JP2015515469A - Ｈｓｐ９０阻害剤としてのトリアゾール誘導体 - Google Patents

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Abstract

癌、感染症、免疫障害、炎症、及びＣＮＳ関連障害のような過剰増殖性疾患の治療に適している、比較化合物に優って有意に改善されたバイオアベイラビリティを保有するＨＳＰ９０阻害剤としての、構造式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物。

Description

関連特許への相互参照
[0001] 本出願は、米国仮特許出願番号６１／６１６，５９４（２０１２年３月２８日出願）に対する優先権の利益を主張する。上記出願の内容は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
[0002] 悪性の癌細胞を引き起こすゲノム異常を解明することに多大な進歩がなされてきたが、現在利用可能な化学療法は、不満足なままであって、癌と診断された患者の大多数で、予後は暗澹としたままである。ほとんどの化学療法剤は、悪性の表現型の発症に関与すると考えられる特定の分子標的に作用する。しかしながら、細胞の増殖は、複雑なシグナル伝達経路のネットワークによって調節されて、大多数の悪性腫瘍は、これら経路中の多数の遺伝子異常によって促進される。故に、癌を有する患者を治癒するのに、１つの分子標的に作用する治療薬剤が完全に有効であることは、ありそうにない。
[0003] 熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）は、温度上昇や、紫外線、栄養欠乏、及び酸素欠乏といった他の環境ストレスに応答して上方調節される、一群のシャペロンタンパク質である。ＨＳＰは、他の細胞タンパク質（クライアントタンパク質と呼ばれる）へシャペロンとして作用し、それらの適正な折り畳みを促進して修復して、誤って折り畳まれたクライアントタンパク質の再折り畳みを支援する。いくつかのＨＳＰのファミリーが知られていて、それぞれがそれ自身のクライアントタンパク質のセットを有する。Ｈｓｐ９０ファミリーは、ストレス下にない細胞中のタンパク質の約１〜２％を占めて、ストレス下の細胞中では約４〜６％へ増加する最も豊富なＨＳＰファミリーの１つである。
[0004] Ｈｓｐ９０は、突然変異分析によって、正常な真核細胞の生存に必要であることが示されてきた。しかしながら、Ｈｓｐ９０は、多くの腫瘍型において過剰に発現されているので、それが癌細胞の生存において有意義な役割を担う可能性があること、そして癌細胞がＨｓｐ９０の阻害に対して正常細胞より敏感であり得ることが示唆されている。例えば、癌細胞は、典型的には、折り畳みをＨｓｐ９０に依存する、突然変異して過剰発現された多数の癌タンパク質を有する。加えて、腫瘍の環境は、典型的には、低酸素、栄養欠乏、アシドーシス、等により不利であるので、腫瘍細胞は、その生存を特にＨｓｐ９０に依存する可能性がある。さらに、Ｈｓｐ９０の阻害は、いくつかの癌タンパク質、ホルモン受容体、及び転写因子の同時阻害を引き起こすので、それは、抗癌剤にとって魅力的な標的になる。事実、Ｈｓｐ９０を阻害する天然産物のファミリーであるベンゾキノンアンサマイシン類は、臨床試験において治療活性の証拠を示した。
[0005] ベンゾキノンアンサマイシン類とその誘導体は、有望であるが、いくつかの限界を抱えている。例えば、それらは、経口バイオアベイラビリティが低くて、溶解性の制限により製剤化が困難である。加えて、それらは、多型チトクローム、Ｐ４５０ ＣＹＰ３Ａ４によって代謝されて、多剤耐性の発達に関与するＰ−糖タンパク質排出ポンプの基質になる。故に、癌患者の予後を改善して、現在使用されている抗癌剤の制限を減らすか又はそれを克服する、新たな治療薬剤へのニーズが存在する。
[0006] 加えて、ＨＳＰは、微生物から哺乳動物まで高度に保存されている。病原体が宿主に侵入すると、その病原体と宿主はともにＨＳＰ産生を増加させる。ＨＳＰは、感染プロセスにおいて様々な役割を担うように見える。例えば、Ｈｓｐ９０は、食細胞における細菌の取込み及び／又は殺傷に関与する経路においてある役割を担うことが示された。Yan, L., et al., Eukaryotic Cell (2004), 3(3):567-578。Ｈｓｐ９０はまた、バイナリーアクチンＡＤＰリボシル化毒素の真核細胞中への取込みに必須であることが示された。Haug, G., Infection and Immunity (2004), 12:3066-3068。加えて、Ｈｓｐ９０は、インフルエンザウイルス、ワクシニアウイルス、単純ヘルペスＩ型ウイルス、及びＨＩＶ−１ウイルスが含まれるいくつかのウイルスにおけるウイルス増殖においてある役割を担うことが確認された。Momose, F., et al., J. Biol. Chem. (2002), 277(47):45306-45314; Hung, J., et al., J. Virology (2002), 76(3)1379-1390; Li, Y., et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2004), 48(3):867-872; O’Keefe, B., et al., J. Biol. Chem. (2000), 275(1):279-287。
[0007] 抗真菌薬に耐性がある日和見真菌感染症は、特に免疫不全患者において、ますます大きな問題となってきた。Ｈｓｐ９０は、真菌における薬剤耐性の進化においてある役割を担うことが示された。Cowen, L., et al., Eukaryotic Cell (2006), 5(12):2184-2188; Cowen, L., et al., Science (2005), 309:2185-2189。故に、真菌感染症を治療することができて、耐性真菌感染症を提示する患者への療法を提供する可能性がある新たな治療薬剤へのニーズも存在する。
[0008] 今回、本明細書に記載するようなある種の新規Ｈｓｐ９０阻害剤が有意に改善されたバイオアベイラビリティを保有することを見出した。事実、そのような化合物は、それらの関連するレゾルシノール類似体に優って驚くほど改善されたバイオアベイラビリティを示して、それ故に、癌、感染症、免疫障害、ＣＮＳ障害、及び炎症のような過剰増殖性疾患の治療に適しているであろう。従って、本発明は、本発明の化合物を単独で、又は他の治療薬剤（例、抗癌剤）と組み合わせて使用して、癌、感染症、免疫障害、ＣＮＳ障害、及び／又は炎症のような過剰増殖性障害を対象において治療する方法へ向けられる。さらに、本出願には、組合せ製品（combination products）が含まれる医薬組成物も提供される。
[0009] 従って、本発明の１つの側面は、構造式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
Figure 2015515469
によって表される化合物、又はその互変異性体又は医薬的に許容される塩を提供する［式中：
[0010] Ｒ１は、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）０−２−（５〜１０員ヘテロアリール）、及び（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群より選択され；
[0011] Ｒ２は、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−、−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（ＣＨ２）０−１−（５〜１０員ヘテロアリール）からなる群より選択され、このそれぞれは、１〜３のＲ２Ａ置換基で置換されていてもよく；ここでＲ２Ａは、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０−１−（５〜６員ヘテロシクリル）、及び−（ＣＨ２）０−１−（５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択され、このそれぞれは、どの原子でも、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより独立して選択される１〜２の基で置換されていてもよい；
[0012] Ｒ３は、−ＯＲ８、−ＳＨ、及び−ＮＨＲ８からなる群より選択され；
[0013] Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ６）２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；ここでＲ４によって表されるアルキル、フェニル、及びシクロアルキルは、独立して、１以上のハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＯＲ８、−ＣＮ、又は−Ｎ（Ｒ８）２で置換されていてもよく；
[0014] Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選択され；
[0015] それぞれのＲ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−（５〜１０員ヘテロシクリル）、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）０−２−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０−２−ＯＲ８、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、及び−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より独立して選択され、ここで該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルより選択される１又は２の基で置換されていてもよく；
[0016] それぞれのＲ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−（５〜１０員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）０−２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）０−２−（５〜１０員ヘテロアリール）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より独立して選択され；
[0017] それぞれのＲ８は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より独立して選択される；又は同じ窒素原子へ付いた２つのＲ８部分は、一緒になって５〜７員ヘテロシクリル及び５〜７員ヘテロアリールを形成してよく；そして
[0018] Ｒ９は、Ｈ、−ＯＲ８、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシからなる群より独立して選択され；
[0019] それぞれのＲ２０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシからなる群より独立して選択され；そして
[0020] ｐは、０、１又は２である］。但し、該化合物は、５−（４−（２，３−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；４−（３−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ナフタミド；５−（４−（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；又は４−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルバミン酸ではない。
[0021] 本発明の別の側面は、本発明の化合物の有効量を細胞へ投与することを含んでなる、該細胞においてＨｓｐ９０を阻害する方法に関する。
[0022] 別の側面において、本発明は、本発明の化合物の有効量を対象へ投与することを含んでなる、該対象において増殖性障害を治療する方法を提供する。
[0023] 別の側面において、本発明は、本発明の化合物の有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、ＨＳＰ９０クライアントタンパク質の分解を誘導する方法を提供する。
[0024] なお別の側面において、本発明は、必要な対象へ本発明の化合物の有効量を投与することを含んでなる、該対象において血管新生を治療するか又は阻害する方法を提供する。
[0025] 別の側面において、本発明は、本発明の化合物の有効量と新生血管を接触させることを含んでなる、該新生血管中の血流を遮断する、閉塞させる、又は他のやり方で妨害する方法を提供する。
[0026] 別の側面において、本発明は、本発明の化合物の有効量を対象へ投与することを含んでなる、該対象において感染症を治療するか又は予防する方法を提供する。
[0027] 本発明の別の側面は、本発明の化合物の有効量を対象へ投与することを含んでなる、該対象においてトポイソメラーゼＩＩを阻害する方法を提供する。
[0028] 本発明のなお別の側面は、本発明の化合物の有効量を細胞へ投与することを含んでなる、該細胞においてグルココルチコイド受容体の活性を調節する方法を提供する。
[0029] 別の側面において、本発明は、本発明の化合物の有効量を対象へ投与することを含んでなる、該対象において炎症性障害を治療する方法を提供する。
[0030] 別の側面において、本発明は、本発明の化合物の有効量を対象へ投与することを含んでなる、該対象において免疫障害を治療する方法を提供する。
[0031] なお別の側面において、本発明は、必要な対象へ本発明の化合物の有効量を投与することを含んでなる、該対象において免疫系を抑制する方法を提供する。
[0032] なお別の側面において、本発明は、必要な対象へ本発明の化合物の有効量を投与することを含んでなる、該対象においてＣＮＳ障害／疾患を治療する方法を提供する。
[0033] 本発明の別の側面は、医薬的に許容される担体と本発明の化合物を含んでなる、医薬組成物を提供する。
[0034] 本発明は、第一の側面において、癌、感染症、免疫障害、ＣＮＳ障害、及び炎症のような過剰増殖性障害の治療に有用である、Ｈｓｐ９０を阻害する式（Ｉ）〜（ＩＶ）又は表１による新規化合物、並びにその医薬的に許容される塩を提供する。Ｈｓｐ９０は、正常な真核細胞の生存に必要である。しかしながら、Ｈｓｐ９０は、多くの腫瘍型において過剰に発現されているので、それが癌細胞の生存において有意義な役割を担う可能性があること、そして癌細胞がＨｓｐ９０の阻害に対して正常細胞より敏感であり得ることが示唆されている。本発明はまた、本発明の化合物を単独で、又は他の治療薬剤（例、抗癌剤）と組み合わせて使用して、癌、感染症、免疫障害、ＣＮＳ障害、及び／又は炎症のような過剰増殖性障害を対象において治療する方法へ向けられる。さらに、本出願には、組合せ製品が含まれる医薬組成物も提供される。
[0035] 従来の化学療法剤は、最初は腫瘍退縮を引き起こすかもしれないが、癌を治療するために現在使用されているほとんどの薬剤は、腫瘍進行に至る１つの経路だけを標的にする。故に、多くの事例では、１種以上の化学療法剤での治療の後に、腫瘍が多剤耐性を発現して、治療に対してもはやポジティブに応答しなくなる。Ｈｓｐ９０活性を阻害する利点の１つは、そのクライアントタンパク質（ほとんどがシグナル伝達に関与するプロテインキナーゼ又は転写因子である）のいくつかが癌の進行に関与していることが示されたことである。この点に関連して、そして理論によって束縛されることを望まずに言えば、Ｈｓｐ９０の阻害は、ユビキチンプロテアーゼ経路を介した、そのクライアントタンパク質の分解をもたらすと考えられている。従って、Ｈｓｐ９０の阻害は、腫瘍進行のための多数の経路を同時に中断させる方法を提供する。
[0036] 従って、本発明のＨｓｐ９０阻害剤単独での、又は他の化学療法剤と組み合わせた腫瘍の治療は、他の現在利用可能な療法に比べて、腫瘍の退縮又は縮小をもたらす可能性がより高くて、より攻撃的な多剤耐性腫瘍の発現をもたらす可能性がより低い。本発明の化合物（例、表1に示す化合物、又は本発明のあらゆる式の化合物、又はその医薬的に許容される塩）は、Ｈｓｐ９０の活性を阻害して、それによってＨｓｐ９０クライアントタンパク質の分解を促進する；そして従って、本発明の化合物は、癌のような増殖性障害を治療するのに有用である。
[0037] 癌の進行との関連が示唆されてきたＨｓｐ９０クライアントタンパク質の例を本明細書の下記に記載する。特別な態様において、そのようなクライアントタンパク質と関連する障害は、Ｈｓｐ９０の阻害と本発明の化合物によって特異的に影響を受けるだろう。
[0038] Ｈｅｒ２は、正常な上皮細胞において発現されている、膜貫通チロシンキナーゼの細胞表面増殖因子受容体である。Ｈｅｒ２は、細胞外増殖因子と相互作用する細胞外ドメインと、外部の増殖シグナルを細胞の核へ伝達する内部チロシンキナーゼ部分を有する。Ｈｅｒ２は、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、及び胃癌といった悪性腫瘍の有意な割合で過剰発現されていて、典型的には、予後不良と関連している。
[0039] Ａｋｔキナーゼは、ホスホイノシチド３−キナーゼの下流エフェクター分子であるセリン／スレオニンキナーゼであって、細胞をアポトーシスから防護することに関与している。Ａｋｔキナーゼは、細胞増殖を刺激してアポトーシスを抑制するので、癌の進行に関与していると考えられている。
[0040] Ｃｄｋ４／サイクリンＤ複合体は、細胞周期のＧ１相を通過する細胞の進行において必須の段階である、網膜芽細胞腫タンパク質のリン酸化に関与している。Ｈｓｐ９０活性の破綻は、新たに合成されるＣｄｋ４の半減期を減少させることが示されている。
[0041] Ｒａｆ−１は、活性化されたときに、セリン／スレオニン特異的プロテインキナーゼのＥＲＫ１及びＥＲＫ２をリン酸化して活性化することができる、ＭＡＰ３−キナーゼ（ＭＡＰ３Ｋ）である。活性化されたＥＲＫは、細胞分裂周期、アポトーシス、細胞分化、及び細胞遊走に関与する遺伝子発現の制御において重要な役割を担う。
[0042] ラウス肉腫ウイルスのトランスフォーミングタンパク質であるｖ−ｓｒｃは、無調節のキナーゼ活性によって細胞の形質転換（即ち、腫瘍化）を誘導する発癌遺伝子ファミリーのプロトタイプである。Ｈｓｐ９０は、ｖ−ｓｃｒと複合化してその分解を阻害することが示されている。
[0043] Ｈｓｐ９０は、ステロイドホルモン受容体を、ホルモンと高親和性で結合することが可能なコンホメーションに維持するのに必要とされる。故に、Ｈｓｐ９０の作用の阻害は、乳癌のようなホルモン関連悪性腫瘍を治療するのに有用であることが期待されている。
[0044] ｐ５３は、細胞周期の停止とアポトーシスを引き起こす腫瘍サプレッサータンパク質である。すべてのヒト癌の約半数でｐ５３遺伝子の突然変異が見出されていて、癌性細胞において見出される最も一般的な遺伝子変異の１つとなっている。加えて、ｐ５３突然変異は、予後不良と関連している。野生型ｐ５３は、Ｈｓｐ９０と相互作用することが示されているが、突然変異したｐ５３は、その誤って折り畳まれたコンホメーションの結果として、野生型ｐ５３よりも、Ｈｓｐ９０とより安定した会合を形成する。Ｈｓｐ９０とのより強い相互作用により、その突然変異したタンパク質は、正常なタンパク分解による分解から防護されて、その半減期が延長される。突然変異型ｐ５３と野生型ｐ５３の異型接合である細胞では、Ｈｓｐ９０の安定化効果の阻害により、突然変異体ｐ５３が分解されて、野生型ｐ５３の正常な転写活性が回復される。
[0045] ＨＩＦ−１αは、低酸素条件下で上方調節される、低酸素誘導転写因子である。正常な酸素条件下で、ＨＩＦ−１αは、フォン・ヒッペル・リンドウ（Von Hippel-Lindau）（ＶＨＬ）腫瘍サプレッサータンパク質と会合して、分解される。低酸素条件では、この会合が阻害されて、ＨＩＦ−１αがそのまま蓄積してＨＩＦ−１βと複合化して、活性転写複合体を形成する。この活性化複合体は、低酸素応答要素と会合して、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の転写を始動させる。ＨＩＦ−１αの増加は、転移の増加と予後不良に関連している。
[0046] ２つの群のプロテインキナーゼ（ＰＫ）がある：チロシンキナーゼ残基のリン酸化を触媒するプロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）と、セリン又はスレオニン残基のリン酸化を触媒するセリン−スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）である。ＰＴＫ活性のある増殖因子受容体は、受容体チロシンキナーゼとして知られている。受容体チロシンキナーゼは、堅く調節される酵素のファミリーであって、このファミリーの様々なメンバーの異常な活性化は、癌の目印の１つである。受容体チロシンキナーゼファミリーは、類似の構造組織とキナーゼドメイン内の配列類似性を有する亜群へ分類することができる。
[0047] 表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、細胞の増殖、分化、及び生存において決定的な役割を担う、増殖因子受容体の受容体チロシンキナーゼファミリーの１型亜群のメンバーである。これらの受容体の活性化は、典型的には、特異的なリガンド結合より生じ、これが受容体ファミリーメンバー間のヘテロ又はホモ二量体化と、チロシンキナーゼドメインの後続の自己リン酸化をもたらす。ＥＧＦＲへ結合する特異的リガンドには、表皮増殖因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦα）、アンフィレギュリン、及び一部のウイルス増殖因子が含まれる。ＥＧＦＲの活性化は、細胞の増殖（ｒａｓ／ｒａｆ／ＭＡＰキナーゼ経路）と生存（ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ経路）の両方に関与する細胞内シグナル伝達経路のカスケードを始動させる。ＥＧＦＲとＨＥＲ２を含めて、このファミリーのメンバーは、細胞の形質転換に直接関与していると示唆されてきた。
[0048] いくつかのヒト悪性腫瘍は、ＥＧＦＲの異常又は過剰発現、及び／又はその特異的リガンドの過剰発現に関連している。Gullick, Br. Med. Bull. (1991), 47:87-98; Modijtahedi & Dean, Int. J. Oncol. (1994), 4:277-96; Salomon, et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995), 19:183-232。頭頚部癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌（例、ＮＳＣＬＣ、腺癌、及び肺扁平上皮癌）、卵巣癌、消化器癌（胃癌、結腸癌、膵臓癌）、腎細胞癌、膀胱癌、神経膠腫、婦人科系癌、及び前立腺癌が含まれる数多くのヒト癌では、ＥＧＦＲの異常又は過剰発現が不利な予後と関連付けられてきた。いくつかの症例では、腫瘍ＥＧＦＲの過剰発現が化学療法耐性と予後不良の両方に相関していた。Lei, et al., Anti-Cancer Res. (1999), 19:221-28; Veale, et al., Br. J. Cancer (1993); 68:162-65。
[0049] ＥＧＦＲの活性を阻害する化学療法剤であるゲフィチニブは、ＥＧＦＲのチロシンキナーゼドメインに突然変異を有する肺癌患者の亜群にきわめて有効であることが見出されている。ＥＧＦの存在下で、これらの突然変異体は、野生型ＥＧＦＲより２〜３倍高い活性を示した。加えて、野生型ＥＧＦＲがその細胞によって１５分後に内部化されて下方調節されたのに対し、突然変異体のＥＧＦＲは、よりゆっくり内部化されて、３時間までの間活性化され続けていた。Lynch, et al., New Eng.J. Med. (2006), 350:2129-2139。
[0050] 神経膠腫は、ＥＧＦＲ遺伝子の増幅及び／又は突然変異を特徴とする、別種の癌である。ＥＧＦＲ遺伝子中の最も一般的な突然変異の１つは、細胞外ドメインのアミノ酸６〜２７３が単一のグリシン残基に置き換わっているＥＧＦＲの末端切断型（truncated form）をもたらす、エクソン２〜７の欠失である。この突然変異は、ＥＧＦＲｖＩＩＩと呼ばれて、すべての膠芽腫の約半数で発現されている。ＥＧＦＲｖＩＩＩは、ＥＧＦとＴＧＦαを結合することができずに、リガンド非依存性の恒常的なチロシンキナーゼ活性を有する。Ｈｓｐ９０がＥＧＦＲｖＩＩＩと同時精製されることは、Ｈｓｐ９０がＥＧＦＲｖＩＩＩと複合化することを示している。さらに、Ｈｓｐ９０阻害剤のゲルダナマイシン（ベンゾキノンアンサマイシン抗生物質）は、ＥＧＦＲｖＩＩＩの発現を減少させることができるので、ＥＧＦＲｖＩＩＩの高い発現レベルを維持するには、Ｈｓｐ９０との相互作用が必須であることを示している。Lavictoire, et al., J. Biological Chem. (2003), 278(7):5292-5299。これらの結果は、Ｈｓｐ９０の活性を阻害することが、不適正なＥＧＦＲ活性と関連している癌を治療するのに有効な戦略であることを明示している。
[0051] 受容体チロシンキナーゼのＩＩＩ型群のメンバーには、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦ受容体α及びβ）、コロニー刺激因子受容体（ＣＳＦ−１Ｒ、ｃ−Ｆｍｓ）、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ（ＦＬＴ３）、及び幹細胞因子受容体（ｃ−Ｋｉｔ）が含まれる。ＦＬＴ３は、主に、未熟造血前駆体上で発現されて、それらの増殖及び生存を調節する。
[0052] 血液癌（血液系腫瘍又は造血系腫瘍としても知られている）は、白血病とリンパ腫が含まれる、血液又は骨髄の癌である。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、クローン性造血幹細胞白血病であって、１０万人に３．９人の発症率である、すべての成人急性白血病の約９０％を占める。例えば、Lowenberg, et al., N. Eng. J. Med. (1999), 341: 1051-62; Menezes, et al., Clin. Cancer Res. (2005), 11(14):5281-5291 を参照のこと。化学療法は、完全寛解をもたらす可能性があるが、ＡＭＬについての長期無病生存率は約１４％であって、米国では、毎年約７，４００人がＡＭＬで死亡する。ＡＭＬ芽球のほぼ７０％が野生型ＦＬＴ３を発現して、約２５％〜約３５％が、恒常的に活性なＦＬＴ３を生じる、ＦＬＴ３キナーゼ受容体突然変異を発現する。ＡＭＬ患者では、キナーゼドメインの活性化ループにおける遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）と点突然変異という、２種類の活性化突然変異が確認されてきた。ＡＭＬ患者におけるＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異は、生存への予後不良の指標となる。寛解状態にある患者では、ＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異が再発率に不利に影響を及ぼす最も重要な因子であって、その突然変異を有する患者の６４％が５年以内に再発する。Advani, Current Pharmaceutical Design (2005), 11:3449-3457 を参照のこと。臨床研究におけるＦＬＴ３突然変異の予後上の意義は、ＦＬＴ３がＡＭＬにおいて推進的な役割を担って、その疾患の発症及び維持に必要であり得ることを示唆する。
[0053] 混合血統白血病（ＭＬＬ）には、第１１染色体バンドｑ２３（１１ｑ２３）の転座が関与して、小児血液腫瘍のほぼ８０％と成人急性白血病の１０％で生じる。造血前駆体の不死化にはある種の１１ｑ２３転座が必要であることが試験管内（in vitro）で示されたものの、白血病を発症するには、第二の遺伝毒性イベントが必要とされる。ＦＬＴ３とＭＬＬ融合遺伝子発現の間には強い一致があって、ＭＬＬにおいて最も首尾一貫して過剰発現されている遺伝子は、ＦＬＴ３である。さらに、活性化されたＦＬＴ３は、ＭＬＬ融合遺伝子発現と相俟って、急性白血病を短い潜伏期で誘導することが示された。Ono, et al., J. Clinical Investigation (2005), 115:919-929 を参照のこと。故に、ＦＬＴ３シグナル伝達は、ＭＬＬの発症及び維持に関与していると考えられている。Armstrong, et al., Cancer Cell (2003), 3:173-183。
[0054] ＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異は、成人骨髄異形成症候群の症例の約３％と急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）の一部の症例にも存在している。Advani, Current Pharmaceutical Design (2005), 11:3449-3457。
[0055] ＦＬＴ３は、Ｈｓｐ９０のクライアントタンパク質であることが示されていて、１７ＡＡＧ（Ｈｓｐ９０活性を阻害するベンゾキノンアンマイシン抗生物質）は、Ｈｓｐ９０とＦＬＴ３の会合を分断することが示された。野生型ＦＬＴ３又はＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異のいずれかを発現する白血病細胞の増殖は、１７ＡＡＧでの処理によって阻害されることが見出された。Yao, et al., Clinical Cancer Research (2003), 9:4483-4493。
[0056] ｃ−Ｋｉｔは、幹細胞因子（ＳＣＦ）をその細胞外ドメインへ結合させる、膜貫通ＩＩＩ型受容体プロテインチロシンキナーゼである。ｃ−Ｋｉｔはチロシンキナーゼ活性を有して、正常な造血に必要とされる。しかしながら、ｃ−Ｋｉｔ中の突然変異は、リガンド非依存性のチロシンキナーゼ活性、自己リン酸化、及び非制御の細胞増殖をもたらす可能性がある。ｃ−Ｋｉｔの異常な発現及び／又は活性化は、多様な病的状態において関連が示唆されてきた。例えば、白血病や肥満細胞腫瘍、小細胞肺癌、精巣癌、並びに消化管及び中枢神経系の一部の癌とのその関連性を含めて、ｃ−Ｋｉｔが新生物の病理に寄与することの証拠がある。加えて、ｃ−Ｋｉｔは、女性生殖管の発癌、神経外胚葉起源の肉腫、及び神経線維腫症に関連したシュワン細胞腫瘍との関連が示唆されてきた。Yang et al., J Clin Invest. (2003), 112:1851-1861; Viskochil, J Clin Invest. (2003), 112:1791-1793。ｃ−Ｋｉｔは、Ｈｓｐ９０のクライアントタンパク質であることが示されていて、Ｈｓｐ９０阻害剤の１７ＡＡＧは、Ｋａｓｕｍｉ−１細胞（ｃ−Ｋｉｔ中に突然変異を収容する急性骨髄性白血病細胞系）においてアポトーシスを誘導することが示された。
[0057] ｃ−Ｍｅｔは、Ｍｅｔ癌原遺伝子によってコードされる受容体チロシンキナーゼであって、細胞分散因子（ＳＦ）とも呼ばれる肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）の生物学的効果を変換する。Jiang, et al., Crit. Rev. Oncol. Hemtol. (1999), 29: 209-248。ｃ−ＭｅｔとＨＧＦは、数多くの組織中で発現されるが、それらの発現は、通常は、それぞれ上皮起源と間葉起源の細胞へ優勢的に限定される。ｃ−ＭｅｔとＨＧＦは、正常な哺乳動物の発生に必要とされて、細胞遊走、細胞増殖、細胞生存、形態分化、及び三次元管状構造の組織化（例、腎尿細管細胞、腺形成、等）において重要であることが示されてきた。ｃ−Ｍｅｔ受容体は、いくつかのヒト癌において発現されていることが示されている。ｃ−ＭｅｔとそのリガンドであるＨＧＦはまた、多様なヒト癌、特に肉腫において上昇されたレベルで同時発現されることが示されている。しかしながら、この受容体とリガンドは、通常は、異なる細胞種によって発現されるので、ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達は、ごく一般的には、腫瘍−間質（腫瘍−宿主）相互作用によって調節される。さらに、ヒト癌の亜集合では、ｃ−Ｍｅｔ遺伝子の増幅、突然変異、及び再編成が観測されてきた。ｃ−Ｍｅｔキナーゼを活性化する生殖細胞系突然変異のあるファミリーは、多数の腎腫瘍、並びに他の組織の腫瘍を生じやすい。数多くの研究により、ｃ−Ｍｅｔａ及び／又はＨＧＦ／ＳＦの発現が、肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、脳腫瘍、腎癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、及び骨癌が含まれる、異なる種類の癌の疾患進行状態と関連付けられてきた。さらに、ｃ−Ｍｅｔ又はＨＧＦの過剰発現は、肺癌、肝臓癌、胃癌、及び乳癌が含まれるいくつかの主要なヒト癌において、不良な予後及び疾患アウトカムと相関することが示された。
[0058] ＢＣＲ−ＡＢＬは、チロシンキナーゼ活性のある癌タンパク質であって、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、一部の患者での急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、及び一部の患者での急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）と関連付けられてきた。事実、ＣＭＬ患者の少なくとも９０〜９５％、成人ＡＬＬ患者の約２０％、小児ＡＬＬ患者の約５％、成人ＡＭＬ患者の約２％において、ＢＣＲ−ＡＢＬ癌遺伝子が見出されている。ＢＣＲ−ＡＢＬ癌タンパク質は、第９染色体上のｃ−ＡＢＬプロテインチロシンキナーゼから第２２染色体上のＢＣＲ配列中への遺伝子配列の転座（フィラデルフィア染色体を産生する）によって産生される。ＢＣＲ−ＡＢＬ遺伝子は、少なくとも３種の代替キメラタンパク質、ｐ２３０ ＢＣＲ−ＡＢＬ、ｐ２１０ ＢＣＲ−ＡＢＬ、及びｐ１９０ ＢＣＲ−ＡＢＬ（これらは、非制御のチロシンキナーゼ活性を有する）を産生することが示されてきた。ｐ２１０ ＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質は、ごく頻繁にＣＭＬと関連していて、一方ｐ１９０ ＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質は、ごく頻繁にＡＬＬと関連している。ＢＣＲ−ＡＢＬはまた、顆粒球過形成、骨髄単球性白血病、リンパ腫、及び赤白血病が含まれる、多様な追加の血液系腫瘍と関連付けられてきた。
[0059] 諸研究により、ＢＣＲ−ＡＢＬの発現又は活性を低下させることがＢＣＲ−ＡＢＬ陽性白血病を治療するのに有効であることが示された。例えば、ＢＣＲ−ＡＢＬ発現を低下させるＡｓ２Ｏ３のような薬剤は、ＢＣＲ−ＡＢＬ白血病に対してきわめて有効であることが示された。加えて、イマチニブ（ＳＴＩ５７１及びＧＬＥＥＶＥＣとしても知られている）によるＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ活性の阻害は、生体内（in vivo）と試験管内（in vitro）の両方で、ＢＣＲ−ＡＢＬ陽性白血病細胞の分化とアポトーシスを誘導して、その根絶を引き起こす。慢性期、並びに急性転化のＣＭＬ患者では、イマチニブでの治療が、典型的には寛解を誘導する。しかしながら、多くの症例において、特に寛解前の急性転化にあった患者では、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質により、それをイマチニブに対して耐性にする突然変異が発現されるので、その寛解は、長続きしない。Nimmanapalli, et al., Cancer Research (2001), 61:1799-1804; Gorre, et al., Blood (2002), 100:3041-3044。
[0060] ＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質は、Ｈｓｐ９０との複合体として存在して、Ｈｓｐ９０の作用が阻害されるときに急速に分解される。ゲルダナマイシン（Ｈｓｐ９０とＢＣＲ−ＡＢＬの会合を分断するベンゾキノンアンサマイシン抗生物質）は、ＢＣＲ−ＡＢＬのプロテアソーム分解をもたらして、ＢＣＲ−ＡＢＬ白血病細胞においてアポトーシスを誘導することが示された。
Ａ．定義
[0061] 便宜上、下記に説明する以下の諸定義を参照にして、化合物、方法、及び医薬組成物が含まれる本発明についてこれから記載する。他に特定しなければ、本明細書に使用する下記の用語は、以下のように定義される：
[0062] 本明細書に使用するように、「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する、飽和で直鎖又は分岐鎖の非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルが含まれ；一方、代表的な分岐鎖アルキルには、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシル、等が含まれる。「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する、飽和で直鎖又は分岐鎖の非環式炭化水素を意味する。本発明の化合物に含まれるアルキル基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。
[0063] 本明細書に使用するように、「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子を有して少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、直鎖又は分岐鎖、非環式の炭化水素を意味する。代表的な直鎖及び分岐鎖の（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルには、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル、等が含まれる。本発明の化合物に含まれるアルケニル基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。
[0064] 本明細書に使用するように、「アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子を有して少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、直鎖又は分岐鎖、非環式の炭化水素を意味する。代表的な直鎖及び分岐鎖のアルキニルには、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、９−デシニル、等が含まれる。本発明の化合物に含まれるアルキニル基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。
[0065] 本明細書に使用するように、「シクロアルキル」という用語は、３〜２０個の炭素原子を有する、飽和、単環式又は多環式、非芳香族の炭化水素を意味する。代表的なシクロアルキルには、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、オクタヒドロペンタレニル、等が含まれる。本発明の化合物に含まれるシクロアルキル基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。
[0066] 本明細書に使用するように、「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合をその環系に有して３〜２０個の炭素原子を有する、単環式又は多環式、非芳香族の炭化水素を意味する。代表的なシクロアルケニルには、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル、１，２，３，４，５，８−ヘキサヒドロナフタレニル、等が含まれる。本発明の化合物に含まれるシクロアルケニル基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。
[0067] 本明細書に使用するように、「アルキレン」という用語は、２つの付加点を有するアルキル基を意味する。「（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を意味する。直鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基が好ましい。アルキレン基の非限定的な例には、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、等が含まれる。本発明の化合物に含まれるアルキレン基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。
[0068] 本明細書に使用するように、「低級」という用語は、４個までの原子を有する基に関連する。例えば、「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル残基を意味し、「低級アルコキシ」は、「−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を意味して、「低級アルケニル」又は「低級アルキニル」は、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル又はアルキニル残基を意味する。
[0069] 本明細書に使用するように、「ハロアルキル」という用語は、全部を含む１以上の水素残基がハロ基（複数）に置き換わっているアルキル基を意味し、ここでそれぞれのハロ基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉより独立して選択される。例えば、「ハロメチル」という用語は、１〜３個の水素残基（複数）がハロ基に置き換わったメチルを意味する。代表的なハロアルキル基には、トリフルオロメチル、ブロモメチル、１，２−ジクロロエチル、４−ヨードブチル、２−フルオロペンチル、等が含まれる。
[0070] 本明細書に使用するように、「アルコキシ」は、別の部分へ酸素リンカーを介して付加するアルキル基である。本発明の化合物に含まれるアルコキシ基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。
[0071] 本明細書に使用するように、「ハロアルコキシ」は、別の部分へ酸素リンカーを介して付加するハロアルキル基である。
[0072] 本明細書に使用するように、「芳香族環」又は「アリール」という用語は、６〜１５個の炭素原子を含有して、少なくとも１つの環が芳香族である、単環式又は多環式の炭化水素を意味する。好適なアリール基の例には、限定されないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、及びナフチル、並びに、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルのようなベンゾ縮合炭素環式部分が含まれる。本発明の化合物に含まれるアリール基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。１つの態様において、アリール基は、本明細書において「（Ｃ６）アリール」と呼ばれる、６個の炭素原子を含む単環式の環である。
