DE3538429A1

DE3538429A1 - Pulver mit gesteuerter freisetzung, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzung

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Publication number: DE3538429A1
Application number: DE19853538429
Authority: DE
Inventors: Edward James Athlone County Westmeath Geoghegan; Randall T. Gainesville Ga. Sparks
Original assignee: Elan Corp PLC
Current assignee: Elan Corp PLC
Priority date: 1984-10-30
Filing date: 1985-10-29
Publication date: 1986-04-30
Anticipated expiration: 2005-10-30
Also published as: SE8505099L; DK495585D0; GB2166651B; US4940588A; NL193582B; DE3538429C2; BE903540A; IE58110B1; DK495585A; GB2166651A; FR2572282B1; HK44091A; CH669728A5; ZA858300B; AU4916185A; SE8505099D0; DK175329B1; CA1268051A; IT8567913A0; NL193582C

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung bzw. Abgabe und insbesondere Pulver mit verzögerter bzw. dauernder Freisetzung bzw. Abgabe, die aus einzelnen Mikroteilchen besteht.

Es sind zahlreiche Arten von Pellets mit gesteuerter oder Abgabe bzw. dauerender Freisetzung bekannt, die in Kapseln zur oralen Verabreichung beschickt sind. Diese Pellets können als Makroteilchen beschrieben werden und weisen unveränderlich eine durchschnittliche Grosse von über 400 μην auf. Derartige Pellets sind beispielsweise Gegenstand der EP-A 0 122 077., EP-A 0 123 470, EP-A 0 156 077 und EP-A 0 149 920 der gleichen Anmelderin.

Pellets verzögerter Freisetzung können nicht gut bei Flüssigkeiten formuliert werden. Flüssigkeiten mit verzögerter Freisetzung sind günstig zur Verwendung in geriatrischen und paediatrischen Formulierungen.

Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Mikrosphären unter Verwendung von Lösungsmittelverdampfungs-Emulsionstechniken bekannt. Bekannte Mikroeinkapselungstechniken werden im allgemeinen zur Phasentransformation verwendet, wie zur Umwandlung von Flüssigkeiten in Feststoffe. Alternativ können derartige Techniken zum Schutz eines aktiven Materials verwendet werden, wie zur überzugsbildung von Aspirin, um dessen Magenreizwirkung zu maskieren.

Flüssigkeiten mit verzögerter Freisetzung sind bekannt, die Ionenaustauscherharze enthalten. In solchen Flüssig-

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keiten mit Dauerfreisetzung ist der aktive Betandteil an ein Ionenaustauscherharz in der Form eines reversiblen Komplexes gebunden und wird daraus in vivo getrennt. Derartige Flüssigkeiten mit verzögerter Freisetzung werden beispielsweise in der FR-PS 2 278 325 beschrieben.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Pulvers mit gesteuerter Freisetzung bzw. verzögerter Abgabe aus einzelnen Mikroteilchen, die leicht in der flüssigen Form formuliert werden können,die jedoch auch in andere Formen mit verzögerter Freisetzung formuliert werden können, wie Tabletten, die verbesserte Eigenschaften im Vergleich mit den bekannten Formen aufweisen.

Dementsprechend wird durch die Erfindung ein Pulver mit gesteuerter Freisetzung bereitgestellt, das einzelne Mikroteilchen enthält, zur Verwendung in einer geniessbaren pharmazeutischen Zusammensetzung oder anderen Zusammensetzungen mit gesteuerter Freisetzung, wobei das Pulver Teilchen umfasst,die einen aktiven Bestandteil und gegebenenfalls einen Exzipienten in innigem Gemisch mit mindestens einem nicht-toxischen Polymeren enthalten, wobei jedes der Teilchen in der Form einer Mikromatrix mit aktivem Bestandteil und gegebenenfalls dem Exzipienten vorliegt, gleichmässig verteilt in dem Polymeren, wobei die Teilchen eine durchschnittliche Grosse von 0,1 bis 125 um und eine vorbestiminte Freisetzung des aktiven Bestandteils, wenn das Auflösungsausmass bzw. die Auflösungsgeschwindigkeit davon nach der Paddle-Methode der US Pharmacopoeia XX bei 37 ⁰C und 75 Upm gemessen wird, aufweist.

Vorzugsweise haben die Teilchen eine durchschnittliche Grosse von 5 bis 100 um.

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Die Anmelderin hat für die Mikroteilchen des erfindungsgemässen Pulvers den Ausdruck "Pharmasomes" geprägt, der in der folgenden Beschreibung verwendet wird.

Die Pulver mit gesteuerter Freisetzung gemäss der Erfindung können eine gesteuerte bzw. verzögerte Freisetzung eines aktiven Bestandteils, wie nachfolgend demonstriert, ermöglichen.

Darüber hinaus ist der aktive Bestandteil vorzugsweise ein Arzneimittel, ein Nahrungsmittel, eine färbendes Mittel, ein Duftstoff, ein Herbizid, ein Pestizid, ein Aromamittel oder ein süssendes Mittel.

Das Pulver kann dispergiert oder suspendiert werden in einem flüssigen Vehikel und behält seine Eigenschaften der verzögerten Freisetzung während eines brauchbaren Zeitraums bei. Derartige Dispersionen oder Suspensionen sind sowohl chemisch stabil als auch stabil hinsichtlich der Auflösungsgeschwindigkeit bzw. dem Auflösungsausmass.

Das Polymere kann löslich, unlöslich, permeabel, inpermeabel oder biozersetzlich sein. Die Polymeren können Polymere oder Copolymere sein. Das Polymere kann ein natürliches oder synthetisches Polymeres sein. Natürliche Polymere umfassen Polypeptide, Polysaccharide und Alginsäure. Ein geeignetes Polypeptid ist Zein, und ein geeignetes Polysaccharid ist Cellulose.

QQ Beispiele für synthetische Polymere umfassen Alkylcellulosen, Hydroxyalkylcellulosen, Celluloseether, Celluloseester, Nitrocellulosen, Polymere von Acryl- und Methacrylsäure und Ester davon, Polyamide, Polycarbonate, PoIyalkylen, Polyalkylenglykole, Polyalkylenoxide, Polyalky-

3g lenterephthalate, Polyvinylalkohole, Polyvinylether, Polyvinylester, Polyvinylhalogenide, Polyvinylpyrrolidon,

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F-1956 -10-

Polyglykolide, Polysiloxane und Polyurethane und Copolymere davon.

Besonders geeignete Polymere umfassen Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat, (niedrigeres, mittleres oder höheres Molekulargewicht), Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphthalat, Carboxymethylcellulose, Cellulosetriacetat, Cellulosesulfat-Natriumsalz, Poly-(methylmethacrylat), Poly-(ethylmethacrylat), Poly-(butylmethacrylat), Poly-(isobutylmethacrylat), Poly-(hexylmethacrylat), Poly-(isodecylmethacrylat), Poly-(laurylmethacrylat), Poly-(phenylmethacrylat), Poly-(methylacrylat), Poly-(isopropylacrylat), Poly-(isobutylacrylat), Poly-(octadecylacrylat), PoIy-(ethylen), Poly-(ethylen) mit niedriger Dichte, PoIy-(ethylen) mit hoher Dichte, Poly-(propylen), Poly-(ethylenglykol), Poly-(ethylenoxid), Poly-(ethylenterephthalat), Poly-(vinylalkohol), Poly-(vinylisobutylether), PoIy-(vinylacetat), Poly-(vinylchlorid) und Polyvinylpyrrolidon.

Besonders brauchbare Copolymere umfassen: Butylmethacrylat/Isobutylmethacrylat-Copolymeres, hohes Molekulargewicht, Methylvinylether/Maleinsäure-Copolymeres, Methylvinylether/Maleinsäure Monoethylester-Copolymeres, Methylνinylether/Maleinsäureanhydrid-Copolymeres und VinyIaIkohol/Vinylacetat-Copolymeres.

Beispiele für biozersetzliche Polymere umfassen Polyglykolide, Polyethylenterephthalat) und Polyurethan.

Beispiele für Acrylate und Methacrylate sind Polymere, die gg unter der Handelsbezeichnung Eudragit erhältlich sind.

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Wenn der aktive Bestandteil ein Arzneimittel ist, so besteht im wesentlichen keine Begrenzung bezüglich des Arzneimitteltyps, der verwendet wird,

Beispiele für aktive Bestandteile umfassen Antiazida, antiinflammatorische Substanzen, Coronardilatatoren, Cerebraldilatatoren, periphere Vasodilatatoren, Antiinfektionsmittel, Psychotropika, antimanische Mittel, Stimulantien, Antihistamine, Laxantien,verdauungsregulierende Mittel, Vitamine, gastrointestinale Sedativa, Antidiarrhoe-Präparate, Antiangina-Arzneimittel, Vasodilatatoren, Antiarrhythmika, antihypertensive Arzneimittel, Vasoconstrictoren und Mittel zur Migränebehandlung, Antikoagulantien und antithrombotisch^ Arzneimittel, Analgetika, Antipyretika, Hypnotika, Sedativa, Antiemetika, Brechreizverhindernde Mittel, Anticonvulsiva, neuromuskuläre Arzneimittel, hyper- und hypoglykämische Arzneimittel, thyroide und antithyroide Präparate, Diuretika, Antispasmodika, üterusrelaxantien, mineralische und Nahrungsmittelzusätze, Abmagerungsmittel, Anabolika, erythropietische Arzneimittel, Antiasthmatika, Bronchodilatatoren, Expektorantien, Hustenmittel, Mukolytika und antiurikämische Arzneimittel.

