaßnahmen zugeführt werden. Daher ist das kleine Korn aus porösem keramischen Material gemäß der Erfindung zur Beschleunigung des Verlaufs der Heilung bei an verschiedenen Krankheiten leidenden Patienten sehr wertvoll.

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Claims

Ansprüche

1. Körniger · Träger zur Verabreichung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß er aus einem körnigen Formkörper (1; C) aus einem porösen keramischen Material mit einer Maximalabmessung von nicht über 20 mm besteht und das poröse keramische Material untereinander verbundene Poren (2) enthält.

2. Träger nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, daß die Maximalabmessung des körnigen Formkörpers (1; C) 0,1 bis 10 mm ist.

3. Träger nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das poröse keramische Material eine Durchschnittsporengröße von 1 bis 200 ,um und eine Porosität von 5 bis 50 % aufweist.

4. Träger nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das poröse keramische Material ausjeinem gebrannten ^L -Aluminiumoxidkörper besteht.

5. Träger nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das poröse keramische Material aus einem gebrannten Apatitkörper besteht.

6. Träger nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,daß der körnige Formkörper eine Kapsel 'C^v aus porösem keramischen Material mit einem Innenhohlraum (4; 6, 7) zum Einbringen e:.nes Arzneimittels ist.

0153-(5503 KC)-TF

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7. Arzneiverabreichungsmittel, gekennzeichnet durch einen körnigen Formkörper (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und ein vom körnigen Formkörper (1) durch Imprägnieren
aufgenommenes Arzneimittel.

8. Arzneiverabreichungsmittel, gekennzeichnet durch eine körnige Kapsel (C) aus porösem keramischen Material nach Anspruch 6 und ein im Innenhohlraum (4; 6, 7) der
Kapsel (C) aufgenommenes Arzneimittel.

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