[0073] 本明細書に使用するように、「アラルキル」という用語は、別の基へ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基によって付加するアリール基を意味する。代表的なアラルキル基には、ベンジル、２−フェニル−エチル、ナフト−３−イル−メチル、等が含まれる。本発明の化合物に含まれるアラルキル基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。
[0074] 本明細書に使用するように、「ヘテロシクリル」という用語は、典型的には５〜２０個の成員と少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式又は多環式、飽和又は不飽和、非芳香族の環又は環系を意味する。複素環式の環系は、飽和環（複数）又は不飽和非芳香族環（複数）、又はこれらの混合物を含有し得る。３〜１０員の複素環は、５個までのヘテロ原子を含有し得て、７〜２０員の複素環は、７個までのヘテロ原子を含有し得る。典型的には、複素環は、少なくとも１個の炭素原子環員を有する。それぞれのヘテロ原子は、窒素（これは、酸化（例、Ｎ（Ｏ））又は四級化され得る）、酸素、及びイオウ（スルホキシド及びスルホンが含まれる）より独立して選択される。複素環は、どのヘテロ原子又は炭素原子を介して付加してよい。代表的な複素環には、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、等が含まれる。ヘテロ原子は、当業者に知られた保護基で置換されてよく、例えば、窒素原子をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換してよい。さらに、本発明の化合物に含まれるヘテロシクリルは、１以上の置換基で置換されていてもよい。本定義において考慮されるのは、そのような置換された複素環式基の安定した異性体だけである。
[0075] 本明細書に使用するように、「複素芳香族」、「ヘテロアリール」という用語、又は類似の用語は、少なくとも１つの環が芳香族である、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式又は多環式の不飽和残基を意味する。多環式ヘテロアリール環は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有しなければならないが、多環式ヘテロアリール部分のすべての環がヘテロ原子を含有するに及ばない。それぞれのヘテロ原子は、窒素（これは、酸化（例、Ｎ（Ｏ））又は四級化され得る）、酸素、及びイオウ（スルホキシド及びスルホンが含まれる）より独立して選択される。代表的なヘテロアリール基には、ピリジル、１−オキソ−ピリジル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、及びベンゾチエニルが含まれる。１つの態様において、複素芳香族環は、５〜８員の単環式ヘテロアリール環より選択される。複素芳香族環又はヘテロアリール環の付加点は、炭素原子でもヘテロ原子でもよい。本発明の化合物に含まれるヘテロアリール基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。本明細書に使用するように、「（Ｃ５）ヘテロアリール」という用語は、該環の少なくとも１個の炭素原子が、例えば、酸素、イオウ、又は窒素のようなヘテロ原子に置き換わっている、５員の複素芳香族環を意味する。代表的な（Ｃ５）ヘテロアリールには、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、等が含まれる。本明細書に使用するように、「（Ｃ６）ヘテロアリール」という用語は、該環の少なくとも１個の炭素原子が、例えば、酸素、窒素、又はイオウのようなヘテロ原子に置き換わっている、６員の芳香族複素環式環を意味する。代表的な（Ｃ６）ヘテロアリールには、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、等が含まれる。
[0076] 本明細書に使用するように、「ヘテロアラルキル」という用語は、別の基へ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンによって付加するヘテロアリール基を意味する。代表的なヘテロアラルキルには、２−（ピリジン−４−イル）−プロピル、２−（チエン−３−イル）−エチル、イミダゾール−４−イル−メチル、等が含まれる。本発明の化合物に含まれるヘテロアラルキル基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。
[0077] 本明細書に使用するように、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉを意味する。
[0078] 本明細書に使用するように、「ヘテロアルキル」という用語は、その鎖中の内部炭素原子の１個以上がヘテロ原子に置き換わっている直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。例えば、ヘテロアルキルは、式：−［ＣＨ２］ｘ−Ｚ−［ＣＨ２］ｙ［ＣＨ３］によって表され、ここで、ｘは、正の整数であり、ｙは、ゼロ又は正の整数であり、Ｚは、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２であって、ここで炭素原子の置換は、不安定な化合物をもたらさない。本発明の化合物に含まれるヘテロアルキル基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。
[0079] アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキル基に適した置換基には、本発明の化合物の反応性又は生物学的活性に有意に悪影響を及ぼすことなく、本発明の安定した化合物を生成する置換基が含まれる。アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルへの置換基の例には、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ（このそれぞれは、独立して置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｃ（ＮＲ３２）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３３Ｃ（Ｓ）Ｒ３１、−ＮＲ３３Ｃ（ＮＲ３２）Ｒ３１、ハロ、−ＯＲ３３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ３３、−Ｃ（ＮＲ３２）Ｒ３３、−ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３３、−Ｃ（ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３３、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３３、−ＯＣ（ＮＲ３２）Ｒ３３、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｃ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｃ（ＮＲ３２）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＣ（ＮＲ３２）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ３３Ｃ（Ｓ）ＯＲ３１、−ＮＲ３３Ｃ（ＮＲ３２）ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３３、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ３３、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）ｐＲ３３、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２８Ｒ２９、グアナジノ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３１、−Ｃ（ＮＲ３２）ＳＲ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ３１、−ＯＣ（ＮＲ３２）ＯＲ３１、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３３、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＳＣ（ＮＲ３２）ＯＲ３１、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３３、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ３１、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＣ（ＮＲ３２）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＣ（ＮＲ３２）Ｒ３３、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ３１、−ＳＳ（Ｏ）ｐＲ３３、−ＳＳ（Ｏ）ｐＯＲ３１、−ＳＳ（Ｏ）ｐＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、又は−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２が含まれる。加えて、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アラルキル、及びヘテロアラルキル基のどの飽和部分も、＝Ｏ、＝Ｓ、又は＝Ｎ−Ｒ３２で置換されてよい。
[0080] それぞれのＲ２８及びＲ２９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、ここでＲ２８又はＲ２９によって表されるそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアルキルは、独立して置換されていてもよい。
[0081] それぞれのＲ３１及びＲ３３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、ここでＲ３１又はＲ３３によって表されるそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルは、独立して未置換であってもよい。
[0082] それぞれのＲ３２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３３、又は−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２８Ｒ２９であり、ここでＲ３２によって表されるそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルは、独立して置換されていてもよい。
[0083] 変数ｐは、０、１、又は２である。
[0084] ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基が窒素原子を含有する場合、それは、置換されていても未置換でもよい。ヘテロアリール基の芳香族環中の窒素原子が置換基を有する場合、その窒素は、酸化されていても四級窒素であってもよい。
[0085] 本明細書に使用するように、「対象」、「患者」、及び「哺乳動物」という用語は、交換可能的に使用される。「対象」及び「患者」という用語は、動物（例、ニワトリ、ウズラ、シチメンチョウのようなトリ）、又は哺乳動物、好ましくは、非霊長動物（例、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、及びマウス）及び霊長動物（例、サル、チンパンジー、及びヒト）が含まれる哺乳動物、そしてより好ましくは、ヒトを意味する。１つの態様において、対象は、家畜（例、ウマ、ウシ、ブタ、又はヒツジ）又はペット（例、イヌ、ネコ、モルモット、又はウサギ）のような非ヒト動物である。好ましい態様において、対象は、ヒトである。
[0086] 本明細書に使用するように、そして他に示さなければ、「プロドラッグ」という用語は、ある生物学的条件（試験管内又は生体内）の下で加水分解する、酸化される、又は他のやり方で反応して本発明の化合物を提供することができる、化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でのそのような反応時に活性になっても、その未反応型で活性を有してもよい。本発明において考慮されるプロドラッグの例には、限定されないが、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性カーボネート、生物加水分解性ウレイド、及び生物加水分解性ホスフェート類似体のような生物加水分解性部分を含む、式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１の化合物の類似体又は誘導体が含まれる。プロドラッグの他の例には、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、又は−ＯＮＯ２部分を含む、式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１の化合物の誘導体が含まれる。プロドラッグは、典型的には、「バーガーの医化学及び医薬探索（Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery）」（Manfred E. Wolff 監修、第5版（1995））172-178, 949-982 によって記載される方法のような、よく知られた方法を使用して製造することができる。
[0087] 本明細書に使用するように、そして他に示さなければ、「生物加水分解性アミド」、「生物加水分解性エステル」、「生物加水分解性カルバメート」、「生物加水分解性カーボネート」、「生物加水分解性ウレイド」、及び「生物加水分解性ホスフェート類似体」という用語は、１）化合物の生理活性を壊さずに、水溶性の改善、血中循環半減期の改善（例えば、プロドラッグの代謝の抑制による）、取込みの改善、作用時間の改善、又は作用発現の改善といった、生体内で有利な特性をその化合物へ付与する；又は２）それ自体は生物学的に不活性であるが、生体内で生理活性化合物へ変換される、アミド、エステル、カルバメート、カルボネート、ウレイド、又はホスフェート類似体をそれぞれ意味する。生物加水分解性アミドの例には、限定されないが、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれる。生物加水分解性エステルの例には、限定されないが、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及びコリンエステルが含まれる。生物加水分解性カルバメートの例には、限定されないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式及び複素芳香族アミン、及びポリエーテルアミンが含まれる。
[0088] 「Ｈｓｐ９０」という用語は、当該技術分野で認知されていて、例えば、約９０キロダルトンの質量を有する熱ショックタンパク質のファミリーの各メンバーが含まれる。例えば、ヒトにおいて、高度に保存されたＨｓｐ９０ファミリーには、細胞質のＨｓｐ９０α及びＨｓｐ９０βアイソフォーム、並びにＧＲＰ９４（これは、小胞体に見出される）及びＨＳＰ７５／ＴＲＡＰ１（これは、ミトコンドリアのマトリックスに見出される）が含まれる。
[0089] 「感染症」という用語は、本明細書においてその最も広義の意味で使用されて、あらゆる感染症、例えば、ウイルス感染症、あるいは、細菌感染症、真菌感染症、又は寄生虫感染症（例、原生動物、アメーバ、又は蠕虫）のような微生物によって引き起こされるものを意味する。そのような感染症の例は、Greenwood, D., et al．「医科微生物学（Medical Microbiology）」（チャーチル・リビングストン・プレス、2002）；Mims, C., et al.「ミムズ編：感染症の病因（Mims' Pathogenesis of Infectious Disease）」（アカデミック・プレス、2000)；Fields, B. N., et al.「フィールズウイルス学（Fields Virology）」(リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス、2001)；Sanford, J. P., et al．「サンフォード：抗微生物療法の手引き（The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy）」（Antimicrobial Therapy 社、第26版、1996）のようないくつかのよく知られたテキストに見出し得る。
[0090] 「細菌感染症」には、限定されないが、セレウス菌（Bacillus cereus）、炭疽菌（Bacillus anthracis）、ボツリヌス菌（Clostridium botulinum）、クロストリジウム・デフィシル（Clostridium difficile）、破傷風菌（Clostridium tetani）、ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）、ジフテリア菌（Corynebacteria diphtheriae）、エンテロコッカス属（連鎖球菌Ｄ）（Enterococcus（Streptococcus D））、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、肺炎球菌感染症（肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）)、ブドウ球菌感染症、及び連鎖球菌感染症が含まれるグラム陽性菌によって引き起こされる感染症；バクテロイデス属（Bacteroides）、百日咳菌（Bordetella pertussis）、ブルセラ属（Brucella）、カンピロバクター感染症、腸管出血性大腸菌（enterohaemorrhagic Escherichia coli）(EHEC/E. coli 0157: H7)、腸管組織侵入性大腸菌（enteroinvasive Escherichia coli）(EIEC)、腸内毒素原性大腸菌（enterotoxigenic Escherichia coli（ETEC)）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、レジオネラ属菌（Legionella spp.）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、淋菌（Neisseria gonnorrhoeae）、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、プロテウス属菌（Proteus spp.）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、サルモネラ属菌（Salmonella spp.）、シゲラ属菌（Shigella spp.）、コレラ菌（Vibrio cholera）及びエルシニア属（Yersinia）が含まれるグラム陰性菌によって引き起こされる感染症；結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、マイコバクテリウム・アビウム−イントラセルラーレ（Mycobacterium avium-intracellulare）、マイコバクテリウム・ジョーニー（Myobacterium johnei）、癩菌（Mycobacterium leprae）、非定型菌（atypical bacteria）、クラミジア属（Chlamydia）、マイコプラズマ属（Mycoplasma）、リケッチア属（Rickettsia）、スピロヘータ属（Spirochetes）、梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）、回帰熱ボレリア（Borrelia recurrentis）、ライム病ボレリア（Borrelia burgdorfii）、及び黄疸出血性レストスピラ菌（Leptospira icterohemorrhagiae）が含まれる抗酸菌によって引き起こされる感染症；又は他の種々雑多な細菌（アクチノマイセス属（Actinomyces）及びノカルジア属（Nocardia）が含まれる）によって引き起こされる感染症が含まれる。
[0091] 「真菌類（fungus）」又は「真菌（fungal）」という用語は、従属栄養性で葉緑素を欠く、芽胞形成性の真核生物の独自の群を意味する。これには、キノコ、カビ、及び酵母が含まれる。「真菌感染症」には、限定されないが、葉上生息菌（Alternaria alternata）、黄色麹菌（Aspergillus flavus）、アスペルギルス・フミガーツス（Aspergillus fumigatus）、アスペルギルス・ニドランス（Aspergillus nidulans）、アスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）、アスペルギルス・ベルシコロル（Aspergillus versicolor）、ブラストマイセス・デルマチヂチス（Blastomyces dermatiditis）、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、カンジダ・ドゥブリーエンシス（Candida dubliensis）、カンジダ・クルセイ（Candida krusei）、カンジダ・パラプシローシス（Candida parapsilosis）、カンジダ・トロピカリス（Candida tropicalis）、カンジダ・グラブラータ（Candida glabrata）、コクシジオイデス・イミチス（Coccidioides immitis）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）、エピデルモフィトン・フロッコースム（Epidermophyton floccosum）、ヒストプラズマ・カプスラーツム（Histoplasma capsulatum）、マラセジア・フルルール（Malassezia furfur）、ミクロスポルム・カニス（Microsporum canis）、ケカビ属菌（Mucor spp.）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Paracoccidioides brasiliensis）、ペニシリウム・マルネッフェイ（Penicillium marneffei）、ピティロスポルム・オバーレ（Pityrosporum ovale）、ニューモシスチス・カリニ（Pneumocystis carinii）、スポロトリクス・シェンキイ（Sporothrix schenkii）、紅色白癬菌（Trichophyton rubrum）、トリコフィトン‐インタージギターレ（Trichophyton interdigitale）、トリコスポロン・ベイゲリ（Trichosporon beigelii）、ロドトルーラ属菌（Rhodotorula spp.）、ブレッタノマイセス・クラウセニ（Brettanomyces clausenii）、ブレッタノマイセス・クステリイ（Brettanomyces custerii）、ブレッタノマイセス・アノマラス（Brettanomyces anomalous）、ブレッタノマイセス・ナールデネンシス（Brettanomyces naardenensis）、カンジダ・ヒミリス（Candida himilis）、カンジダ・インターメディア（Candida intermedia）、カンジダ・サケ（Candida sake）、カンジダ・ソラニ（Candida solani）、カンジダ・バーサティリス（Candida versatilis）、カンジダ・ベチイ（Candida bechii）、カンジダ・ファマータ（Candida famata）、カンジダ・リポリチカ（Candida lipolytica）、カンジダ・ステッラータ（Candida stellata）、カンジダ・ビニ（Candida vini）、デバロマイセス・ハンセニィ（Debaromyces hansenii）、デッケラ・インターメディア（Dekkera intermedia）、デッケラ・ブルクセレンシス（Dekkera bruxellensis）、ゲオトリクム・サンディダム（Geotrichium sandidum）、ハンセヌラ・ファビアニ（Hansenula fabiani）、ハンセニアスポラ・ウバラム（Hanseniaspora uvarum）、ハンセヌラ・アノマラ（Hansenula anomala）、ハンセニアスポラ・グイリアモンディ（Hanseniaspora guillermondii）、ハンセニアスポラ・ビナエ（Hanseniaspora vinae）、クルイベロミセス・ラクチス（Kluyveromyces lactis）、クロエケラ・アピキュラタ（Kloekera apiculata）、クルイベロミセス・マーキシアヌス（Kluveromyces marxianus）、クルイベロミセス・フラジリス（Kluyveromyces fragilis）、メチコビア・パルケリマ（Metschikowia pulcherrima）、ピキア・ギリエルモディイ（Pichia guilliermodii）、ピキア・オリエンタリス（Pichia orientalis）、ピキア・ファーメンタス（Pichia fermentans）、ピキア・メンランファシエンス（Pichia memranefaciens）、ロドトルラ属（Rhodotorula）、サッカロミセス・バヤナス（Saccharomyces bayanus）、サッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）、サッカロミセス・ダイリエンシス（Saccharomyces dairiensis）、サッカロミセス・エキシガス（Saccharomyces exigus）、サッカロミセス・ウインスポラス（Saccharomyces uinsporus）、サッカロミセス・ウバルム（Saccharomyces uvarum）、サッカロミセス・オレアギノーサス（Saccharomyces oleaginosus）、サッカロミセス・ブラウディ（Saccharomyces boulardii）、サッカロミコデス・ラドウィギー（Saccharomycodies ludwigii）、シゾサッカロミセス・ポンベ（Schizosaccharomyces pombe）、トルラスポラ・デルブルエキ（Torulaspora delbruekii）、トルロプシス・ステラータ（Torulopsis stellata）、チゴサッカロミセス・バイリイ（Zygoaccharomyces bailli）及びチゴサッカロミセス・ルキシイ（Zygosaccharomyces rouxii）によって引き起こされる感染症が含まれる。
[0092] 真菌における薬剤耐性は、真菌感染症を制御するための抗真菌療法の失敗を特徴とする。「抗真菌薬耐性」は、本明細書に使用するように、抗真菌剤への曝露以前に存在している内因性又は原発性の耐性と、抗真菌療法への曝露後に発現する続発性又は獲得性の耐性をともに意味する。Ｈｓｐ９０は、真菌における薬剤耐性の進化においてある役割を担うことが示された。Cowen, L., et al., Eukaryotic Cell (2006), 5(12):2184-2188; Cowen, L., et al., Science (2005), 309:2185-2189。Ｈｓｐ９０依存性アゾール耐性の主要なメディエーターは、Ｈｓｐ９０のクライアントタンパク質であるカルシニューリン（calcineurin）であることが示された。カルシニューリンは、アゾール薬剤によって発揮される膜ストレスに耐えるのに必要である。Ｈｓｐ９０は、カルシニューリンを安定に保って、活性化へ準備させる。加えて、Ｈｓｐ９０は、アゾール類及びエキノカンディン類（echinocandins）への薬剤耐性の発現と薬剤耐性の継続に必要であることが示されている。
[0093] 「寄生虫感染症」には、限定されないが、リーシュマニア属（Leishmania）、トキソプラズマ属（Toxoplasma）、マラリア原虫属（Plasmodia）、タイレリア属（Theileria）、アカントアメーバ属（Acanthamoeba）、アナプラズマ属（Anaplasma）、ジアルジア属（Giardia）、トリコモナス属（Trichomonas）、トリパノソーマ属（Trypanosoma）、コクシジウム属（Coccidia）及びバベシア属（Babesia）によって引き起こされる感染症が含まれる。例えば、寄生虫感染症には、クルーズトリパノソーマ（Trypanosoma cruzi）、鶏盲腸コクシジウム（Eimeria tenella）、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）、卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）、クリプトスポリジウム ・パルブム（Cryptosporidium parvum）、フォーラーネグレリア（Naegleria fowleri）、赤痢アメーバ（Entamoeba histolytica）、バラムチア・マンドリルリス（Balamuthia mandrillaris）、赤痢アメーバ（Entameoba histolytica）、マンソン住血吸虫（Schistostoma mansoni）、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、三日熱マラリア原虫（P. vivax）、卵形マラリア原虫（P. ovale）、四日熱マラリア原虫（P. malariae）、ネズミマラリア原虫（P. berghei）、ドノバンリーシュマニア（Leishmania donovani）、幼児リーシュマニア（L. infantum）、シャーガスリーシュマニア（L. chagasi）、メキシコリーシュマニア（L. mexicana）、アマゾンリーシュマニア（L. amazonensis）、ベネズエラリーシュマニア（L. venezuelensis）、熱帯リーシュマニア（L. tropics）、大形リーシュマニア（L. major）、小形リーシュマニア（L. minor）、エチオピアリーシュマニア（L. aethiopica）、ビアナブラジリエンシスリーシュマニア（L. Biana braziliensis）、ガイアナリーシュマニア（L. (V.) guyanensis）、パナマリーシュマニア（L. (V.) panamensis）、ペルーリーシュマニア（L. (V.) peruviana）、ローデシアトリパノソーマ（Trypanosoma brucei rhodesiense）、ガンビアトリパノソーマ（T. brucei gambiense）、ランブル鞭毛虫（Giardia intestinalis）、ランブル鞭毛虫（G. lambda）、トキソプラズマ・ゴンディ（Toxoplasma gondii）、膣トリコモナス（Trichomonas vaginalis）、ニューモシスチス・カリニ（Pneumocystis carinii）、カステラーニアメーバ（Acanthamoeba castellani）、ハルトマンネラ・クルベルトソニイ（A. culbertsoni）、多食アメーバ（A. polyphaga）、アカントアメーバ・ヘアリイ（A. healyi）、アカントアメーバ・アストロニキス（A. astronyxis）、アカントアメーバ・ハチェッチイ（A. hatchetti）、アカントアメーバ・リソデス（A. rhysodes）、及び旋毛虫（Trichinella spiralis）によって引き起こされる感染症が含まれる。
[0094] 本明細書に使用するように、「ウイルス感染症」という用語は、潜伏期、休止又は休眠期、急性期、及びウイルスに対する免疫の発現及び維持期が含まれる、あらゆる段階のウイルス感染症を意味する。ウイルス感染症には、限定されないが、アデノウイルス、ラッサ熱ウイルス（アレナウイルス）、アストロウイルス、ハンタウイルス、リフトバレー熱ウイルス（フレボウイルス）、カリチウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、日本脳炎ウイルス、デングウイルス、黄熱ウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｇ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、サイトメガロウイルス、エプシュタイン・バーウイルス、帯状疱疹ウイルス、ヒトヘルペスウイルス７型、ヒトヘルペスウイルス８型、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、風疹ウイルス、ムンプスウイルス、モルビリウイルス、麻疹ウイルス、呼吸合包体ウイルス、パピローマウイルス、ＪＣウイルス（ポリオーマウイルス）、ＢＫウイルス（ポリオーマウイルス）、パルボウイルス、コクサッキーウイルス（Ａ群及びＢ群）、ポリオウイルス、ライノウイルス、レオウイルス、狂犬病ウイルス（リッサウイルス）、ヒト免疫不全ウイルス１型及び２型、及びヒトＴ細胞白血病ウイルスによって引き起こされるものが含まれる。特別な態様においてウイルス感染症の例には、アデノウイルス急性呼吸器系疾患、ラッサ熱、アストロウイルス腸炎、ハンタウイルス肺症候群、リフトバレー熱、エボラ出血熱、マールブルグ出血熱、日本脳炎、デング熱、黄熱病、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純疱疹、性器いぼ、サイトメガロウイルス感染症、単核球症、水疱瘡、帯状疱疹、ヒトヘルペスウイルス感染症７型、カポシ肉腫、インフルエンザ、細気管支炎、ドイツ麻疹（風疹）、おたふく風邪、麻疹、細気管支炎、乳頭腫（いぼ）、頚部癌、進行性多巣性白質脳症、腎疾患、手足口病、ウイルス性心筋炎、髄膜炎、腸炎、肝炎、灰白髄炎、感冒、下痢、狂犬病、及びＡＩＤＳが含まれる。
[0095] 「ＤＮＡトポイソメラーゼ」は、ＤＮＡのトポロジー変化を触媒する、すべての細胞中に存在する酵素である。トポイソメラーゼＩＩ（「トポＩＩ」）は、ＤＮＡ複製、染色体分離、及び真核細胞における核骨格の維持において重要な役割を担う。この酵素は、ＤＮＡ中に切れ目を創出して、それによってＤＮＡ鎖を解いて分離させることによって作用する。分裂中の細胞におけるこの酵素の重要な役割により、この酵素は、特にヒト癌において、化学療法剤のきわめて魅力的な標的となっている。トポＩＩの阻害は、当該技術分野で知られたどの方法によっても決定することができる。例えば、Gadelle, D., et al., Biochemical Pharmacology, (2006), 72(10):1207-1216 を参照のこと。
[0096] 「グルココルチコイド受容体」は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、及びプロゲステロン受容体（ＰＲ）が含まれる、ステロイドホルモン核内受容体ファミリーのメンバーである。グルココルチコイド受容体は、コルチゾール、コルチコステロン、及びコーチゾンのようなグルココルチコイドへ結合する。
[0097] 「免疫抑制」は、免疫機能の減少をもたらす、免疫系のあらゆる構成因子の減失を意味する。この減失は、リンパ球機能の全血アッセイ、リンパ球増殖の検出、及びＴ細胞表面抗原の発現の評価が含まれる、どの慣用の手段によっても測定し得る。抗ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）一次（ＩｇＭ）抗体応答アッセイ（通常、プラークアッセイと呼ばれる）は、１つの特異的な方法である。この方法や他の方法については、Luster, M.I, et al., Fundam. Appl. Toxicol. (1992), 18: 200-210 に記載されている。Ｔ細胞依存性免疫原に対する免疫応答を測定することは、特に有用な別のアッセイである。「毒性学の原理と方法（Principles and Methods of Toxicology）：第４版（A.W. Hayes, 監修）（テイラー・アンド・フランシス、ペンシルベニア州フィラデルフィア）（2001）中、Dean, J.H., et al.「Immunotoxicology: Effects of, and Responses to, Drugs and Chemicals（免疫毒性学：薬物及び化学品の効果とそれらへの応答）」1415-1450。１つの態様では、ＰＢＭＣ中のグルココルチコイド受容体の発現の減少が免疫機能の減失を示す。免疫抑制の必要な患者は、医師によって決定することができて、免疫障害又は炎症性障害のある患者を含めることができる。例えば、臓器、組織、骨髄、又は幹細胞の移植を受けたことがあるか又は受ける予定である患者は、移植される臓器又は組織の炎症及び／又は拒絶を防ぐために免疫抑制の必要がある。本発明の１つの態様は、免疫抑制の必要な患者へ本発明の化合物の有効量を投与することを含んでなる、その患者の治療を提供する。
[0098] 本発明の化合物は、免疫障害のある対象を治療するために使用することができる。本明細書に使用するように、「免疫障害」という用語と類似の用語は、自己免疫障害を含めて、対象の免疫系によって引き起こされる疾患、障害、又は病態を意味する。免疫障害には、ある免疫成分を有するそのような疾患、障害、又は病態と、実質的又は全体的に免疫系が媒介しているそれらのものが含まれる。自己免疫障害は、対象自身の免疫系が誤ってそれ自身を攻撃して、それによって対象自身の身体の細胞、組織、及び／又は臓器が標的にされる障害である。例えば、自己免疫反応は、多発性硬化症では神経系に対して、そしてクローン病では腸管に対して向けられる。全身性紅斑性狼瘡（狼瘡）のような他の自己免疫障害では、同じ疾患を抱えた対象の間で影響を受ける組織及び臓器が異なる場合がある。皮膚や関節が影響を受ける狼瘡対象がいる場合がある一方で、皮膚、腎臓、及び肺が影響を受ける別の狼瘡対象がいる場合がある。最終的には、１型糖尿病における膵臓のインスリン産生細胞の破壊のように、ある組織に対する免疫系による傷害は、終生続く場合がある。本発明の化合物及び方法を使用して改善され得る具体的な自己免疫障害には、制限無しに、神経系の自己免疫障害（例、多発性硬化症、重症筋無力症、ギランバレー症候群のような自己免疫性神経障害、及び自己免疫性ぶどう膜炎）；血液の自己免疫障害（例、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、及び自己免疫性血小板減少症）；血管の自己免疫障害（例、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、ウェゲナー肉芽腫症のような脈管炎、及びベーチェット病）；皮膚の自己免疫障害（例、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、及び白斑）；消化器系の自己免疫障害（例、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、及び自己免疫性肝炎）；内分泌腺の自己免疫障害（例、１型又は免疫媒介型糖尿病、グレイブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性の卵巣炎及び睾丸炎、並びに副腎の自己免疫障害）；並びに、結合組織が含まれる多数の臓器の自己免疫障害と筋骨格系疾患（例、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎のような脊椎関節症、及びシェーグレン症候群）が含まれる。加えて、移植片対宿主病及びアレルギー障害のような他の免疫系媒介疾患も本明細書の免疫障害の定義に含まれる。数多くの免疫障害が炎症によって引き起こされるので、免疫障害とみなされる障害と炎症性障害の間にはいくらかの重なりがある。本発明の目的では、そのような重なっている障害の場合、それは、免疫障害とみなしても、炎症性障害とみなしてもよい。
[0099] 本明細書に使用するように、「アレルギー障害」という用語は、通常は無害の物質に対するアレルギー応答に関連した疾患、病態、又は障害を意味する。これらの物質は、屋内の大気汚染物質や空中アレルゲンのように、環境に見出され得るか又はそれらは、皮膚アレルギーや食物アレルギーを引き起こす物質のように、非環境的なものであり得る。アレルゲンは、吸入、摂取、皮膚との接触、又は注入（虫刺されが含まれる）が含まれる、いくつかの経路を通して身体に入る可能性がある。多くのアレルギー障害は、アレルギー抗体のＩｇＥを産生する素因であるアトピーに関連している。ＩｇＥは、身体中のどこでも肥満細胞を感作することができるので、アトピーの個体は、しばしば１ヶ所より多い臓器において疾患を発現する。本発明の目的では、アレルギー障害には、感作アレルゲンに対する再曝露時に生じることによって炎症性メディエーターの放出を引き起こす、あらゆる過敏症が含まれる。アレルギー障害には、制限無しに、アレルギー性鼻炎（例、枯草熱）、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性又は再発性中耳炎、薬物反応、虫刺され反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシー及びアナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息、及び食物アレルギーが含まれる。
[00100] 本明細書に使用するように、「喘息」という用語は、可逆性の気道閉塞、気道炎症、及び様々な刺激に対する気道応答性の増加を特徴とする肺の疾患、障害又は病態を意味する。
[00101] 本明細書に開示する式のいずれによっても表される化合物を使用して、炎症性障害のある対象を治療することができる。本明細書に使用するように、「炎症性障害」は、体組織の炎症又は炎症性成分の保有を特徴とする疾患、障害又は病態を意味する。これらには、局所の炎症性応答と全身の炎症が含まれる。そのような炎症性障害の例には、皮膚移植片拒絶が含まれる移植拒絶；関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、及び骨吸収増加に関連した骨疾患が含まれる、関節の慢性炎症性障害；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクローン病といった炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群、及び慢性気道閉塞疾患といった炎症性肺疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ぶどう膜炎、交感性眼炎、及び眼内炎が含まれる、眼の炎症性障害；歯肉炎及び歯周炎が含まれる、歯茎の慢性炎症性障害；結核；らい病；尿毒症の合併症、糸球体腎炎、及びネフローゼが含まれる、腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、及び湿疹が含まれる、皮膚の炎症性障害；神経系の慢性脱髄性疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性とアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、及びウイルス性又は自己免疫性脳炎が含まれる、中枢神経系の炎症性疾患；自己免疫障害、免疫複合脈管炎、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）；及び、心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症といった、心臓の炎症性疾患；並びに、子癇前症；慢性肝不全、脳及び脊髄の外傷が含まれる、重大な炎症成分を伴う他の様々な疾患が含まれる。また、グラム陽性又はグラム陰性ショック、出血性又はアナフィラキシーショック、又は癌化学療法によって引き起こされる、好炎症性サイトカインに応答したショック（例、好炎症性サイトカインに関連したショック）によって例示される、身体の全身性炎症もあり得る。そのようなショックは、例えば、癌化学療法において使用される化学療法剤によって引き起こされる可能性がある。