Typische aktive Bestandteile umfassen gastrointestinale Sedativa, wie Metoclopramid und Propanthelinbromid, Antazida, wie Aluminiumtrisilicat, Aluminiumhydroxid und Cimetidin, antiinflammatorische Arzneimittel, wie Phenylbutazon, Indomethacin, Naproxen, Ibuprofen, Plurbiprofen, Diclofenac, Dexamethason, Prednison und Prednisolon, Coronarvasodilatatoren, wie Glycerintrinitrat, Isosorbiddinitrat und Pentaerythrit-tetranitrat, periphere und cerebrale Vasodilatatoren, wie Soloctidilum, Vincamin, Naftidrofuryloxalat, Codergocrin* Mesylat, Cyclandelat,

Qg Papaverin und Nikotinsäure, Antiinfektionssubstanzen, wie Erythromycinstearat, Cephalexin, Nalidixinsäure,

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Tetracyclinhydrochlorid, Ampicillin, Flucloxacillinnatrium, Hexaminmandelat und Hexaminhippurat, neuroleptische Arzneimittel, wie Flurazepam, Diazepam, Temazepam, Amitryptylin, Doxepin, Lithiumcarbonat, Lithiumsulfat, Chlorpromazin, Thioridazin, Trifluperazin, Fluphenazin, Piperothiazin, Haioperidol, Maprotilinhydrochlorid, Imipramin und Desmethylimipramin, Stimulantien für das zentrale Nervensystem, wie Methylphenidat, Ephedrin, Epinephrin, Isoproterenol, Amphetaminsulfat und Amphetaininhydrochlorid, Antihistaminika, wie Dephenhydramin, Diphenylpyralin, Chlorpheniramin und Brompheniramin, antidiarrhoe-Arzneimittel, wie Bisacodyl und Magnesiumhydroxid, Laxantien, wie Dioctylnatriumsulfosuccinat, Nahrungsmittelzusätze, wie Ascorbinsäure, Alphatocopherol, Thiamin und Pyridoxin, antispasmotische Arzneimittel, wie Dicyclomin und Diphenoxylat, Arzneimittel, die den Herzrhythmus beeinflussen, wie Verapamil, Nifedipin, Dilthiazem, Procainamid, Disopyramid, Bretyliumtosylat, Chinidinsulfat und Chinidingluconat, Arzneimittel, die zur Behandlung von Hypertension verwendet werden, wie Propranololhydrochlorid, Guanethidinmonosulfat, Methyldopa, Oxprenololhydrochlorid, Captopril und Hydralazin, Arneimittel, die zur Behandlung von Migräne verwendet werden, wie Ergotamin, Arzneimittel, die die Koagulationsfähigkeit von Blut beeinflussen, wie Epsilonaminocapronsäure und Protaminsulfat, analgetische MIttel, wie Acetylsalicylsäure, Acetaminophen, Codeinphosphat, Codeinsulfat, Oxycodon, Dihydrocodeintartrat, Oxycodeinon, Morphin, Heroin, Nalbuphin, Butorphanoltartrat, Pentazocinhydrochlorid, Cyclazacin, Pethidin, Buprenorphin,

Scopolamin und Mefenaminsäure, antiepileptische Arzneimittel, wie Phenytoinnatrium und Natriumvalproat, neuromuskuläre Arzneimittel, wie Dantrolennatrium, Substanzen, die bei der Behandlung von Diabetes verwendet werden, gg wie Tolbutamid, Disbenaseglucagon und Insulin, Arzneimittel, die bei der Behandlung von Disfunktionen der Thyroid-

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drüse verwendet werden, wie Trijodthyronin, Thyroxin und Propylthiouracil, diuretische Mittel, wie Furosernid, Chlorthalidon, Hydrochlorthiazid, Spironolacton und Tr iamteren, Uterusrelaxantien, Ritodrin, Appetit unterdrükkende Mittel, wie Fenfluraminhydrochlorid, Phentermin und Diethylproprionhydrochlorid, Antiasthmatika und Bronchodilatator-Arzneimittel, wie Aminophyllin, Theophyllin, Salbutamol, Orciprenalinsulfat und Terbutalinsulfat, Expektorantien, wie Guaiphenesin, Hustenmittel, wie Dextromethorphan und Noscapin, mukolytische Mittel, wie Carbocistein, Antiseptika, wie Cetylpyridiniumchlorid, Tyrothricin und Chlorhexidin, Mittel gegen Verdauungsstörungen, wie Phenylpropanolamin und Pseudoephedrin, Hypnotika, wie Dichloralphenazon und Nitrazepam, Antiemetika, wie Promethazintheoclat, hämopoietische Arzneimittel, wie Eisen-II-sulfat, Folsäure und Calciumgluconat, uricosurische Arzneimittel, wie SuIfinpyrazon, Allopurinol und Probeneeid.

Besonders bevorzugte aktive Bestandteile sind: Ibuprofen, Paracetamol, 5-Amino-salicylsäure, Dextromethorphan, Propranolol, Theophyllin, Diltiazem, Methyldopa, Pseudoephedrin, Cimetidin, Cephalexin, Cephaclor, Cephradin, Naproxen, Pyroxicam, Diazepam, Diclofenac, Indomethacin, Amoxycillin, Pivampicillin, Bacampicillin, Dicloxacillin, Erythromycin, Erythomycinstearat, Lincomycin, Codergocrinmesylat, Doxycyclin, Dipyridamol, Frusemid, Triamteren, Sulindac, Nifedipin, Atenolol, Lorazepam, Glibenclamid, Salbutamol, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Spironolacton, Carbinoxaminmaleat, Guaiphenesin, Kaliumchlorid und Metoprololtartrat.

Besonders bevorzugte aktive Bestandteile umfassen Theophyllin, Paracetamol und Kaliumchlorid.

Der aktive Bestandteil kann auch ein Saccharin zur Verwendung in essbaren Zusammensetzungen sein, wenn es

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erwünscht ist, eine gesteuerte Freisetzung von Saccharin zu bewirken, wie beispielsweise in Kaugummis. Der aktive Bestandteil kann auch ein anderer Süssstoff sein, wie beispielsweise Aspartam, das besonders geeignet für die Verwendung in Kaugummis ist.

Durch die Erfindung wird auch ein Verfahren zur Herstellung der Pulver mit gesteuerter Freisetzung gemäss der Erfindung bereitgestellt, das umfasst:

a) die Bildung einer Lösung des Polymeren oder der Polymeren in einem Lösungsmittel;

b) das Auflösen oder Dispergieren des aktiven Bestandteils in der Polymerlösung zur Bildung eines gleichmassigen Gemischs; und

c) die Entfernung des Lösungsmittels aus dem Gemisch zur Erzielung von Mikroteilchen mit einer durchschnittlichen Grosse im Bereich von 0,1 bis 125 Mm.

Das Lösungsmittel wird ausgewählt aus Wasser, Alkoholen, Ketonen, halogenierten aliphatischen Verbindungen, halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoffverbindungen, aromatischen Kohlenwasserstoffverbindungen und cyclischen Ethern oder einem Gemisch davon.

Besonders bevorzugte Lösungsmittel umfassen Wasser, Hexan, Heptan, Methanol, Ethanol, Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Toluol, Xylol und Tetrahydrofuran.

Die Wahl des Lösungsmittels oder der Lösungsmittel wird von dem speziellen Polymeren oder den speziellen PoIymeren, die gewählt werden, bestimmt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel zur Verwendung mit Cellulosen sind

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Aceton oder Gemische von Methanol und Methylenchlor id.

Die Konzentration des Polymeren in dem Lösungsmittel ist normalerweise weniger als 75 Gew.-%. Normalerweise ist die Konzentration im Bereich von 10 bis 30 Gew.-%.

Wenn der aktive Bestandteil nicht in der Polymerlösung löslich ist, so wird die Teilchengröße des aktiven Bestandteils auf weniger als 1Ü um verringert. Die Verringerung der Teilchengrösse kann erzielt werden durch Vermählen, beispielsweise durch Kugelmahlen oder Mahlen in der Strahlmühle bzw. Jetmühle.

Der aktive Bestandteil kann selbstverständlich eine Flüssigkeit sein.

Das Verhältnis vom Arzneimittel zum Polymeren variiert in breiten Bereichen, wie von 0,1:10 bis 10:1.

Das gleichmässige Gemisch des aktiven Bestandteils in der Polymerlösung kann erzielt werden durch rasches und kontinuierliches Vermischen.

Die Entfernung des Lösungsmittels und die Bildung von Teilchen der gewünschten Grosse kann auf verschiedene Weise erzielt werden.

1. Sprühtrocknung

Das Gemisch des aktiven Bestandteils und des Polymeren

in dem Lösungsmittel wird auf einen Heissluftstrom in üblicher Weise gesprüht. Dies bewirkt die Verdampfung des Lösungsmittels und das Pulver wird in dem Sprüh-3g trocknungsgefäss gesammelt.

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Die Grosse der Teilchen kann auf verschiedene Weise gesteuert werden, beispielsweise durch Vor-Wahl der Einlassund Auslasstemperatur des Spruhtrocknungsgefässes; das Einführungsausmass bzw. die Einführungsgeschwindigkeit der Sprühlösung, die Grosse der Sprühspitze bzw. Sprühdüse oder das Verhältnis von Konzentration von aktivem Bestandteil zum Polymeren.

2. Verwendung einer äusseren flüssigen Phase

Das Gemisch von aktivem Bestandteil und Polymerem, das in der Form einer Lösung oder Suspension vorliegt, wird in eine flüssige äussere Phase gegossen. Die flüssige äussere Phase umfasst ein Lösungsmittel, das mit dem Gemisch aktiver Bestandteil/Polymer nicht mischbar oder teilweise mischbar ist.