[00102] 本明細書に使用するように、「医薬的に許容される塩」という用語は、カルボン酸官能基のような酸性官能基を有する式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１の化合物と医薬的に許容される無機又は有機塩基より製造される塩を意味する。好適な塩基には、限定されないが、ナトリウム、カリウム、及びリチウムのようなアルカリ金属の水酸化物；カルシウム及びマグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウム及び亜鉛のような他の金属の水酸化物；アンモニア、及び未置換又はヒドロキシ置換されたモノ、ジ、又はトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ、ビス、又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、又はトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンのようなモノ、ビス、又はトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン又はトリ（２−ヒドロキシエチル）アミンのようなＮ，Ｎ−ジ低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンといった有機アミン類；並びにアルギニン、リジン、等のようなアミノ酸が含まれる。「医薬的に許容される塩」という用語はまた、アミン官能基のような塩基性官能基を有する式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１の化合物と医薬的に許容される無機又は有機酸より製造される塩を意味する。好適な酸には、限定されないが、硫酸水素、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素（ＨＢｒ）、ヨウ化水素（ＨＩ）、硝酸、二硫化水素、リン酸、イソニコチン酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、サッカリン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、重酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベジル酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パモ酸、及びｐ−トルエンスルホン酸が含まれる。
[00103] 本明細書に使用するように、「医薬的に許容される溶媒和物」という用語は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１の化合物の１つに対する、１以上の医薬的に許容される溶媒分子の会合より形成される溶媒和物である。「溶媒和物」という用語には、水和物、例えば、ヘミ水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、等が含まれる。
[00104] 「医薬的に許容される」担体は、本化合物（複数）の生理活性を不当に阻害しない不活性成分を含有し得る。医薬的に許容される担体は、生体適合性であるべきである、即ち、無害で、非炎症性、非免疫原性であって、対象への投与時に他の望まれない反応がないものであるべきである。Remington, J. P.「レミントン製剤科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」（Mack Pub. Co., 第17版、1985）に記載されるような、標準の医薬製剤化技術を利用することができる。非経口投与に適した医薬担体には、例えば、滅菌水、生理学的食塩水、静菌性生理食塩水（約０．９％（ｍｇ／ｍｌ）のベンジルアルコールを含有する生理食塩水）、リン酸緩衝化生理食塩水、ハンクス溶液、乳酸リンゲル液、等が含まれる。当該技術分野では、硬ゼラチン又はシクロデキストリンのようなコーティング剤に組成物を被包化するための方法が知られている。Baker et al.「生理活性物質の制御放出（Controlled Release of Biological Active Agents）」（ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、1986）を参照のこと。
[00105] 本明細書に使用するように、「有効量」という用語は、疾患又は障害の重症度、継続期間、進行、又は発現を低下させるか又は改善する、疾患又は障害の発現を遅らせる、疾患又は障害の進展を遅延させるか又は停止させる、疾患又は障害の退縮を引き起こす、疾患又は障害に関連した症状の再発、発症、発現、又は進行を防ぐか又は遅らせる、又は別の療法の治療効果（複数）を高めるか又は改善するのに十分である、本発明の化合物の量を意味する。本発明の１つの態様において、疾患又は障害は、増殖性障害である。対象へ投与される化合物の正確な量は、投与の形式、疾患又は病態の種類及び重症度、並びに、健康全般、年齢、性別、体重、及び耐薬性といった対象の特性に依存するものである。例えば、増殖性の疾患又は障害では、有効量の決定は、細胞増殖の度合い、重症度、及び型にも依存する。当業者は、上記や他の因子に依拠して、適正な投与量を決定することができよう。他の治療薬剤と同時投与される場合（例えば、抗癌剤と同時投与される場合）、どの追加の治療薬剤（複数）の「有効量」も、使用する薬物の種類に依存するものである。承認済みの治療薬剤については好適な投与量が知られていて、当業者は、対象の病態、治療される病態（複数）の種類、及び使用されている本発明の化合物の量に従って調整することができる。量が明白に注記されない症例では、有効量が仮定されるべきである。本発明の化合物の有効量の非限定的な例を本明細書の下記に提供する。具体的な態様において、本発明は、疾患又は障害（例、増殖性障害）又はその１以上の症状を治療する、管理する、又は改善する方法を提供し、前記方法は、その必要な対象へ本発明の化合物の少なくとも１５０μｇ／ｋｇ、少なくとも２５０μｇ／ｋｇ、少なくとも５００μｇ／ｋｇ、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１５０ｍｇ／ｋｇ、又は少なくとも２００ｍｇ／ｋｇ以上の用量を、毎日１回、２日毎に１回、３日毎に１回、４日毎に１回、５日毎に１回、６日毎に１回、７日毎に１回、８日毎に１回、１０日毎に１回、２週毎に１回、３週毎に１回、又は１ヶ月に１回投与することを含んでなる。
[00106] 本明細書に使用するように、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、１以上の療法（例、本発明の化合物のような１以上の治療薬剤）の投与より生じる、疾患又は障害の進行、重症度、及び／又は継続期間の低下又は改善、疾患又は障害の発現の遅延、又は疾患又は障害の１以上の症状（好ましくは、１以上の識別可能な症状）の改善を意味する。「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語には、疾患又は障害を発症するリスクの低下と、疾患又は障害の再発の遅延又は阻害も含まれる。１つの態様において、治療されている疾患又は障害は、癌のような増殖性障害である。具体的な態様において、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、必ずしも患者によって識別可能ではない、腫瘍の増殖のような、疾患又は障害の少なくとも１つの測定可能な身体パラメータの改善を意味する。他の態様において、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、身体的には識別可能な症状の安定化による、生理学的には身体パラメータの安定化による、又はその両方による、疾患又は障害（例、増殖性障害）の進行の阻害を意味する。別の態様において、増殖性の疾患又は障害を「治療する」、その「治療」、及びそれを「治療すること」という用語は、腫瘍サイズ又は癌性細胞数の低下又は安定化、及び／又は腫瘍形成の遅延を意味する。別の態様において、「治療する」、「治療すること」、及び「治療」及びという用語には、本明細書に記載されるあらゆる疾患又は障害への素因（遺伝的又は環境的）のある患者への予防手段としての本発明の化合物の投与も含まれる。
[00107] 「ウイルス感染症の治療」は、ウイルス複製を抑制するか又は阻害する側面だけでなく、患者の免疫系の免疫力を産生するか又は回復させる側面も含まれることを意味する。
[00108] 本明細書での「免疫障害の治療」は、免疫障害、そのような疾患の症状、又はそのような疾患への素因を有する対象へ、その自己免疫障害、その症状、又はそれへの素因を治癒する、緩和する、改変させる、影響する、又は予防する目的で、本明細書に開示する式のいずれによっても表される化合物を投与することに関連する。
[00109] 本明細書での「炎症性障害の治療」は、炎症性障害、そのような障害の症状、又はそのような障害への素因を有する対象へ、その炎症性障害、その症状、又はそれへの素因を治癒する、緩和する、改変させる、影響する、又は予防する目的で、本発明の化合物又は組成物を投与することに関連する。
[00110] 本明細書に使用するように、「治療薬剤」及び「治療薬剤（複数）」という用語は、疾患又は障害（例えば、増殖性障害）又はその１以上の症状の治療に使用し得るあらゆる薬剤（複数）を意味する。ある態様において、「治療薬剤」という用語は、本発明の化合物を意味する。ある他の態様において、「治療薬剤」という用語は、本発明の化合物を意味しない。特別な態様において、治療薬剤は、疾患又は障害（例えば、増殖性障害）又はその１以上の症状の治療に有用であることが知られているか、そのために使用されてきたか又は現在使用されている薬剤である。
[00111] 本明細書に使用するように、「相乗的」という用語は、一緒になるときに、個々の療法の相加効果より有効である、本発明の化合物と別の治療薬剤の組合せに言及する。療法の組合せ（例、治療薬剤の組合せ）の相乗効果は、治療薬剤（複数）の１以上のより低い投与量、及び／又は疾患又は障害（例、増殖性障害）のある対象への前記薬剤（複数）のより低頻度の投与の使用を可能にする。１以上の治療薬剤のより低い投与量を利用する、及び／又は前記治療薬剤をより低い頻度で投与する能力は、疾患又は障害の治療における前記療法の効力を低下させること無く、前記薬剤の対象への投与に関連した毒性を低下させる。加えて、相乗効果は、疾患又は障害（例、増殖性障害）の予防、管理、又は治療において、向上した薬剤の効力をもたらす可能性がある。最後に、療法の組合せの相乗効果は、一方の治療薬剤単独の使用に関連した有害な副作用又は望まれない副作用を回避するか又は抑制する場合がある。
[00112] 本明細書に使用するように、「副作用」という句には、治療薬剤の望まれない効果と逆効果が含まれる。副作用は、いつでも望まれないが、望まれない効果が必ずしも逆効果であるわけではない。治療薬剤由来の逆効果は、対象にとって有害又は不快であるか危険であるかもしれない。副作用には、限定されないが、発熱、悪寒、昏睡、消化管毒性（胃及び腸の潰瘍形成及び糜爛が含まれる）、吐気、嘔吐、神経毒性、腎毒性、腎臓毒性（腎乳頭壊死及び慢性間質性腎炎のような病態が含まれる）、肝毒性（血清肝酵素レベル上昇が含まれる）、骨髄毒性（白血球減少症、骨髄抑制、血小板減少症、及び貧血が含まれる）、口渇、金属味、妊娠の延長化、虚弱、眠気、疼痛（筋肉痛、骨痛、及び頭痛が含まれる）、脱毛、無力症、眩暈、錐体外路症状、坐位不能、心臓血管系障害、及び性機能不全が含まれる。
[00113] 本明細書に使用するように、「組み合わせて」という用語は、１より多い治療薬剤の使用に関連する。「組み合わせて」という用語の使用は、疾患又は障害（例、増殖性障害）のある対象へ前記治療薬剤が投与されるときの順序を制限しない。本発明の化合物のような第一治療薬剤は、抗癌剤のような第二治療薬剤の、疾患又は障害（例、癌のような増殖性障害）のある対象への投与に先立って（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週、又は１２週前に）、それと同時に、又はそれに続いて（例、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週、又は１２週後に）投与することができる。
[00114] 本明細書に使用するように、「療法（複数）」及び「療法」という用語は、疾患又は障害（例、増殖性障害）又はその１以上の症状の予防、治療、管理、又は改善において使用し得るあらゆるプロトコール（複数）、方法（複数）、及び／又は薬剤（複数）に言及し得る。
[00115] 本明細書に使用するように、「プロトコール」には、投薬スケジュールと投薬レジメンが含まれる。本明細書のプロトコールとは、使用の方法であって、療法プロトコールが含まれる。
[00116] 本明細書に使用するように、化合物を「実質的に」含む組成物とは、該組成物が、約８０重量％より多く、より好ましくは約９０重量％より多く、なおより好ましくは約９５重量％より多く、そして最も好ましくは約９７重量％より多くの該化合物を含有することを意味する。
[00117] 本明細書に使用するように、「実質的に完全である」反応とは、その反応物が所望生成物の約８０重量％より多く、より好ましくは所望生成物の約９０重量％より多く、なおより好ましくは所望生成物の約９５重量％より多く、そして最も好ましくは所望生成物の約９７重量％より多くを含有することを意味する。
[00118] 本明細書に使用するように、ラセミ混合物は、その分子中のキラル中心に対して、一方の鏡像異性体の約５０％とその対応する鏡像異性体の約５０％を意味する。本発明には、本発明の化合物のすべての鏡像異性的に純粋な混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物、ジアステレオ異性的に純粋な混合物、ジアステレオ異性的に濃縮された混合物、及びラセミ混合物が含まれる。
[00119] 本明細書に使用するように、ある化合物を「実質的に含まない」組成物とは、該組成物が、約２０重量％未満、より好ましくは約１０重量％未満、なおより好ましくは約５重量％未満、そして最も好ましくは約３重量％未満の該化合物を含有することを意味する。
[00120] 安定した構造をもたらす置換基の選択及び組合せだけが考慮される。そのような選択及び組合せは、当業者には明らかであって、本明細書に提供される開示に照らして、過度な実験無しに決定することができる。
Ｂ．本発明の化合物
[00121] 本発明には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の化合物、表１に示す化合物、それらの互変異性体、及び医薬的に許容される塩が含まれる。
[00122] 式（Ｉ）〜（ＶＩ）及び表１の化合物は、Ｈｓｐ９０活性を阻害して、癌のような増殖性障害を治療するか又は予防するのに特に有用である。加えて、式（Ｉ）〜（ＶＩ）及び表１の化合物は、別の抗癌剤と組み合わせて与えられるとき、癌を治療するのに特に有用である。
[00123] 従って、本発明の１つの態様は、構造式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
Figure 2015515469
によって表される化合物、又はその互変異性体又は医薬的に許容される塩を提供する［式中：
[00124] Ｒ１は、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）０−２−（５〜１０員ヘテロアリール）（例、５〜１０員ヘテロアリール）、及び（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群より選択され；
[00125] Ｒ２は、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−、−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（ＣＨ２）０−１−（５〜１０員ヘテロアリール）からなる群より選択され、このそれぞれは、１〜３のＲ２Ａ置換基で置換されていてもよく；ここでＲ２Ａは、ハロゲン（例、Ｆ）、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０−１−（５〜６員ヘテロシクリル）、及び−（ＣＨ２）０−１−（５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択され、このそれぞれは、どの原子でも、ハロゲン（例、Ｆ又はＣｌ）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより独立して選択される１〜２の基で置換されていてもよい；
[00126] Ｒ３は、−ＯＲ８、−ＳＨ、及び−ＮＨＲ８からなる群より選択され；
[00127] Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ６）２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；ここでＲ４によって表されるアルキル、フェニル、及びシクロアルキルは、独立して、１以上のハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＯＲ８、−ＣＮ、又は−Ｎ（Ｒ８）２で置換されていてもよく；
[00128] Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選択され；
[00129] それぞれのＲ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−（５〜１０員ヘテロシクリル）、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）０−２−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０−２−ＯＲ８、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、及び−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より独立して選択され、ここで該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルより選択される１又は２の基で置換されていてもよく；
[00130] それぞれのＲ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−（５〜１０員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）０−２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）０−２−（５〜１０員ヘテロアリール）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より独立して選択され；
[00131] それぞれのＲ８は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より独立して選択される；又は同じ窒素原子へ付いた２つのＲ８部分は、一緒になって５〜７員ヘテロシクリル及び５〜７員ヘテロアリールを形成してよく；そして
[00132] Ｒ９は、Ｈ、−ＯＲ８、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシからなる群より独立して選択され；
[00133] それぞれのＲ２０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシからなる群より独立して選択され；そして
[00134] ｐは、０、１又は２である］。
[00135] ある態様において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、５−（４−（２，３−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；４−（３−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ナフタミド；５−（４−（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；又は４−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルバミン酸ではない。
[00136] 特別な態様では、Ｒ１が、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、及び−（ＣＨ２）０−２−（５〜１０員ヘテロアリール）からなる群より選択される。特別な態様では、Ｒ３が−ＯＲ８である。別の特別な態様では、Ｒ４が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は−Ｎ（Ｒ６）２であり；ここでＲ４によって表されるアルキル、フェニル、及びシクロアルキルは、独立して、１以上のハロで置換されていてもよい。別の特別な態様では、それぞれのＲ６が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−（５〜１０員ヘテロシクリル）、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（ＣＨ２）０−２−（５〜１０員ヘテロアリール）からなる群より独立して選択され、ここで該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択される１又は２の基で置換されていてもよい。別の特別な態様では、それぞれのＲ７が、Ｈと−（ＣＨ２）０−２−（５〜１０員ヘテロシクリル）からなる群より独立して選択される。
[00137] ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８によって表されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、アリール、及びヘテロアリール部分は、１以上の−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ２０、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＯＲ２０、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、−Ｎ３、−ＣＮ、５〜７員ヘテロシクリル、５〜７員ヘテロアリール、又はフェニルで置換されていてもよく；ここでそれぞれのＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；そしてｍは、０、１、２、３、４又は５である。
[00138] ある態様では、Ｒ３が−ＯＨである。
[00139] ある態様では、Ｒ５がＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。特別な態様では、Ｒ５がＨである。
[00140] ある態様では、Ｒ９がＨである。
[00141] 別の態様において、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、又はその互変異性体又は医薬的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2015515469
によって表される［式中、
[00142] Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ６）２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２からなる群より選択され；ここでＲ４によって表されるアルキル、フェニル、及びシクロアルキルは、独立して、１以上のハロ、−ＯＲ８、−ＣＮ、又は−Ｎ（Ｒ８）２で置換されていてもよい］。
[00143] ある態様では、Ｒ４が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２であり、ここでそれぞれのアルキル、フェニル、及びシクロアルキルは、独立して、１又は２の（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｂｒによって置換されていてもよい。特別な態様では、Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。具体的な態様では、Ｒ４がエチル又はイソプロピルである。
[00144] ある態様では、Ｒ１が、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、フェニル、又は５〜７員ヘテロアリールである。特別な態様において、このヘテロアリールは、ピリジンである。
[00145] ある態様では、それぞれのＲ６が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−（５〜１０員ヘテロシクリル）、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（ＣＨ２）０−２−（５〜１０員ヘテロアリール）からなる群より独立して選択され；そしてそれぞれのＲ７が、Ｈ、及び−（ＣＨ２）０−２−（５〜１０員ヘテロシクリル）からなる群より独立して選択される。
[00146] ある態様では、
Ｒ１が、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１０、ピリジン−３−イル、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１であり；
Ｒ１０は、５〜６員ヘテロアリール又は５〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又は−（ＣＨ２）２−Ｒ１２であり；
Ｒ１２は、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、又は５〜６員ヘテロシクリルであり；そして
ｎは、０又は１である。特別な態様では、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２によって表されるそれぞれのヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル、シクロアルキルが、独立して、１又は２の−Ｆ、−ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、又は−Ｎ（Ｒ８）２で置換されていてもよい。
[00147] ある態様では、Ｒ１が−ＯＨである。ある他の態様では、Ｒ１がピリジン−３−イルである。
[00148] ある態様では、
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１であり；
Ｒ１１は、メチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又は−（ＣＨ２）２−Ｒ１２であり；そして
Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）、−ＮＨ２、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、３−メチルイミダゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−メチルピペリジニル、４−エチルピペリジニル、４−メチルピペラジニル、４−エチルピペラジニル、又はピロリジニルである。ある態様において、Ｒ１２は、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、モルホリニル、チオモルホリニル、４−メチルピペラジニル、４−エチルピペラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−メチルピペリジニル、又はピロリジニルである。
[00149] ある態様では、
Ｒ１が−Ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１０であり；
Ｒ１０は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、又はフェニルであり、そして
ｎは、０又は１であり；
ここでそれぞれのＲ１０は、独立して、１又は２の−Ｆ、−ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、メチル、又はエチルで置換されていてもよい。特別な態様において、Ｒ１０は、ピリジニル、チアゾリル、又はフェニルであり、それぞれ１又は２の−Ｆ、−ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、メチル、又はエチルで置換されていてもよい。
[00150] ある態様では、Ｒ２が：
Figure 2015515469
であり、
Figure 2015515469
は、トリアゾール環への付加点を示し；
Figure 2015515469
は、二重結合の可能な位置を示し；
[00151] ＸとＸ’は、独立して、−Ｏ−、−ＮＲ１５−、−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ１４）２−、又は−Ｃ（Ｒ１４）＝であり；
[00152] それぞれのＲ１３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、−Ｎ（Ｒ１５）２、又はハロであり；
[00153] それぞれのＲ１４は、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）、又は−ＮＨ２であり；
[00154] それぞれのＲ１５は、独立して、Ｈであるか又は−ＯＨ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、メトキシ、又はエトキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；又は２つのＲ１５部分は、それらが付いた窒素原子と一緒になって、５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
[00155] ｑは、０、１、２又は３であり；そして
[00156] ｒは、０又は１である。
[00157] ある態様では、Ｒ１４がＨであるか又は１以上の−ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、ハロ、−ＣＮ、ピリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、４−メチルピペリジニル、又はフェニルで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
[00158] それぞれのＲ１５は、独立して、Ｈであるか又は−ＯＨ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−Ｆ、又はメトキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；又は２つのＲ１５部分は、それらが付いた窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペリジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルを形成することが可能であり；そして
[00159] それぞれのＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである。
[00160] ある態様では、ＸとＸ’がともにＯである。ある他の態様では、ＸとＸ’の一方が−ＮＲ１５−であって、他方は−Ｃ（Ｒ１４）＝である。ある他の態様では、ＸとＸ’の一方が−ＮＲ１５−であって、他方は−Ｃ（Ｒ１４）２＝である。ある態様では、ＸとＸ’がともに−Ｃ（Ｒ１４）２−である。特別な態様では、それぞれのＲ１４とＲ１５が個別にＨ又はメチルである。特別な態様では、ｒが０である。他の特別な態様では、ｒが１である。
[00161] ある態様では、Ｒ１３がメチル又はメトキシであり；そしてｑは、１又は２である。
[00162] ある態様では、Ｒ２が、インドリニル、インドリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルであり、そしてそれぞれのＲ２は、独立して、１又は２のメチル、メトキシ、ヒドロキシ、又はハロで置換されていてもよい。特別な態様では、Ｒ２がＮ−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルである。
[00163] ある態様では、Ｒ２が、１〜３のＲ２Ａ置換基で置換されていてもよいナフチリル又はピリジニルであり；ここでＲ２Ａは、ハロゲン（例、Ｆ）、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（ＣＨ２）０−１−（５〜６員ヘテロシクリル）、及び−（ＣＨ２）０−１−（５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択され、このそれぞれは、どの原子でも（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい。特別な態様では、Ｒ２が、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリンジニル、４−メチルピペリジニル、及び４−メチルピペラジニルより選択される１つの基で置換されるピリジニルである。具体的な態様では、Ｒ２が４−モルホリノフェニルである。
[00164] ある態様では、Ｒ２が：
Figure 2015515469
［式中、ｒは、０又は１であり；
Ｒ１６は、−（ＣＨ２）ｓ−Ｒ１８であり；
Ｒ１７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；そして
Ｒ１８は、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（ＣＨ２）０−１−（５〜６員ヘテロシクリル）、及び−（ＣＨ２）０−１−（５〜６員ヘテロアリール）であり、このそれぞれは、どの原子でも（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていてもよく；そして
ｓは、０又は１である］によって表される。ある態様では、ｒが０である。
[00165] ある態様では、
ｓが０であり；
Ｒ１７は、−Ｈ、−Ｆ、メチル、又はメトキシであり；そして
Ｒ１８は、−Ｎ（Ｒ２４）２である。
[00166] ある態様では、
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１であり；そして
Ｒ１１は、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。
[00167] ある態様では、Ｒ１８が６員ヘテロアリール又は５〜６員ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、どの原子でも（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい。特別な態様では、Ｒ１８が、ピリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、スルホニルモルホリニル、スルフィニルモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリンジニル、イミダゾリジニル、又はピラゾリジニルである。
[00168] ある態様では、Ｒ２が：
Figure 2015515469
［式中、
Figure 2015515469
は、トリアゾール環への付加点を示し；そして
それぞれのＲ２６は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、又はプロピルである］である。特別な態様では、Ｒ２が：
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［式中、Ｒ２６は、Ｈ、メチル、又はエチルである］である。
[00169] ある態様では、本発明の化合物が、５−（４−（２，３−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；酢酸５−（５−アセチル−４−（ナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イル；４−（３−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ナフタミド；５−（４−（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；又は４−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルバミン酸ではない。
[00170] 本発明の化合物は、驚くべきバイオアベイラビリティを有する。ある態様において、本発明の化合物のバイオアベイラビリティは、約５０％より高い、例えば、約６０％より高い、例えば、約７０％より高い、例えば、約７５％より高い、例えば、約８０％より高い、例えば、約８５％より高い、例えば、約９０％より高い。ある態様において、そのバイオアベイラビリティは、完全（即ち、１００％）である。
[00171] １つの態様において、本発明は、下記に示すような化合物を提供するが、ここで表中への取込みは、単に便宜であって、それぞれの化合物は、本発明の別々の態様とみなされるべきである：
表１
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[00172] ある事例では、開示化合物の互変異性型が存在する。本明細書においてある化合物がある構造式によって表されるとき、その構造式には、該化合物について存在し得る他のすべての互変異性型が含まれることを理解されたい。
[00173] 鏡像異性体の混合物とジアステレオマーの混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、該化合物をキラル塩複合体として結晶させること、又は該化合物をキラル溶媒において結晶させることといった、よく知られた方法によって、それらの構成成分の鏡像異性体又はジアステレオマーへ分割することができる。鏡像異性体とジアステレオマーはまた、ジアステレオマーとして又は鏡像異性体的に純粋な中間体、試薬、及び触媒より、よく知られた不斉合成法によって入手することができる。
[00174] 本発明の化合物は、本明細書において、それらの化学構造及び／又は化学名によって明確化される。化合物が化学構造と化学名の両方によって言及されて、その化学構造と化学名が抵触する場合、化合物の独自性（identity）を決定するのは、化学構造である。
[00175] ある態様において、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、チオール、及びアミノ部分のような、反応性の官能基を含有する本明細書の化合物には、その対応する保護化誘導体も含まれる。「保護化誘導体」は、単数又は複数の反応部位が１以上の保護基でブロックされている化合物である。ヒドロキシル基に適した保護基の例には、ベンジル、メトキシメチル、アリル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、アセテート、等が含まれる。好適なアミン保護基の例には、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、及びフルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。好適なチオール保護基の例には、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセチル、メトキシメチル、等が含まれる。当業者には、他の好適な保護基がよく知られていて、T. W. Green「有機合成の保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）」（ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、1981）に見出されるものが含まれる。
[00176] 本発明の化合物は、１以上のキラル中心及び／又は二重結合を含有する場合があって、それ故に、二重結合異性体（即ち、幾何異性体）、鏡像異性体、又はジアステレオマーのような立体異性体として存在し得る。本発明によれば、ある態様において、本発明の化合物が含まれる、本明細書に図示される化学構造には、対応する化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、及び幾何異性体のすべて、即ち、立体化学的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋な、鏡像異性的に純粋な、又はジアステレオマーとして純粋な形態）と異性体の混合物（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び幾何異性体の混合物）の両方が含まれる。ある事例では、一方の鏡像異性体、ジアステレオマー、又は幾何異性体が他の異性体と比べて、優れた活性又は改善された毒性若しくは動態プロフィールを保有するものである。そのような事例では、本発明の化合物のそのような鏡像異性体、ジアステレオマー、及び幾何異性体がある態様において好ましい。
[00177] ある態様において、本発明の化合物には、式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１の化合物の溶媒和物、包接化合物、水和物、多形又はプロドラッグ、又は保護化誘導体が含まれる場合がある。
[00178] 開示化合物が構造によって命名又は図示される場合、ある態様では、該化合物又はその医薬的に許容される塩の溶媒和物（例、水和物）も含まれると理解されたい。「溶媒和物」は、溶媒分子が結晶化の間に結晶格子の中へ取り込まれた結晶型を意味する。溶媒和物には、水、又はエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、及び酢酸エチルのような非水溶媒を含めてよい。溶媒和物の結晶格子へ取り込まれた溶媒分子が水である場合、それは、典型的には、「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的な水和物だけでなく、可変量の水を含有する組成物も含まれる。
[00179] 開示化合物が構造によって命名又は図示される場合、ある態様において、該化合物は、その溶媒和物も含めて、その結晶型、非結晶型、又はこれらの混合物で存在し得ると理解されたい。該化合物又は溶媒和物は、多形性（即ち、異なる結晶型で生じる能力）を明示する場合もある。これらの異なる結晶型は、典型的には、「多形」として知られている。構造によって命名又は図示される場合、ある態様において、開示される化合物及び溶媒和物（例、水和物）には、そのすべての多形も含まれると理解されたい。多形は、同一の化学組成を有するが、結晶固体状態のパッキング、幾何学的配置、及び他の記述的特性において異なる。故に、多形は、形状、密度、硬度、変形能、安定性、及び溶解の特性といった異なる物理特性を有する場合がある。多形は、典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトル、及びＸ線粉末回折パターンを明示して、これを同定のために使用し得る。当業者は、例えば、化合物を結晶させるのに使用する条件を変化させるか又は調整することによって、本開示に照らして、異なる多形が生成され得ることを理解されよう。例えば、温度、気圧、又は溶媒の変化は、異なる多形をもたらす場合がある。加えて、ある条件の下では、ある多形が別の多形へ自発的に変換する場合がある。