Die Wahl der äusseren flüssigen Phase wird durch die spezielle Kombination des aktiven Bestandteils und des gewählten Polymeren bestimmt. Geeignete Flüssigkeiten für die äussere flüssige Phase umfassen Wasser, wässrige Lösungen, beispielsweise Zuckerlösungen, organische Lösungsmittel, Mineralöl, pflanzliche Öle, fixierte Öle, Sirups oder Silikone. Die wässrige Lösung kann ein Verdickungsmittel enthalten, wie Xanthangummi, um ihre Viskosität zu vergrössern. Öle können viskoser gemacht werden durch Zusatz von Substanzen, wie Magnesiumstearat. Die äussere flüssige Phase kann auch eine Lösung mit 3Q unterschiedlichem pH-Wert, beispielsweise einen Puffer, enthalten.

Das Verhältnis von äusserer flüssiger Phase zum Polymergemisch ist mindestens 2:1.

Nach der Zugabe des Gemisch aus aktivem Bestandteil/Poly-

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mer zu der äusseren flüssigen Phase wird das erhaltene zweiphasige Gemisch emulgiert, beispielsweise durch rasches Vermischen. Die gebildete Emulsion kann entweder stabil oder instabil sein. Hierdurch werden Kügelchen des aktiven Bestandteils/Polymeren in der Emulsion gebildet.

Das Lösungsmittel kann auf verschiedene Weise entfernt werden. Wenn das Lösungsmittel flüchtig ist, kann es passiv entfernt werden. Wenn beispielsweise das Lösungsmittel Aceton ist, so wird es normalerweise durch Verdampfen während der Mischstufe entfernt. Die Teilchen, die gebildet werden, werden dann durch Filtrieren oder Zentrifugieren geerntet.

Das Lösungsmittel kann auch durch Erwärmen unter Vermischen des zweiphasigen Gemischs entfernt werden. Beispielsweise kann das Lösungsmittel auf einem Rotationsfilmverdampfer entfernt werden. Das Lösungsmittel kann auch unter Vakuum oder unter Erwärmen entfernt werden. Eine Mikrowellentrocknung kann mit oder ohne Anwendung eines Vakuums erfolgen. Eine weitere Methode zur Entfernung des Lösungsmittels ist die Gefriertrocknung.

Nach dem Ernten der Mikroteilchen werden sie normalerweise aufeinanderfolgenden Wäschen mit einem geeigneten Lösungsmittel mit nachfolgender Trocknung unterworfen.

Wenn beispielsweise das verwendete Lösungsmittel Aceton ist und die äussere flüssige Phase Mineralöl ist, so werden die Mikroteilchen aufeinanderfolgenden Waschen mit Hexan unterzogen und bei 45 ⁰C getrocknet.

Die Emulgierung im gewerblichen Massstab des Gemischs kann erzielt werden durch Emulgieren mit einem Inline-Mischer oder mit Inline-Mischern bzw. Leitungsmischern.

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Die Teilchengrösse kann auf verschiedene Weise gesteuert werden. Beispielsweise kann die Teilchengrösse gesteuert werden durch die Mischgeschwindigkeit, die Viskosität der äusseren flüssigen Phase, die Viskosität der inneren flüssigen Phase, die Teilchengrösse des aktiven Bestandteils oder die Flüchtigkeit des Lösungsmittels.

3. Andere Methoden zur Entfernung des Lösungsmittels umfassen die Phasentrennung, die Grenzflächenpolymerabscheidung und Koazervation.

Der wahlfreie Exzipient, der zusammen mit dem oder jedem aktiven Bestandteil verwendet wird, hat häufig eine aktive Rolle bei der folgenden Verabreichung. Beispielsweise kann der Exzipient ein oberflächenaktives Mittel sein, das den Transport von Wasser in die Teilchen erleichtert, beispielsweise Laurylsulfat oder ein oberflächenaktives Mittel, erhältlich unter der Handelsbezeichnung Tween.

Der Exzipient kann auch ein aktives Transportmittel sein, wie Glykose oder eine oder mehrere Aminosäuren.

Der Exzipient kann eine oder mehrere organische Säuren umfassen, die die Auflösung von Arzneimitteln ermöglichen, die in alkalischen Medien schlecht löslich sind. Derartige Säuren umfassen beispielsweise Ascorbinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure. In gleicher Weise kann der Exzipient ein oder mehrere basische Materialien umfassen, die die Auflösung der Arzneimittel erleichtern, die in sauren Medien schlecht löslich sind. Derartige basische Materialien umfassen Natriumcarbonat, Natriumzritrat und Natriumbicarbonat.

Wenn der aktive Bestandteil ein Arzneimittel ist, können die erfindungsgemäßen Mikroteilchen in verschiedenen

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^Γ"¹⁹⁵⁶ -"-■ ., 3538Α29

Formen formuliert werden. Pharmazeutische Formulierungen gemäss der Erfindung umfassen Pillen und Tabletten, beispielsweise überzogene Tabletten, schäumende Tabletten, kaubare Tabletten, geformte Tabletten und geschmolzene Tabletten. Die erfindungsgemässen Teilchen können zu Tabletten gepresst und gegebenenfalls ohne wesentliche Änderung, die an den Teilchen auftritt, überzogen werden. Ausserdem ist es wegen der mikroteilchenförmigen Natur der Teilchen unwahrscheinlich, dass sie durch eine Kauwirkung beträchtlich zersetzt oder vermählen werden.

Pulverformulierungen gemäss der Erfindung umfassen stäubende Pulver und Brausepulver.

Die erfindungsgemässen Teilchen können auch in Kapseln beschickt werden, die entweder weiche Gelatinekapseln oder harte Gelatinekapseln sein können.

Andere feste Dosierungsformen umfassen Pessarien, rektale Suppositorien, Vaginaltabletten und Vaginaleinlagen.

Die erfindungsgemässen Teilchen können auch in Implantaten und Oculareinlagen verwendet werden.

Die Pulver können auch zu Formulierungen formuliert werden, die für die topische Anwendung geeignet sind, wie beispielsweise Cremen oder Salben und zur transdermalen Freisetzung, beispielsweise in der Form von transdermalen Pflastern.

Die mikroteilchenförmigen Pulver gemäss der Erfindung können auch in der Form von Schäumen, Gels, Pasten, Gummis, Schleimen und Gelees verwendet werden.

3g Andere geeignete Formulierungen, die die erfindungsgemässen Mikrokapseln einbeziehen, umfassen Inhalations-

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mittel, Breis, intrauterine Vorrichtungen, Pflaster, biozersetzliche Wundverbände und andere topische Dressings.

Die mikroteilchenformigen Pulver gemäß der Erfidnung sind besonders geeignet für Formulierungen, wie Flüssigkeiten zur oralen, lokalen oder parenteralen Verabreichung. Sie können so formuliert werden zu flüssigen Formen für die Verwendung als Augentropfen, Nasentropfen, Ohrentropfen, Suspensionen, Sirups, Infusionen und injizierbare Lösungen. Die Pulver können auch als Nasensprays formuliert werden. Die injizierbaren Lösungen umfassen intravenöse, subkutane und intramuskuläre injizierbare Lösungen.

Die oralen Suspensionen und Sirups gemäss der Erfindung sind besonders geeignet zur Verwendung in geriatrischen und paediatrischen Medizin. Die Flüssigkeiten fühlen sich im Mund gut an. Da ausserdem das Polymere den aktiven Bestandteil im wesentlichen überzieht, macht hier der überzug jeden unerwünschten Geschmack.

Ein Charakteristikum für das gute Anfühlen im Mund gilt auch für kaubare und schäumende Tabletten. Aufgrund der mikroteilchenformigen Natur des Pulvers ergibt sich kein granuläres Gefühl.

Bevorzugte paediatrische Flüssigkeiten gemäß der Erfindung

sind Suspensionen oder Sirups von Bronchial-Relaxantien, Analgetika, Antipyretika, Antitussiva, Antispasinotika, Antiemetika, Antihistaminika, Antiepileptika und Anti-₃Q biotika.

Andere besonders geeignete flüssige Formulierungen gemäss der Erfindung sind nicht-wässrige Suspensionen und von stark wasserlöslichen oder wasserunlöslichen aktiven _a5 Bestandteilen. Geeignete Arzneimittel zur Formulierung auf diese Weise umfassen Dextromethorphan, Guiphenesin

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und Pseudophedrin oder ein Salz davon, oder Kaliumchlorid.

Die flüssigen Formulierungen weisen eine gute Lagerfähigkeit auf und sind stabil sowohl hinsichtlich der chemisehen Natur als auch hinsichtlich der Auflösungsraten bis zu 30 Tagen. Die Lagerungsdauer kann bis zu fünf Jahren betragen.

In den erfindungsgemäßigen flüssigen Formulierungen kann man Konzentrationen des aktiven Bestandteils bis zu 1 g pro 5 ml erzielen.

Bisher waren zahlreiche Arzneimittel in flüssiger Form nicht stabil, beispielsweise Analgetika,die ein Dosierung alle vier bis sechs Stunden erforderten. Die erfindungsgemäßen Flüssigkeiten sind vielseitig und ermöglichen eine zweimal tägliche Verabreichung eines Arzneimittels als solches, beispielsweise Analgetika, Antihistaminika und Bronchialrelaxantien.

Das geschmacksmaskierende Merkmal der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist besonders wichtig auf dem Gebiet der paediatrischen Medizin. Dieses Merkmal ist jedoch auch wichtig in der Veterinären Medizin. Beispielsweise ist es im Falle von Antibiotika, wie Erythromycin, die einen äusserst unangenehmen bitteren Geschmack haben, praktisch unmöglich, derartige Antibiotika oral an Tiere zu verabreichen, da es nicht möglich ist, ihren bitteren Geschmack erfolgreich zu markieren. Daher werden bekannte orale Formulierungen dieser Art von Tieren verweigert.

Die Erfindung betrifft daher gemäss einem wichtigen Merkmal antibiotische Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung, die im wesentlichen frei vom Geschmack des Antibiotikums sind, für pharmazeutische oder veterinärmedizinische Anwendungszwecke, die

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a) in der Form von Pulvern gemäss der Erfindung vorliegen;

b) in der Form nicht-wässriger Suspensionen der erfindungsgemässen Pulver; oder

c) in der Form von wiederaufbereitbaren wässrigen Suspensionen der erfindungsgemässen Pulver vorliegen.

Die erfindungsgemässen Pulver können in Prä-Gemischen für Tierfuttermittel und andere Nahrungsinittelzusätze vorliegen.

Zusätzlich zu Arzneimitteln können Nährstoffergänzungsmittel bzw. Zusätze für Nahrungsmittel, wie Vitamine, oral an Tiere verabreicht werden, wenn die erfindungsgemässen Pulver verabreicht werden.

Geeignete veterinärmedizinische Präparate gemäss der Erfindung umfassen veterinärmedizinische Futtermittel, Bolusse, Tränken und Wäschen.

Auf dem landwirtschaftlichen Gebiet können die erfindungsgemässen Pulver auch für Präparate für die gesteuerte Freisetzung von Herbiziden und Pestiziden verwendet werden.

Auf dem kosmetischen Gebiet erfolgt die Verwendung der erfindungsgemässen Pulver mit gesteuerter Freisetzung zur Freisetzung von Duftstoffteilchen für die Verwendung in Talkumpudern, Cremen, Lotionen und anderen kosmetischen Präparaten.

Jedes der Teilchen der Pulver mit gesteuerter Freisetzung gemäss der Erfindung stellt eine echte Mikromatrix mit gg dem aktiven Bestandteil und gegebenenfalls einem oder mehreren Exzipienten, in gleichmässiger Form verteilt,

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dar, wie in der Fig. 1 der beigefügten Zeichnungen dargestellt, bei der es sich um eine Halbtonzeichnung handelt, hergestellt von einem elektronischen Mikrographen eines "Pharmasoms", das Tehophyllin enthält und wie im nachstehenden Beispiel 1 erhalten wurde. Das Theophyllin kann festgestellt werden, da es Venen oder ein Labyrinth durch das polymere Material des "Pharmasoms " bildet. Die Fig. ist eine Halbtonzeichnung, hergestellt nach einem elektronischen Mikrographen, der "Pharmasome" nach dem Auslaugen des Theophylline durch Auflösen in Wasser während 24 h. Es verbleibt eine Matrixstruktur des polymeren Materials.

Die Mikromatrixnatur der Teilchen kann auch durch ihr Auflösungsprofil demonstriert werden. Bezogen auf die nachfolgenden Beispiele 1 und 2 wurde festgestellt,dass die Auflösungsrate D direkt proportional zur Quadratwurzel der Zeit t nach folgender Gleichung ist:

D α Vt

nach einem ursprünglichen starken Freisetzen des aktiven Bestandteils, von dem angenommen wird, dass es der aktive Bestandteil ist, der nahe der Oberfläche der Teilchen liegt. Die Auflösungsrate hängt von der Menge des aktiven Bestandteils ab, der in der Teilchenmatrix zu einem bestimmten Zeitpunkt verbleibt. Theoretisch wird das letzte Molekül des aktiven Bestandteils niemals ausgelaugt. Es wird angenommen, dass die Auflösungsrate

gg lüU % im Unendlichen erreicht.

Die erfindungsgemässen Teilchen haben auch einen Porositätsgrad, der aus der absoluten Dichte der Teilchen berehnet werden kann, gemessen auf einem Pyknometer. Die gg Auflösungsrate der Teilchen gemäss der Erfindung hängt auch von dem Porositätsgrad der Teilchen ab.

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Die erfindungsgemässen Mikroteilchen unterscheiden sich von Mikrokapseln dadurch, dass in letzteren der aktive Bestandteil durch einen Polymerüberzug eingekapselt ist, wohingegen in den ersteren der aktive Bestandteil gleichmassig über das polymere Material verteilt ist, wie vorstehend beschrieben und dargestellt in den Fig. 1 und 2 der beigefügten Zeichnungen.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. In den Beispielen ist die Auflösungsrate der verschiedenen pharmazeutischen Formulierungen nach der Paddle-Methode der US-Pharmacopoeia XX bei 37 ⁰C und 75 üpm gemessen einer 200 mg-Probe pro 900 ml simulierter Darm- bzw. Intestinalflüssigkeit ohne Enzyme. 15

Beispiel 1 Herstellung von Theophyllin enthaltenden Mikroteilchen

Theophyllin wurde einer motorisierten Kugelmühle gemahlen und anscnliessend durch ein Sieb mit 38 um Maschen gesiebt.

Celluloseacetatbutyrat (CAB) wurde in Aceton gelöst unter Bildung ein Konzentration in CAB von Aceton von 15 %/Vol. 25

20 ml Hexan wurden zu einem aliquoten Teil derCAB-Lösung (100 g) unter konstantem Rühren gefügt.

Ein Teil des gesiebten Theophylline (10g) wurde dann zu der Polymerlösung unter konstantem Bewegen gefügt, um eine gleichmässige Dispersion des Theophylline sicherzustellen. Dieses Produkt bildete die innere Phase für die innere Phase für die anschliessende Emulgierstufe.

Magnesiumstearat wurde in schwerem Mineraöl. US-Pharmacopoeia. gelöst, um eine Konzentration von 1,5 Gew./Vol. zu erzielen. Diese Lösung wurde als äussere flüssige

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Phase verwendet. 150" ml der äusseren flüssigen Phase.wurden in einen breiten 600-ml-Becher dekantiert, und die vorstehend hergestellte innere Phase wurde zugesetzt.

Die Emulgierung wurde erzielt unter Verwendung eines Silverson-Mischers (Silverson ist ein Warenzeichen) mit voller Geschwindigkeit während 2 min und anschliessendes Verringern der Geschwindigkeit je nach Erfordernis zur Erzielung der gewünschten Teilchengrösse.

Die Suspension der Teilchen in der äusseren Phase wurde anschliessend in einen Rotationsverdampfer eingebracht, und das Aceton wurde unter Vakuum entfernt. Die Suspension bestand nunmehr allein aus mit Polymer überzogenem Theophillin oder "Pharmasomen", suspendiert in der äusseren flüssigen Phase. Bei der mikroskopischen Bewertung erwies sich die Teilchengrösse alslObis 180 pm.

Die Teilchen wurden zentrifugiert und die äussere Phase wurde dekantiert. Die Teilchen wurden dann wiederholt mit Heptan gewaschen, um die äussere flüssige Phase zu entfernen. Das endgültige Produkt wurde dann filtriert umd 2 h bei 45 ⁰C getrocknet. Die Teilchen wurdendann mit Maschengrößen von 50, 90, 125 und 180 pm gesiebt. Der Hauptanteil der Teilchenwurde durch das 90 um-Sieb zurückgehalten.

Die Auflösungsrate der 90-125 pm-Fraktion der Teilchen wurde nach der Paddle-Methode der US-Pharmacopoeia XX, wie vorstehend angegeben, bewertet. Die Ergebnisse sind im folgenden aufgeführt:

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Zeit (h) (%) Freisetzung

ν · J
⁵T ⁵⁷

; 62

3 ⁶⁵

⁶⁹ 73

" 78

7 ⁸⁵

ε ⁹¹

9 ⁹⁵

97 15

Die Teilchen erwiesen sich als geschmacklos bei vollständiger Maskierung des normalerweise bitteren Geschmacks von Theophyllin.

Beispiel 2 Herstellung von Mikroteilchen,die Paracetamol enthalten

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch 20 g Paracetamol anstelle von 10 g Theophyllin verwendet wurden. In der äusseren flüssigen Phase wurde das schwere Mineralöl durch leichtes Mineralöl ersetzt. Ein Hauptanteil der Teilchen hatte eine durchschnittliche Grosse von 90 um.

Die Auflösungsrate der Teilchen erwies sich wie folgt:

-26-

Zeit (h) % Freisetzung

0 'O

0.5 43

1 55

2 67

3 · 75 ■4 80

5 85

6 89

7 91

8 96

Die Teilchen erwiesen sich als geschmacklos.

Beispiel 3
20

Herstellung von Nifedipin enthaltenden Mikroteilchen

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch 16 g Nifedipin statt Theophyllin verwendet wurden. Die innere Phase

bestand aus Eudragit RS IOD (Eudragit RS 100 ist ein 25

Warenzeichen) in Methanol bei einer Konzentration von 33 % Gew./Vol. Die äussere Phase bestand aus Magnesiumstearat in leichtem Mineralöl in einer Konzentration von 2,5 % Gew./Vol.