[00180] 開示化合物が構造によって命名又は図示される場合、ある態様では、該化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形の包接化合物（「包含化合物」）も含まれると理解されたい。「包接化合物」は、ゲスト分子（例、溶媒又は水）がその中に捕捉された空間（例、チャンネル）を含有する結晶格子の形態をした、本発明の化合物又はその塩を意味する。
[00181] 対象（例、獣医学上の使用又は家畜の改良用の非ヒト動物、又は臨床使用のためのヒト）へ投与されるとき、本発明の化合物は、単離された形態で、又は医薬組成物中の単離型として投与される。本明細書に使用するように、「単離された」は、本発明の化合物が：（ａ）植物又は細胞のような天然源、好ましくは、細菌培養物、又は（ｂ）合成有機化学反応の混合物のいずれかの他の成分より分離されることを意味する。好ましくは、本発明の化合物は、慣用の技術を介して精製される。本明細書に使用するように、「精製された」は、単離されたときに、その単離物が、その単離物の重量にして少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９８％の本発明の化合物を立体異性体の混合物として、又はジアステレオマー若しくは鏡像異性的に純粋な単離物として含有することを意味する。
Ｃ．使用の方法
[00182] 別の側面において、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）によって表される化合物又は表１に示される化合物の有効量を対象へ投与することを含んでなる、該対象において増殖性障害を治療する方法を提供する。１つの態様において、該化合物は、増殖性障害を治療するために哺乳動物へ投与される。別の態様において、哺乳動物は、ヒトである。別の態様において、増殖性障害は、癌である。別の態様において、該化合物は、１以上の追加の治療薬剤とともに投与される。好ましい態様において、追加の治療薬剤（複数）は、抗癌剤である。
[00183] 別の態様において、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）によって表される化合物又は表１に示される化合物の有効量を対象へ投与することを含んでなる、同じ種類の正常細胞に比較したＨｓｐ９０の上方調節を特徴とする癌を該対象において治療する方法を提供する。１つの態様において、対象は、哺乳動物、好ましくはヒトである。１つの態様において、該化合物は、Ｈｓｐ９０の上方調節に関連した癌を治療するか又は予防するためにヒトへ投与される。別の態様において、Ｈｓｐ９０の上方調節に関連した癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。別の態様において、該化合物は、１以上の追加の治療薬剤とともに投与される。好ましい態様において、１以上の追加の治療薬剤は、抗癌剤である。
[00184] 本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１の化合物の有効量を細胞へ投与することを含んでなる、該細胞においてＨｓｐ９０を阻害する方法を提供する。本発明はまた、必要な対象へ式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１の化合物の有効量を投与することを含んでなる、該対象において増殖性障害を治療する方法を提供する。加えて、本発明は、必要な対象へ式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１の化合物の有効量を投与することを含んでなる、該対象において癌を治療する方法を提供する。
[00185] 本明細書に使用するように、「増殖性障害」又は「過剰増殖性障害」と他の同等の用語は、細胞の病的増殖に関連する疾患又は医学的状態を意味する。増殖性障害には、癌、平滑筋細胞増殖、全身性硬化症、肝硬変、成人呼吸窮迫症候群、特発性心筋症、紅斑性狼瘡、網膜症（例、糖尿病性網膜症又は他の網膜症）、心臓肥大、良性前立腺肥大及び卵巣嚢胞のような生殖系関連障害、肺線維症、子宮内膜症、線維腫症、過誤腫、リンパ管腫症、サルコイドーシス、及びデスモイド腫瘍が含まれる。非癌性増殖性障害には、乾癬とその様々な臨床形態のような皮膚中の細胞の過剰増殖、ライター症候群、毛孔性紅色粃糠疹、角質化障害の過剰増殖変異型（例、日光角化症、老人性角化症）、強皮症、等も含まれる。
[00186] 平滑筋細胞増殖には、血管構造中の細胞の過剰増殖、例えば、内膜平滑筋細胞過形成、再狭窄、及び血管閉塞、特に、生物学的又は機械的に媒介された血管損傷（例、血管形成術に関連した血管損傷）に続く狭窄が含まれる。さらに、内膜平滑筋細胞過形成には、血管構造以外の平滑筋における過形成、例えば、胆管閉塞、喘息患者における肺の気管支気道、間質性腎線維症の患者の腎臓、等における過形成を含めることができる。
[00187] 特別な態様において、増殖性障害は、癌である。本発明の方法によって治療することができる癌には、限定されないが、ヒトの肉腫及び癌腫、例、線維肉腫、粘液線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、頚部癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞種、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、希突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽腫；白血病、例えば、急性リンパ球性白血病及び急性骨髄球性白血病（骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、及び赤白血病）；慢性白血病（慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病及び慢性リンパ球性白血病）；及び真性多血症、リンパ腫（ホジキン病及び非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、及びＨ鎖病が含まれる。
[00188] 他の白血病の例には、急性及び／又は慢性白血病、例えば、リンパ球性白血病（例えば、３８８（マウス）細胞系によって例示されるような）、大顆粒リンパ球性白血病、及びリンパ芽球性白血病；Ｔ細胞白血病、例えば、Ｔ細胞白血病（ＣＥＭ、Ｊｕｒｋａｔ、及びＨＳＢ−２（急性）、ＹＡＣ−１（マウス）細胞系によって例示されるような）、Ｔリンパ球性白血病、及びＴリンパ芽球性白血病；Ｂ細胞白血病（例えば、ＳＢ（急性）細胞系によって例示されるような）、及びＢリンパ球性白血病；混合型白血病、例えば、Ｂ及びＴ細胞白血病とＢ及びＴリンパ球性白血病；骨髄性白血病、例えば、顆粒球性白血病、骨髄球性白血病（例えば、ＨＬ−６０（前骨髄球）細胞系によって例示されるような）、及び骨髄性白血病（例えば、Ｋ５６２（慢性）細胞系によって例示されるような）；好中球性白血病；好酸球性白血病；単球性白血病（例えば、ＴＨＰ−１（急性）細胞系によって例示されるような）；骨髄単球性白血病；ネーゲリ型骨髄性白血病；及び、非リンパ球性白血病が含まれる。他の白血病の例については、「化学療法原典（The Chemotherapy Sourcebook）」(Michael C. Perry 監修、ウィリアム・アンド・ウィリアム（1992）の第６０章と、「ホランド・フリエの癌医学（Holland Frie Cancer Medicine）」（Bast et al. 監修、第５版、Ｂ．Ｃ．デッカー社（2000））の第３６節に記載されている。
[00189] １つの態様において、開示の方法は、多発性骨髄腫のような非固形腫瘍のある対象を治療するのに特に有効であると考えられている。別の態様において、開示の方法は、Ｔ細胞白血病（例えば、Ｊｕｒｋａｔ及びＣＥＭ細胞系によって例示されるような）；Ｂ細胞白血病（例えば、ＳＢ細胞系によって例示されるような）；前骨髄球（例えば、ＨＬ−６０細胞系によって例示されるような）；子宮肉腫（例えば、ＭＥＳ−ＳＡ細胞系によって例示されるような）；単球性白血病（例えば、ＴＨＰ−１（急性）細胞系によって例示されるような）；及びリンパ腫（例えば、Ｕ９３７細胞系によって例示されるような）に対して特に有効であると考えられている。
[00190] 本発明はまた、必要な対象へ式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１の化合物の有効量を投与することを含んでなる、該対象において非ホジキンリンパ腫を治療する方法を提供する。本発明には、Ｂ細胞及び／又はＴ細胞非ホジキンリンパ腫を治療する方法が含まれる。
[00191] １つの態様において、開示の方法は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）のある対象を治療することにおいて特に有効であると考えられている。リンパ腫は、一般に、ホジキン病（ＨＤ）又は非ホジキンリンパ腫のいずれかとして分類される。ＮＨＬは、リード・スターンバーグ細胞の非存在によってＨＤとは異なる。ＮＨＬの経過は、ＨＤより予測可能ではなくて、リンパ節を越えた領域へ広がる可能性がより高い。ＮＨＬは、Ｂ細胞ＮＨＬとＴ細胞ＮＨＬへさらに分割し得て、そのそれぞれが多様な異なるサブタイプへさらに類別され得る。例えば、Ｂ細胞ＮＨＬには、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞新生物、小リンパ球性リンパ腫／慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、及びリンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症が含まれる。Ｔ細胞ＮＨＬには、未分化大細胞型リンパ腫、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病／リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、及び菌状息肉腫が含まれる。
[00192] どの理論によっても束縛されることを望まずに言えば、多くのＮＨＬでＨｓｐ９０が上方調節されているので、本発明の化合物は、Ｂ細胞及びＴ細胞ＮＨＬが含まれるＮＨＬを治療するのに有用であると考えられている。特に、Ｂ細胞ＮＨＬ中のＮＨＬの４１２症例の調査では、バーキットリンパ腫の全症例において（５／５，１００％）、そして濾胞性リンパ腫（１７／２８，６１％）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（２７／４６，５９％）、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（６／１６，３８％）、形質細胞新生物（１４／３９，３６％）、小リンパ球性リンパ腫／慢性リンパ球性白血病（３／９，３３％）、マントル細胞リンパ腫（１２／３８，３２％）、及びリンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（３／１０，３０％）の亜集合において、Ｈｓｐ９０が中等度〜強度に過剰発現されていることが見出された。加えて、Ｔ細胞ＮＨＬでは、未分化大細胞型リンパ腫（１４／２４，５８％）、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫（２０／６５，３１％）、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫（８／４３，２３％）、及び血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（２／１７，１２％）の亜集合において、Ｈｓｐ９０が中等度〜強度に過剰発現されていることが見出された。Valbuena, et al., Modern Pathology (2005), 18: 1343-1349。
Ｉ．Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質関連癌
１．ｃ−Ｋｉｔ関連癌
[00193] 別の態様において、本発明は、ｃ−Ｋｉｔの異常な発現及び／又は活性化が寄与因子として示唆されてきた癌を治療することへ向けられる。この方法は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）によって表される化合物又は表１に示される化合物の有効量を対象へ投与することを含む。
[00194] 別の側面において、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）によって表される化合物又は表１に示される化合物の有効量を対象へ投与することを含んでなる、該対象においてｃ−Ｋｉｔ関連癌を治療するための方法を提供する。１つの態様において、対象は、哺乳動物、好ましくはヒトである。１つの態様において、該化合物は、ｃ−Ｋｉｔ関連癌を治療するためにヒトへ投与される。別の態様において、該化合物は、１以上の追加の治療薬剤とともに投与される。好ましい態様において、１以上の追加の治療薬剤は、抗癌剤である。
[00195] 本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１の化合物の有効量を細胞へ投与することを含んでなる、該細胞においてｃ−Ｋｉｔタンパク質の分解を誘導する方法を提供する。本発明には、必要な対象へ式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１の化合物の有効量を投与することを含んでなる、該対象においてｃ−Ｋｉｔ関連癌を治療する方法が含まれる。
[00196] 本明細書に使用するように、「ｃ−Ｋｉｔ関連癌」という用語は、ｃ−Ｋｉｔの異常な発現及び／又は活性化を有する癌を意味する。ｃ−Ｋｉｔ関連癌には、白血病、肥満細胞腫瘍、小細胞肺癌、精巣癌、消化管癌の一部、及び中枢神経系癌の一部が含まれる。加えて、ｃ−Ｋｉｔは、女性の生殖管の発癌（Inoue, et al., Cancer Res., (1994) 54(11):3049-3053）、神経外胚葉起源の肉腫（Ricotti, et al., Blood, (1998) 91:2397-2405)）、及び神経線維腫症に関連したシュワン細胞新形成（Ryan, et al., J. Neuro. Res., (1994) 37:415-432）においてある役割を担うことが示唆されている。
[00197] 「ｃ−Ｋｉｔ」又は「ｃ−Ｋｉｔキナーゼ」という用語は、好ましくは、幹細胞因子（ＳＣＦ）がその細胞外ドメインへ結合したときに活性化される膜受容体タンパク質チロシンキナーゼを意味する。Yarden, et al., Embo. J., (1987) 11: 3341-3351; Qiu, et al., Embo. J., (1988) 7: 1003-1011。ｃ−Ｋｉｔキナーゼのアミノ酸配列の全長は、好ましくは、あらゆる図面を含めて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Yarden, et al.; 及び Qiu, et al. に示される通りである。ｃ−Ｋｉｔキナーゼの突然変異バージョンも「ｃ−Ｋｉｔ」又は「ｃ−Ｋｉｔキナーゼ」という用語に含まれて、以下の２つのクラスへ該当するものが含まれる：（１）ヒトｃ−Ｋｉｔキナーゼのコドン８１６に、又は他の生物種におけるその同等の位置に単一のアミノ酸置換を有するもの（Ma, et al., J. Invest Dermatol., (1999) 112: 165-170）、及び（２）該タンパク質の推定膜近傍ｚ鎖に関連する突然変異を有するもの（Ma, et al., J. Biol. Chem., (1999) 274: 13399-13402）。上記刊行物のいずれも、あらゆる図面を含めて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[00198] ｃ−ＫｉｔへのＳＣＦ結合は、造血幹細胞と前駆細胞をアポトーシスより防護して、それによってコロニー形成と造血へ寄与する。Lee, et al., J. Immunol., (1997) 159:3211-3219。ｃ−Ｋｉｔの発現は、急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）において頻繁に観測されて、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）でも時々観測される。概説については、Sperling, et al., Haemat., (1997) 82:617-621; Escribano, et al., Leuk. Lymph., (1998) 30:459-466 を参照のこと。大多数のＡＭＬ細胞においてｃ−Ｋｉｔが発現されているが、その発現は、疾患進行の予後因子ではないようである。Sperling, et al, Haemat. (1997) 82:617-621。しかしながら、ＳＣＦがｃ−Ｋｉｔタンパク質へ結合している場合、ＡＭＬ細胞は、化学療法剤によって誘導されるアポトーシスから防護される。Hassan, et al., Acta. Hem., (1996) 95:257-262)。故に、本発明の化合物によるＨｓｐ９０の阻害によって引き起こされるｃ−Ｋｉｔの分解は、より少ないＳＣＦ保護化細胞をもたらして、それによって化学療法剤の効力を高めて、ＡＭＬ細胞のアポトーシスを誘導する可能性がある。
[00199] 骨髄異形成症候群（Sawada, et al., Blood, (1996) 88:319-327）又は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（Sawai, et al., Exp. Hem., (1996) 2:116-122）の患者からの細胞のクローン増殖は、他のサイトカインと組み合わせたＳＣＦによって有意に高められることが見いだされた。ＣＭＬは、骨髄のフィラデルフィア染色体陽性細胞の増殖を特徴とする（Verfaillie, et al., Leuk., (1998) 12:136-138）が、これは主にアポトーシス細胞死の阻害より主に生じるらしい（Jones, Curr. Opin. Onc., (1997) 9:3-7）。フィラデルフィア染色体の産物である、ｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬは、アポトーシスの阻害に媒介すると報告されている。Bedi, et al., Blood, (1995) 86:1148-1158。ｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬとｃ−Ｋｉｔ ＲＴＫはともにアポトーシスを阻害して、ｐ６２ｄｏｋは、基質として示唆されてきた。Carpino, et al., Cell, (1997) 88:197-204。これらのキナーゼによって媒介されるクローン増殖が共通のシグナル伝達経路を介して生じることは、あり得る。しかしながら、ｃ−Ｋｉｔはまた、ｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬと直接相互作用すると報告されたことがあって、このことは、ｃ−ＫｉｔがＣＭＬの病理においてより原因的な役割を担う可能性があることを示唆する。Hallek, et al., Brit. J. Haem., (1996) 94:5-16。故に、本発明の化合物によるＨｓｐ９０の阻害によって引き起こされるｃ−Ｋｉｔの分解は、ＣＭＬの治療に有用であることが証明されよう。
[00200] 正常な結直腸粘膜は、ｃ−Ｋｉｔを発現しない。Bellone, et al., J. Cell Physiol., (1997) 172:1-11。しかしながら、結直腸癌中ではｃ−Ｋｉｔが頻繁に発現されて、いくつかの結腸癌細胞系では、ＳＣＦとｃ−Ｋｉｔの自己分泌ループが観測されてきた。Bellone, et al., J. Cell Physiol., (1997) 172: 1-11; Toyota, et al., Turn. Biol., (1993) 14:295-302; Lahm, et al., Cell Growth & Differ., (1995) 6:1111-1118。さらに、中和抗体の使用によるこの自己分泌ループの破綻とｃ−Ｋｉｔ及び／又はＳＣＦの下方調節は、細胞増殖を有意に阻害する。Lahm, et al., Cell Growth & Differ., (1995) 6:1111-1118; Bellone, et al., J. Cell Physiol., (1997) 172:1-11。
[00201] 胃癌細胞系ではＳＣＦ／ｃ−Ｋｉｔの自己分泌ループが観測されていて、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）では、恒常的なｃ−Ｋｉｔ活性化も重要であるらしい。Turner, et al., Blood, (1992) 80:374-381; Hassan, et al., Digest. Dis. Science, (1998) 43:8-14。ＧＩＳＴは、消化系の最も一般的な間葉系腫瘍である。ＧＩＳＴの９０％より多くがｃ−Ｋｉｔを発現するが、このことは、これらの腫瘍細胞の起源がカハール（Cajal）介在細胞（ＩＣＣ）に由来するとの推定と一致する。Hirota, et al., Science, (1998) 279:577-580。いくつかの異なる患者由来のＧＩＳＴ中で発現されるｃ−Ｋｉｔは、恒常的な活性化をもたらす細胞内の膜近傍ドメインに突然変異を有することが観測された。Hirota, et al., Science, (1998) 279:577-580。故に、本発明の化合物によるＨｓｐ９０の阻害によって引き起こされるｃ−Ｋｉｔの分解は、これらの癌の治療に有効な手段となろう。
[00202] 男性生殖腫瘍は、組織学的に、生殖細胞の特徴を保有する精上皮腫と、胚分化の特徴を表出し得る非精上皮腫へ類別されてきた。精上皮腫と非精上皮腫はともに、上皮内癌（ＣＩＳ）と呼ばれる前侵襲期より生じると考えられている。Murty, et al., Sem. Oncol., (1998) 25:133-144。ｃ−ＫｉｔもＳＣＦも、胚発生の間の正常な生殖腺発生に必須であると報告されてきた。Loveland, et al., J. Endocrinol., (1997) 153:337-344。その受容体又はリガンドのどちらか一方の損失は、生殖細胞の欠乏した動物をもたらした。出生後の精巣では、ｃ−Ｋｉｔがライディッヒ（Leydig）細胞と精原細胞において発現されていることが見出されたのに対し、ＳＣＦは、セルトリ（Sertoli）細胞において発現されていた。Loveland, et al., J. Endocrinol., (1997) 153:337-344。ヒト乳頭腫ウイルス１６（ＨＰＶ１６）Ｅ６及びＥ７発癌遺伝子を発現するトランスジェニックマウスでは、ライディッヒ細胞より精巣腫瘍が高い頻度で発現する。Kondoh, et al., J. Virol., (1991) 65:3335-3339; Kondoh, et al., J. Urol., (1994) 152:2151-2154。これらの腫瘍は、ｃ−ＫｉｔとＳＣＦをともに発現して、機能性ｐ５３の細胞損失に関連した腫瘍形成とＥ６及びＥ７との会合による網膜芽細胞腫遺伝子産物には、自己分泌ループが寄与する可能性がある。Kondoh, et al., Oncogene, (1995) 10:341-347; Dyson, et al., Science, (1989) 243:934-937; Werness, et al., Science, (1990) 248:76-79; Scheffner, et al., Cell, (1990) 63:1129-1136。ＳＣＦ又はｃ−Ｋｉｔの不完全なシグナル伝達突然変異体は、ＨＰＶ１６ Ｅ６及びＥ７を発現するマウスにおいて、精巣腫瘍の形成を阻害した。Kondoh, et al., Oncogene, (1995) 10:341-347; Li, et al., Canc. Res., (1996) 56:4343-4346。これらの動物では、ｃ−Ｋｉｔキナーゼ活性化が腫瘍形成にきわめて重要であるので、Ｈｓｐ９０を阻害して、それによってｃ−Ｋｉｔの分解を引き起こす本発明の化合物は、ヒト乳頭腫ウイルスに関連した精巣腫瘍を治療するのに有用であろう。
[00203] 生殖細胞腫瘍におけるｃ−Ｋｉｔの発現は、その受容体が大多数の上皮内癌と精上皮腫によって発現されることを示すが、ｃ−Ｋｉｔは、ごく少数の非精上皮腫においてしか発現されない。Strohmeyer, et al., Canc. Res., (1991) 51:1811-1816; Rajpert-de Meyts, et al., Int. J. Androl., (1994) 17:85-92; Izquierdo, et al., J. Pathol., (1995) 177:253-258; Strohmeyer, et al., J. Urol., (1995) 153:511-515; Bokenmeyer, et al., J. Cancer Res. & Clin. Oncol., (1996) 122:301-306; Sandlow, et al., J. Androl., (1996) 17:403-408。故に、本発明の化合物によるＨｓｐ９０の阻害によって引き起こされるｃ−Ｋｉｔの分解は、これらの癌の治療に有効な手段となろう。
[00204] ＳＣＦとｃ−Ｋｉｔは、発生中の齧歯動物の中枢神経系全体で発現されて、その発現パターンは、神経外胚葉細胞の増殖、遊走、及び分化におけるある役割を示唆する。ＳＣＦ及びｃ−Ｋｉｔの発現は、成人の脳中でも報告された。Hamel, et al., J. Neuro-Onc., (1997) 35: 327-333。ｃ−Ｋｉｔの発現は、正常なヒト脳組織中でも観測されたことがある。Tada, et al., J. Neuro., (1994) 80: 1063-1073。頭蓋内腫瘍の大多数を規定する膠芽腫及び星状細胞腫は、星状細胞の腫瘍性形質転換より生じる。「癌：腫瘍学の原理と実践（Cancer: Principles and Practice of Oncology）」(DeVita, V.T., et al. 監修、フィラデルフィア：リッピンコット・ラヴェン（1997）2022-2082) 中 Levin, V.A., et al.「中枢神経系の新生物（Neoplasms of the central nervous system）」。膠芽腫の細胞系と組織では、ｃ−Ｋｉｔの発現が観測された。Berdel, et al., Canc. Res., (1992) 52:3498-3502; Tada, et al., J. Neuro., (1994) 80:1063-1073; Stanulla, et al., Act. Neuropath., (1995) 89:158-165。故に、膠芽腫は、ｃ−Ｋｉｔを分解することによって治療することが可能である。本発明の化合物を使用するＨｓｐ９０の阻害は、ｃ−Ｋｉｔと他のクライアントタンパク質の分解をもたらす。
[00205] 星状細胞種の病理とｃ−Ｋｉｔの関連性は、さほど明瞭でない。正常な星状細胞におけるｃ−Ｋｉｔの発現について報告した論文がある。Natali, et al., Int. J. Canc., (1992) 52:197-201; Tada, et al., J. Neuro., (1994) 80:1063-1073。しかしながら、それが発現されてないと報じている他の論文もある。Kristt, et al., Neuro., (1993) 33:106-115。前者の事例では、高グレードの腫瘍においいて高レベルのｃ−Ｋｉｔ発現が観測されたが、後者の事例では、研究者は、星状細胞腫においていかなる発現も検出することができなかった。加えて、神経芽腫でも、ｃ−ＫｉｔとＳＣＦの発現についての矛盾した報告が存在する。ある研究では、神経芽腫細胞系がしばしばＳＣＦを発現するが、ｃ−Ｋをほとんど発現しないことが見出された。原発性腫瘍では、ｃ−Ｋｉｔが神経芽腫の約８％で検出されたのに対し、ＳＣＦは、腫瘍の１８％で見出された。Beck, et al., Blood, (1995) 86:3132-3138。対照的に、他の研究では、検証した全１４種の神経芽腫細胞系がｃ−Ｋｉｔ／ＳＣＦ自己分泌ループを含有して、検証した腫瘍試料の４５％で受容体とリガンドの両方の発現が観測されたと報告されている。Cohen, et al., Blood, (1994) 84:3465-3472。２種の細胞系では、抗ｃ−Ｋｉｔ抗体が細胞増殖を阻害して、ＳＣＦ／ｃ−Ｋｉｔ自己分泌ループが増殖に寄与することを示唆した。Cohen, et al., Blood, (1994) 84:3465-3472。故に、本発明の化合物によるＨｓｐ９０の阻害によって引き起こされるｃ−Ｋｉｔの分解は、一部の中枢神経系癌を治療するのに有効な手段となろう。
２．ＢＣＲ−ＡＢＬ関連癌
[00206] １つの態様において、本発明は、ＢＣＲ−ＡＢＬの発現が寄与因子として示唆されてきた癌を治療することへ向けられる。この方法は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）によって表される化合物又は表１に示される化合物の有効量を対象へ投与することを含む。
[00207] 別の態様において、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）によって表される化合物又は表１に示される化合物の有効量を対象へ投与することを含んでなる、該対象においてＢＣＲ−ＡＢＬ関連癌を治療するための方法を提供する。１つの態様において、対象は、哺乳動物、好ましくはヒトである。１つの態様において、該化合物は、ＢＣＲ−ＡＢＬ関連癌を治療するか又は予防するためにヒトへ投与される。別の態様において、該化合物は、１以上の追加の治療薬剤とともに投与される。好ましい態様において、１以上の追加の治療薬剤は、抗癌剤である。
[00208] 本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１の化合物の有効量を細胞へ投与することを含んでなる、該細胞においてＢＣＲ−ＡＢＬタンパク質の分解を誘導する方法を提供する。本発明には、必要な対象へ式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１の化合物の有効量を投与することを含んでなる、該対象においてＢＣＲ−ＡＢＬ関連癌を治療する方法が含まれる。
[00209] 本明細書に使用するように、「ＢＣＲ−ＡＢＬ」は、フィラデルフィア染色体を生じる、第９染色体上のｃ−ＡＢＬタンパク質チロシンキナーゼ由来の遺伝子配列の第２２染色体上のＢＣＲ配列への転座より生じる融合タンパク質である。米国特許出願シリアル番号１０／１９３，６５１（２００２年７月９日出願、その教示全体は、参照により本明細書に組み込まれる）の図面１には、ヒトＢＣＲ、ＡＢＬ、及びＢＣＲ−ＡＢＬの概略図を見ることができる。ＢＣＲ遺伝子中の断裂点に依存して、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質は、サイズにおいて１８５〜２３０ｋＤへ変動し得るが、それらは、形質転換活性のためには、少なくともＢＣＲ由来のＯＬＩドメインとＡＢＬ由来のＴＫドメインを含有しなければならない。ヒトにおいて見出される最も一般的なＢＣＲ−ＡＢＬ遺伝子産物は、Ｐ２３０ ＢＣＲ−ＡＢＬ、Ｐ２１０ ＢＣＲ−ＡＢＬ、及びＰ１９０ ＢＣＲ−ＡＢＬである。Ｐ２１０ ＢＣＲ−ＡＢＬはＣＭＬに特有であって、Ｐ１９０ ＢＣＲ−ＡＢＬはＡＬＬに特有である。
[00210] 融合タンパク質、ＢＣＲ−ＡＢＬを産生するフィラデルフィア染色体は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）患者の大部分（９５％より多い）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）患者の１０〜２５％、そして急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の約２〜３％に関連している。加えて、ＢＣＲ−ＡＢＬは、ＣＭＬに似ている顆粒球過形成、骨髄単球性白血病、リンパ腫、及び赤白血病が含まれる、多様な他の血液系腫瘍において１つの要因である。Lugo, et al., Molecular Cell Bio. (1989), 9:1263-1270; Daley, et al., Science (1990), 247:824-830; Honda, Blood (1998), 91:2067-2075 を参照のこと。
[00211] 数多くの異なる種類の証拠が、ｐ２１０及びｐ１８５ ＢＣＲ−ＡＢＬのようなＢＣＲ−ＡＢＬ癌タンパク質がこれらの白血病における原因因子であるとする主張を裏付けている。「癌研究の進歩（Advances in Cancer Research）」Klein, VandeWoude 監修、フロリダ州オーランド、アカデミックプレス社 (1991)), 57:227-256 中 Campbell & Arlinghaus「Ｂｃｒ遺伝子のヒト白血病への関与に関する現状報告（Current Status of Bcr Gene Involvement with Human Leukemia）」を参照のこと。悪性腫瘍の活性は、大部分が、ＢＣＲ−ＡＢＬタンパク質の高度に活性化されたプロテインキナーゼ活性とそのタンパク基質との異常な相互作用によるものである。「分子及び細胞生物学に関するＵＣＬＡシンポジウム、新シリーズ、急性リンパ芽球性白血病（UCLA Symposia on Molecular and Cellular Biology, New Series, Acute Lymphoblastic Leukemia）」R. P. Gale & D. Hoelzer 監修、ニューヨーク、アラン・Ｒ・リス社 (1990)) 108:81-90 中 Arlinghaus, et al。ＢＣＲ−ＡＢＬ癌タンパク質のｐ２１０ ＢＣＲ−ＡＢＬがＣＭＬとＡＬＬの両方に関連している一方で、より小さな癌タンパク質のｐ１８５ ＢＣＲ−ＡＢＬは、ＡＬＬ患者に関連している（もっとも、ｐ１８５を発現するＣＭＬ患者もいる）。「癌研究の進歩（Advances in Cancer Research）」Klein, VandeWoude 監修、フロリダ州オーランド、アカデミックプレス社 (1991)), 57:227-256 中 Campbell & Arlinghaus「Ｂｃｒ遺伝子のヒト白血病への関与に関する現状報告（Current Status of Bcr Gene Involvement with Human Leukemia）」。
３．ＦＬＴ３関連癌
[00212] １つの態様において、本発明は、ＦＬＴ３の異常な発現及び／又は活性化が寄与因子として示唆されてきた癌を治療することへ向けられる。この方法は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）によって表される化合物又は表１に示される化合物の有効量を対象へ投与することを含む。
[00213] 別の側面において、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）によって表される化合物又は表１に示される化合物の有効量を対象へ投与することを含んでなる、該対象においてＦＬＴ３関連癌を治療するための方法を提供する。１つの態様において、対象は、哺乳動物、好ましくはヒトである。１つの態様において、該化合物は、ＦＬＴ３関連癌を治療するためにヒトへ投与される。別の態様において、該化合物は、１以上の追加の治療薬剤とともに投与される。好ましい態様において、１以上の追加の治療薬剤は、抗癌剤である。
[00214] 本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１の化合物の有効量を細胞へ投与することを含んでなる、該細胞においてＦＬＴ３タンパク質の分解を誘導する方法を提供する。本発明には、必要な対象へ式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１の化合物の有効量を投与することを含んでなる、該対象においてＦＬＴ３関連癌を治療する方法が含まれる。
[00215] 本明細書に使用するように、「ＦＬＴ３」又は「ＦＬＴ３キナーゼ」は、細胞増殖の調節及び刺激に関与するチロシンキナーゼ受容体である。Gilliland, et al., Blood (2002), 100: 1532-42。ＦＬＴ３キナーゼは、その細胞外領域に５つの免疫グロブリン様ドメインを有する上に、その細胞質ドメインの中央に７５〜１００個のアミノ酸の挿入領域を有する。ＦＬＴ３キナーゼは、ＦＬＴ３リガンドの結合時に活性化されて、それが受容体の二量体化を引き起こす。ＦＬＴ３キナーゼのＦＬＴ３リガンドによる二量体化は、細胞内キナーゼ活性だけでなく、Ｓｔａｔ５、Ｒａｓ、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、Ｅｒｋ２、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、ＳＨＣ、ＳＨＰ２、及びＳＨＩＰが含まれる下流基質のカスケードを活性化する。Rosnet, et al., Acta Haematol. (1996), 95: 218; Hayakawa, et al., Oncogene (2000), 19: 624; Mizuki, et al., Blood (2000), 96: 3907; Gilliand, et al., Curr. Opin. Hematol. (2002), 9: 274-81。膜結合性と可溶性の両方のＦＬＴ３リガンドが結合し、二量体化して、その後でＦＬＴ３キナーゼを活性化する。
[00216] ＦＬＴ３キナーゼを発現する正常細胞には、未熟造血細胞（典型的には、ＣＤ３４＋細胞）、胎盤、生殖腺、及び脳が含まれる。Rosnet, et al., Blood (1993), 82: 1110-19; Small, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1994), 91: 459-63; Rosnet, et al., Leukemia (1996), 10: 238-48。しかしながら、ＦＬＴ３キナーゼを介した増殖の効率的な刺激には、典型的には、他の造血成長因子又はインターロイキンが必要とされる。ＦＬＴ３キナーゼはまた、樹状細胞の増殖及び分化のその調節を通して、免疫機能において必須の役割を担う。McKenna, et al., Blood (2000), 95: 3489-497。
[00217] 数多くの造血系悪性腫瘍がＦＬＴ３キナーゼを発現するが、それが最も顕著であるのは、ＡＭＬである。Yokota, et al., Leukemia (1997), 11: 1605-09。他のＦＬＴ３発現性の悪性腫瘍には、前駆Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病、骨髄異形成性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、及び慢性骨髄性白血病が含まれる。Rasko, et al., Leukemia (1995), 9: 2058-66。
[00218] 血液系腫瘍に関連したＦＬＴ３キナーゼ突然変異は、活性化突然変異である。言い換えると、ＦＬＴ３キナーゼは、ＦＬＴ３リガンドによる結合及び二量体化を必要とせずに恒常的に活性化されていて、それ故に、細胞が継続的に増殖するように刺激する。２種類の活性化突然変異が同定されてきた：遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）とキナーゼドメインの活性化ループ中の点突然変異である。本明細書に使用するように、「ＦＬＴ３キナーゼ」という用語は、野生型ＦＬＴ３キナーゼと（活性化突然変異を有するＦＬＴ３キナーゼのような）突然変異体ＦＬＴ３キナーゼの両方を意味する。
[00219] 本発明で提供される化合物は、不適正なＦＬＴ３活性によって特徴付けられる、増殖性障害のような病態を治療するのに有用である。不適正なＦＬＴ３活性には、限定されないが、細胞中のＦＬＴ３の増加又は新生（de novo）発現より生じるＦＬＴ３活性の亢進、ＦＬＴ３発現又は活性の増加、及び恒常的な活性化をもたらすＦＬＴ３突然変異が含まれる。不適正又は異常なＦＬＴ３リガンド及びＦＬＴ３のレベル又は活性の存在は、当該技術分野でよく知られた方法を使用して決定することができる。例えば、市販のＥＬＩＳＡキットを使用して、異常に高いＦＬＴ３レベルを決定することができる。ＦＬＴ３レベルはまた、フリーサイトメトリー分析、免疫組織化学分析、及び in situ ハイブリダイゼーション技術を使用して決定することができる。
[00220] ＦＬＴ３関連癌は、不適正なＦＬＴ３活性が検出される癌である。ＦＬＴ３関連癌には、白血病及びリンパ腫のような血液系腫瘍が含まれる。本発明のいくつかの態様において、ＦＬＴ３関連癌には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ前駆細胞急性リンパ芽球性白血病、骨髄異形成白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、混合型白血病（ＭＬＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が含まれる。
４．ＥＧＦＲ関連癌
[00221] １つの態様において、本発明は、ＥＧＦＲの異常な発現及び／又は活性化が寄与因子として示唆されてきた癌を治療することへ向けられる。この方法は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）によって表される化合物又は表１に示される化合物の有効量を対象へ投与することを含む。
[00222] 別の側面において、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）によって表される化合物又は表１に示される化合物の有効量を対象へ投与することを含んでなる、該対象においてＥＧＦＲ関連癌を治療するための方法を提供する。１つの態様において、対象は、哺乳動物、好ましくはヒトである。１つの態様において、該化合物は、ＥＧＦＲ関連癌を治療するためにヒトへ投与される。別の態様において、該化合物は、１以上の追加の治療薬剤とともに投与される。好ましい態様において、１以上の追加の治療薬剤は、抗癌剤である。
[00223] 本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１の化合物の有効量を細胞へ投与することを含んでなる、該細胞においてＥＧＦＲタンパク質の分解を誘導する方法を提供する。本発明には、必要な対象へ式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１の化合物の有効量を投与することを含んでなる、該対象においてＥＧＦＲ関連癌を治療する方法が含まれる。
[00224] 「表皮増殖因子受容体」又は「ＥＧＦＲ」は、本明細書に使用するように、米国特許出願番号：１０／９２３，３５４（２００４年８月２０日出願）の表１に示されるＥＧＦＲ Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号によってコードされるような、ＥＧＦＲ若しくはＥＧＦＲファミリー（例、Ｈｅｒ１、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ３、及び／又はＨｅｒ４）の活性を有する、あらゆる表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）タンパク質、ペプチド、又はポリペプチド、又はＥＧＦＲ遺伝子に由来する、及び／又はＥＧＦＲ転座によって産生される他のあらゆるＥＧＦＲ転写産物を意味する。「ＥＧＦＲ」という用語にはまた、ＥＧＦＲアイソフォーム（例、Ｈｅｒ１、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ３、及び／又はＨｅｒ４）、突然変異体ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲ遺伝子のスプライス変異体、及びＥＧＦＲ遺伝子多形現象に由来する他のＥＧＦＲタンパク質、ペプチド、又はポリペプチドが含まれると企図される。