Die Auflösungsrate der Teilchen erwies sich als wie folgt:

-27-

F-1956 -28- 3 5 3 8 Λ 2

Zeit (h) % Freisetzung

0.5 25

1 30

2 35

3 55

4 70 6 85

Die Auflösungsrate der Teilchen erwies sich als wie folgt

Die Teilchen erwiesen sich als geschmacklos. 15

Beispiel 4 Herstellung von Dextromethorphan-hydrobromid enthaltenden Mikroteilchen

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch 10 g Theophyllin durch 10 g Dextromethorphan-hydrobromid ersetzt wurden. Die Auflösungsrate der Teilchen wurde bestimmt und erwies sich wie folgt:

Zeit (h) % Freisetzung

0.5 ⁴⁵

1 ⁵⁵

2 ⁷⁰

3 74

4 80

6 ⁹⁰

-28-

Beispiel 5

Herstellung von Saccharin-Natrium enthaltenden Mikroteilc hen

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch das Theophillin durch 6,5 g Saccharin-natrium ersetzt wurde. Die innere Phase bestand aus Ethocel (Ethylcellulose) (Ethocel ist ein Warenzeichen), 45 rnPa.s bzw. 45 cP, aufgelöst in Ethanol, unter Bildung einer Konzentration von 15 % Gew./ Vol. Saccharin-natrium wurde zu 50 g der Polymerlösung gefügt. Die äussere flüssige Phase bestand aus einem schweren Mineralöl US Pharmacopoeia.

Die Auflösungsrate der Teilchen wurde bestimmt und erwies sich wie folgt:

Zeit (h) % Freisetzung

5 60

10 75

15 89

30 94

60 100

BEispiel 6

Herstellung von Pseudoephedrin-enthaltendenMikroteilchen

Die Verfahrensweise von Beispiel 1 wurde wiederholt,

wobei jedoch das Theophyllin durch 10 g Pseudoephedrin-30

hydrochlorid ersetzt wurde. 50 g CAB wurden verwendet und in 20 ml Hexan zur Bildung der Polymerlösung gelöst,

Die Auflösungsrate der Teilchen erwies sich wie folgt: 3.5

-29-

Zeit (h) % Freisetzung

0.5 3b

1 55

2 60

3 68

4 ' 73

5 80 6 84

7 90

8 94

Beispiel 7

Herstellung von Carbinoxaminmaleat enthaltenden Mikroteilchen

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch Carbinoxamin-20

maleat statt Theophyllin verwendet wurde. Die Auflösungrate der Teilchen wurde wie folgt bestimmt:

Zeit (h) % Freisetzung

O.b 20

1 25

2 30

3 45

^{4 55}

5 65

6 70

7 73

8 78

-3U-

Beispiel 8 Herstellung von Guaiphenesin enthaltenden Mikroteilchen

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch das Theophyllin durch 12,5 g Guaiphenesin ersetzt wurde. Die Polymerlösung bestand aus Ethocel (Ethocel ist ein Warenzeichen), (Ethylcellulose), 4 mPa.s bzw. 4 cP, gelöst in Ether, unter Bildung einer Konzentration von 25 % Gew/Vol.

Die äussere Phase bestand aus einer Lösung von Sorbit 70 Gew./Gew. (Sorbitlösung B.P.)

Bei Entfernung des Lösungsmittels der inneren Phase blieben die Teilchen oder "Pharmasome" in der Sorbitlösung suspendiert. Die Teilchen wurden durch Dekantieren der Sorbitlösung geerntet. Die Auflösungsrate der Teilchen bestimmte sich wie folgt.

Zeit (h) % Freisetzung

0.5 50

1 55

2 61

3 64 4 70

5 76

6 81

7 87

8 93 30

-31-

Beispiel 9

Beispiel 8 wurde wiederholt, jedoch ohne Dekantieren der Sorbitlösung. Die erhaltene Suspension wurde aromatisiert und zur Bereitung der gewünschten Konzentration zur Verwendung als orale Suspension aufbereitet.

Beispiel lü

Herstellung von Erythromycinbase enthaltenden Mikroteilchen

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch das Theophyllin durch Erythromycinbase ersetzt wurde. Das verwendete Polymere war ein Gemisch von Celluloseacetatbutyrat und Celluloseacetatphthallat in einem Verhältnis von 2:1. Die Auflösungsrate der Teilchen wurde bestimmt und erwies sich wie folgt:

Zeit (h) % Freisetzung

0.5 20

1 30

2 40

3 55

4 70

5 78

6 87

7 95

Andere gemischte Polymere wurden in der inneren Phase verwendet und erwiesen sich als erfolgreich bei der Erzielung einer lüO % Freisetzung des aktiven Bestandteils 3g auf den gebildeten Teilchen.Beispiele für gemischte Polymere, die verwendet wurden, sind im folgenden aufgeführt:

-32-

F-1956

Polymeres

-33-

CeIluloseacetatbutyrat/PoIy-

vinylpyrrolidon 5

Celluloseacetatbutyrat/ Polyvinylpyrrolidon

Celluloseacetatbutyrat/ I^ Poly-(met hylmethacrylsäure)

Celluloseacetatbutyrat/ Poly-(methy!methacrylsäure)

Eudragit RS/Eudragit RL

Ethocel/Polyvinylpyrrolidon

Verhältnis

9:1 4:1 1:1

3:1 9:1 9:1

Beispiel

Herstellung eines Theophyllinsirups

Teilchen wurden wie im Beispiel 1 hergestellt und in einer Zuckerlösung in Wasser (66 %) suspendiert, unter Erzielung eines Theophyllinsirups, der 200 mg Theophyllin pro 5 ml Sirup enthielt. Bei oraler Verabreichung war der normalerweise bittere Geschmack des Theophylline maskiert.

Pharmakologische Daten

Das Plasma-Konzentrationsprofil von Theophyllin wurde aus Mittelwerten erhalten, die von Patienten entsprechend den in den Tabellen I und II angegebenen Daten ermittelt wurden. Die Fig. 3 stellt eine graphische Dar-

-33-

scellung der Plasmakonzentrationen mcg/ml gegen die Zeit nach der Verabreichung (h) für den gemäss Beispiel 11
hergestellten Sirup, basierend auf den in den Tabellen I und II angegebenen Werten, dar.

Aus der beigefügten Fig. 3 und den Tabellen I und II ist ersichtlich, dass die Plasmakonzentrationen nach 10 h
sich nicht nicht wesentlich von den Plasmakonzentrationen nach 1 h unterscheiden. Dementsprechend zeigt
die graphische Darstellung eine verlängerte ADsorptionsphase bei einer minimalen Fluktuation der Plasmakonzentrationen während 10 h. Normalerweise wird ein Theophyllinmaximum (rasche oder unmittelbare Freisetzung) nach 2 h erreicht. Die scheinbare biologische Halbwertszeit des
Theophyllins erwies sich im Bereich von 4-9 h.

Normalerweise wäre zu erwarten, dass der halbe Peak bzw. das halbe Maximum der Plasmakonzentrationen nach 7 h liegt und etwa ein Drittel des Maximums des Plasmagehalts nach 10 h erreicht wird.

Die Ergebnisse zeigen, dass gemäss Beispiel 11 erhaltene Sirup tatsächlich sicher in Intervallen von 12 h, d. h.
zweimal täglich, dosiert werden kann. Dies bedeutet die halbe Dosierungsfrequenz eines üblichen, nicht verzögerten oder unmittelbar freisetzenden Theophyllinpräparats.

-34-

1 Tabelle I Untersuchung der ERgebnisse des Blutspiegels -Summe der pharmacokinetischen Daten

5 Theophyllin - 600mg S.D. Plasmakonzentxation mcg/ml

10 Stunden nach der Verabreichung

Patient-	O	.oo'	¹	.00	2,	,00	4.	.00	6	.00	8.	.00	10.00
1	O	.00	3	.15	4.	25	5.	,70	3	.45	3.	,00	2.85
2	O	.00	2	.90	4.	85	4.	,05	5	.00	4.	30	4.25
Mittel	O.	.00	3	.03	4.	55	0.	88	4.	.23	3.	65	3.55
ST DEV	0.	.0.0	0	.18	0.	42	5.	25	1.	.10	0.	92	0.99
* CV {%}	0.	OC	5	.84	9.	32	5.	GS	25.	,94	25.	18	27.89
MAX	0.	00	3	.15	4.	85	4.	05	5.	00	4.	30	4.25
MIN	0.	00	2	.90	4.	25	70	3.	45	3.	00	2.85

* Variationskoeffizient

-35-

Tabelle II

Theophyllin - 600 mg S.D.
Pharmakokinetische Parameter

AUC*

max. Höhe des C(max)/C(min) Eliminie- HaIb-

(0.00- Zeit Maximums bei 10 h rungsrate werts-

10.00 H) T(max) C(max) K EL Zeit

34.67 4.00 4.70 1.65 0.05 14.51

43.13 4.00 5.05 1.19 0.03 20.74

Mittel 38.90 4.00 4.S8 1.42 0.04 17.62

STDW 5.9B 0.00 0.25 0.33 0.01 4.41

CV (%) 15.36 0.00 5.08 22.91 25.00 25.00

basierend auf der mittleren Blutkonzentrationskurven

^Mittel 4.00 4.88 1.37

+) Fläche unter der Kurve

-36-

Beispiel 12

Theophyllinsuspension

Theophyllinmikroteilchen "Pharmasome" (hergestellt wie im Beispiel 1) wurden in einem flüssigen Vehikel suspendiert, das bestand aus

70 % Sorbitlösung 89,9 Gew.-%

Glycerin 10,0 Gew.-% Polysorbat-80

(Warenzeichen) 0,1 Gew.-%

so dass eine Suspension gebildet wurde, die 200 mg Theophyllin pro 5 ml enthielt.

Proben der Suspension wurden bei Raumtemperatur gelagert und in Intervallen untersucht, um die Stabilität der "Pharmasome"-Suspension zu bestimmen.

Zufli Zeitpunkt der Herstellung betrug der bewertete Theophyllingehalt 188,4 mg/5 ml und nach 5 Wochen betrug er 190,5 mg/ 5 ml, was anzeigt, dass keine chemische Zersetzung des Arzneimittels erfolgte.

Die Auflösungsrate wurde ebenfalls während 15 Wochen getestet, und die Ergebnisse sind in der Tabelle III und der Fig. 4 aufgeführt.

Zusammenfassend zeigen die Daten, dass die Suspension ihre ₃Q Wirksamkeit und ihre Auflösungscharakteristika während mindestens 15 Wochen nach der Herstellung beibehält.

Pharmakologische Daten

Die im Beispiel 12 hergestellte Suspension wurde einer Bioverträglichkeitsuntersuchung an 6 Patienten in einer

-37-

Dosis von 720 mg (18 ml)· im Vergleich mit üblichem Sirup (Somophyllin) untersucht, verabreicht als zwei Dosierungen von 360 mg bei 0 und 6 h. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV und der Fig. 5 aufgestellt. In der Fig. 5 bedeutet die Kurve (a) die Suspension des Beispiels 12 und die Kurve (b) den Sirup Somophyllin als Vergleich.

Tabelle III

Theophyllinsuspension des Beispiels 12 (200 mg/5 ml) Auflösungsstabilität

Prozentuale Auflösung
Zeit (h)

0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 24.00

0	ivochen	0	.00	43	.30	59	.20	75	.60	80.	00	84.30	87	.70	100	.00
3	Il	0	.00	39	.50	59	.10	70	.70	77.	90	84.20	87	.70	99	.50
5	Il	0	.00	40	.00	60	.10	69	.80	78.	20	85.10	85	.90	99	.00
7	Il	0	.00	42	.00	63	.00	79	.20	84.	20	90.00	90	.60	100	.00
15	0 25	.00	45	.80	60	.90	72	.50	80.	70	84.90	88	.00	99	.90

30

35

-38-

F-1956 -39-

Tabelle IV

Mittlere Theophyllin-Plasmakonzentration mcg/ml

Zeit (h)

Somophyllin	.0
0	.98
7	.24
10	.68
8	.17
8	.68
7,	.93
5,	.25
5.	,94
10.	20
11.	75
11.	37
12.	98
11.	76
10,	99
8.

Theophyllin Suspension	r\ • KJ
0	.38
1	.57
3	.09
6	.31
7	.81
8	.75
9,	.17
9.	,75
9.	,08
9.	84
8.	14
9.	37
8.	52
7.	26
6.

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 3.0 4.0 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 9.0 10.0 12.0

Die Daten zeigen deutlich, dass, obwohl die Theophyllinsuspension von Beispiel 12 etwas weniger biozugänglich (87 %) als der Vergleich ist, die Zeit bis zum Maximum und die Dauer der signifikanten Blutspiegel eine zweimal tägliche Verabreichungsmöglichkeit anzeigen. Die übliche Verabreichung für Theophyllin erfolgt viermal pro Tag.

-39-

F-1956 -40-

Beispiele 13 und 14

Theophyllin-Mikroteilchen "Pharmasom" wurden nach Beispiel 1 hergestellt und in zwei Fraktionen gesiebt.

Beispiel 13 - Mikroteilchen mit einer durchschnittlichen Teilchengrösse von weniger als 90 um (bzw. Mikron)

Q Beispiel 14 - Mikroteilchen mit einer durchschnittlichen

Teilchengrösse von grosser als 90 um (bzw. Mikron).

Die "Pharmasome" wurden in einem Vehikel suspendiert, das § bereitet war aus:

Gew.-%

70 % Sorbitlösung	85,3
Avicel RC 591 (Warenzeichen)	0,7
Kaliumsorbat	0,3
Titandioxid 25 %	2,7
(in 70 % Sorbit)
Simethicon (Warenzeichen) 10 % Emulsion	0,01
Glycerin	10,8
Zitronensäure	0,3
Natriumlaury!sulfat	0,04

so dass eine Suspension erhalten wurde, die 300 mg Theophyllin pro 5 ml enthielt.

Pharmakologische Daten

Die Suspensionen der Beispiele 13 und 14 wurden auf die ο,- Bioverfügbarkeit an vier Patienten in einer Dosierung von 96 mg (11,5 ml) für die Sirups der Beispiele 13 und 14 im Vergleich mit einem üblichen Sirup (Somophyllin) unter-

-40-

F-1956 -41- 35 38

sucht, bei einer Verabreichung von zwei Dosierungen von 320 mg bei 0 und 6 h. Die Ergebnisse sind in der Tabelle V und der Fig. 6 aufgeführt. In der Fig. 6 stellt die Kurve (a) die Suspension des Beispiels 13 dar, die Kurve (b) stellt die Suspension des Beispiels 14 dar, und die Kurve (c) den Somophyllinsirup, der als Vergleich verwendet wurde.

Tabelle V

Zeit (h)	Somophyllin	Suspension von Beispiel 13	Suspension von Beispiel 14
C	0	C	0
0.5	9.53	2.65	1.98
1	10.14	5 »CS	4.07
1.5	9.21	6.94	6.45
2	8.64	7.16	6.81
3	7.74	6.93	7.67
4	6.82	7.74	7.99
6	5.21	6.46	7.08
6.5	8.79	-	-
7	12.00	6.74	6.93
7.5	12.01	-	-
8	12.11	6.03	6.47
9	11.61	-	-
10	10.17	5.35	5.82
12	8.07	4.06	5.02
15	-	2.77	4.04
18	-	2.22	2.67
21	2.44	1.79	1.95
24	1.55	1.28	1.59

-41-

Die Ergebnisse bestätigen die Erkenntnisse des Beispiels 12, wie in der Fig. 7 angegeben, worin die Kurve (a) die Suspension des Beispiels 12, die Kurve (b) die Suspension des Beispiels 13 und die Kurve (c) die Suspension des Beispiels 14 darstellen.

Beispiel 15

Paracetamol-Suspension
10

Paracetamol-"Pharmasome", hergestellt wie im Beispiel 2, wurden in einem flüssigen Vehikel, hergestellt wie im Beispiel 12, suspendiert, unter Bildung einer Suspension, die 300 mg Paracetamol pro 5 ml enthielt. 15

Die Suspension wurde bei Raumtemperatur gelagert und in Intervallen während 30 Wochen untersucht.

Zum Zeitpunkt der Herstellung betrug der bewertete Gehalt 299,8 mg (Paracetamol) pro 5 ml, und nach 30 Wochen betrug er 297,9 mg/5ml, was anzeigt, dass ein wesentlicher Aktivitätsverlust auftritt.

Während des vorstehenden Zeitraums wurde auch die AuflÖ-sung getestet, und die Ergebnisse sind in der Tabelle VI aufgeführt.

- 42 -

Tabelle VI Prozentuale Auflösung

Zeit (h)

0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00

OVfochen 0.00 56.50 70.60 76.00 81.30 83.80 86.30

2 " 0.00 58.40 71.80 80.40 81.70 86.40 87.90

5 " 0.00 56.90 72.50 77.20 80.40 83.90 84.40

7 " 0.00 55.30 69.10 75.40 80.30 82.90 84.70

15" 0.00 58.90 69.30 76.78 80.60 82.80 84.30

30" 0.00 58.10 71.50 76.90 81.90 84.70 87.30

Eine graphische Darstellung dieser Ergebnisse ist in der Fig. 8 aufgeführt.

Die Suspension wurde auf ihre Biozugänglichkeit an sechs Patienten in einer Dosis von 1000 mg im Vergleich mit einer Lösung (Dozol-Elixir (Dozol ist ein Warenzeichen)) getestet, die als zwei unterteilte Dosierungen von 500 mg verabreicht wurde. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VII aufgeführt.

-43-

F-1956 -44-

Tabelle	VII	3538429	mcg/ml
Mittlere	Paracetamol-Plasmakonzentration	Suspension von
Zeit (h)	Vergleich	Beispiel 15
	(DOZOL)	0.0
0.0	0.0	3.44
0.5	7.74	6.05
1.0	6.49	7.36
2.0	4.14	5.80
3.0	3.04	4.60
4.0	2.04	3.15
6.0	1.08	2.65
6.5	5.33	2.26
7.0	5.88	1.88
8.0	4.79	1.63
9.0	4.00	1.44
10.0	3.05	1.06
12.0	1.81	0.72
14.0	1.10	0.49
16.0	0.69	0.14
24.0	0.18

Eine graphische Darstellung ist in der Fig. 9 aufgeführt, worin die Kurve (b) das übliche Elixir und die Kurve (a) die Suspension des Beispiels 15 zeigt.

Die Daten zeigen, dass, obwohl die Suspension des Beispiels 15 etwas weniger biozugänglich (90 %) als der Vergleich ist, der Blutspiegel fast zweimal so lang aufrecht erhalten wird, wodurch die Dosierungsfrequenz halbiert werden kann.

- 44 -

3533429

1 Beispiel 16

"Pharmasome" wurde wie im Beispiel 2 hergestellt und in einer Flüssigkeit, wie im Beispiel 13, suspendiert, so dass eine Suspension mit einem Gehält von 320 mg pro 5 ml erhalten wurde. Diese Suspension wurde auf die Biozugänglichkeit an sechs Patienten unter Verwendung eines üblichen Elixiers (Tylenol) (Warenzeichen) als Vergleich untersucht. Eine einzelne Dosis von Paracetamol "Pharmasome", 2000 mg (31,25 ml) wurde verabreicht, und zwei Dosierungen von Tylenol (1000mg) wurden bei 0 und 6 h verabreicht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VIII aufgeführt.