[00225] ＥＧＦＲ関連癌は、不適正なＥＧＦＲ活性（例えば、恒常的なチロシンキナーゼ活性を引き起こす、ＥＧＦＲの過剰発現又はＥＧＦＲの突然変異）が寄与因子として示唆されてきた癌である。不適正なＥＧＦＲ活性は、神経芽腫；直腸癌、結腸癌、家族性大腸ポリポーシス癌、及び遺伝性非ポリポーシス結直腸癌のような腸癌；食道癌；口唇癌；喉頭癌；下咽頭癌；舌癌；唾液腺癌；胃癌；腺癌；甲状腺髄様癌；甲状腺乳頭癌；腎癌；腎実質癌；卵巣癌；頚部癌；子宮体癌；子宮内膜癌；絨毛癌；膵臓癌；前立腺癌；精巣癌；乳癌；泌尿器癌；黒色腫；膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、及び末梢神経外胚葉性腫瘍のような脳腫瘍；ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；バーキットリンパ腫；急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；成人Ｔ細胞白血病リンパ腫；肝細胞癌；胆嚢癌；気管支癌；小細胞肺癌；非小細胞肺癌；多発性骨髄腫；基底細胞腫；奇形腫；網膜芽細胞腫；脈絡膜黒色腫；精上皮腫；横紋筋肉腫；頭蓋咽頭腫；骨肉腫；軟骨肉腫；筋肉腫；脂肪肉腫；線維肉腫；ユーイング肉腫、及び形質細胞腫といった数多くのヒト癌における不利な予後と関連付けられてきた。
[00226] 特に、ＥＧＦＲは、ヒト脳腫瘍の発現において重要な役割を担うようである。脳腫瘍の生検には、ＥＧＦＲをコードする遺伝子の高発生率の過剰発現、増幅、欠失、及び構造再構成が見出されてきた。事実、多形膠芽腫瘍におけるＥＧＦＲ遺伝子の増幅は、これまでに知られている最も矛盾のない遺伝子変化の１つであって、悪性神経膠腫のほぼ４０％でＥＧＦＲが過剰発現されていて、すべての膠芽腫の約５０％でＥＧＦＲｖＩＩＩの突然変異が見出されている。神経膠腫に加えて、いくつかの扁平類表皮癌と乳癌においても、異常なＥＧＦＲ発現が報告されている。興味深いことに、ＥＧＦＲを過剰発現する腫瘍がある多くの患者は、ＥＧＦＲを過剰発現しない腫瘍を有する患者より予後が悪いことを示唆する証拠もある。
[00227] 非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）には、扁平細胞癌、腺癌、細気管支肺胞癌（ＢＡＣ）、及び未分化大細胞癌が含まれる。ＮＳＣＬＣの有る患者の亜集合では、ＥＧＦＲのチロシンキナーゼドメインに突然変異を有することが示されて、このことがその疾患の維持に必要であると考えられている。このＮＳＣＬＣ患者の亜集合をゲフィチニブ（ＥＧＦＲを標的とするチロシンキナーゼ阻害剤）で治療すると、迅速かつ劇的な臨床応答が示された。従って、ＥＧＦＲの異常な発現を潜在的に阻害するか又は抑制することができる治療戦略は、潜在的な抗癌剤として大変興味深いものである。
５．ＡＬＫ関連癌
[00228] １つの態様において、本発明は、亢進したＡＬＫ活性が寄与因子として示唆されてきた癌を治療することへ向けられる。この方法は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）によって表される化合物又は表１に示される化合物の有効量を対象へ投与することを含む。
[00229] 別の側面において、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）によって表される化合物又は表１に示される化合物の有効量を対象へ投与することを含んでなる、該対象においてＡＬＫ関連癌を治療するための方法を提供する。１つの態様において、対象は、哺乳動物、好ましくはヒトである。１つの態様において、該化合物は、ＡＬＫ関連癌を治療するためにヒトへ投与される。別の態様において、該化合物は、１以上の追加の治療薬剤とともに投与される。好ましい態様において、１以上の追加の治療薬剤は、抗癌剤である。
[00230] 本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１の化合物の有効量を細胞へ投与することを含んでなる、該細胞においてＡＬＫタンパク質の分解を誘導する方法を提供する。本発明には、必要な対象へ式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１の化合物の有効量を投与することを含んでなる、該対象においてＡＬＫ関連癌を治療する方法が含まれる。
。
[00231] ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）ＲＴＫ（受容体チロシンキナーゼ）は、元は、ＡＬＣＬ（未分化大細胞型リンパ腫）に関連したｔ（２；５）染色体再構成において先端切断されてＮＰＭ（ヌクレオホスミン）へ融合するときに形質転換能力を獲得する、ＲＴＫのインスリン受容体サブファミリーのメンバーとして同定された。現在まで、数多くの癌種において、ＡＬＫ活性の亢進をもたらす多くの染色体再構成が記載されていて、関連が示唆されている。ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）におけるＥＭＬ４（棘皮動物微小管結合タンパク質様４）−ＡＬＫ癌タンパク質の最近の報告は、神経芽腫における活性化突然変異の同定とともに、癌分野における医薬開発の有意義なプレイヤー及び標的としてＡＬＫに注目している。代表的なＡＬＫ異常（又は「ＡＬＫ陽性」）には、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合、ＫＩＦ５Ｂ−ＡＬＫ融合、ＴＧＦ−ＡＬＫ融合、ＮＰＭ−ＡＬＫ融合、及びＡＬＫ点突然変異が含まれる。
ＩＩ．血管新生
[00232] 別の態様において、本発明は、必要な対象へ式（Ｉ）〜（ＶＩ）によって表される化合物又は表１に示される化合物の有効量を投与することを含んでなる、該対象において血管新生を治療するか又は阻害する方法を提供する。
[00233] 別の態様において、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）によって表される化合物又は表１に示される化合物の有効量と新生血管を接触させることを含んでなる、対象において新生血管中の血流を遮断する、閉塞させる、又は他のやり方で妨害する方法を提供する。１つの側面において、新生血管は対象中にあって、式（Ｉ）〜（ＶＩ）によって表される化合物又は表１に示される化合物の有効量を該対象へ投与することによって、該対象において該新生血管中の血流が遮断される、閉塞される、又は他のやり方で妨害される。１つの態様において、対象は、ヒトである。
[00234] 別の態様において、本発明の化合物は、血管標的剤である。
[00235] 本明細書に使用するように、「血管新生」という用語は、組織又は臓器において新たな血管を産生する基本プロセスを意味する。血管新生は、限定されないが、癌；眼内血管新生性疾患；加齢関連黄斑変性；糖尿病性網膜症、未熟児網膜症；角膜移植拒絶；新生血管緑内障；後水晶体線維形成；流行性角結膜炎；ビタミンＡ欠乏症；コンタクトレンズ過剰装用；アトピー性角膜炎；上輪部角膜炎；乾燥翼状片角膜炎；シェーグレン症；酒さ性痊瘡；いぼ；湿疹；フィレクテニュロシス（phylectenulosis）；梅毒；マイコバクテリア感染症；脂質変性；化学品火傷；細菌性潰瘍；真菌性潰瘍；単純ヘルペス感染症；帯状疱疹感染症；原虫感染症；カポジ肉腫；モーレン（Mooren's）潰瘍；テリエン（Terrien's）周縁変性症；辺縁表皮剥奪（marginal keratolysis）；慢性関節リウマチ；全身性狼蒼；多発性動脈炎；外傷；ウェゲナーサルコイドーシス；強膜炎；スティーブンス−ジョンソン症候群；類天疱瘡；放射状角膜切開；角膜移植拒絶；鎌状赤血球症；サルコイド；梅毒；弾性線維偽黄色腫；ページェット病；静脈閉塞；動脈閉塞；頚動脈閉塞疾患；慢性ぶどう膜炎／硝子体炎；マイコバクテリウム感染症；ライム病；全身性紅斑性狼瘡；イールズ病；ベーチェット病；網膜炎又は脈絡膜炎を引き起こす感染症；推定眼ヒストプラスマ症；ベスト病；近視；視窩；シュタルガルト病；扁平部炎；慢性網膜剥離；過粘度症候群；トキソプラスマ症；外傷及びレーザー術後合併症；皮膚潮紅関連疾患（隅角血管新生）；増殖性硝子体網膜症の全形態が含まれる線維血管又は線維組織の異常増殖によって引き起こされる疾患；慢性関節リウマチ；骨関節炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；バルトネラ症；アテローム性動脈硬化症；オースラー・ウェーバー・ランデュ病（遺伝性出血性毛細管拡張又はＨＨＴとしても知られる）；肺血管腫症；子癇前症；子宮内膜症；肝臓及び腎臓の線維症；発生異常（器官形成）；皮膚変色（例、血管腫、焔状母斑又は単純母斑）；創傷治癒；肥厚性瘢痕、即ちケロイド；創部肉芽形成；血管癒着；猫ひっかき病（Rochele ninalia quintosa）；潰瘍（ヘリコバクター・ピロリ）；角結膜炎；歯肉炎；歯周病；歯肉腫；肝炎；扁桃炎；肥満；鼻炎；喉頭炎；気管炎；気管支炎；細気管支炎；肺炎；間質性肺線維症；神経皮膚炎；甲状腺炎；甲状腺腫大；子宮内膜症；糸球体腎炎；胃炎；炎症性の骨及び軟骨破壊；血栓塞栓病；及びバージャー病が含まれる多くの疾患又は病態に関与しているか又は関連している。
[00236] 従って、ある態様において、本発明の化合物は、「新生血管」中の血流を遮断する、閉塞させる、又は他のやり方で妨害するのに有効である。特別な態様において、本発明は、限定されないが、癌；感染症；自己免疫障害；良性腫瘍、例えば、血管腫、聴神経腫瘍、神経線維腫、トラコーマ、及び化膿性肉芽腫；動脈硬化斑；眼の血管新生疾患、例えば、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性、角膜移植拒絶、新生血管緑内障、後水晶体線維形成、皮膚潮紅、網膜芽腫、硝子体過形成遺残症候群、脈絡膜新生血管、ぶどう膜炎、及び眼の翼状片（異常な血管増殖）；慢性関節リウマチ；乾癬；いぼ；アレルギー性皮膚炎；水疱形成疾患；カポシ肉腫；創傷治癒遅延；子宮内膜症；子宮出血；卵巣嚢胞；卵巣過剰刺激；脈管形成；肉芽形成；肥厚性瘢痕（ケロイド）；非癒合骨折；強皮症；トラコーマ；血管癒着；血管奇形；ディジョージ症候群；遺伝性出血性毛細管拡張（ＨＨＴ又はオースラー・ウェーバー症候群）；移植後動脈病変；再狭窄；肥満；心筋血管新生；冠側副路；脳側副路；動静脈奇形；虚血肢血管新生；原発性肺高血圧；喘息；鼻ポリープ；炎症性腸疾患；歯周病；腹水症；腹膜癒着；プラーク新血管形成；毛細管拡張症；血友病関節症；滑膜炎；骨髄炎；骨棘形成；血管線維腫；線維筋性形成異常症；創部肉芽形成；クローン病；及びアテローム性動脈硬化症が含まれる新しい血管（「新生血管」）の増殖を伴う疾患への新規治療法を提供する。血管標的化は、当業者に知られたどの方法によっても実証することができる。
ＩＩＩ．感染関連疾患
[00237] 本発明はまた、必要な対象へ式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１の化合物の有効量を投与することを含んでなる、該対象において感染症を治療する方法を提供する。本発明には、必要な対象へ式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１の化合物の有効量を投与することを含んでなる、該対象において真菌感染症を治療する方法が含まれる。本発明には、必要な対象へ式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１の化合物の有効量を投与することを含んでなる、該対象においてウイルス感染症を治療する方法が含まれる。本発明には、必要な対象へ式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１の化合物の有効量を投与することを含んでなる、該対象において細菌感染症を治療する方法が含まれる。本発明には、必要な対象へ式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１の化合物の有効量を投与することを含んでなる、該対象において寄生虫感染症を治療する方法が含まれる。
[00238] １つの態様において、対象は、哺乳動物、好ましくはヒトである。１つの側面において、本発明は、真菌感染症を治療する方法へ向けられる。１つの側面において、本発明は、酵母感染症を治療する方法へ向けられる。１つの側面において、本発明は、カンジダ酵母によって引き起こされる酵母感染症を治療する方法へ向けられる。
[00239] 別の態様において、本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）によって表される化合物又は表１に示される化合物の有効量を投与することを含んでなる、真菌薬耐性を治療することの必要な対象を治療する方法へ向けられる。１つの側面において、真菌薬耐性は、アゾール薬物に関連している。別の側面において、真菌薬耐性は、非アゾール真菌薬に関連している。１つの側面において、非アゾール薬物は、エキノカンディンである。１つの側面において、アゾール真菌薬は、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、ボリコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、テルコナゾール、ブトコナゾール、イサブコナゾール、又はチオコナゾールである。１つの側面において、アゾール真菌薬は、フルコナゾールである。
[00240] １つの側面において、本発明は、必要な対象へ式（Ｉ）〜（ＶＩ）による化合物又は表１に示す化合物の有効量を投与することを含んでなる、該対象において細菌感染症を治療する方法へ向けられる。１つの側面において、本発明は、グラム陽性菌によって引き起こされる細菌感染症を治療する方法へ向けられる。１つの側面において、本発明は、グラム陰性菌によって引き起こされる細菌感染症を治療する方法へ向けられる。
[00241] １つの側面において、本発明は、必要な対象へ式（Ｉ）〜（ＶＩ）による化合物又は表１に示す化合物の有効量を投与することを含んでなる、該対象においてウイルス感染症を治療する方法へ向けられる。１つの側面において、本発明は、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、又はＨＩＶウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を治療する方法へ向けられる。１つの側面において、本発明は、インフルエンザＡウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、ＨＩＶ−１ウイルス、又はエプシュタイン・バーウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を治療する方法へ向けられる。
[00242] １つの側面において、本発明は、必要な対象へ式（Ｉ）〜（ＶＩ）による化合物又は表１に示す化合物の有効量を投与することを含んでなる、該対象において寄生虫感染症を治療する方法へ向けられる。１つの側面において、本発明は、原虫感染症を治療する方法へ向けられる。１つの側面において、本発明は、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）又はクルーズトリパノソーマ（Trypanosoma cruzi）によって引き起こされる感染症を治療する方法へ向けられる。１つの側面において、本発明は、リーシュマニア（leishmania）原虫によって引き起こされる感染症を治療する方法へ向けられる。１つの側面において、本発明は、アメーバ感染症を治療する方法へ向けられる。１つの側面において、本発明は、蠕虫感染症を治療する方法へ向けられる。１つの側面において、本発明は、マンソン住血吸虫（Schistostoma mansoni）によって引き起こされる感染症を治療する方法へ向けられる。
[00243] 本発明は、必要な対象へ式（Ｉ）〜（ＶＩ）による化合物又は表１に示す化合物の有効量を投与することを含んでなる、該対象においてトポイソメラーゼＩＩを阻害する方法を提供する。１つの態様では、トポイソメラーゼＩＩがある疾患に関連していて、該化合物を投与することがその疾患を治療する。
[00244] １つの態様では、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、及び／又は抗寄生虫剤のような１以上の追加の抗感染治療剤と組み合わせて本発明の化合物が投与される。
ＩＶ．免疫関連疾患／障害
[00245] 本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物又は表１に示す化合物の有効量を投与することを含んでなる、必要な対象において免疫疾患又は障害を治療する方法を提供する。１つの態様において、免疫疾患又は障害は、多発性硬化症、重症筋無力症、ギランバレー症候群、自己免疫性ぶどう膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、ウェゲナー肉芽腫症のような脈管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、１型又は免疫媒介型糖尿病、グレイブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性の卵巣炎及び睾丸炎、副腎の自己免疫障害、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、及びシェーグレン症候群からなる群より選択される。
[00246] 本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）によって表される化合物又は表１に示す化合物の有効量を投与することを含んでなる、必要な対象において免疫応答を抑制する方法を提供する。１つの態様において、免疫抑制の必要な対象は、皮膚移植片のような臓器又は組織の移植、又は心臓、腎臓、肺、肝臓、膵臓、角膜、腸、又は胃の移植、等を受けた対象である。別の態様において、免疫抑制の必要な対象は、幹細胞移植を受けた対象である。移植は、同系移植（即ち、同じ遺伝子構造のドナーからの移植）でも、同種移植（即ち、同じ種のドナーからの移植）でも、異種移植（即ち、異なる種であるドナーからの移植）でもよい。
[00247] 本発明はまた、式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１の化合物の有効量を細胞へ投与することを含んでなる、該細胞においてグルココルチコイド受容体の活性を調節する方法を提供する。
[00248] 本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物又は表１に示す化合物の有効量を投与することを含んでなる、必要な対象において炎症性疾患又は障害を治療する方法を提供する。１つの態様において、炎症性疾患又は障害は、移植拒絶、皮膚移植片拒絶、関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、骨吸収増加に関連した骨疾患；炎症性腸疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、クローン病；喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性気道閉塞疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ぶどう膜炎、交感性眼炎、眼内炎；歯肉炎、歯周炎；結核；らい病；尿毒症の合併症、糸球体腎炎、ネフローゼ；硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹；神経系の慢性脱髄性疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ウイルス性又は自己免疫性脳炎；自己免疫障害、免疫複合脈管炎、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性肺疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、子癇前症；慢性肝不全、並びに脳及び脊髄の外傷からなる群より選択される。
[00249] 加えて、本発明は、必要な対象においてＧ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１２、ＩＬ−１β、ＩＬ−２３、ＩＬ−６、ＩＬ−８、及びＴＮＦ−αのような炎症性サイトカインの産生を阻害する方法を提供する。本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）によって表される化合物又は表１に示す化合物の有効量を該対象へ投与することを含む。
Ｖ． ＣＮＳ関連障害／疾患
[00250] 別の態様において、本発明は、必要な対象へ式（Ｉ）〜（ＶＩ）によって表される化合物又は表１に示す化合物の有効量を投与することを含んでなる、該対象においてＣＮＳ関連疾患／障害を治療する方法を提供する。
[00251] Ｈｓｐ９０は、形質転換圧力下にある細胞の機能的安定性及び生存能力を維持することに重要な役割がある分子シャペロンである。例えば、Whitesell et al, Nat Rev Cancer 2005, 5:761-772; Workman et al, Ann N Y Acad Sci 2007, 1113:202-216; Chiosis et al, Expert Opin Ther Targets 2006, 10:37-50 を参照のこと。タンパク凝集に関連した神経変性障害については、その理論的根拠は、Ｈｓｐ９０の阻害が熱ショック因子−１（ＨＳＦ−１）を活性化して、Ｈｓｐ７０及びＨｓｐ４０、並びに他のシャペロンの産生を誘導し、それが次いで脱凝集とタンパク分解を促進するというものであった。例えば、Klettner et al, Drug News Perspect 2004, 17:299-306; Brown et al, Ann N Y Acad Sci 2007, 1113:147-158; Muchowski et al, Nat Rev Neurosci 2005, 6:11-22 を参照のこと。しかしながら、最新の証拠では、神経変性におけるＨｓｐ９０の追加の役割が明らかにされている。即ち、Ｈｓｐ９０は、異常な能力の神経細胞タンパク質の機能的安定性を維持して、それにより有毒な凝集体の蓄積を可能にして持続させるのである。例えば、Waza et al, J Mol Med 2006, 84:635-646; Luo et al, BMC Neurosci 2008, 9(Suppl 2):S7 を参照のこと。
ＶＩ．組合せ療法と難治性癌の治療
[00252] 開示する方法のいくつかは、その癌が「薬剤耐性」又は「多剤耐性」になった対象を治療するのに特に有効であり得る。最初は抗癌剤へ応答した癌がその抗癌剤へ抵抗するようになると、その抗癌剤は、その担癌対象を治療するのにもはや有効でない。例えば、多くの腫瘍は、サイズが減少すること、又は寛解状態にさえなることによって、最初は抗癌剤での治療に応答するものであるが、結局はその薬剤への耐性を発現する。「薬剤耐性」腫瘍は、その抗癌剤の増加投与量の投与にもかかわらず、一見寛解状態になった後でその増殖が再開すること、及び／又は再出現することを特徴とする。２種以上の抗癌剤への耐性を発現した癌は、「多剤耐性」であると言われる。例えば、癌が３種以上の抗癌剤に対して耐性になるのは普通であって、しばしば５種以上の抗癌剤に対して、時には１０種以上の抗癌剤に対して耐性になる。
[00253] 別の態様において、本発明には、例えば、本明細書に記載される障害への療法における使用のための、式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１によって表される化合物が含まれる。加えて、本発明には、療法における使用のための追加薬剤（複数）と組み合わせた、式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１によって表される化合物が含まれる。
[00254] 従って、さらなる態様において、本発明には、追加の療法剤（複数）と組み合わせた式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１によって表される化合物の、例えば、本明細書に記載されるような増殖性障害を治療するための使用が含まれる。
[00255] どの特別な理論によっても束縛されずに言えば、本発明の化合物は、その癌が薬剤耐性又は多剤耐性になった対象を治療するのに特に有効であり得ると考えられている。現在利用可能な化学療法剤は、最初は腫瘍退縮を引き起こすかもしれないが、癌を治療するために現在使用されているほとんどの薬剤は、腫瘍進行に至る１つの経路だけを標的にする。故に、多くの事例では、１種以上の化学療法剤での治療の後に、腫瘍は前記１種以上の薬剤へ耐性になり得て、治療に対してもはやポジティブに応答しなくなる。Ｈｓｐ９０活性を阻害する利点の１つは、そのクライアントタンパク質（ほとんどがシグナル伝達に関与するプロテインキナーゼ又は転写因子である）のいくつかが癌の進行に関与していることが示されたことである。従って、Ｈｓｐ９０の阻害は、腫瘍進行のための数種の経路を同時に中断させる方法を提供する。故に、本発明のＨｓｐ９０阻害剤単独での、又は追加の治療薬剤と組み合わせての癌の治療は、現在利用可能な他の療法よりも、腫瘍の退縮又は消失をもたらす可能性がより高くて、より攻撃的な多剤耐性腫瘍の発現をもたらす可能性がより低いと考えられている。
[00256] 疾患又は障害（例、増殖性障害）又はその１以上の症状を治療する、管理する、又は改善するために使用されてきたか又は現在使用されている、本発明の化合物以外の治療薬剤の投与量は、本発明の組合せ療法において使用することができる。特別な態様において、前記組合せ療法において使用されるそれぞれ個別の治療薬剤の投与量は、疾患又は障害又はその１以上の症状を治療する、管理する、又は改善するために独立的に与えられる場合の個々の治療薬剤の用量より低い。本発明の１つの態様において、組合せ療法で治療される疾患又は障害は、増殖性障害である。１つの態様において、増殖性障害は、癌である。疾患又は障害又はその１以上の症状の治療、管理、又は改善のために現在使用されている治療薬剤の推奨投与量は、当該技術分野のどの参考文献からも入手することができる。例えば、「グッドマン・ギルマンの薬理書（Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics）」第9版（Hardman, et al．監修、ニューヨーク：マクグローヒル（1996））；「米国医薬品集（Physician's Desk Reference）」第57版（メディカル・エコノミクス社、ニュージャージー州モントベール（2003））を参照のこと。
[00257] 増殖性疾患と癌を治療するために、他の抗増殖療法又は抗癌療法を本発明の化合物と組み合わせてよい。本発明の新規抗癌剤と組み合わせて使用し得る他の療法又は抗癌剤には、外科療法、放射線療法（限定されないが、γ−放射線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子線療法、小線源療法、及び全身の放射性同位体が含まれる）、内分泌療法、生体応答調節剤（限定されないが、インターフェロン類、インターロイキン類、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）が含まれる）、温熱療法及び冷凍療法、どの逆効果も弱める薬剤（例、制吐薬）、及び他の承認済み化学治療薬が含まれる。
[00258] 本発明の組合せ療法の治療薬剤は、連続的又は同時的に投与することができる。具体的な態様において、本発明の組合せ療法は、本発明の１以上の化合物と、前記化合物と同じ作用機序を有する少なくとも１つの他の治療薬剤を含む。別の具体的な態様において、本発明の組合せ療法は、本発明の１以上の化合物と、前記化合物と異なる作用機序を有する少なくとも１つの他の治療薬剤を含む。ある態様において、本発明の組合せ療法は、追加の治療薬剤（複数）と一緒に機能して相加又は相乗効果をもたらすことによって、本発明の１以上の化合物の治療効果を改善する。ある態様において、本発明の組合せ療法は、追加の治療薬剤（複数）に関連した副作用を抑制する。ある態様において、本発明の組合せ療法は、本発明の化合物及び／又は追加の治療薬剤の有効投与量を低下させる。
[00259] 組合せ療法の治療薬剤は、対象（例、ヒト対象）へ同一の医薬組成物において投与することができる。代わりの態様において、組合せ療法の治療薬剤は、対象へ別々の医薬組成物において同時に投与することができる。別の態様において、治療薬剤は、対象へ同じか又は異なる投与経路によって投与してよい。
[00260] 具体的な態様では、本発明の１以上の化合物を含んでなる医薬組成物を対象（例、ヒト対象）へ投与して、癌のような増殖性障害又はその１以上の症状を治療する、管理する、又は改善する。本発明に従って、本発明の医薬組成物はまた、増殖性障害又はその症状の治療において現在使用されている、これまで使用されてきた、又は有用であると知られている１以上の追加の治療薬剤を含んでよい。
[00261] 本発明は、増殖性障害用の既存治療薬剤に対して（完全に、又は幾分）不応性である対象において、癌のような増殖性障害又はその１以上の症状を治療するための方法を提供する。この方法は、本発明の１以上の化合物の有効量を、増殖性障害又はその症状の治療に有用な１以上の追加の治療薬剤の有効量と組み合わせて対象へ投与することを含む。本発明はまた、必要な対象へ本発明の１以上の化合物の有効量を１以上の追加の治療薬剤（複数）と組み合わせて投与することによって増殖性障害又はその症状を治療する方法を提供し、ここで該対象は、前記の追加の治療薬剤（複数）に対して不応性であることが証明されている。
[00262] 本発明の化合物及び／又は追加の治療薬剤は、当業者に知られたどの経路によっても対象へ投与することができる。投与経路の例には、限定されないが、非経口（例、静脈内、皮内、皮下）、経口（例、吸入）、鼻腔内、経皮（局所）、経粘膜、及び直腸の投与が含まれる。
１．本発明の化合物との組合せにおいて有用な薬剤
[00263] １つの態様では、本発明の１以上の化合物をチロシンキナーゼ阻害剤である追加の治療薬剤（例えば、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性を阻害する、ゲフィチニブ又はエルロチニブ）とともに投与することができる。別の態様において、本発明の化合物は、その癌がチロシンキナーゼ阻害剤（例、ゲフィチニブ又はエルロチニブ）に対して耐性になった対象へ投与することができる。この態様において、本発明の化合物は、単独で、又はチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与することができる。
[00264] 別の態様において、本発明の化合物は、イマチニブ（ＢＣＲ−ＡＢＬのチロシンキナーゼ活性を阻害することによって作用する化学療法剤）に対して耐性になった血液癌のある対象を治療するのに有用である。ＣＭＬの患者では、慢性期でも急性転化においても、イマチニブでの治療が典型的には寛解を誘導するものである。しかしながら、多くの症例において、特に寛解前の急性転化にあった対象では、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質がチロシンキナーゼドメインにおいてそれをイマチニブに対して耐性にさせる突然変異を発現するので、寛解は長続きしない。Nimmanapalli, et al., Cancer Research (2001), 61:1799-1804; Gorre, et al., Blood (2002), 100:3041-3044。理論によって束縛されることを望まずに言えば、本発明の化合物は、ＢＣＲ−ＡＢＬ／Ｈｓｐ９０複合体を破壊してＨｓｐ９０の活性を阻害することによって作用する。ＢＣＲ−ＡＢＬがＨｓｐ９０と複合しない場合、それは、急速に分解される。故に、本発明の化合物は、イマチニブとは異なる機序を介して作用するので、イマチニブ耐性癌を治療するのに有効である。本発明の１以上の化合物（複数）は、イマチニブに対して耐性でないＢＣＲ−ＡＢＬ関連癌を有する対象へも、その癌がイマチニブに対して耐性になった対象へも、単独で、又はイマチニブとともに投与することができる。
[00265] 本発明の化合物と同時投与することができる抗癌剤には、「パクリタキセル」とも呼ばれるタキソール（Ｔａｘｏｌ）ＴＭと、タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）ＴＭのようなＴａｘｏｌＴＭの類似体が含まれる。パクリタキセルは、微小管形成を高めて安定化させることによって作用する、よく知られた制癌剤である。共通の構造特徴として基本のタキサン骨格を有する化合物はまた、微小管の安定化又は阻害により細胞をＧ２〜Ｍ期において停止させる能力を有することが示された。
[00266] 本発明の化合物と組み合わせて利用することができる他の抗癌剤には、例えば：アバスチン；アドリアマイシン；ダクチノマイシン；ブレオマイシン；ビンブラスチン；シスプラチン；アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ、又はｒＩＬ２が含まれる）；インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−Ｉａ；インターフェロンγ−Ｉｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸リュープロライド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲステロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドロミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトギリン；マイトマルシン；マイトマイシン；マイトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；デガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレステロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビンクリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシンが含まれる。
[00267] 本発明の化合物と組み合わせて利用することができる他の制癌剤には、例えば：２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗薬；アンバムスチン；アミドクス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；拮抗薬Ｄ；拮抗薬Ｇ；アンタレリクス；抗背側化形態形成性タンパク質−１；抗アンドロゲン；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子調節剤；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗薬；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；β−ラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ブレフラート；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ−ポルフィリン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシディン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲン作動薬；エストロゲン拮抗薬；エキセメスタン；ファドロゾール；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルビシン；ホルフェニメクス；フォルメスタン；フォストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激性ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロン作動薬；インターフェロン類；インターロイキン類；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラライドＦ；ラメラリン-Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；細胞溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ：ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリウム細胞壁骨格（ｓｋ）；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制因子１ベース療法；マスタード抗ガン剤；マイカペルオキシドＢ；マイコバクテリウム細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節剤；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口用サイトカイン誘導剤；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲンアクチベータ阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫調節剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤（微細藻類）；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体（conjugate）；ｒａｆ拮抗薬；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ロヒツカイン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチン；Ｓｄｉ １模倣体；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節剤；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテイト；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作動性腸管ペプチド拮抗薬；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモゾロミド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；チマルファシン；サイモポイエチン受容体作動薬；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンすず；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体拮抗薬；バリオリンＢ；ベクター系赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ビンキサルチン；ビタキシン；ザノテロン；ジラスコルブ、及びジノスタチンスチマラマーが含まれる。特別な態様において、制癌剤は、５−フルオロウラシルとロイコボリンである。
[00268] 本発明の化合物と組み合わせて利用することができる他の化学療法剤には、限定されないが、アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然産物、又はホルモン剤が含まれる。本発明の方法及び組成物でのＴ細胞悪性腫瘍の治療に有用なアルキル化剤の例には、限定されないが、ナイトロジェンマスタード（例、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、等）、スルホン酸アルキル（例、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例、カルムスチン、ロムスチン、等）、及びトリアゼン（例、デカルバジン、等）が含まれる。本発明の方法及び組成物でのＴ細胞悪性腫瘍の治療に有用な代謝拮抗薬の例には、限定されないが、葉酸類似体（例、メトトレキサート）、ピリミジン類似体（例、シタラビン）、及びプリン類似体（例、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれる。本発明の方法及び組成物でのＴ細胞悪性腫瘍の治療に有用な天然産物の例には、限定されないが、ビンカアルカロイド（例、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例、エトポシド）、抗生物質（例、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例、Ｌ−アスパラギナーゼ）、及び生物学的応答調節剤（例、インターフェロンα）が含まれる。
[00269] 本発明の化合物と組み合わせて利用することができるアルキル化剤の例には、限定されないが、ナイトロジェンマスタード（例、メクロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、等）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、等）、及びトリアゼン（例、デカルバジン、等）が含まれる。本発明の方法及び組成物での癌の治療に有用な代謝拮抗薬の例には、限定されないが、葉酸類似体（例、メトトレキサート）、ピリミジン類似体（例、フルオロウラシル、フロキソウリジン、シタラビン）、及びプリン類似体（例、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれる。本発明の方法及び組成物での癌の治療に有用な天然産物の例には、限定されないが、ビンカアルカロイド（例、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（例、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン）、酵素（例、Ｌ−アスパラギナーゼ）、及び生物学的応答調節剤（例、インターフェロンα）が含まれる。本発明の方法及び組成物での癌の治療に有用なホルモン剤及び拮抗薬の例には、限定されないが、アドレノコルチコステロイド（例、プレドニゾン）、プロゲスチン（例、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例、タモキシフェン）、アンドロゲン（例、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド）、及びゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例、リュープロライド）が含まれる。本発明の方法及び組成物において癌の治療のために使用し得る他の薬剤には、白金配位錯体（例、シスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例、ミトキサントロン）、置換尿素（例、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例、プロカルバジン）、及び副腎皮質抑制薬（例、ミトタン、アミノグルテチミド）が含まれる。