15 Tabelle VIII

Mittlere Paracetamol-Plasmakonzentrationenmcg/ml

20 25 30 35

Zeit (h)	.0
0	.5
0	.0
1	.0
2	.0
3	.0
4	.5
4,	.0
5,	,0
6.	,0
7.	0
8.	0
10.	0
12.	0
14.	0
16.	0
24.

Vergleich (Tylenol Elixier)	Suspension des Beispiels 16
0.0	0.0
14.33	8.27
14.05	15.09
6.69	14.34
6.95	13.24
4.93	11.53
15.53	9.52
14.67	8.08
12.72	6.10
8.92	4,43
6.61	3.54
3.64	2.43
2.17	1.10
1.31	1.10
0.77	0.68
0.02	0.17

- 45 -

Die Ergebnisse sind graphisch in der Fig. 10 dargestellt, worin die Kurve (a) der Suspension des Beispiels 16 und die Kurve (b) dem Vergleichselixier entspricht. Erneut ist das verlängerte Absorptionsprofil ohne beträchtlichen Verlust der Bioverfügbarkeit ersichtlich, was eine reduzierte Dosierungsfrequenz anzeigt.

Beispiel 17
10

"Pharmasome" wurde wie in Beispiel 2 hergestellt, wobei Celluloseacetat durch Celluloseacetat-Butyrat ersetzt wurde. Die Suspension wurde wie in Beispiel 16 hergestellt. Die Suspension wurde an sechs Patienten auf die Bioverfügbarkeit in einer einzelnen Dosis von 2000 rag im Vergleich mit einer Lösung (Tylenol-Elixier), die in Dosierungen von zweimal 1000 mg verabreicht wurde, untersucht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IX aufgeführt.

Tabelle IX

Mittlere Paracetamol-Plasmakonzentrationen

Zeit (h)	Tylenol-Elixier 1 g χ 2	Suspension des Bei spiels 17, 2 g χ 1
0.0	0.00	0.00
0.5	12.30	5.11
0.75	12.88	7.07
1.0	12.29	9.15
1.5	10.17	12.01
2.0	8.19	12.47
3.0	6.00	11.17
4.0	4.35	9.40
4.5	13.54	8.37
4.75	14.00	8,04
5.0	13.02	7.55
5.5	13.09	6.57

- 46 -

F-195.6.' -47-

Tabelle IX

Mittlere Paracetamol-Plasmakonzentrationen mcg/ml

Zeit (h)	Tylenol-Elixier	Suspension des Bei
£-> w -L L·· \ A1 /	1 g χ 2	spiels 17, 2 g χ 1
6.0	11.20	5.71
7.0	8.17	4.54
8,0	5.98	3.76
10.0	3.42	2.66
12.0	1.98	1.60
14.0	1.24	1.03
16.0	0.82	0.83
24.0	0.26	0.39

Die in der Tabelle IX und den zugehörigen Fig. 11 und 12 angegebenen Ziffern zeigen erneut die verlängerte Absorptionsnatur des Produkts. In der Fig. 11 entspricht die Kurve (a) der Suspension des Beispiels 19 und die Kurve (b) den Tylenol-Vergleichselixier. In der Fig. 12 entspricht die Kurve (a) der Suspension des Beispiels 15, die Kurve (b) der Suspension des Beispiels 16, die Kurve

(c) der Suspension des Beispiels 17.

Beispiel 18

Kaugummi mit einem Gehalt von Mikroteilchen von Aspartam wurde auf folgende Weise hergestellt.

Es wurde eine innere Phase bereitet durch Auflösen von Ethylcellulose (45 mPa.s bzw. cP) in ausreichend Ethanol zur Erzielung von 200 g Lösung. 100 g Aspartam (Teilchengrösse weniger als 60 um bzw. Mikron) wurden in 300 g

-47-

Aceton dispergiert. Die zwei Flüssigkeiten wurden anschliessend durch mechanisches Bewegen vermischt. Die äussere Phase wurde gemäss Beispiel 1 bereitet, es waren 2 1 erforderlich. Die innere Phase und die äussere Phase wurden durch mechanisches Bewegen vermischt und anschliessend durch einen Emulgator geleitet. Die Emulsion wurde in ein Vakuum eingebracht, und die Lösungsmittel (Aceton und Ethanol) wurden verdampft. Die Aspartam/Ethylcellulose-Mikroteilchen wurden durch Zentrifugieren gewonnen. 10

Zur Bewertung der Aspartam enthaltenden "Pharmasome" wurde ungesüsster Kaugummi verwendet. Reines Aspartampulver und die bereiteten "Pharmasome" wurden in den Gummi so eingefaltet, dass eine Konzentration von 0,2 % Aspartam erzielt wurde. Beide Gummiarten wurden von 24 Freiwilligen in Blind-Crossover-Versuchen gekaut. Die Freiwilligen wurden auf die Wahrnehmung der Intensität gemäss einer Skala von 0 bis 10 und die Dauer des süssen Geschmacks befragt. Eine durchschnittliche Dauer des süssen Geschmacks für den reines Aspartam enthaltenden Gummi betrug 10 min. Der die "Pharmasome" enthaltende Gummi wurde als weniger intensiv süss empfunden, jedoch war der süsse Geschmack durchschnittlich während 30 min wahrnehmbar. Die Ergebnisse sind in der Fig. 13 aufgeführt, die eine graphische Darstellung des Aspartam-Süss-Tests darstellt und Mittelwerte für die Test der 24 Freiwilligen darstellt.

Beispiel 19
Kaubare Tablette, die Paracetamol enthält

Folgende Materialien wurden miteinander vermischt;

-48-

1000 g Paracetamol "Pharmasome" - wie im Beispiel 2 ·

(äquivalent zu 500 g Paracetamol)

250 g Dipac (Warenzeichen) (Saccharose 97 %, Dextrine 3 %) 25Og Mannit

5g kolloidales Siliciumdioxid 25 g Maisstärke
20 g Magnesiumstearat
15g Orangenaroma
35 g Orangenfarbe
10

Das Gemisch wurde mit einem Gewicht von 960 mg zu Tabletten gepresst, die jeweils 300 mg Paracetamol enthielten. Die Tabletten waren angenehm zu kauen, und die Auflösungscharakteristika der "Pharmasome" waren unverändert, wie in der Tabelle X und in der Fig. 14 gezeigt.

Tabelle X
Auflösungsrate
20

Zeit (h) "Pharmasome" Tabletten

1 53,7 % 59,2 %

3 79,8 % 80,7 %

6 95,6 % 95,8 %

In der Fig. 14 entspricht die Kurve (a) dem Auflösungsschema der "Pharmasome" des Beispiels 19 und die Kurve (b) dem der daraus hergestellten kaubaren Tabletten. 30

Beispiel 20

"Schmelz"-Tabletten, die Paracetamol enthalten

Schmelztabletten sind gleich wie kaubare Tabletten, mit der Ausnahme, dass sie sich im Mund rasch zersetzen und nicht gekaut werden müssen. Derartige Tabletten wurden

-49-

wie folgt hergestellt:

1000 g Paracetamol "Pharmasome" (wie im Beispiel 2) (äquivalent zu 500 g Paracetamol) 50 g Mannit

250 g mikrokristalline Cellulose
30 g Erdbeergeschmack
15g rote Farbe
60 g Cross-Povidone
^O 5g Natriumlaurylsulfat
30 g Carboxymethylstärke
15g Magnesiumstearat
15 g Talk

¹^ Das Gemisch wurde mit einem Gewicht von 882 mg gepresst, unter Bildung von Tabletten, die jeweils 300 mg Paracetamol enthielten. Die Desintegrationszeit der Tabletten betrug weniger als 30 s, und das Auflösungsausmass der "Pharmasome" blieb unverändert, wie in Tabelle XI und der Fig.

gezeigt.

Tabelle XI
Auflösungsrate
25

Zeit (h) "Pharmasome" Tabletten

1 58,7 % 60,1 %

3 79,8 % 81 ,2 %

6 95,6 % 95,5 %

In der Fig. 15 entspricht die Kurve (a) dem Auflösungsschema für die "Pharmasome" von Beispiel 20 und die Kurve (b) dem der daraus hergestellten Schmelztabletten.

-50-

Beispiel 21 Nifedipin enthaltende Kapseln

"Pharmasome" wurde wie in Beispiel 3 hergestellt. Sie waren frei fliessend, und es wurden nur 0,5 % Magnesiumstearat als Zusatz benötigt, um ein Verkleben während der Füllung der Kapseln zu vermeiden. Das Äquivalent von 20 mg Nifedipin wurde in harte Zwei-Stück-Kapseln der Grosse Nr. 4 eingekapselt. Die Auflösungsrate blieb unverändert, wie in der Tabelle XII und der Fig. gezeigt. In der Fig. 16 entspricht die Kurve (a) dem Auflösungsschema für die "Pharmasome" von Beispiel und die Kurve (b) dem der daraus hergestellten Kapseln.

Tabelle XII
Auflösungsrate

Zeit (h) "Pharmasome" Kapseln

0,5 42,6 % 41,7 %

1 56,1 % 54,9 %

3 74,6 % 73,6 %

5 85,9 % 84,4 %

8 98,7 % 97,6 %

Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass das Polymere den aktiven Bestandteil nicht vollständig überzieht, da eine 100 %-Freisetzung des aktiven Bestandteils erzielt werden kann, selbst wenn ein unlösliches Polymeres verwendet wird.

Beispiel 22
Nicht-wässrige Suspension von Kaliumchlorid

Eine nicht-wässrige Suspension von Kaliumchlorid, enthal-

-51-

F-1956 -52- -".· ... - 3538 A29

tend "Pharmasome", wurde hergestellt mit einer Konzentration von Kaliumchlorid von 300 mg/5 ml, die zusätzlich zu den "Pharmasomen" folgende Bestandteile enthielt:

Öl USP (Soja, Baumwollsamen) 425,00 ml

Sorbitpulver USP 100,00 g

Aerosil R 972 (Warenzeichen) 12,50 g

Tenox GT 1 (Warenzeichen) 0,20 g

Zitronensäure 0,025 g

Schokoladearoma Nr. 396676 0,52 ml

Schokoladen-Minzaroma Nr. 395496 0,37 ml

Geschmacksverstärker 1,00 g

Brown Lake-Farbstoff 0,05 g

Titandioxid 0,10 g

Das Gesamtvolumen der Suspension und die "Pharmasome" betrug 500 ml.

Das Sorbitpulver USP und das Aerosil R 972 (Warenzeichen)

2Q wurden trocken vermischt und in der Kugelmühle mit dem ölgemisch vermählen, um eine gleichmässige Dispersion zu ergeben. Das Tenox GT1 (Warenzeichen), das ein Antioxidans ist und die Zitronensäure wurden trocken vermischt und dann unter konstantem Bewegen in das Ölgemisch dispergiert. Die Schokoladen- und Schokoladen-Minzaromen und der Aromaverstärker wurden dann in dem öligen Gemisch dispergiert. Schliesslich wurden der Brown-Lake-Farbstoff und das Titandioxid zu dem Ölgemisch gefügt, und da,s resultierende Gemisch wurde 1 h

OQ gerührt, um eine gleichmässige Dispersion der verschiedenen Bestandteile sicherzustellen. Die Menge an Kaliumchlorid, die "Pharmasome" enthielt, hergestellt nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des Theophyllins durch Kaliumchlorid, und äquivalent zu

„,- 300 mg Kaliumchlorid pro 5 ml, wurde zusammen mit dem öligen Gemisch vermischt, was zu einer gleichmässigen Suspension führte.

— 52 —

Claims

Monksland Industrial Estate, Athlone, County Westmeath, Irland

Pulver mit gesteuerter Freisetzung, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische

Zusammensetzung

Patentansprüche

Pulver mit gesteuerter Freisetzung zur Verwendung in essbaren pharmazeutischen und anderen Zusammensetzungen, die gesteuert freisetzen, dadurch gekennzeichnet, dass das Pulver einzelne Mikroteilchen enthält, die einen aktiven Bestandteil und gegebenenfalls einen Exzipienten in innigem Gemisch mit mindestens einem nicht-toxischen Polymeren enthalten, wobei jedes dieser Teilchen in der Form einer Mikromatrix mit dem aktiven Bestandteil und dem Exzipienten, falls vorhanden, gleichmässig über das Polymere ver teilt, vorliegt, und dass die Teilchen eine durchschnittliche Grosse im Bereich von U-, 1 bis 125 pm und eine vorbestimmte Freisetzung des aktiven Bestandteils aufweisen, wenn deren Auflösungsrate nach der Paddle-Metnode der US-Pharmacopeia XX bei 37 ⁰C und 75 Upm gemessen wird.

München - Bogenhausen
Poschingerstraße 6

Telefon:
(089) 98 32 22

-1-

Telex: 5 23 992 (abitz d)

Telefax (II & III - automat.):
(089) 98 40 37

Telegramm: Chemindus München

^F-¹⁹⁵⁶ -²- 3533429
2. Pulver mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Teilchen eine durchschnittliche Grosse im Bereich von 5 ois 1ÜÜ um haben.
3. Pulver mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der aktive Bestandteil ein Arzneimittel, ein Nahrungsmittel, ein geschmacksgebendes Mittel bzw. Aromamittel oder ein süssendes Mittel ist.

10
4. Pulver mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der aktive Bestandteil ein färbendes Mittel, ein Duftstoff, ein Herbizid oder ein Pestizid ist.

15
5. Pulver mit gesteuerter Freisetzung nach einem der

Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymere ausgewählt ist aus: Alkylcellulosen, Hydroxyalkylcellulosen, Celluloseethern, Celluloseestern, Nitrocellulosen, Polymeren von Acryl- und Methacrylsäure und Estern davon, Polyamiden, Polycarbonaten, Polyalkylenen, Polyalkylenglykolen, Polyalkylenoxiden, Polyalkylenterephthalaten, Polyvinylalkohlen, PoIyvinylethern, Polyvinylester^ Polyvinylhalogeniden, Polyvinylpyrrolidon, Polyglykoliden, Polysiloxanen und Polyurethanen und Copolymeren davon.
6. Verfahren zur Herstellung eines Pulvers mit gesteuerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es folgende Stufen umfasst:

a) Bildung einer Lösung des Polymeren oder der Polymeren in einem Lösungsmittel;

35

-2-

b) Auflösen oder Dispergieren des aktiven Bestandteils in der Polyinerlösung, so dass ein gleichmassiges Gemisch gebildet wird, und

c) Entfernen des Lösungsmittels aus dem Gemisch, so dass Mikroteilchen mit einer durchschnittlichen Grosse im Bereich von 0,1 bis 125 um erhalten werden.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen Teilchen eine durchschnittliche Grosse im Bereich von 5 bis 10Ü um aufweisen.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel ausgewählt wird aus Wasser, Alkoholen, Ketonen, halogenierten aliphatischen Verbindungen, halogenierten aromatischen Kohlenwasser stoff verbindungen, aromatischen Kohlenwasserstoff verbindungen und cyclischen Ethern und Gemischen davon, und dass das Lösungsmittel in der Stufe c) durch Sprühtrocknen, Verwendung einer äusseren flussigen Phase, Phasentrennung, Grenzflächenpolymerabscheidung oder Coacervation entfernt wird.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Pulver mit gesteuerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, .dadurch gekennzeich-3Q net, dass sie ein Pulver mit gesteuerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält und dass sie in der Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Implantaten oder Ocular-Einlagen vorliegt.

gg
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie in der Form von kaubaren Tabletten oder Schmelztabletten vorliegt.

-3-
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Pulver mit gesteuerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält, und dass sie in der Form einer Creme, einer Salbe oder einer Formulierung, die zur transdermalen Abgabe geeignet ist, vorliegt.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Pulver mit gesteuerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält und dass sie in der Form einer Flüssigkeit zur oralen, lokalen oder parenteralen Verabreichung vorliegt.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie in der Form von Augentropfen, Nasentropfen, Ohrentropfen, einer Suspension, einem Sirup oder einer Infusion oder injizierbaren Lösung vorliegt.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 8 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil ausgewählt ist aus: Ibuprofen, Paracetamol, 5-Amino-salicylsäure, Dextromethorphan, Propranolol, Theophyllin, Diltiazem, Methyldopa, Pseudoephedrin, Cimetidin, Cephalexin, Cephaclor, Cephradin, Naproxen, Piroxicam, Diazepam, Diclofenac, Indomethacin, Amoxycillin, Pivampicillin, Bacampicillin, Dicloxacillin, Erythromycin, Lincomycin, Codergocrin-mesylat, Doxycyclin, Dipyridamol, Frusemid,

₃q Triamteren, Sulindac, Nifedipin, Atenolol, Erythromycinstearat, Lorazepam, Glibenclamid, Salbutamol/ Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Spironolacton, Carbinoxaminmaleat, Guaiphenesin und Metoprololtartrat.

gc
16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9 zu oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, dass der aktive Bestandteil Theophyllin ist.

-4-
17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9 zur oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, dass der aktive Bestandteil Paracetamol ist.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9 zur oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, dass der aktive Bestandteil Kaliumchlorid ist.
19. Orale Formulierung zur Verabreichung an Menschen und Tiere, die im wesentlichen frei vom Geschmack des aktiven Bestandteils ist, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Pulver mit gesteuerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält.
20. Orale Formulierung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass sie in der Form einer Flüssigkeit, kaubaren Tablette, Schmelztablette, eines Schaums, Gels oder Gummis vorliegt.
21. Kaugummi, dadurch gekennzeichnet, daß er als süssendes Mittel Aspartam enthaltende Mikroteilchen gemäss Anspruch 1 enthält.
22. Nicht-wässrige Suspension eines stark wasserlöslichen oder wasserunlöslichen aktiven Bestandteils, dadurch gekennzeichnet, dass der aktive Bestandteil in der Form von Mikrokapseln eines Pulvers mit gesteuerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 vorliegt.
23. Nicht-wässrige Suspension nach Anspruch 22, dadurch

gekennzeichnet, dass der stark wasserlösliche aktive Bestandteil ausgewählt ist aus: Dextromethorphan, Guaiphenesin und Pseudoephedrin und Salzen davon und Kaliumchlorid.

-5-
24. Antibiotische Formulierung mit gesteuerter Freisetzung, die im wesentlichen frei vom Geschmack des Antibiotikums ist, für pharmazeutische oder veterinärmedizinische Anwendungszwecke, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Pulver mit gesteuerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält.
25. Antibiotische Formulierung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Pulver in der Form einer nicht-wässrigen Suspension vorliegt.
26. Antibiotische Formulierung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass sie in der Form einer wiederaufbereitbaren wässrigen Suspension vorliegt.

-6-