[00270] 微小管の安定化又は阻害により細胞をＧ２〜Ｍ期において停止させることによって作用して、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗癌剤の例には、制限無しに、以下の市販医薬品と開発中の薬物が含まれる：エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても知られる）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８としても知られる）、イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ−９８０としても知られる）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても知られる）、ＡＢＴ−７５１（アボット、Ｅ−７０１０としても知られる）、アルトリルチン類（アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣのような）、スポンジスタチン類（スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、及びスポンジスタチン９のような）、塩酸セマドチン（ＬＵ−１０３７９３及びＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても知られる）、エポチロン類（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡ又はｄＥｐｏＡとしても知られる）、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデスオキシエポチロンＢとも呼ばれる）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ−オキシド、エポチロンＡ Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても知られる）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦとしても知られる）、及び２６−フルオロエポチロンのような）、オーリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても知られる）、ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても知られる）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（ファルマシア、ＬＳ−４５７７としても知られる）、ＬＳ−４５７８（ファルマシア、ＬＳ−４７７−Ｐとしても知られる）、ＬＳ−４４７７（ファルマシア）、ＬＳ−４５５９（ファルマシア）、ＲＰＲ−１１２３７８（アベンティス）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（第一製薬）、ＦＲ−１８２８７７（藤沢薬品、ＷＳ−９８８５Ｂとしても知られる）、ＧＳ−１６４（武田薬品）、ＧＳ−１９８（武田薬品）、ＫＡＲ−２（ハンガリー科学アカデミー）、ＢＳＦ−２２３６５１（BASF、ＩＬＸ−６５１及びＬＵ−２２３６５１としても知られる）、ＳＡＨ−４９９６０（リリー／ノバルティス）、ＳＤＺ−２６８９７０（リリー／ノバルティス）、ＡＭ−９７（Armad／協和発酵）、ＡＭ−１３２（Armad）、ＡＭ−１３８（Armad／協和発酵）、ＩＤＮ−５００５（Indena）、クリプトフィシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても知られる）、ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９・ＨＣｌとしても知られる）、ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ・ＨＣｌ、及びＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても知られる）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても知られる）、Ｔ−１３８０６７（Tularik、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７、及びＴＩ−１３８０６７としても知られる）、ＣＯＢＲＡ−１（パーカー・ヒュー研究所、ＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１としても知られる）、Ｈ１０（カンザス州立大学）、Ｈ１６（カンザス州立大学）、オンコシジンＡ１（ＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥとしても知られる）、ＤＤＥ−３１３（パーカー・ヒュー研究所）、フィジアノライドＢ、ローリマライド、ＳＰＡ−２（パーカー・ヒュー研究所）、ＳＰＡ−１（パーカー・ヒュー研究所、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても知られる）、３−ＩＡＡＢＵ（Cytoskeleton／マウントサイナイ医科大学、ＭＦ−５６９としても知られる）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても知られる）、ナスカピン、Ｄ−２４８５１（Asta Medica）、Ａ−１０５９７２（アボット）、ヘミアステルリン、３−ＢＡＡＢＵ（Cytoskeleton／マウントサイナイ医科大学、ＭＦ−１９１としても知られる）、ＴＭＰＮ（アリゾナ州立大学）、バナドセンアセチルアセトナート、Ｔ−１３８０２６（Tularik）、モンサトロール、イナノシン（ＮＳＣ−６９８６６６としても知られる）、３−ＩＡＡＢＥ（Cytoskeleton／マウントサイナイ医科大学）、Ａ−２０４１９７（アボット）、Ｔ−６０７（Tularik、Ｔ−９００６０７としても知られる）、ＲＰＲ−１１５７８１（アベンティス）、エリュテロビン（デスメチルエリュテロビン、デスアセチルエリュテロビン、イソエリュテロビンＡ、及びＺ−エリュテロビンのような）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Asta Medica）、Ｄ−６８１４４（Asta Medica）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（アボット）、ＮＰＩ−２３５０（Nereus）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（アベンティス）、Ａ−２５９７５４（アボット）、ジオゾスタチン、（−）−フェニルラヒスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても知られる）、Ｄ−６８８３８（Asta Medica）、Ｄ−６８８３６（Asta Medica）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（Zentaris、Ｄ−８１８６２としても知られる）、Ａ−２８９０９９（アボット）、Ａ−３１８３１５（アボット）、ＨＴＩ−２８６（ワイス、ＳＰＡ−１１０としても知られる、トリフルオロ酢酸塩）、Ｄ−８２３１７（Zentaris）、Ｄ−８２３１８（Zentaris）、ＳＣ−１２９８３（NCI）、リン酸レスベラスタチンナトリウム、ＢＰＲ−０Ｙ−００７（National Health Research Institutes）、及びＳＳＲ−２５０４１１（サノフィ）。
２．本発明の化合物との組合せにおいて有用な抗感染症薬
[00271] 感染症に関連する１つの態様において、他の治療薬剤は、抗感染症薬であり得る。１つの態様では、抗感染症薬が、抗真菌剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、又は抗寄生虫剤より選択される。
[00272] 本発明の化合物と同時投与することができる抗真菌剤には、限定されないが、ポリエン抗真菌薬（例、アンホテリシン及びナイスタチン）、アゾール抗真菌薬（例、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、ボリコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、テルコナゾール、ブトコナゾール、及びチオコナゾール）、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、フルシトシン、ニッコマイシンＺ、カスポファンギン、ミカファンギン（ＦＫ４６３）、アニデュラファンギン（ＬＹ３０３３６６）、グリセオフルビン、シクロピロクスオラミン、トルナフテート、イントラテカル、ハロプログリン、及びウンデシレン酸塩が含まれる。
[00273] 本発明の化合物と同時投与することができる抗菌剤には、限定されないが、サルファ剤（例、スルファニルアミド）、葉酸類似体（例、トリメトプリム）、β−ラクタム系薬（例、ペニシリン、セファロスポリン系薬）、アミノグリコシド系薬（例、ストレプトマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン）、テトラサイクリン系薬（例、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、及びドキシサイクリン）、マクロライド系薬（例、エリスロマイシン、アジスロマイシン、及びクラリスロマイシン）、リンコサミド系薬（例、クリンダマイシン）、ストレプトグラミン系薬（例、キヌプリスチン及びダルホプリスチン）、フルオロキノロン系薬（例、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、及びモキシフロキサシン）、ポリペプチド系薬（例、ポリミキシン系薬）、リファンピン、ムピロシン、シクロセリン、アミノシクリトール（例、スペクチノマイシン）、グリコペプチド系薬（例、バンコマイシン）、オキサゾリジノン系薬（例、リネゾリド）、リボソーム、クロラムフェニコール、フシジン酸、及びメトロニダゾールが含まれる。
[00274] 本発明の化合物と同時投与することができる抗ウイルス剤には、限定されないが、エントリシタビン（ＦＴＣ）；ラミブジン（３ＴＣ）；カルボビル；アシクロビル；インターフェロン；ファンシクロビル；ペンシクロビル；ジドブジン（ＡＺＴ）；ジダノシン（ｄｄＩ）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタブジン（ｄ４Ｔ）；テノフォビルＤＦ（Viread）；アバカビル（ＡＢＣ）；Ｌ−（−）−ＦＭＡＵ；Ｌ−ＤＤＡホスフェートプロドラッグ；β−Ｄ−ジオキソラニル−グアニン（ＤＧ）、β−Ｄ−ジオキソラニル−２，６−ジアミノプリン（ＤＡＰＤ）、及びβ−Ｄ−ジオキソラニル−６−クロロプリン（ＡＣＰ）のようなβ−Ｄ−ジオキソランヌクレオシド系薬；ネビラピン（Viramune）、ＭＫＣ−４４２、エファビレンツ（Sustiva）、デラビルジン（Rescriptor）のような非ヌクレオシドＲＴ阻害剤；アンプレナビル、アタザナビル、フォサムプレナビル、インジナビル、カレトラ、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、ＡＺＴ、ＤＭＰ−４５０のようなプロテアーゼ阻害剤；エプジコム（ＡＢＣ＋３ＴＣ）、トリジビル（ＡＢＣ＋３ＴＣ＋ＡＺＴ）、及びツルバダ（FTC＋ビリアード）のような複合治療薬（combination treatments）；オメガＩＦＮ（BioMedicines 社）；ＢＩＬＮ−２０６１（ベーリンガー・インゲルハイム）；サムメトレル（Endo Pharmaceuticals）；ロフェロンＡ（エフ・ホフマン・ラ・ロシュ）；ペガシス（エフ・ホフマン・ラ・ロシュ）；ペガシス／リバラビン（エフ・ホフマン・ラ・ロシュ）；セルセプト（エフ・ホフマン・ラ・ロシュ）；ウェルフェロン（グラクソスミスクライン）；アルブフェロン−α（Human Genome Sciences）；レボビリン（ICN Pharmaceuticals）；ＩＤＮ−６５５６（Idun Pharmaceuticals）；ＩＰ−５０１（Indevus Pharmaceuticals）；アクティミューン（InterMune）；インファージェンＡ（InterMune）；ＩＳＩＳ １４８０３（ISIS Pharmaceuticals）；ＪＴＫ−００３（日本たばこ産業）；ペガシス／セプレン（Maxim Pharmaceuticals）；セプレン（Maxim Pharmaceuticals）；シバシル（Nabi Biopharmaceuticals）；イントロンＡ／ザダキシン（RegeneRx）；レボビリン（Ribapharm）；ビラミジン（Ribapharm）；ヘプタザイム（Ribozyme Pharmaceuticals）；イントロンＡ（シェリング・プラウ）；ＰＥＧ−イントロン（シェリング・プラウ）；レベトロン（シェリング・プラウ）；リバビリン（シェリング・プラウ）；ＰＥＧ−イントロン／リバビリン（シェリング・プラウ）；ザダザイム（SciClone）；レビフ（セローノ）；ＩＦＮ−β／ＥＭＺ７０１（Transition Therapeutics）；Ｔ６７（Tularik 社）；ＶＸ−４９７（Vertex Pharmaceuticals）；ＶＸ−９５０／ＬＹ−５７０３１０（Vertex Pharmaceuticals）；オムニフェロン（Viragen）；ＸＴＬ−００２（XTL Biopharmaceuticals）；ＳＣＨ５０３０３４（シェリング・プラウ）；イサトリビンとそのプロドラッグ、ＡＮＡ９７１及びＡＮＡ９７５（Anadys）；Ｒ１４７９（Roche Biosciences）；バロピシタビン（Idenix）；ＮＩＭ８１１（ノバルティス）；アクチロン（Coley Pharmaceuticals）；プラデホビル（Metabasis Therapeutics）；ザナミビル；アデホビル、アデホビルジピボキシル、オセルタミビル；ビダラビン；ガンシクロビル；バルガンシクロビル；アマンタジン；リマンタジン；レレンザ；タミフル；アマンタジン；エンテカビル、及びプレコナリルが含まれる。
[00275] 本発明の化合物と同時投与することができる抗寄生虫剤には、限定されないが、アベルメクチン系薬、ミルベマイシン系薬、ルフェヌロン、イミダクロプリド、有機リン酸塩、ピレスロイド系薬、スルホンアミド系薬、ヨードキノール、ジロキサニドフロエート、メトロニダゾール、パロマイシン、アジスロマイシン、キナクリン、フラゾリドン、チニダゾール、オルニダゾール、ウシ初乳、ウシ透析可能白血球抽出物（bovine dialyzable leukocyte extract）、クロロキン、リン酸クロロキン、ジクラズリル、エフロルニチン、パロモマイシン、ペンタミジン、ピリメタミン、スピラマイシン、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、アルベンダゾール、キニーネ、キニジン、テトラサイクリン、ピリメタミン−スルファドキシン、メフロキン、ドキシサイクリン、プログアニル、クリンダマイシン、スラミン、メラルソプロール、ジミナゼン、ニフルチモクス、スピロアルソラン、ケトコナゾール、テルビナフィン、ロバスタチン、スチボグルコン酸ナトリウム、アンチモン酸Ｎ−メチルグルカミン、アンホテリシンＢ、アロプリノール、イトラコナゾール、スルファジアジン、ダプソン、トリメトレキサート、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アトバコン、アプリノシド、チニダゾール、塩酸メパクリン、エメチン、ポリアミノプロピルビグアニド、パロモマイシン、ベンゾイミダゾール、プラジカンテル、及びアルベンダゾールが含まれる。
３．本発明の化合物との組合せにおいて有用なステロイド又は非ステロイド系抗炎症剤
[00276] 自己免疫、アレルギー、及び炎症性状態に関連する１つの態様において、１以上の追加の治療薬剤（複数）は、ステロイド又は非ステロイド系抗炎症剤であり得る。特に有用な非ステロイド系抗炎症剤には、限定されないが、アスピリン；イブプロフェン；ジクロフェナク；ナプロキセン；ベノキサプロフェン；フルビプロフェン；フェノプロフェン；フルブフェン；ケトプロフェン；インドプロフェン；ピロプロフェン；カルプロフェン；オキサプロジン；プラモプロフェン；ムロプロフェン；トリオキサプロフェン；スプロフェン；アミノプロフェン；チアプロフェン酸；フルプロフェン；ブクロキシ酸；インドメタシン；スリンダク；トルメチン；ゾメピラク；チオピナク；ジドメタシン；アセメタシン；フェンチアザク；クリダナク；オキシピナク；メフェナム酸；メクロフェナム酸；フルフェナム酸；ニフルム酸；トルフェナム酸；ジフルリサル；フルフェニサル；アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、及びオルサラジンが含まれるサリチル酸誘導体；アセトアミノフェン及びフェナセチンが含まれるパラ−アミノフェノール誘導体；インドールと、インドメタシン、スリンダク、及びエトドラクが含まれるインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラクが含まれるヘテロアリール酢酸；メフェナム酸及びメクロフェナム酸が含まれるアントラニル酸（フェナメート）；オキシカム類（ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、及びテノキシカム）が含まれるエノール酸；ピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）；及びナブメトンが含まれるアルカノン類；並びにこれらの医薬的に許容される塩及び混合物が含まれる。ＮＳＡＩＤについてのよく詳しい記載については、「グッドマン・ギルマンの薬理書（Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics）」（P. B. Molinhoff & R. W. Ruddon 監修、第9版（1996）617-57 中、Paul A. Insel「痛風の治療に利用される鎮痛−解熱及び抗炎症の薬剤及び医薬品（Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout）」；「レミントン：調剤の科学と実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」（A. R. Gennaro 監修、第19版（1995)) 1196-1221 中、Glen R. Hanson「鎮痛薬、解熱薬、及び抗炎症薬（Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs）」を参照のこと。
[00277] アレルギー性障害に特に関連して、本発明の化合物と組み合わせて使用される追加の治療薬剤は、抗ヒスタミン剤であり得る。有用な抗ヒスタミン剤には、限定されないが、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスロラタジン、ジフェンドラミン、クロルフェニラミン、クロルシクリジン、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、ドキセピン、カルビノキサミン、クレマスチン、トリペレンナミン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、シプロヘプタジン、フェニンドラミン、アクリバスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、及びこれらの混合物が含まれる。抗ヒスタミン剤についてのより詳しい記載については、「グッドマン・ギルマンの薬理書（Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics）」、第10版（2001）651-57 を参照のこと。
[00278] 免疫抑制剤には、グルココルチコイド系薬、プレドニゾン又はソルメドロールのようなコルチコステロイド系薬；シクロスポリンＡ及びＦＫ５０６のようなＴ細胞ブロッカー；アザチオプリン（Imuran）のようなプリン類似体；シトシンアラビノシドのようなピリミジン類似体；ナイトロジェンマスタード、フェニルアラニンマスタード、ブスルファン、及びシクロホスファミドのようなアルキル化剤；アミノプテリン及びメトトレキサートのような葉酸類似体；ラパマイシン、アクチノマイシンＤ、ミトマイシンＣ、プラマイシン、及びクロラムフェニコールのような抗生物質；ヒトＩｇＧ；抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）；並びに、抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）、抗ＣＤ４（ＯＫＴ４）、抗ＣＤ５、抗ＣＤ７、抗ＩＬ−２受容体、抗α／βＴＣＲ、抗ＩＣＡＭ−１、抗ＣＤ２０（リツキサン）、抗ＩＬ−１２のような抗体と、免疫毒素に対する抗体が含まれる。
Ｄ．投薬療法のための医薬組成物及び方法
[00279] 本発明はさらに、式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１の化合物と医薬的に許容される担体を含んでなる、前記化合物の医薬組成物を提供する。本発明の追加の態様には、式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１の化合物と追加の治療薬剤を含んでなる医薬組成物が含まれる。
[00280] 本発明は、癌のような増殖性障害の治療用の組成物を提供する。具体的な態様では、組成物が、本発明の１以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、又はプロドラッグを含む。別の態様では、本発明の組成物が、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、又はプロドラッグに加えて、１以上の治療薬剤を含む。別の態様では、本発明の組成物が、本発明の１以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物又はプロドラッグと１以上の追加の治療薬剤を含む。別の態様において、該組成物は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、又はプロドラッグと、医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む。
[00281] 該医薬組成物は、療法において、例えば、感染症のある哺乳動物を治療するために使用することができる。１つの態様において、該医薬組成物には、１以上の追加の抗感染症剤（複数）のような、１以上の追加の治療薬剤が含まれる。
[00282] １つの態様において、本発明には、式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１によって表される化合物の、増殖性障害のある対象を治療するための医薬品の製造への使用が含まれる。１つの態様において、前記増殖性障害は、癌である。より特別には、本発明には、式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１によって表される化合物の、ｃ−Ｋｉｔ関連癌、ＢＣＲ−ＡＢＬ関連癌、ＦＬＴ３関連癌、ＥＧＦＲ関連癌、又は非ホジキンリンパ腫の治療のための使用が含まれる。別の態様において、前記非ホジキンリンパ腫は、Ｂ細胞又はＴ細胞いずれかの非ホジキンリンパ腫である。より特別には、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞新生物、小リンパ球性リンパ腫／慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、及びリンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症からなる群より選択される。別の態様において、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫は、未分化大細胞型リンパ腫、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫、及び血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫からなる群より選択される。
[00283] 別の態様において、本発明には、式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１によって表される化合物の、細胞中でＨｓｐ９０を阻害すること；血管新生を治療するか又は阻害すること；新生血管中の血流を遮断する、閉塞させる、又は他のやり方で妨害すること；トポイソメラーゼＩＩを阻害すること；又はグルココルチコイド受容体の活性を調節することのための医薬品の製造への使用が含まれる。
[00284] 別の態様において、本発明には，式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１によって表される化合物の、感染症；炎症性障害；免疫障害を治療する；又は免疫系を抑制するための医薬品の製造への使用が含まれる。より特別には、該感染症は、真菌感染症、細菌感染症、ウイルス感染症、及び寄生虫感染症より選択される。
[00285] 別の態様において、本発明は、本明細書に開示される式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれもの化合物又は表１中の化合物の、感染症のある哺乳動物を治療するための医薬品の製造への使用である。
[00286] 別の態様において、本発明は、本明細書に開示される式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれもの化合物又は表１中の化合物の、炎症性又は自己免疫障害のある哺乳動物の治療のため、又は免疫抑制の必要な哺乳動物の治療のための医薬品の製造への使用である。
[00287] 別の態様において、本発明には、式（Ｉ）〜（ＶＩ）又は表１によって表される化合物の、ＢＣＲ−ＡＢＬタンパク質の分解を誘導する；ｃ−Ｋｉｔタンパク質の分解を誘導する；ＦＬＴ３タンパク質の分解を誘導する；又はＥＧＦＲタンパク質の分解を誘導するための医薬品の製造への使用が含まれる。
Ｉ．投与法／製剤
[00288] 特別な態様において、本発明の組成物は、単一単位剤形中の医薬組成物である。本発明の医薬組成物及び剤形は、１以上の有効成分を相対量で含んで、所与の医薬組成物又は剤形が癌のような増殖性障害を治療するか又は予防するように使用し得るようなやり方で製剤化される。好ましい医薬組成物及び剤形は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物又は表１中の化合物を、１以上の追加の治療薬剤と組み合わせてもよくて含む。１つの態様において、該医薬組成物には、１以上の追加の抗炎症剤又は１以上の免疫抑制薬のような１以上の追加の治療薬剤が含まれる。
[00289] 本発明の医薬組成物は、その企図される投与経路と適合可能であるように製剤化される。投与経路の例には、限定されないが、非経口（例、静脈内、皮内、皮下）、経口（例、吸入）、鼻腔内、経皮（局所）、経粘膜、及び直腸の投与が含まれる。具体的な態様において、該組成物は、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内、又は局所投与に適合した医薬組成物として、定型的な手順に従って製剤化される。好ましい態様では、ヒトへの皮下投与のための定型的な手順に従って、医薬組成物を製剤化する。
[00290] 本発明の単一単位剤形は、患者への経口、粘膜（例、鼻腔、舌下、膣、頬内、又は直腸）、非経口（例、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、又は動脈内）、又は経皮投与に適している。剤形の例には、限定されないが：錠剤；カプレット剤；ソフトゼラチンカプセル剤のようなカプセル剤；カシェ剤；トローチ剤；口内錠剤；分散剤；坐剤；軟膏剤；パップ剤（湿布剤）；ペースト剤；散剤；包帯剤；クリーム剤；硬膏剤；溶液剤；パッチ剤；エアゾール剤（例、鼻腔スプレー剤又は吸入剤）；ゲル剤；懸濁液剤（例、水性又は非水性の液体懸濁液剤、水中油型乳剤、又は油中水型液体乳剤）、溶液剤、及びエリキシル剤が含まれる、患者への経口又は粘膜投与に適した液体剤形；患者への非経口投与に適した液体剤形；及び、患者への非経口投与に適した液体剤形を提供するために復元され得る、無菌の固形製剤（例、結晶性又は非結晶性の固形製剤）が含まれる。
[00291] 本発明の剤形の組成、形状、及び種類は、典型的には、それらの使用に依って変化するものである。例えば、粘膜投与に適した剤形は、同じ適応症を治療するために使用される経口剤形より少量の有効成分（複数）を含有する場合がある。本発明のこの側面は、当業者には容易に明らかであろう。例えば、「レミントン製剤科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」（第18版、マック・パブリッシング、ペンシルベニア州イーストン(1990)）を参照のこと。
[00292] 典型的な医薬組成物及び剤形は、１以上の賦形剤を含む。調剤の技術分野の当業者には、好適な賦形剤がよく知られていて、好適な賦形剤の非限定的な例を本明細書に提供する。ある特別な賦形剤がある医薬組成物又は剤形への取込みに適しているかどうかは、限定されないが、その剤形が患者へ投与されるやり方が含まれる、当該技術分野でよく知られた様々な因子に依存する。例えば、錠剤のような経口剤形は、非経口剤形における使用に適していない賦形剤を含有する場合がある。
[00293] ある特別な賦形剤の適格性は、剤形中の特定の有効成分に依存する場合もある。例えば、ある有効成分の分解は、乳糖のような賦形剤によって、又は水分へ曝露されるときに加速される可能性がある。一級又は二級アミン（例、Ｎ−デスメチルベンラファキシン及びＮ，Ｎ−ジデスメチルベンラファキシン）を含む有効成分は、そのような加速分解を特に受けやすい。従って、本発明には、乳糖が有るとしてもほとんど含有しない医薬組成物及び剤形が含まれる。本明細書に使用するように、「無乳糖」という用語は、存在する乳糖の量が、あるとしても、有効成分の分解速度を実質的に増加させるには不十分であることを意味する。本発明の無乳糖組成物は、当該技術分野でよく知られていて、例えば米国薬局方（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に収載されている賦形剤を含む。一般に、無乳糖組成物は、有効成分、結合剤／充填剤、及び滑沢剤を医薬的に適合可能で医薬的に許容される量で含む。好ましい無乳糖剤形は、有効成分、微結晶性セルロース、プレゼラチン化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
[00294] さらに本発明には、水分がある化合物の分解を促進する可能性があるので、無水の医薬組成物と無水の剤形が含まれる。例えば、水（例、５％）の添加は、医薬品の技術分野では、製剤の貯蔵寿命又は経時的な安定性といった特徴を決定するために長期保存を模倣する手段として広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen「薬物の安定性：原理と実践（Drug Stability: Principles & Practice）」第2版（1995））379-80 を参照のこと。事実、水分と熱は、ある化合物の分解を加速する。本発明の無水の医薬組成物及び剤形は、無水成分又は低水分含有成分と低水分又は低湿度の条件を使用して調製することができる。乳糖と、一級又は二級アミンを有する少なくとも１つの有効成分を含む医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び／又は保存の間に水分及び／又は湿気との実質的な接触が予測されるならば、好ましくは無水性である。
[00295] 無水性の医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製されて保存されるべきである。従って、無水組成物は、好ましくは、それらが好適な調剤キットに包含され得るように、水分に対する曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装される。好適な包装の例には、限定されないが、密閉ホイル、プラスチック、単位用量容器（例、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが含まれる。
[00296] さらに本発明には、有効成分が分解する速度を低下させる１以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形が含まれる。本明細書において「安定化剤」と呼ばれるそのような化合物には、限定されないが、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、又は塩緩衝剤が含まれる。
１）経口剤形
[00297] 経口投与に適している本発明の医薬組成物は、限定されないが、錠剤（例、チュワブル錠剤）、カプレット剤、カプセル剤、及び液剤（例、フレーバーシロップ剤）といった離散量の（discrete）剤形として提示することができる。そのような剤形は、所定量の有効成分を含有して、当業者によく知られた調剤の方法によって調製され得る。概説としては、「レミントン製剤科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」（第18版、マック・パブリッシング、ペンシルベニア州イーストン(1990)）を参照のこと。
[00298] 本発明の典型的な経口剤形は、慣用の医薬複合技術に従って、有効成分（複数）を少なくとも１つの賦形剤と混合して組み合わせることによって製造される。賦形剤は、投与に所望される調製物の形態に依って、多種多様な形態をとる可能性がある。例えば、経口の液体又はエアゾール剤形での使用に適した賦形剤には、限定されないが、水、グリコール類、油剤、アルコール類、香味剤、保存剤、及び着色剤が含まれる。固形の経口剤形（例、散剤、錠剤、カプセル剤、及びカプレット剤）での使用に適した賦形剤の例には、限定されないが、デンプン類、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が含まれる。
[00299] 投与の容易さのために、錠剤とカプセル剤は、最も有利な経口の単位剤形を代表するが、この場合、固体の賦形剤が利用される。所望されるならば、標準的な水系又は非水系の技術によって錠剤をコートすることができる。そのような剤形は、調剤の方法のいずれによっても製造することができる。一般に、医薬組成物と剤形は、液体担体、微細化した固体担体、又はその両方と有効成分を均質かつ緊密に混合してから、その生成物を必要ならば所望の提示へ成型することによって製造する。
[00300] 例えば、圧縮又は成型によって錠剤を製造することができる。好適な機械において、粉末又は顆粒のような自由浮遊性の形態にある有効成分を、賦形剤と混合してもよく圧縮することによって、圧縮錠剤を製造することができる。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化有効成分の混合物を好適な機械において成型することによって作製することができる。
[00301] 本発明の経口剤形に使用し得る賦形剤の例には、限定されないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤が含まれる。医薬組成物及び剤形における使用に適した結合剤には、限定されないが、とうもろこしデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン類、ゼラチン、アカシアのような天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化トラガカント、グアーガム、セルロースとその誘導体（例、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、プレゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、及びこれらの混合物が含まれる。
[00302] 好適な微結晶性セルロースの形態には、限定されないが、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５として販売されている（ＦＭＣコーポレーション、ペンシルベニア州マーカスフックより入手可能）材料とこれらの混合物が含まれる。１つの具体的な結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１として販売されている微結晶性セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。好適な無水又は低水分の賦形剤又は添加剤には、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３ＪとＳｔａｒｃｈ １５００ ＬＭが含まれる。
[00303] 本明細書に開示する医薬組成物及び剤形における使用に適した充填剤の例には、限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（例、顆粒又は粉末）、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、プレゼラチン化デンプン、及びこれらの混合物が含まれる。本発明の医薬組成物中の結合剤又は充填剤は、典型には、医薬組成物又は剤形の約５０〜約９９重量パーセントで存在する。
[00304] 崩壊剤は、本発明の医薬組成物において、水性環境へ曝露されたときに崩壊する錠剤を提供するために使用し得る。あまりに多くの崩壊剤を含有する錠剤が保存時に崩壊し得る一方で、ほとんどそれを含有しない錠剤は、所望の速度で、又は所望の条件下で崩壊しない場合がある。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に基づいて変動して、当業者には容易に判断し得る。典型的な医薬組成物は、約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、好ましくは約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
[00305] 本発明の医薬組成物及び剤形において使用し得る崩壊剤には、限定されないが、寒天、アルギン酸、他のアルギン類、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、他のセルロース類、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムデンプングリコラート、プレゼラチン化デンプン、ジャガイモ又はタピオカデンプン、他のデンプン類、粘土、ゴム、及びこれらの混合物が含まれる。
[00306] 本発明の医薬組成物及び剤形において使用し得る滑沢剤には、限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び／又は大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天、及びこれらの混合物が含まれる。追加の滑沢剤には、例えば、シロイド（syloid）シリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ ２００、製造元：W. R. Grace 社、メリーランド州ボルチモア）、合成シリカの凝集エアゾール（市販元：Degussa 社、テキサス州プレイノ）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（販売元：Cabot 社、マサチューセッツ州ボストン）、及びこれらの混合物が含まれる。仮に使用されるとしても、滑沢剤は、典型的には、それらが取り込まれる医薬組成物又は剤形の約１重量パーセント未満の量で使用される。
２）制御放出剤形
[00307] 本発明の有効成分は、当業者によく知られている制御放出手段によるか又は送達デバイスによって投与することができる。例には、限定されないが、米国特許番号：３，８４５，７７０；３，９１６，８９９；３，５３６，８０９；３，５９８，１２３；４，００８，７１９；５，６７４，５３３；５，０５９，５９５；５，５９１，７６７；５，１２０，５４８；５，０７３，５４３；５，６３９，４７６；５，３５４，５５６；及び５，７３３，５６６に記載されるものが含まれる。そのような剤形は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、ポリマーマトリックス剤、ゲル剤、透過膜、浸透システム、多層コーティング剤、微粒子剤、リポソーム剤、ミクロスフェア剤、又はこれらの組合せを使用して、１以上の有効成分の遅いか又は制御された放出を提供するために使用し得る。当業者に知られた好適な制御放出製剤は、本明細書に記載されるものを含めて、本発明の有効成分を用いた使用のために容易に選択することができる。このように、本発明には、限定されないが、制御放出用に適応される錠剤、カプセル剤、ジェルカプセル剤（gelcaps）、及びカプレット剤のような、経口投与に適した単一単位剤形が含まれる。
[00308] すべての制御放出製剤品には、それらの非制御対照物によって達成されるものに優って薬物療法を向上させるという共通の目標がある。理想的には、最適に設計された制御放出調製品の内科療法における使用は、最少量の医薬物質を利用して、最小量の時間のうちに病態を治癒するか又は制御することを特徴とする。制御放出製剤の利点には、薬物の活性延長、投与頻度の低下、及び患者コンプライアンスの増加が含まれる。
[00309] ほとんどの制御放出製剤は、所望の治療効果をもたらす薬物（有効成分）の初期量を初めに放出して、その後漸次的及び継続的にその薬物の残量を放出して、この治療効果レベルを延長された時間帯にわたって維持するように設計される。比較的一定した薬物レベルを身体中で維持するために、該薬物は、それが代謝されて身体から排出される速度と同様の速度で放出されなければならない。有効成分の制御放出は、限定されないが、ｐＨ、温度、酵素、水分、又は他の生理条件、又は化合物が含まれる、様々な条件によって促進させることができる。
３）非経口剤形
[00310] 非経口剤形は、限定されないが、皮下、静脈内（ボーラス注射が含まれる）、筋肉内、及び動脈内が含まれる様々な経路によって患者へ投与することができる。非経口投与は、典型的には、汚染物質に対する患者の自然防御を迂回するので、非経口剤形は、好ましくは、無菌であるか又は患者への投与前に殺菌されることが可能である。非経口剤形の例には、限定されないが、注射用に準備された溶液剤、注射用の医薬的に許容される担体に溶かすか又は懸濁させるように準備された乾燥製品、注射用に準備された 懸濁液剤、及び乳液剤が含まれる。
[00311] 本発明の非経口剤形を提供するために使用し得る好適な担体は、当業者によく知られている。例には、限定されないが：注射用水ＵＳＰ；限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖（dextrose）注射液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射液、及び乳酸リンゲル注射液のような水性担体；限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールのような水混和性担体；並びに、限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルのような非水性担体が含まれる。
[00312] 本明細書に開示する有効成分の１以上の溶解度を高める化合物も、本発明の非経口剤形の中へ取り込むことができる。
４）経皮、局所、及び粘膜剤形
[00313] 本発明の経皮、局所、及び粘膜剤形には、限定されないが、点眼液剤、スプレー剤、エアゾール剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤、乳液剤、懸濁液剤、又は当業者に知られた他の形態が含まれる。例えば、「レミントン製剤科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」（第16及び18版、マック・パブリッシング、ペンシルベニア州イーストン(1980 及び 1990)）と、「医薬剤形序説（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）」（第4版、Lea & Febiger, フィラデルフィア(1985)）を参照のこと。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、洗口液剤として、又は口腔用ゲル剤として製剤化することができる。さらに、経皮剤形には、「レザバー型」又は「マトリックス型」のパッチ剤が含まれ、これらは、所望量の有効成分（複数）の浸透を可能にするように、ある特定の時間帯の間、皮膚へ貼付又は装着することができる。
[00314] 本発明によって含まれる経皮、局所、及び粘膜剤形を提供するために使用し得る好適な賦形剤（例、担体及び希釈剤）と他の材料は、製剤技術分野の当業者によく知られていて、所与の医薬組成物又は剤形が適用される特別な組織に依存する。その事実を銘記した上で、典型的な賦形剤には、限定されないが、無毒性で医薬的に許容されるローション剤、チンキ剤、クリーム剤、乳液剤、ゲル剤、又は軟膏剤を生成するための、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸プロピル、鉱油、及びこれらの混合物が含まれる。所望されるならば、医薬組成物及び剤形へ保湿剤又は保水剤も加えることができる。そのような追加成分の例は、当該技術分野でよく知られている。例えば、「レミントン製剤科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」（第16及び18版、マック・パブリッシング、ペンシルベニア州イーストン(1980 及び 1990)）を参照のこと。
[00315] 治療される特定の組織に依って、本発明の有効成分（複数）／化合物での治療に先立って、それと同時に、又はそれに後続して、追加の成分を使用してよい。例えば、浸透エンハンサーを使用して、有効成分（複数）の特定組織への送達を助けることができる。好適な浸透エンハンサーには、限定されないが：アセトン；エタノール、オレイルアルコール、及びテトラヒドロフリルアルコールのような様々なアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンのようなピロリドン類；Kollidon グレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；並びに、Ｔｗｅｅｎ ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ ６０（ソルビタンモノステアレート）のような様々な水溶性又は非水溶性の糖エステル類が含まれる。
[00316] 医薬組成物又は剤形のｐＨ、又はその医薬組成物又は剤形が適用される組織のｐＨはまた、１以上の有効成分の送達を改善するように調整してよい。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度又は浸透圧も、送達を改善するために調整することができる。送達を改善するように１以上の有効成分の親水性又は親油性を有利に改変するために、ステアリン酸エステルのような化合物も医薬組成物又は剤形へ加えることができる。この点に関して、ステアリン酸エステルは、製剤用の脂質担体として、乳化剤又は界面活性剤として、そして送達亢進剤又は浸透亢進剤として役立ち得る。有効成分の様々な塩類、水和物、又は溶媒和物を使用して、生じる組成物の特性をさらに調整することができる。
５）投与量及び投与頻度
[00317] 疾患又は障害（例えば、癌のような増殖性障害）又はその１以上の症状の治療に有効である本発明の化合物又は医薬組成物の量は、その疾患の本質及び重症度と有効成分が投与される経路に依存するものである。投与頻度と投与量も、投与される特定の療法（例、治療薬剤）、障害又は疾患の重症度、投与の経路、並びに患者の年齢、身体、体重、応答、及び過去の治療歴に依存した、それぞれの患者に特有の要因に従って変動するものである。有効用量は、試験管内（in vitro）又は動物モデルの試験系より導かれる用量応答曲線より外挿され得る。好適なレジメンは、当業者によって、上記のような要因を考慮することによって、そして例えば、文献において報告されて「米国医薬品集（Physician's Desk Reference）」（第57版、2003）において推奨される投与量に従うことによって選択することができる。
[00318] 低分子の例示用量には、対象又はサンプル体重のキログラム当たりの該低分子のミリグラム量又はマイクログラム量（例、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、又は約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ）が含まれる。
[00319] 一般に、本明細書に記載した病態に対して推奨される本発明の化合物の１日用量範囲は、単回、１日１回の用量として、好ましくは１日を通した分割用量で与えられるならば、１日につき約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲内にある。１つの態様において、１日用量は、１日２回、等しく分割された用量で投与される。具体的には、１日用量範囲は、１日につき約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、より具体的には、１日につき約１０ｍｇと約２００ｍｇの間であるべきである。患者を管理する場合、療法は、より低い用量、おそらくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇで開始して、必要ならば、患者の全体的な応答に依って、単回用量又は分割用量として、１日につき約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇまで高めるべきである。当業者に明らかであるように、ある症例では、有効成分の投与量を本明細書に開示した範囲外で使用することが必要であるかもしれない。さらに、臨床医又は担当医には、個別の患者の応答に基づいて、療法を中断する、調整する、又は終了するべき方法と時機がわかるはずである。
[00320] 当業者によって容易に理解されるように、異なる疾患又は障害には、異なる療法的に有効な量が適用可能であり得る。同様に、そのような疾患又は障害（例、増殖性障害）を予防する、管理する、治療する、又は改善するには十分であるが、本発明の化合物に関連した逆効果を引き起こすには不十分であるか又はそれを抑えるには十分である量も、上記に記載した投与量と投薬頻度計画に含まれる。さらに、本発明の化合物の複数の投与量が患者へ投与される場合、その投与量のすべてが同一である必要はない。例えば、その患者へ投与される投与量は、該化合物の予防又は治療効果を高めるために増やしても、特別な患者が体験している１以上の副作用を抑えるために減らしてもよい。
[00321] 具体的な態様において、癌のような障害又はその１以上の症状を患者において予防する、治療する、管理する、又は改善するために投与される本発明の組成物又は本発明の化合物の投与量は、患者の体重当たり、１５０μｇ／ｋｇ、好ましくは２５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、又は２００ｍｇ／ｋｇ以上である。別の態様において、癌のような増殖性障害又はその１以上の症状を患者において予防する、治療する、管理する、又は改善するために投与される本発明の組成物又は本発明の化合物の投与量は、０．１ｍｇ〜２０ｍｇ、０．１ｍｇ〜１５ｍｇ、０．１ｍｇ〜１２ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、０．１ｍｇ〜８ｍｇ、０．１ｍｇ〜７ｍｇ、０．１ｍｇ〜５ｍｇ、０．１〜２．５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜２０ｍｇ、０．２５〜１５ｍｇ、０．２５〜１２ｍｇ、０．２５〜１０ｍｇ、０．２５〜８ｍｇ、０．２５ｍｇ〜７ｍｇ、０．２５ｍｇ〜５ｍｇ、０．５ｍｇ〜２．５ｍｇ、１ｍｇ〜２０ｍｇ、１ｍｇ〜１５ｍｇ、１ｍｇ〜１２ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜８ｍｇ、１ｍｇ〜７ｍｇ、１ｍｇ〜５ｍｇ、又は１ｍｇ〜２．５ｍｇの単位用量である。
[00322] 疾患又は障害（例えば、癌のような増殖性障害）又はその１以上の症状を予防する、治療する、管理する、又は改善するために使用されたことがあるか又は現在使用されている、本発明の化合物以外の予防薬剤又は治療薬剤の投与量は、本発明の組合せ療法において使用することができる。特別な態様では、本発明の組合せ療法において、疾患又は障害（例えば、増殖性障害）又はその１以上の症状を予防する、治療する、管理する、又は改善するために使用されたことがあるか又は現在使用されているものより低い投与量が使用される。疾患又は障害（例えば、癌のような増殖性障害）又はその１以上の症状の予防、治療、管理、又は改善のために現在使用されている薬剤の推奨投与量は、限定されないが、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Hardman, et al．監修（1996）「グッドマン・ギルマンの薬理書（Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics）」第9版（マクグローヒル、ニューヨーク）；「米国医薬品集（Physician's Desk Reference）（ＰＤＲ）」第57版（2003）（メディカル・エコノミクス社、ニュージャージー州モントベール）が含まれる、当該技術分野のどの参考文献からも入手することができる。
[00323] ある態様において、本発明の化合物が別の治療薬と組み合わせて投与される場合、それらの治療薬は、５分未満離して、３０分未満離して、１時間離して、約１時間離して、約１〜約２時間離して、約２時間〜約３時間離して、約３時間〜約４時間離して、約４時間〜約５時間離して、約５時間〜約６時間離して、約６時間〜約７時間離して、約７時間〜約８時間離して、約８時間〜約９時間離して、約９時間〜約１０時間離して、約１０時間〜約１１時間離して、約１１時間〜約１２時間離して、約１２時間〜１８時間離して、１８時間〜２４時間離して、２４時間〜３６時間離して、３６時間〜４８時間離して、４８時間〜５２時間離して、５２時間〜６０時間離して、６０時間〜７２時間離して、７２時間〜８４時間離して、８４時間〜９６時間離して、又は９６時間〜１２０時間離して投与される。１つの態様では、２種以上の治療薬が同一の患者外来の内に投与される。
[00324] ある態様では、本発明の１以上の化合物と１以上の他の治療薬が周期的に投与される。サイクリング療法には、第一治療薬をある時間帯の間投与すること、続けて第二治療薬をある時間帯の間投与すること、続けて第三治療薬をある時間帯の間投与すること、といった具合にこの連続的な投与を繰り返すことを含み、即ちこのサイクルは、投与薬剤の１つに対する耐性の発現を抑える、該薬剤の１つの副作用を回避又は抑制する、及び／又は治療の効力を高めるためのものである。
[00325] ある態様では、本発明の同じ化合物の投与を繰り返してよくて、その投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、又は６ヶ月離してよい。他の態様では、同じ予防又は治療薬剤の投与を繰り返してよくて、その投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、又は６ヶ月離してよい。
[00326] 具体的な態様において、本発明は、癌のような増殖性障害又はその１以上の症状を予防する、治療する、管理する、又は改善する方法を提供し、前記方法は、その必要な対象へ本発明の１以上の化合物の少なくとも１５０μｇ／ｋｇ、好ましくは少なくとも２５０μｇ／ｋｇ、少なくとも５００μｇ／ｋｇ、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１５０ｍｇ／ｋｇ、又は少なくとも２００ｍｇ／ｋ以上の用量を毎日１回、好ましくは、２日毎に１回、３日毎に１回、４日毎に１回、５日毎に１回、６日毎に１回、７日毎に１回、８日毎に１回、１０日毎に１回、２週毎に１回、３週毎に１回、又は１ヶ月に１回投与することを含んでなる。
Ｅ．他の態様
[00327] 本発明の化合物は、研究ツールとして（例えば、新規薬剤の作用機序について評価するために、アフィニティークロマトグラフィーを使用して新たな医薬探索標的を単離するために、ＥＬＩＳＡ又はＥＬＩＳＡ様アッセイにおける抗原として、又は試験管内アッセイ又は生体内アッセイにおける標準品として）使用し得る。当業者には、本発明の化合物及び組成物の上記と他の使用及び態様が明らかであろう。
[00328] 本発明は、本発明の化合物の製法について詳しく記載する以下の実施例を参考にして、さらに明確化される。当業者には、材料と方法の両方に対する多くの修飾が、本発明の目的及び利益より逸脱することなくなし得ることが明らかであろう。以下の実施例は、本発明の理解を助けるために説明するのであって、本明細書において記載されて特許請求される本発明を具体的に限定するものと解釈してはならない。本発明のそのような変形形態（variations）は、当業者の視野内に有るはずである、今日知られているか又は後に開発されるすべての均等物の代用と、製剤における諸変更又は実験デザインにおけるわずかな変更を含めて、本明細書に組み込まれた、本発明の範囲内に含まれるとみなされるべきである。
[00329] 本発明は、本発明の非限定的な態様を例示することを企図した、詳細な記載と以下の説明用の実施例を参考にして、より完全に理解することができる。
[00330] 本発明を、限定的であることを決して企図しない、以下の実施例によって例解する。
Ｉ．生物学的アッセイ
実施例１
Ｈｓｐ９０の阻害
[00331] Ｈｓｐ９０タンパク質を Stressgen（カタログ番号：ＳＰＰ−７７０）より入手する。アッセイ緩衝液：１００ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、２０ｍＭ ＫＣｌ，６ｍＭ ＭｇＣｌ２。マラカイトグリーン（０．０８１２％ ｗ／ｖ）（Ｍ９６３６）とポリビニルアルコールＵＳＰ（２．３２％ ｗ／ｖ）（Ｐ１０９７）をシグマ（Sigma）より入手する。Ｈｓｐ９０タンパク質のＡＴＰアーゼ活性の試験にマラカイトグリーンアッセイ（方法の詳細については、Methods Mol. Med., 85: 149(2003) を参照のこと）を使用する。簡潔に言えば、アッセイ緩衝液（１００ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４），２０ｍＭ ＫＣｌ，６ｍＭ ＭｇＣｌ２）中のＨｓｐ９０タンパク質を９６ウェルプレート中でＡＴＰ単独（陰性対照）と混合するか又はゲルダナマイシン（陽性対照）又は本発明の化合物の存在下に混合する。この反応物へマラカイトグリーン試薬を加える。これらの混合物を３７℃で４時間インキュベートして、この反応物へクエン酸ナトリウム緩衝液（３４％（ｗ／ｖ）クエン酸ナトリウム）を加える。このプレートをＥＬＩＳＡリーダーによって６２０ｎｍの吸光度で読み取る。
実施例２
Ｈｓｐ９０活性の阻害を介したＨｓｐ９０クライアントタンパク質の分解
Ａ．細胞と細胞培養
[00332] ４ｍＭ Ｌ−グルタミンと抗生物質（１００ＩＵ／ｍｌのペニシリンと１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン；ギブコＢＲＬ）を加えたダルベッコ改良イーグル培地においてアメリカン・タイプ・. カルチャー・コレクション（American Type Culture Collection，バージニア州、アメリカ）由来のヒトの高Ｈｅｒ２乳癌ＢＴ４７４（ＨＴＢ−２０）、ＳＫ−ＢＲ−３（ＨＴＢ−３０）、及びＭＣＦ−７乳癌（ＨＴＢ−２２）を増殖させる。指数関数的な細胞増殖を得るために、細胞をトリプシン処理し、計数して、０．５ｘ１０６個の細胞／ｍｌの細胞密度で定期的に、３日毎に播く。すべての実験は、細胞継代後１日目に実施する。
Ｂ．本発明の化合物での処理後の細胞におけるＨｅｒ２の分解
１．方法１
[00333] ＢＴ−４７４細胞をＤＭＥＭ培地において０．５μＭ、２μＭ、又は５μＭの１７ＡＡＧ（陽性対照）又は０．５μＭ、２μＭ、又は５μＭの本発明の化合物で一晩処理する。処理後、１ｘ１０６個の細胞より、細胞溶解緩衝液（＃９８０３，Cell Signaling Technology）の氷上で１０分間のインキュベーションによって、それぞれの細胞質試料を調製する。サイトゾル画分として使用する、生じる上清をＳＤＳ−ＰＡＧＥ用の試料緩衝液で溶かして、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で泳動させて、半乾燥トランスファーを使用することによって、ニトロセルロース膜上へブロットする。ニトロセルロースへの非特異的な結合を０．５％ Ｔｗｅｅｎ入りＴＢＳ中５％スキムミルクで、室温で１時間遮断してから、抗Ｈｅｒ２／ＥｒＢ２ ｍＡｂ（ウサギＩｇＧ，＃２２４２，Cell Signaling）と、ハウスキーピング対照タンパク質としての抗チューブリン（Ｔ９０２６，シグマ）でプローブする。ＨＲＰ−コンジュゲートヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）とＨＲＰ−コンジュゲートウマ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）を二次抗体（＃７０７４，＃７０７６，Cell Signaling）として使用して、ＬｕｍｉＧＬＯ試薬、２０ｘ過酸化物（＃７００３，Cell Signaling）を可視化のために使用する。
[00334] Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質であるＨｅｒ２は、細胞を本発明の化合物で処理するときに分解されると予測される。０．５μＭの１７ＡＡＧ（陽性対照として使用される既知のＨｓｐ９０阻害剤）は、Ｈｅｒ２の一部分解を引き起こす。
２．方法２
[00335] ＭＶ−４−１１細胞（２０，０００個の細胞／ウェル）を９６ウェルプレートにおいて培養して、３７℃で数時間維持した。この細胞を本発明の化合物又は１７ＡＡＧ（陽性対照）で、様々な濃度で処理して、３７℃で７２時間インキュベートした。細胞の生存を細胞計数キット−８（Cell Counting Kit-8）（Dojindo Laboratories，カタログ番号：ＣＫ０４）で測定した。
Ｃ．本発明の化合物で処理した細胞の表面でのＨｅｒ２の蛍光染色
[00336] 本発明の化合物での処理後、細胞を１ｘＰＢＳ／１％ ＦＢＳで２回洗浄してから、抗Ｈｅｒ２−ＦＩＴＣ（＃３４０５５３，BD）で、４℃で３０分間染色する。次いで、細胞をＦＡＣＳ緩衝液中で３回洗浄した後で、０．５ｍｌの１％パラホルムアルデヒドで固定する。FACSCalibur システムでデータを獲得する。アイソタイプ適合対照を使用して、試料の非特異的な染色を確定して、蛍光マーカーを設定する。各試料より全１０，０００回のイベントを記録する。CellQuest ソフトウェア（BD Biosciences）を使用することによって、データを解析する。
Ｄ．アポトーシス分析
[00337] 本発明の化合物での処理後、細胞を１ｘＰＢＳ／１％ ＦＢＳで１回洗浄してから、結合緩衝液においてＦＩＴＣ−コンジュゲートアネキシン（Annexin）Ｖとヨウ化プロピジウム（ＰＩ）（いずれも BD Biosciences より入手）で、４℃で３０分間染色する。FACSCalibur（BD Biosciences）でフローサイトメトリー分析を実施して、各試料より全部で１０，０００回のイベントを記録する。CellQuest ソフトウェア（BD Biosciences）を使用することによって、データを解析する。対照の蛍光の引き算の後で、相対蛍光度を計算する。
Ｅ．本発明の化合物での処理後の細胞におけるｃ−Ｋｉｔの分解
[00338] 本発明のＨｓｐ９０阻害剤によって引き起こされるｃ−Ｋｉｔ分解について試験するために２種の白血球細胞系、ＨＥＬ９２．１．７とＫａｓｕｍｉ−１を使用した。この細胞（ウェル当たり３ｘ１０５個）を１７ＡＡＧ（０．５μＭ）又は本発明の化合物で約１８時間処理した。この細胞を採取して、１２００ｒｐｍで５分間遠心分離させた（SORVALL RT 6000D）。上清を捨てて、細胞を１ｘＰＢＳで１回洗浄した。遠心分離の後で、この細胞を１００ｍｌの１ｘＰＢＳ中のＦＩＴＣコンジュゲートｃ−Ｋｉｔ抗体（MBL International，カタログ番号：Ｋ０１０５−４）で、４℃で１時間染色した。この試料を FACSCalibur フローサイトメーター（ベクトン・ディキンソン）で読み取って分析した。このＦＡＣＳ分析の結果は、ウェスタンブロット分析で確認することができた。
[00339] ｃ−Ｋｉｔ（チロシンキナーゼ受容体であって、Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質の１つ）を選択して、ＦＡＣＳベースの分解アッセイにおいて使用した。本発明の化合物は、ｃ−Ｋｉｔ分解を用量依存的なやり方で誘導することが予測された。本発明の化合物は、白血病、肥満細胞種陽、小細胞肺癌、精巣癌、一部の消化器癌（ＧＩＳＴが含まれる）、及び一部の中枢神経系癌のようなｃ−Ｋｉｔ関連腫瘍の治療において有効であることが予測された。
[00340] 本発明の選択化合物によるｃ−Ｋｉｔ分解のＩＣ５０範囲を以下の表２に収載する。
表２：本発明の化合物のＨｓｐ９０の阻害についてのｃ−Ｋｉｔ ＩＣ５０範囲
Figure 2015515469
Ｆ．本発明の化合物での処理後の細胞におけるｃ−Ｍｅｔの分解
[00341] ｃ−Ｍｅｔ（数種類の非小細胞肺癌において高レベルで発現されているＨｓｐ９０クライアントタンパク質）の分解を誘導する、本発明のＨｓｐ９０阻害剤の能力について試験することができる。ＮＣＩ−Ｈ１９９３（ＡＴＣＣ，カタログ番号：ＣＲＬ−５９０９）を６ウェルプレートにおいて５ｘ１０５個の細胞／ウェルで播く。この細胞を１７ＡＡＧ（１００ｎＭ又は４００ｎＭ）又は本発明の化合物（１００ｎＭ又は４００ｎＭ）で処理して、処理後２４時間で細胞溶解液を調製する。等量のタンパク質をウェスタンブロック分析に使用する。本発明の化合物は、Ｈｓｐ９０の阻害により、この細胞系においてｃ−Ｍｅｔの分解を強力に誘導することが予測される。
実施例３
化合物の効力判定の代替法：（ＩＣＷ）
Ａ．細胞と細胞培養
[00342] ４ｍＭＬグルタミンと抗生物質（１００ＩＵ／ｍｌのペニシリンと１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン；ギブコＢＲＬ）を加えたダルベッコ改良イーグル培地においてアメリカン・タイプ・. カルチャー・コレクション由来のヒトＢＴ４７４（ＨＴＢ−２０）、ＳＫ−ＢＲ−３（ＨＴＢ−３０）、及びＭＣＦ−７乳癌細胞（ＨＴＢ−２２）を増殖させた。指数関数的な細胞増殖を得るために、細胞をトリプシン処理し、計数して、０．５ｘ１０６個の細胞／ｍｌの細胞密度で定期的に、３日毎に播いた。すべての実験は、細胞継代後１日目に実施した。
Ｂ．本発明の化合物での処理後の細胞におけるＨｅｒ２の分解
１．方法１
[00343] ＢＴ−４７４細胞をＤＭＥＭ培地において０．５μＭ、２μＭ、又は５μＭの１７ＡＡＧ（陽性対照）又は０．５μＭ、２μＭ、又は５μＭの本発明の化合物で一晩処理した。処理後、１ｘ１０６個の細胞より、細胞溶解緩衝液（＃９８０３，Cell Signaling Technology）の氷上で１０分間のインキュベーションによって、それぞれの細胞質試料を調製した。サイトゾル画分として使用する、生じる上清をＳＤＳ−ＰＡＧＥ用の試料緩衝液で溶かして、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で泳動させて、半乾燥トランスファーを使用することによって、ニトロセルロース膜上へブロットした。ニトロセルロースへの非特異的な結合を０．５％ Ｔｗｅｅｎ入りＴＢＳ中５％スキムミルクで、室温で１時間遮断してから、抗Ｈｅｒ２／ＥｒＢ２ ｍＡｂ（ウサギＩｇＧ，＃２２４２，Cell Signaling）と、ハウスキーピング対照タンパク質としての抗チューブリン（Ｔ９０２６，シグマ）でプローブした。ＨＲＰ−コンジュゲートヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）とＨＲＰ−コンジュゲートウマ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）を二次抗体（＃７０７４，＃７０７６，Cell Signaling）として使用して、ＬｕｍｉＧＬＯ試薬、２０ｘ過酸化物（＃７００３，Cell Signaling）を可視化のために使用した。
[00344] Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質であるＨｅｒ２は、細胞を本発明の化合物で処理するときに分解されると予測された。０．５μＭの１７ＡＡＧ（陽性対照として使用した既知のＨｓｐ９０阻害剤）は、Ｈｅｒ２の一部分解を引き起こす。
２．方法２
[00345] ＢＴ−４７４細胞をＤＭＥＭ培地において９６ウェル黒色クリアボトムプレートの内側６０ウェルに播いて（２０，０００個の細胞／ウェル）、周囲の３６ウェルにＤＭＥＭ培地を入れて、３７℃、５％ ＣＯ２で一晩インキュベートした。２日目、濃度応答曲線の元プレートを作成し（１０点、化合物のＤＭＳＯ中３倍希釈液）、ＤＭＥＭを含有する中間希釈プレートにおいて１：３０希釈を続けた。この中間プレートから先の細胞プレートへ１：１０の希釈で化合物を移した。この細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で２４時間インキュベートした。
[00346] 細胞を４％リン酸緩衝化パラホルムアルデヒドにおいて室温で３０分間固定してから、シェーカー上にて室温で５分間、ＰＢＳ中０．１％ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００で５回洗浄することによって、透過処理した。細胞をシェーカー上にて室温で１．５時間 Odyssey ブロッキング緩衝液（ＬＩ−ＣＯＲ，＃９２７−４００００）でブロックして、ブロッキング緩衝液で４００倍希釈したＨｅｒ２抗体（ＣＳＴ，＃２１６５）との、シェーカー上にて４℃で一晩のインキュベーションを続けた。細胞を、シェーカー上にて室温で５分間、ＰＢＳ中０．１％ Ｔｗｅｅｎ−２０で５回洗浄して、ブロッキング緩衝液で１０００倍希釈した蛍光標識二次抗体（ＬＩ−ＣＯＲ，＃９２６−３２２１１）と、１０，０００倍希釈したＤＲＡＱ５核染色液（Biostatus Limited，＃ＤＲＡＱ５）とともにシェーカー上にて室温で１時間インキュベートした。細胞をシェーカー上にて室温で５分間、ＰＢＳ中０．１％ Ｔｗｅｅｎ−２０で５回洗浄して、LI-COR Odyssey イメージングステーション（imaging station）で造影した。生データをＤＲＡＱ５に対して正規化して、ＸＬｆｉｔを使用してＨｅｒ２ ＥＣ５０を算出した。
Ｃ．試験管内（in vitro）細胞傷害性アッセイ
[00347] ＭＶ−４−１１細胞（２０，０００個の細胞／ウェル）を９６ウェルプレート中で培養して、３７℃で数時間維持した。この細胞を本発明の化合物又は１７ＡＡＧ（陽性対照）で、様々な濃度で処理して、３７℃で７２時間インキュベートした。細胞の生存を細胞計数キット−８（Dojindo Laboratories，カタログ番号：ＣＫ０４）で測定した。
[00348] 本発明の化合物によるＨｅｒ２分解のＥＣ５０範囲を以下の表３に収載する。
表３
Figure 2015515469
Ｄ．本発明の化合物で処理した細胞の表面でのＨｅｒ２の蛍光染色
[00349] 本発明の化合物での処理後、細胞を１ｘＰＢＳ／１％ ＦＢＳで２回洗浄してから、抗Ｈｅｒ２−ＦＩＴＣ（＃３４０５５３，BD）で、４℃で３０分間染色する。次いで、細胞をＦＡＣＳ緩衝液中で３回洗浄した後で、０．５ｍｌの１％パラホルムアルデヒドで固定する。FACSCalibur システムでデータを獲得する。アイソタイプ適合対照を使用して、試料の非特異的な染色を確定して、蛍光マーカーを設定する。各試料より全１０，０００回のイベントを記録する。CellQuest ソフトウェア（BD Biosciences）を使用することによって、データを解析する。
Ｅ．アポトーシス分析
[00350] 本発明の化合物での処理後、細胞を１ｘＰＢＳ／１％ ＦＢＳで１回洗浄してから、結合緩衝液においてＦＩＴＣ−コンジュゲートアネキシン（Annexin）Ｖとヨウ化プロピジウム（ＰＩ）（いずれも BD Biosciences より入手）で、４℃で３０分間染色する。FACSCalibur（BD Biosciences）でフローサイトメトリー分析を実施して、各試料より全部で１０，０００回のイベントを記録する。CellQuest ソフトウェア（BD Biosciences）を使用することによって、データを解析する。対照の蛍光の引き算の後で、相対蛍光度を計算する。
実施例４
ヌードマウス異種移植片モデルにおけるヒト腫瘍細胞系：ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓに対する抗腫瘍活性
[00351] アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（バージニア州マナッサス、アメリカ）よりヒト腫瘍細胞系、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓ（ＡＴＣＣ ＃ＨＴＢ−１２９；G. Ellison, et al., Mol. Pathol. 55: 294-299, 2002）を入手する。この細胞系を、５０％ダルベッコ改良イーグル培地（高グルコース）、５０％ ＲＰＭＩ培地１６４０、１０％胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）、１％ １００Ｘ Ｌ−グルタミン、１％ １００Ｘペニシリン−ストレプトマイシン、１％ １００Ｘピルビン酸ナトリウム、及び１％ １００Ｘ ＭＥＭ非必須アミノ酸より調製する増殖培地において培養する。ＦＢＳはシグマ−アルドリッチ社（ミズーリ州セントルイス、アメリカ）より入手して、他の試薬はいずれも Invitrogen 社（カリフォルニア州カールスバッド、アメリカ）より入手する。
[00352] 液体窒素において凍結保存したほぼ４〜５ｘ１０６個の細胞を３７℃で急速に融かして、５０ｍｌの増殖培地を含有する１７５ｃｍ２組織培養フラスコへ移してから、５％ ＣＯ２インキュベーターにおいて３７℃でインキュベートする。増殖培地を２〜３日ごとに取り換えると、フラスコは、典型的には５〜７日のうちに９０％集密になる。この細胞系を継代して増やすために、９０％集密フラスコを１０ｍｌの室温リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄して、５ｍｌの１Ｘトリプシン−ＥＤＴＡ（Invitrogen）を加えて、細胞がフラスコの表面から剥離するまで３７℃でインキュベートすることによって細胞を解離させる。トリプシンを不活性化するために、５ｍｌの増殖培地を加えてから、フラスコの中身を遠心分離させて、細胞をペレットにする。上清を吸引して、細胞ペレットを１０ｍｌの増殖培地に再懸濁させて、血球計を使用して細胞数を決定する。５０ｍｌの増殖培地を含有する１７５ｃｍ２フラスコの中へフラスコ当たりほぼ１〜３ｘ１０６個の細胞を播いて、５％ ＣＯ２インキュベーターにおいて３７℃でインキュベートする。このフラスコが９０％の集密度に達したときに上記の継代法を繰り返して、マウスへの移植に十分な細胞を入手する。
[00353] チャールズ・リバー・ラボラトリーズ（マサチューセッツ州ウィルミントン、アメリカ）より６〜８週齢の雌性Ｃｒｌ：ＣＤ−１−ｎｕＢＲ（ヌード）マウスを入手する。動物を１２時間／１２時間の明期／暗期であるマイクロアイソレーターにおいて４〜５匹／ケージで収容し、使用前の少なくとも１週間馴化させて、通常の実験食を自由に摂取させる。試験は、移植時に７週齢と１２週齢の間の動物で実施する。腫瘍細胞をヌードマウス中へ移植するために、先の細胞を上記のようにトリプシン処理し、ＰＢＳ中で洗浄し、ＰＢＳ中５０ｘ１０６個の細胞／ｍｌの濃度で再懸濁させる。２７ゲージ針と１ｃｃシリンジを使用して、０．１ｍｌの細胞懸濁液をヌードマウスの脂肪体（corpus adiposum）へ注射する。この脂肪体は、寛骨（骨盤骨）と大腿骨（os femoris）（femur）の接合部にある、腹部の右１／４区の内臓腹部腹面に位置する脂肪体（a fat body）である。次いで、体積がほぼ１５０ｍｍ３に達するまで腫瘍をそのまま生体内で発達させるが、それには典型的には移植後２〜３週間を要する。腫瘍体積（Ｖ）は、腫瘍の幅（Ｗ）、長さ（Ｌ）及び厚さ（Ｔ）のノギス測定によって、以下の式：Ｖ＝０．５３２６ｘ（ＬｘＷｘＴ）を使用して計算する。各群の平均腫瘍体積が投薬の開始時に同様になるように、動物を処理群へ無作為化する。
[00354] 各化合物の適正量を、超音波の水浴中での音波処理によりジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かすことによって、試験化合物のストック溶液を調製する。ストック溶液は、試験の開始時に調製し、−２０℃で保存して、投薬用に毎日新たに希釈する。初めに、１００％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＲＨ４０を５０〜６０℃で液化して澄明になるまで加熱し、１００％ Ｄ５Ｗで５倍希釈し、澄明になるまで再加熱してから十分に混合することによって、２０％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＲＨ４０（ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（BASF Corp．株式会社、ルートヴィヒスハーフェン、ドイツ））の８０％ Ｄ５Ｗ（水中５％デキストロース（アボット・ラボラトリーズ、イリノイ州ノースシカゴ、アメリカ））中の溶液も調製する。この溶液は、使用に先立つ３ヶ月までの間、室温で保存する。毎日の投薬用の製剤を調製するには、ＤＭＳＯストック溶液を２０％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＲＨ４０で１０倍に希釈する。投薬用の最終製剤は、１０％ ＤＭＳＯ、１８％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＲＨ４０、３．６％デキストロース、及び６８．４％の水と、適正量の試験物質を含有する。この溶液を、週５日（月曜〜金曜、土曜と日曜は投薬無し）、３週間のスケジュールで、動物に１０ｍｌ／ｋｇ（体重）で腹腔内（ＩＰ）注射する。
[00355] 本発明の化合物は、ヌードマウス中のＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓ細胞の増殖速度をＨｓｐ９０阻害剤、１７−ＡＡＧの１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量より大きな程度で減少させることが予測される。
実施例５
ヌードマウス異種移植片モデルにおけるヒト腫瘍細胞に対する抗腫瘍活性

[00356] ヒト扁平上皮非小細胞肺癌細胞系、ＲＥＲＦ−ＬＣ−ＡＩ（ＲＣＢ０４４４；S. Kyoizumi, et al., Cancer. Res. 45: 3274-3281, 1985）を理研 Cell Bank（筑波、茨城、日本）より入手する。この細胞系を、５０％ダルベッコ改良イーグル培地（高グルコース）、５０％ ＲＰＭＩ培地１６４０、１０％胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）、１％ １００Ｘ Ｌ−グルタミン、１％ １００Ｘペニシリン−ストレプトマイシン、１％ １００Ｘピルビン酸ナトリウム、及び１％ １００Ｘ ＭＥＭ非必須アミノ酸より調製する増殖培地において培養する。ＦＢＳはアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（バージニア州マナッサス、アメリカ）より入手して、他の試薬はいずれも Invitrogen 社（カリフォルニア州カールスバッド、アメリカ）より入手する。液体窒素において凍結保存したほぼ４〜５ｘ１０６個の細胞を３７℃で急速に融かして、５０ｍｌの増殖培地を含有する１７５ｃｍ２組織培養フラスコへ移してから、５％ ＣＯ２インキュベーターにおいて３７℃でインキュベートする。
[00357] 増殖培地を２〜３日ごとに取り換えると、フラスコは、典型的には５〜７日のうちに９０％集密になる。この細胞系を継代して増やすために、９０％集密フラスコを１０ｍｌの室温リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄して、５ｍｌの１Ｘトリプシン−ＥＤＴＡ（Invitrogen）を加えて、細胞がフラスコの表面から剥離するまで３７℃でインキュベートすることによって細胞を解離させる。トリプシンを不活性化するために、５ｍｌの増殖培地を加えてから、フラスコの中身を遠心分離させて、細胞をペレットにする。上清を吸引して、細胞ペレットを１０ｍｌの増殖培地に再懸濁させて、血球計を使用して細胞数を決定する。５０ｍｌの増殖培地を含有する１７５ｃｍ２フラスコの中へフラスコ当たりほぼ１〜３ｘ１０６個の細胞を播いて、５％ ＣＯ２インキュベーターにおいて３７℃でインキュベートする。このフラスコが９０％の集密度に達したときに上記の継代法を繰り返して、マウスへの移植に十分な細胞を入手する。
[00358] チャールズ・リバー・ラボラトリーズ（マサチューセッツ州ウィルミントン、アメリカ）より７〜８週齢の雌性Ｃｒｌ：ＣＤ−１−ｎｕＢＲ（ヌード）マウスを入手する。動物を１２時間／１２時間の明期／暗期であるマイクロアイソレーターにおいて４〜５匹／ケージで収容し、使用前の少なくとも１週間馴化させて、通常の実験食を自由に摂取させる。試験は、移植時に８週齢と１２週齢の間の動物で実施する。ＲＥＲＦ−ＬＣ−ＡＩ腫瘍細胞をヌードマウス中へ移植するために、先の細胞を上記のようにトリプシン処理し、ＰＢＳ中で洗浄し、５０％非補充ＲＰＭＩ培地１６４０及び５０％マトリゲル基底膜マトリックス（Matrigel Basement Membrane Matrix）（＃３５４２３４；BD Biosciences：マサチューセッツ州ベッドフォード、アメリカ）中５０ｘ１０６個の細胞／ｍｌの濃度で再懸濁させる。２７ゲージ針と１ｃｃシリンジを使用して、０．１ｍｌの細胞懸濁液を各ヌードマウスの脇腹へ皮下注射する。腫瘍体積（Ｖ）は、腫瘍の幅（Ｗ）、長さ（Ｌ）及び厚さ（Ｔ）のノギス測定によって、以下の式：Ｖ＝０．５３２６ｘ（ＬｘＷｘＴ）を使用して計算する。
[00359] ヌードマウス中の親細胞系に比べて腫瘍移植の速度を高めるために、生体内（in vivo）で継代したＲＥＲＦ−ＬＣ−ＡＩ腫瘍細胞（ＲＥＲＦ−ＬＣ−ＡＩＩＶＰ）を単離する。体積がほぼ２５０ｍｍ３に達するまでＲＥＲＦ−ＬＣ−ＡＩ腫瘍をそのまま生体内で発達させるが、それには移植後ほぼ３週間を要する。マウスをＣＯ２窒息により安楽死させて、その外面を層流フードにおいて７０％エタノールで消毒する。無菌技術を使用し、メス刃を使用して、５０ｍｌ ＰＢＳにおいて腫瘍を切除してスライスする。５５ｍｌの Wheaton Safe-Grind 組織グラインダー（カタログ番号：６２４００−３５８；VWR International，ペンシルベニア州ウェストチェスター、アメリカ）を使用して、乳棒を曲げずに４〜５回上下に押し込むことによって、単一細胞の懸濁液を調製する。この懸濁液を７０μＭナイロン細胞ストレイナー（strainer）に通して漉してから遠心分離させて、細胞をペレットにする。生じるペレットを０．１Ｍ ＮＨ４Ｃｌに再懸濁させて、混在する赤血球細胞を溶解させてから即座に遠心分離させて、この細胞をペレットにする。この細胞ペレットを増殖培地に再懸濁させて、５０ｍｌの増殖培地を含有する１７５ｃｍ２フラスコの中へ１〜３個の腫瘍／フラスコ又はほぼ１０ｘ１０６個の細胞／フラスコで播く。５％ ＣＯ２インキュベーターにおいて３７℃で一晩のインキュベーションの後で、ＰＢＳで２回濯ぐことによって非付着細胞を除去してから、その培養物に新鮮な増殖培地を与える。このフラスコが９０％の集密度に達したときに上記の継代法を繰り返して、マウスへの移植に十分な細胞を入手する。
[00360] 次いで、ＲＥＲＦ−ＬＣ−ＡＩＩＶＰ細胞を上記のように移植して、大多数の腫瘍体積が１００〜２００ｍｍ３の平均値に達するまで腫瘍をそのまま生体内で発達させるが、それには典型的には移植後２〜３週間を要する。長円の腫瘍、又はごく小さいか又は大きい腫瘍のある動物を捨てて、一定した増殖速度を示す腫瘍を担う動物だけを試験用に選択する。各群の平均腫瘍体積が投薬の開始時に同様になるように、動物を処理群へ無作為化する。
[00361] Ｈｓｐ９０阻害剤、１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）（Albany Molecular Research，ニューヨーク州オールバニ、アメリカ）を陽性対照として利用することができる。各化合物の適正量を、超音波の水浴中での音波処理によりジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かすことによって、試験化合物のストック溶液を調製する。ストック溶液は、毎週調製し、−２０℃で保存して、投薬用に毎日新たに希釈する。初めに、１００％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＲＨ４０を５０〜６０℃で液化して澄明になるまで加熱し、１００％ Ｄ５Ｗで５倍希釈し、澄明になるまで再加熱してから十分に混合することによって、２０％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＲＨ４０（ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（BASF Corp．株式会社、ルートヴィヒスハーフェン、ドイツ））の８０％ Ｄ５Ｗ（水中５％デキストロース（アボット・ラボラトリーズ、イリノイ州ノースシカゴ、アメリカ））中の溶液も調製する。この溶液は、使用に先立つ３ヶ月までの間、室温で保存する。毎日の投薬用の製剤を調製するには、ＤＭＳＯストック溶液を２０％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＲＨ４０で１０倍に希釈する。投薬用の最終製剤は、１０％ ＤＭＳＯ、１８％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＲＨ４０、３．６％デキストロース、６８．４％の水と、適正量の試験物質を含有する。この溶液を、全部で１５回の投薬のために、週５日（月曜、火曜、水曜、木曜、及び金曜、土曜と日曜は投薬無し）のスケジュールで、動物に１０ｍｌ／ｋｇ（体重）で腹腔内（ｉ．ｐ．）注射する。
[00362] 本発明の化合物での処理は、ヌードマウス中のＲＥＲＦ−ＬＣ−ＡＩＩＶＰヒト肺腫瘍細胞の増殖速度の減少をもたらすと予測される。
実施例６
ヌードマウス腫瘍モデルにおける壊死
[00363] アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（バージニア州マナッサス、アメリカ）よりマウス乳癌細胞系、ＥＭＴ６（ＡＴＣＣ ＃ＣＲＬ−２７５５）を入手する。この細胞系を、５０％ダルベッコ改良イーグル培地（高グルコース）、５０％ ＲＰＭＩ培地１６４０、１０％胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）、１％ １００Ｘ Ｌ−グルタミン、１％ １００Ｘペニシリン−ストレプトマイシン、１％ １００Ｘピルビン酸ナトリウム、及び１％ １００Ｘ ＭＥＭ非必須アミノ酸より調製する増殖培地において培養する。ＦＢＳはＡＴＣＣより入手して、他の試薬はいずれも Invitrogen 社（カリフォルニア州カールスバッド、アメリカ）より入手する。液体窒素において凍結保存したほぼ４〜５ｘ１０６個の細胞を３７℃で急速に融かして、５０ｍｌの増殖培地を含有する１７５ｃｍ２組織培養フラスコへ移してから、５％ ＣＯ２インキュベーターにおいて３７℃でインキュベートする。増殖培地を２〜３日ごとに取り換えると、フラスコは、典型的には５〜７日のうちに９０％集密になる。この細胞系を継代して増やすために、９０％集密フラスコを１０ｍｌの室温リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄して、５ｍｌの１Ｘトリプシン−ＥＤＴＡ（Invitrogen）を加えて、細胞がフラスコの表面から剥離するまで３７℃でインキュベートすることによって細胞を解離させる。トリプシンを不活性化するために、５ｍｌの増殖培地を加えてから、フラスコの中身を遠心分離させて、細胞をペレットにする。上清を吸引して、細胞ペレットを１０ｍｌの増殖培地に再懸濁させて、血球計を使用して細胞数を決定する。５０ｍｌの増殖培地を含有する１７５ｃｍ２フラスコの中へフラスコ当たりほぼ１〜３ｘ１０６個の細胞を播いて、５％ ＣＯ２インキュベーターにおいて３７℃でインキュベートする。このフラスコが９０％の集密度に達したときに上記の継代法を繰り返して、マウスへの移植に十分な細胞を入手する。
[00364] チャールズ・リバー・ラボラトリーズ（マサチューセッツ州ウィルミントン、アメリカ）より７〜８週齢の雌性Ｃｒｌ：ＣＤ−１−ｎｕＢＲ（ヌード）マウスを入手する。動物を１２時間／１２時間の明期／暗期であるマイクロアイソレーターにおいて４〜５匹／ケージで収容し、使用前の少なくとも１週間馴化させて、通常の実験食を自由に摂取させる。試験は、移植時に８週齢と１０週齢の間の動物で実施する。ＥＭＴ６腫瘍細胞をヌードマウス中へ移植するために、先の細胞を上記のようにトリプシン処理し、ＰＢＳ中で洗浄し、ＰＢＳ中１０ｘ１０６個の細胞／ｍｌの濃度で再懸濁させる。２７ゲージ針と１ｃｃシリンジを使用して、０．１ｍｌの細胞懸濁液を各ヌードマウスの脇腹へ皮下注射する。
[00365] 次いで、大多数の腫瘍体積が７５〜１２５ｍｍ３に達するまで腫瘍をそのまま生体内で発達させるが、それには典型的には移植後１週間を要する。長円の腫瘍、ごく小さいか又は大きい腫瘍のある動物を捨てて、一定した増殖速度を示す腫瘍を担う動物だけを試験用に選択する。腫瘍体積（Ｖ）は、腫瘍の幅（Ｗ）、長さ（Ｌ）及び厚さ（Ｔ）のノギス測定によって、以下の式：Ｖ＝０．５２３６ｘ（ＬｘＷｘＴ）を使用して計算する。各群が投薬の開始時にほぼ１００ｍｍ３のメジアン腫瘍体積を有するように、動物を処理群へ無作為化する。
[00366] 本発明の化合物をＤＲＤにおいて製剤化するために、該化合物の適正量を、超音波の水浴中での音波処理によりジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かすことによって、試験化合物のストック溶液を調製する。初めに、１００％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＲＨ４０を５０〜６０℃で液化して澄明になるまで加熱し、１００％ Ｄ５Ｗで５倍希釈し、澄明になるまで再加熱してから十分に混合することによって、２０％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＲＨ４０（ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（BASF Corp．株式会社、ルートヴィヒスハーフェン、ドイツ））の水中５％デキストロース（アボット・ラボラトリーズ、イリノイ州ノースシカゴ、アメリカ）中の溶液も調製する。この溶液は、使用に先立つ３ヶ月までの間、室温で保存する。投薬用のＤＲＤ製剤を調製するには、ＤＭＳＯストック溶液を２０％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＲＨ４０で１０倍に希釈する。投薬用の最終ＤＲＤ製剤は、１０％ ＤＭＳＯ、１８％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＲＨ４０、３．６％デキストロース、６８．４％の水と、適正量の試験物質を含有する。
[00367] 担腫瘍動物にＤＲＤ担体又はＤＲＤ中で製剤化した本発明の化合物のいずれかの単回静脈内（ｉ．ｖ．）ボーラス注射液をいずれにも１０ｍＬ／ｋｇ（体重）で投与する。次いで、薬物処理から４〜２４時間後に、腫瘍を切り出し、半分に切断して、１０％中性緩衝化ホルマリン中に一晩固定する。それぞれの腫瘍を、切断面をブロック中で下向きに配置してパラフィンに包埋して、完全な切片が得られるまで、粗く切断する。それぞれの腫瘍より、５μｍの連続切片を調製して、ヘマトキシリンとエオジンで染色する。１０ｘ１０方形グリッド型レチクル付き光学顕微鏡を使用して、スライドをマニュアルで評価する。腫瘍中の壊死の百分率は、２００倍の倍率で、壊死（腫瘍細胞）を含有する単位方眼（grid square）の全数と生存腫瘍細胞を含有する単位方眼の全数をスコア化することによって定量する。
[00368] 本発明の化合物は、担体処理腫瘍において観測されるベースライン壊死に比べて、ＥＭＴ６腫瘍の中心において壊死組織の増加をもたらすと予測される。血管標的性の作用機序から予測されるように、迅速な壊死の発現は、腫瘍への血流の損失があって、低酸素状態と腫瘍細胞死をもたらすことに一致している。
実施例７
ヌードマウス腫瘍モデルにおける血管破壊活性
[00369] アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（バージニア州マナッサス、アメリカ）よりマウス乳癌細胞系、ＥＭＴ６（ＡＴＣＣ ＃ＣＲＬ−２７５５）を入手する。この細胞系を、５０％ダルベッコ改良イーグル培地（高グルコース）、５０％ ＲＰＭＩ培地１６４０、１０％胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）、１％ １００Ｘ Ｌ−グルタミン、１％ １００Ｘペニシリン−ストレプトマイシン、１％ １００Ｘピルビン酸ナトリウム、及び１％ １００Ｘ ＭＥＭ非必須アミノ酸より調製する増殖培地において培養する。ＦＢＳはＡＴＣＣより入手して、他の試薬はいずれも Invitrogen 社（カリフォルニア州カールスバッド、アメリカ）より入手する。液体窒素において凍結保存したほぼ４〜５ｘ１０６個の細胞を３７℃で急速に融かして、５０ｍＬの増殖培地を含有する１７５ｃｍ２組織培養フラスコへ移してから、５％ ＣＯ２インキュベーターにおいて３７℃でインキュベートする。増殖培地を２〜３日ごとに取り換えると、フラスコは、典型的には５〜７日のうちに９０％集密になる。この細胞系を継代して増やすために、９０％集密フラスコを１０ｍＬの室温リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄して、５ｍＬの１Ｘトリプシン−ＥＤＴＡ（Invitrogen）を加えて、細胞がフラスコの表面から剥離するまで３７℃でインキュベートすることによって細胞を解離させる。トリプシンを不活性化するために、５ｍｌの増殖培地を加えてから、フラスコの中身を遠心分離させて、細胞をペレットにする。上清を吸引して、細胞ペレットを１０ｍＬの増殖培地に再懸濁させて、血球計を使用して細胞数を決定する。５０ｍＬの増殖培地を含有する１７５ｃｍ２フラスコの中へフラスコ当たりほぼ１〜３ｘ１０６個の細胞を播いて、５％ ＣＯ２インキュベーターにおいて３７℃でインキュベートする。このフラスコが９０％の集密度に達したときに上記の継代法を繰り返して、マウスへの移植に十分な細胞を入手する。
[00370] チャールズ・リバー・ラボラトリーズ（マサチューセッツ州ウィルミントン、アメリカ）より７〜８週齢の雌性Ｃｒｌ：ＣＤ−１−ｎｕＢＲ（ヌード）マウスを入手する。動物を１２時間／１２時間の明期／暗期であるマイクロアイソレーターにおいて４〜５匹／ケージで収容し、使用前の少なくとも１週間馴化させて、通常の実験食を自由に摂取させる。試験は、移植時に８週齢と１０週齢の間の動物で実施する。ＥＭＴ６腫瘍細胞をヌードマウス中へ移植するために、先の細胞を上記のようにトリプシン処理し、ＰＢＳ中で洗浄し、ＰＢＳ中１０ｘ１０６個の細胞／ｍＬの濃度で再懸濁させる。２７ゲージ針と１ｃｃシリンジを使用して、０．１ｍＬの細胞懸濁液を各ヌードマウスの脇腹へ皮下注射する。
[00371] エバンスブルー色素アッセイのために、大多数の腫瘍体積が４０〜９０ｍｍ３に達する（腫瘍壊死の程度を最小にする）まで腫瘍をそのまま生体内で発達させるが、それには典型的には移植後４〜６日間を要する。可視的に壊死性の腫瘍、長円の腫瘍、又はごく小さいか又は大きい腫瘍のある動物を捨てて、一定した増殖速度を示す腫瘍を担う動物だけを試験用に選択する。腫瘍体積（Ｖ）は、腫瘍の幅（Ｗ）、長さ（Ｌ）及び厚さ（Ｔ）のノギス測定によって、以下の式：Ｖ＝０．５２３６ｘ（ＬｘＷｘＴ）を使用して計算する。投薬の開始時に各群がほぼ１２５ｍｍ３のメジアン腫瘍体積を有するか、又はエバンスブルー染色アッセイではほぼ５５ｍｍ３のメジアン腫瘍体積を有するように動物を処理群へ無作為化する。
[00372] 本発明の化合物を投薬用に製剤化するには、適正量の化合物を水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ；アボット・ラボラトリーズ、イリノイ州ノースシカゴ、アメリカ）に溶かす。担体処理動物には、Ｄ５Ｗを投薬する。
[00373] エバンスブルー色素アッセイを実施するために、担腫瘍動物に担体又は試験物質を０時間の時点で投薬してから、＋１時間の時点で、０．９％ ＮａＣｌ中１％（ｗ／ｖ）エバンスブルー色素（シグマ ＃Ｅ−２１２９；ミズーリ州セントルイス、アメリカ）溶液の１００μＬを静脈内注射する。＋４時間の時点で腫瘍を切り出し、秤量して、５０μＬの１Ｎ ＫＯＨにおいて６０℃で１６時間のインキュベーションによって組織を解離させる。この色素を抽出するために、１２５μＬの０．６Ｎリン酸と３２５μＬのアセトンを加えて、この試料を激しく撹拌してから３０００ＲＰＭで１５分間微量遠心分離させて、細胞残滓をペレットにする。次いで、２００μＬの上清の吸光度を Triad 分光光度計（Dynex Technologies，バージニア州シャンティリー、アメリカ）において６２０ｎＭで測定する。色素を注射しなかった、担体処理動物又は試験物質処理動物の類似した大きさの群からのバックグラウンドＯＤ６２０値をバックグラウンドとして差し引く。次いで、ＯＤ６２０値を腫瘍重量について正規化して、色素取込みを担体処理腫瘍に比較して計算する。
[00374] 本発明の化合物の血管破壊活性について検証するために、エバンスブルーアッセイを腫瘍血液量の尺度として利用する。Graff et al., Eur. J. Cancer 36: 1433-1440 (2000)。エバンスブルー色素は、この色素のスルホン酸基とアルブミン中のリジン残基の末端カチオン性窒素の間の静電相互作用によって、血清アルブミンとの複合体を作る。この色素は、アルブミンへ依然として結合している間、主に血管外組織の中への拡散によって、循環からごくゆっくり消失する。腫瘍が取り込んだアルブミン−色素複合体は、非壊死組織の細胞外空間に位置していて、細胞内の取込みと壊死領域中の取込みは、無視できる。従って、腫瘍中に存在する色素の量は、腫瘍血液量と微小血管透過性の尺度になる。本発明の化合物は、担体処理動物に比べて、腫瘍の色素取込みを実質的に減少させることが予測される。腫瘍中への色素透過のこのような減少は、腫瘍の血管構造の妨害により腫瘍への血流の損失があることに一致し、血管破壊性の作用機序と矛盾しない。
実施例８
ヒトＰＢＭＣにおける炎症性サイトカインの産生の阻害
[00375] Ｆｉｃｏｌｌ ４００とジアトリゾ酸ナトリウム（密度：１．０７７ｇ／ｍｌ）溶液を使用してヒトＰＢＭＣを単離して、ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（StemCell Technologies）で精製する。このＰＢＭＣをヒトＩＦＮ−γ（８００Ｕ／ｍｌ，Pierce Biotechnology ＃Ｒ−ＩＦＮＧ−５０）で初回免疫（prime）し、９６ウェルＵ底プレートに培養基（ＲＰＭＩ １６４０，１０％ ＦＢＳ，１％ペニシリン／ストレプトマイシン）とともに０．５ｘ１０６個／１００μＬ／ウェルで播いて、３７℃で一晩インキュベートする。次いで、この細胞を１μｇ／ｍｌのＬＰＳ（リポ多糖、シグマ ＃Ｌ２６５４−１ＭＧ）又は０．０２５％のＳＡＣ（黄色ブドウ球菌Ｃｏｗａｎ株、Calbiochem-Novabiochem 社、＃５０７８５８）で刺激して、最終ＤＭＳＯ濃度が０．５％未満である様々な濃度での試験化合物で１６〜１８時間処理する。約１８０μｌ／ウェルの上清を採取して、ＥＬＩＳＡキット又はＢｉｏ−ｐｌｅｘ（Bio-Rad）を使用して測定して、サイトカイン産生のレベルを定量する。細胞計数キット−８（Dojindo Molecular Technologies 社）を使用して、細胞生存度を決定する。本発明の化合物は、好炎症性サイトカインの産生を広汎に阻害すると予測される。
実施例９
ラット及びヒトのＰＢＭＣにおけるグルココルチコイド受容体レベルの抑制
細胞調製：
[00376] ヒト健常ボランティアと雄性ＳＤラットより全血試料を採取して、ＰＢＭＣを下記のように即座に単離する。５ｍｌの全血を等容量の無菌１ｘＰＢＳで希釈する。希釈した血液を、５ｍｌのフィコール−パーク（Ficoll-paque）＋密度勾配溶液を含有する無菌の遠心分離管の中へ下層を揺らすことなく注意深く載せる。この層化した血液を室温、１５００ｘｇで３０分間遠心分離させる。ＰＢＭＣを含有する中央の薄層を注意深く取り出し、別の無菌遠心分離管へ移して、ＰＢＳで２回洗浄して、パーコール（Percoll）を除去する。単離したラット及びヒトのＰＢＭＣを１０％胎仔ウシ血清／ＤＭＥＭ中で培養する。
処理：
[00377] ラット及びヒトのＰＢＭＣをＤＭＳＯ（対照）、本発明の化合物、又は１７−ＤＭＡＧで、０、１、５、２５、又は１００ｎＭ（ＤＭＳＯ中）の濃度で１６時間処理する。次いで、この細胞を採取して、氷冷ＰＢＳ中で濯いで、さらなる分析まで液体窒素に保存する。
免疫ブロット
[00378] ＰＢＭＣをウェスタン（Western）溶解緩衝液（１０ミリモル／Ｌ ＨＥＰＥＳ，４２ミリモル／Ｌ ＫＣｌ，５ミリモル／Ｌ ＭｇＣｌ２，０．１ミリモル／Ｌ ＥＤＴＡ，０．１ミリモル／Ｌ ＥＧＴＡ，１ミリモル／Ｌ ＤＴＴ，１％ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００，ピアス社（イリノイ州ロックフォード）製の１ｘプロテアーゼ阻害剤カクテルを用時補充）において調製する。溶解液のタンパク質濃度をビシンコニン酸アッセイ（ピアス）によって定量して、正規化する。等量のタンパク質を１０％ ＮｕＰＡＧＥビス−トリスゲル（Invitrogen）上へロードして、引き続きフッ化ポリビニリデン膜上へ移す。この膜をＴＢＳＴ中５％ミルクにおいてブロックする。グルココルチコイド受容体の一次抗体（Santa Cruz Biotechnology 社製）を加えて、振り混ぜながら室温で１時間インキュベートする。このブロットをＴＢＳＴにおいて広範囲に洗浄した後で二次抗体を加えて、穏やかに振り混ぜながら、４℃で一晩インキュベートする。このブロットを再び広範囲に洗浄して、SuperSignal West Femto 基質（ピアス）で発色させる。この免疫ブロット分析を実施して、Bio-Rad 社製のＱｕａｎｔｉｔｙ Ｏｎｅソフトウェアによって、全ＧＲのレベルを測定する。
実施例１０
ヒトＰＢＭＣ、腎細胞、及び数種のヒト癌細胞系におけるグルココルチコイド受容体レベルの抑制
細胞調製：
[00379] 正常ヒト腎近位尿細管上皮細胞とＭＶ−４−１１、Ｋａｓｕｍｉ−１、及びヒーラ（Ｈｅｌａ）の腫瘍細胞系を Cambrex Bioproducts とアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションよりそれぞれ入手する。細胞を１０％胎仔ウシ血清／ＤＭＥＭで培養する。
[00380] 健常ヒトボランティアより全血試料を採取して、ＰＢＭＣを実施例９に記載したように即座に単離する。単離したヒトＰＢＭＣを１０％胎仔ウシ血清／ＤＭＥＭにおいて培養する。
処理：
[00381] ヒトＰＢＭＣ、ｋａｓｕｍｉ−１、Ｍｖ−４−１１、ヒーラ、及びヒト腎近位尿細管上皮細胞をＤＭＳＯ（対照）、本発明の化合物、１７−ＤＭＡＧで、０、５、２５、又は１００ｎＭ（ＤＭＳＯ中）の濃度で１６時間処理する。次いで、この細胞を採取して、氷冷ＰＢＳ中で濯いで、さらなる分析まで液体窒素に保存する。
免疫ブロット
[00382] ＰＢＭＣ、腎細胞、及び腫瘍細胞のペレットをウェスタン溶解緩衝液（１０ミリモル／Ｌ ＨＥＰＥＳ，４２ミリモル／Ｌ ＫＣｌ，５ミリモル／Ｌ ＭｇＣｌ２，０．１ミリモル／Ｌ ＥＤＴＡ，０．１ミリモル／Ｌ ＥＧＴＡ，１ミリモル／Ｌ ＤＴＴ，１％ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００，ピアス社（イリノイ州ロックフォード）製の１ｘプロテアーゼ阻害剤カクテルを用時補充）において調製する。溶解液のタンパク質濃度をビシンコニン酸アッセイ（ピアス）によって定量して、正規化する。等量のタンパク質を１０％ ＮｕＰＡＧＥビス−トリスゲル（Invitrogen）上へロードして、引き続きフッ化ポリビニリデン膜上へ移す。この膜をＴＢＳＴ中５％ミルクにおいてブロックする。グルココルチコイド受容体の一次抗体（Santa Cruz Biotechnology 社製）を加えて、振り混ぜながら室温で１時間インキュベートする。このブロットをＴＢＳＴにおいて広範囲に洗浄した後で二次抗体を加えて、穏やかに振り混ぜながら、４℃で一晩インキュベートする。このブロットを再び広範囲に洗浄して、SuperSignal West Femto 基質（ピアス）で発色させる。本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体の発現を、正常なＰＢＭＣ及び腎細胞におけると同様に癌細胞においても抑制すると予測される。
実施例１１
グルココルチコイド受容体レベルの生体内での抑制
[00383] 各群５匹の成熟雄性スプリーグ・ドーリー（ＳＤ）ラットを、表５に示すような処理を受ける５つの試験群へ無作為に割り当てる：
表５
Figure 2015515469
[00384] 試験化合物は、毎日、４日間、尾静脈より静脈内投与する。すべてのラットを試験日５の時点で犠牲にする。各動物につき約１〜２ｍｌの血液試料を採取する。次いで、この血液試料をＰＢＭＣ単離用の群としてまとめる。ＰＢＭＣを単離して、グルココルチコイド受容体を認識する抗体を使用する免疫ブロットを実施例９及び１０に記載したように調製する。さらなる分析により、グルココルチコイド受容体レベルの抑制の程度の定量を提供する。
実施例１２
バイオアベイラビリティの分析
[00385] 本明細書に記載したインダゾール化合物のいくつかについてのＣａｃｏ細胞膜透過性及びバイオアベイラビリティのデータを下記の表に示す。関連する実験情報の一部も下記に提供する。
ラットにおける探索的な低分子ＰＫ試験
[00386] 雄性スプリーグ・ドーリーラットにおいてＰＫ試験を実施した。１群（ｎ＝２）はＩＶによって投薬して、別の群（ｎ＝３）は経口で投薬した。血液試料をヘパリンリチウムでコートしたミクロチューブに投薬後５分（ＩＶのみ）、１５分、３０分、１、３、４、６、８、２４時間の時点で採取した。次いで、試料を冷却条件下に遠心分離させて、血漿を分析用に採取した。
[00387] 溶媒ベースのタンパク沈殿法を使用して、各化合物の血漿及び／又は全血中の濃度を測定した。Ｓｙｎｅｒｇｙ，Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（４μｍ，２ｘ５０ｍｍ；Phenomenex，カリフォルニア州トーランス）を０．５ｍｌ／分の流速で使用する、ＡＰＩ ４０００タンデム質量分析計（アプライド・バイオシステムズ、カリフォルニア州フォスターシティ）へインターフェイスしたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ（カリフォルニア州サンタクララ）で試料を分析した。移動相は、水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム（Ａ）と９５／５（ｖ／ｖ）メタノール／水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム（Ｂ）からなった。全ランタイムは、勾配溶出を伴って、５分であった。陽イオン形式でのターボイオンスプレーイオン化を用いて、多重反応モニタリングによって検出を達成した。すべての標準曲線を１／（濃度）２の重み係数付きの二次方程式へ適合させて、化合物濃度を計算した。
透過性アッセイ
[00388] Ｃａｃｏ−２細胞を２４ウェルプレート上に０．８ｘ１０５個の細胞／ｃｍ２で、ＴＥＥＲ値が３００Ωｃｍ２より大きくなるまで、ほぼ２０日間培養した。Ｃａｃｏ−２単層を輸送緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳと２５ｍＭグルコースを補充したＨＢＳＳ，ｐＨ７．４）で２回濯いでから、３０分間プレインキュベートした。試験化合物と対照化合物の溶液を２４ウェルプレートのドナー（Ａ）又はアクセプター（Ｂ）コンパートメント中へロードして、５％ ＣＯ２と６５％湿度で、３７℃で２時間インキュベートした。ＡからＢへの透過性では、ドナーウェルが試験化合物を含有して、対応するアクセプターウェルが輸送緩衝液を含有した。ＢからＡへの透過性では、ドナーウェルが輸送緩衝液を含有して、対応するアクセプターウェルが試験化合物を含有した。低透過性化合物と高透過性化合物の対照として、アテノロールとプロプラノロールをそれぞれ使用した。ジゴキシンをＰ−ｇｐ基質対照として使用した。細胞生存度については、試験の最後にルシファーイエローで検査した。ＡとＢの両方のコンパートメント由来の試料について、Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８カラム（５μｍ，４．６ｘ１００ｍｍ；Waters，マサチューセッツ州ミルフォード）を０．５ｍｌ／分の流速で使用する、ＡＰＩ ３０００又はＡＰＩ ４０００ ＱＴｒａｐタンデム質量分析計（アプライド・バイオシステムズ、カリフォルニア州フォスターシティ）へインターフェイスしたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ（カリフォルニア州サンタクララ）で分析した。
[00389] 透過性は、以下のように計算した：
Figure 2015515469
[00390] 本明細書に記載したある化合物のラットにおける薬物動態プロフィール：
Figure 2015515469
Figure 2015515469
ＩＩ．合成の方法論
[00391] ある態様では、下記に示す実施例セクションと合成スキームに含まれる合成法に加えて、本発明の化合物を標準的でよく知られた合成の方法論より入手することができる。例えば、March, J.「先端有機化学：反応機序と構造（Advanced Organic Chemistry: Reactions Mechanisms and Structure）」（第4版 (1992)）を参照のこと。
[00392] １以上の反応工程の間、反応性の官能基を保護して、その後脱保護して元の官能性を回復させることができる。ヒドロキシル基に適した保護基の例には、ベンジル、メトキシメチル、アリル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、アセテート、等が含まれる。好適なアミン保護基の例には、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、及びフルオレニルメチルオキシ−カルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。好適なチオール保護基の例には、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセチル、メトキシメチル、等が含まれる。当業者には他の好適な保護基がよく知られていて、T. W. Greene「有機合成の保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）」（ジョン・ウィリー・アンド・サンズ (1981)）に見出されるものが含まれる。
実施例１３
本発明のＨｓｐ９０阻害化合物の代表的な合成
Figure 2015515469
Figure 2015515469
Ａ．２−ヒドロキシ−４−フルオロ安息香酸（２）
[00393] １リットルのフラスコへＮ−メチルピロリジノン（５００ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（５０ｇ，約４当量）とともに市販の２，４−ジフルオロ安息香酸（１）（５０．３ｇ，３１８ミリモル）を加えた。撹拌子を加えて、冷却器を付けて、この反応物を１５０℃で１時間撹拌した。この反応物を冷やして、１Ｎ ＨＣｌ（１．５Ｌ）の撹拌溶液上へゆっくり注いだ。生じる混合物を１時間撹拌してから、沈殿をブフナー漏斗に採取し、次いで水（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。この沈殿（２）を真空下に一晩乾燥させた。
Ｂ．２−ヒドロキシ−４−フルオロ安息香酸メチル（３）
[00394] 粗製物（２）を無水メタノール（５００ｍＬ）に懸濁させて、濃硫酸（１００ｍＬ）をゆっくり加えた。この懸濁液を還流で一晩加熱した。この懸濁液へ水（３００ｍＬ）を加えて、先のメタノールを真空下で、しかし生成物の昇華を避けるために加熱せずにほとんど除去した。沈殿を採取して、有機溶媒（ジクロロメタンのような）に溶かし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を再び加熱なしで蒸発させて、（３）（２２．８ｇ，１３４ミリモル）を得た。
[00395] 註：この最終工程の収率は、ジアゾメタンを使用してメチルエステルを生成することによって劇的に向上させることができる。
Ｃ．４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−プロピオニル−安息香酸メチルエステル（４）
[00396] フラスコに塩化アルミニウム（４０ミリモル）とジクロロメタン（１００ｍＬ）を入れた。この撹拌懸濁液へ塩化プロピオニル（４０ミリモル）を加えて、５分後、（３）（２．０ｇ，１２ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を還流で一晩加熱した。アリコートを分析して、この反応が完了していなければ、追加等量の塩化アルミニウムと塩化プロピオニルを加えてから、この反応物をそのまま還流で撹拌し続けた。この反応が完了していることがわかったらすぐに、この反応物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）の添加（最初はごくゆっくりと）によってクエンチした。沈殿がなくなるまで、十分なＤＣＭと１Ｎ ＨＣｌを加えた。有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させて、（４）をオイルとして得た。
Ｄ．４−フルオロ−２−ベンジルオキシ−５−プロピオニル−安息香酸メチルエステル（５）
[00397] フラスコに、粗製物（４）、炭酸ナトリウム（１５ミリモル）、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、及び臭化ベンジル（１５ミリモル）を入れた。この反応物を６０℃で一晩撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加えて、有機層を単離して、水（５０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）の混合物で２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させて、（５）を得た。
Ｅ．６−ベンジルオキシ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６）
[00398] フラスコに粗製物（５）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、及びヒドラジン（１ｍＬ）を入れた。ヒドラジン水和物も同様に使用してよい。この反応物を一晩撹拌してから、酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及び塩水（２０ｍＬ）を加えた。振り混ぜた後で、有機層を単離し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させて、粗製物（６）を得た。この生成物は、９８％ジクロロメタン、１．９％アセトン、及び０．１％メタノールで溶出させて、溶出溶媒が９５％ジクロロメタン、４．５％アセトン、及び０．２５％メタノールになるまで極性を徐々に高めるカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。生成物のスポットは、２５４ｎＭ ＵＶ光線下に青く光る。この生成物は、結晶化によって精製してもよい。
Ｆ．６−ベンジルオキシ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（７）
[00399] フラスコに、（６）（５ミリモル）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、及び水酸化ナトリウム（１５ミリモル）の水（５ｍＬ）溶液を入れた。この溶液を、撹拌しながら、還流で一晩加熱した。先のテトラヒドロフランを真空によって除去して、この溶液をリン酸緩衝液でｐＨが６と７の間になるように中和した。沈殿を採取し、水（２ｘ１０ｍＬ）とジエチルエーテル（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させた。分析は、生成物が純粋な（７）であることを示すはずである。（３）からの全体収率は、４０％〜５０％の範囲に及ぶはずである。
Figure 2015515469
６−ベンジルオキシ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（８）
[00400] フラスコへ（７）（２．５ミリモル）、ＥＤＣＩ（３．０ミリモル）、４−（Ｎ−モルホリノ）−アニリン（２．５ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（０．１ミリモル）、及び撹拌子を加え、ＤＭＦ（５ｍＬ）を加えて、この反応物を一晩撹拌した。この反応物へ水（１０ｍＬ）をゆっくり加えて、激しい撹拌を１５分間続けた。反応物を濾過して、沈殿を水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）の混合物に溶かし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させて、（８）を得た。
６−ベンジルオキシ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（８）の代替手順
[00401] （７）のジクロロメタン懸濁液を含有するフラスコへ過剰の塩化オキサリルに続いて数滴のＤＭＦを加えて、次いでこの反応物を１時間撹拌してから、すべての溶媒を蒸発させる。次いで、生じる酸クロリドをＤＣＭに溶かして、氷浴においてすでに冷却した、モルホリノアニリンと１．５当量のＤＩＥＡのＤＣＭ溶液へ加える。この反応物を一晩撹拌する。有機層を水で洗浄して、９７％ ＤＣＭ／２．８％アセトン／０．２％メタノール、そして次いで９０％ ＤＣＭ／９．５％アセトン／０．５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
[00402] この工程の収率は、手順と基質に依って、４０％〜８０％の範囲に及ぶ可能性がある。ＥＤＣＩをカップリング試薬として使用する最初の方法は、生成物が析出すれば、典型的には高収率性である。そうならなければ、酢酸エチルを加え得て、水で３回洗浄することによって、ＤＭＦとＥＤＣＵを除去することができる。
６−ベンジルオキシ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−チオアミド（９）
[00403] フラスコに（８）（１ミリモル）、ローソン（Lawesson's）試薬（０．７５ミリモル）、及びトルエン（１０ｍＬ）を入れて、この反応物を還流で１時間加熱する。この反応物が均質でも、粒子の懸濁液でもなくて、むしろ粘り気のあるもの（a goo）であれば、ジオキサンを加えて、溶解を助ける。この反応物を冷やした後で、それをシリカゲルカラムの上へ直接ロードして、（８）の精製時と同じ溶媒系で溶出させて、精製する。生成物は、濃黄色であって、生成物のスポットは、９０％ ＤＣＭ／９．５％アセトン／０．５％メタノールからなる溶媒中で約０．５のＲｆを有して、ＴＬＣ上で見出すのが容易である。この工程での収率は、２５％〜７５％の範囲に及んで、変動する。
６−ベンジルオキシ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ−アミノ−アミジン（１０）
[00404] （９）（１／３ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液へヒドラジン（１ｍＬ）を加えて、この反応物を還流で３０分間加熱した。約１０分以内に濃黄色が消失した。冷却後、この反応物へ酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加えて、この二相性の混合物を振り混ぜて、有機層を単離し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させて、（１０）を得た。
５−（６−ベンジルオキシ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（１１）
[00405] 粗製物（１０）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、これへ氷酢酸（約１／２ｍＬ）とＮ−シクロプロピルオキサム酸エチルエステル（１ミリモル）を加えた。この反応物を還流で一晩加熱した。ＬＣＭＳを使用して、この反応が完了に達したかどうかを決定し；達していなければ、さらにオキサム酸エステルを加えて、加熱を続ける。反応が完了したとき、この反応物を冷やして、ほとんどの溶媒を真空で除去した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かして、水層のｐＨが６より高くなるように十分な量のリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）で洗浄した。有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、カラム上へ直接ロードして、ＤＣＭ中２％→５％メタノールで溶出させて生成物を精製した。
[00406] ５−（３−エチル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（化合物７）。フラスコに、精製した（１１）、１０％パラジウム担持カーボン、及びメタノールを入れて、バルーン圧下の水素ガスの雰囲気下に一晩撹拌する。ＬＣＭＳが完全な反応を示したとき、この懸濁液をセライトに通して濾過して、上清を蒸発させて、化合物７を得る。収率は、（９）より２１％であると観測された。（１）からの全体収率は、典型的には、１％と２％の間である。
実施例１４
本発明のＨｓｐ９０阻害化合物の代表的な合成
Figure 2015515469
Figure 2015515469
２−ヒドロキシ−４−フルオロ安息香酸メチル（１）
[00407] １リットルのフラスコへＮ−メチルピロリジノン（５００ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（５０ｇ，約４当量）とともに市販の２，４−ジフルオロ安息香酸（１）（５０．３ｇ，３１８ミリモル）を加えた。撹拌子を加えて、冷却器を付けて、この反応物を１５０℃で１時間撹拌した。この反応物を冷やして、１Ｎ ＨＣｌ（１．５Ｌ）の撹拌溶液上へゆっくり注いだ。生じる混合物を１時間撹拌してから、沈殿をブフナー漏斗に採取し、次いで水（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。この沈殿（２）を真空下に一晩乾燥させた。
[00408] この沈殿を無水メタノール（５００ｍＬ）に懸濁させて、濃硫酸（１００ｍＬ）をゆっくり加えた。この懸濁液を還流で一晩加熱した。この懸濁液へ水（３００ｍＬ）を加えて、先のメタノールを真空下で、しかし生成物の昇華を避けるために加熱せずにほとんど除去した。沈殿を採取して、有機溶媒（ジクロロメタンのような）に溶かし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を再び加熱なしで蒸発させて、（１）（２２．８ｇ，１３４ミリモル）を得た。
４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−プロピオニル−安息香酸メチルエステル（２）
[00409] フラスコに塩化アルミニウム（４０ミリモル）とジクロロメタン（１００ｍＬ）を入れた。この撹拌懸濁液へ塩化プロピオニル（４０ミリモル）を加えて、５分後、（１）（２．０ｇ，１２ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を還流で一晩加熱した。アリコートを後処理してＮＭＲによって分析して、この反応が完了していなければ、追加等量の塩化アルミニウムと塩化プロピオニルを加えて、この反応物をそのまま還流で撹拌し続けた。この反応が完了していることがわかったならば、この反応物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）の添加（最初はごくゆっくりと）によってクエンチした。沈殿がなくなるまで、十分なＤＣＭと１Ｎ ＨＣｌを加えた。有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させて、（２）をオイルとして得た。
４−フルオロ−２−ベンジルオキシ−５−プロピオニル−安息香酸メチルエステル（３）
[00410] フラスコに、（２）（１０ミリモル）、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、炭酸カリウム（１５ミリモル）、及び臭化ベンジル（１２ミリモル）を入れて、５０℃で一晩撹拌した。このフラスコへ酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加えて撹拌して、有機層を単離し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させて、（３）を得た。
６−ベンジルオキシ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４）
[00411] フラスコに粗製物（３）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、及びヒドラジン（４ｍＬ）を入れた。ヒドラジン水和物も同様に使用してよい。この反応物を室温で一晩撹拌し、５０ｍＬの水を加えて、有機層を単離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させた。この生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４）を得た。
（６−ベンジルオキシ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール（５）
[00412] フラスコに（４）（５ミリモル）を入れて、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）と水素化アルミニウムリチウムを窒素下に加えた。この反応物を一晩撹拌し、硫酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし；酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えて有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発乾固させて、（５）を得た。
（６−ベンジルオキシ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボキサルデヒド（６）
[00413] フラスコに（５）（５ミリモル）、ジクロロメタン（２５ｍＬ）、及びデス・マーチン（Dess Martin's）試薬（５ミリモル）を入れた。この溶液を１５分間撹拌して、有機層を重炭酸ナトリムの水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発乾固させて、（６）を得た。
中間体（７）
[00414] フラスコに（６）（５ミリモル）、Ｎ−［４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル）、Ｎ’−アミノ−尿素（５ミリモル）、エタノール（２５ｍＬ）、及び酢酸（５滴）を入れた。この混合物を６０℃１時間で撹拌して、固形物をブフナー漏斗によって採取し、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄して乾燥させて、（７）を得た。
５−（６−ベンジルオキシ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−オール（８）
[00415] フラスコに（７）（１ミリモル）、フェリシアン化カリウム（３ミリモル）、水酸化ナトリウム（５ミリモル）、及びエタノール（１０ミリモル）を入れて、８０℃の浴温で８時間加熱した。固形物をブフナー漏斗に通して濾過して捨てて、上清を蒸発させた。この上清へ水（１０ｍＬ）を加えて、ｐＨを４〜６へ調整して、沈殿をブフナー漏斗上に採取した。この沈殿をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（８）を得た。
３−エチル−５−［５−ヒドロキシ−４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−オール（９）
[00416] フラスコに（８）（０．５ミリモル）、１０％パラジウム担持カーボン（５０ｍｇ）、メタノール（２０ｍＬ）を入れて、水素ガスの雰囲気下に一晩撹拌した。この混合物をセライト入りのガラスフリットに通して濾過して、上清を蒸発させて、化合物３２（９）を得た。
実施例１４
本発明のＨｓｐ９０阻害化合物の代表的な合成
Figure 2015515469
２−ヒドロキシ−４−フルオロ安息香酸（２）
[00417] １リットルのフラスコへＮ−メチルピロリジノン（５００ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（５０ｇ，約４当量）とともに市販の２，４−ジフルオロ安息香酸（１）（５０．３ｇ，３１８ミリモル）を加えた。撹拌子を加えて、冷却器を付けて、この反応物を１５０℃で１時間撹拌した。この反応物を冷やして、１Ｎ ＨＣｌ（１．５Ｌ）の撹拌溶液上へゆっくり注いだ。生じる混合物を１時間撹拌してから、沈殿をブフナー漏斗に採取し、次いで水（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。この沈殿（２）を真空下に一晩乾燥させた。
２−ヒドロキシ−４−フルオロ安息香酸メチル（３）
[00418] 粗製物（２）を無水メタノール（５００ｍＬ）に懸濁させて、濃硫酸（１００ｍＬ）をゆっくり加えた。この懸濁液を還流で一晩加熱した。この懸濁液へ水（３００ｍＬ）を加えて、先のメタノールを真空下で、しかし生成物の昇華を避けるために加熱せずにほとんど除去した。沈殿を採取して、有機溶媒（ジクロロメタンのような）に溶かし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を再び加熱なしで蒸発させて、（３）（２２．８ｇ，１３４ミリモル）を得た。
[00419] 註：この最終工程の収率は、ジアゾメタンを使用してメチルエステルを生成することによって劇的に向上させることができる。
４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−プロピオニル−安息香酸メチルエステル（４）
[00420] フラスコに塩化アルミニウム（４０ミリモル）とジクロロメタン（１００ｍＬ）を入れた。この撹拌懸濁液へ塩化プロピオニル（４０ミリモル）を加えて、５分後、（３）（２．０ｇ，１２ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を還流で一晩加熱した。アリコートを後処理してＮＭＲによって分析して、この反応が完了していなければ、追加等量の塩化アルミニウムと塩化プロピオニルを加えて、この反応物をそのまま還流で撹拌し続けた。この反応が完了していることがわかったならば、この反応物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）の添加（最初はごくゆっくりと）によってクエンチした。沈殿がなくなるまで、十分なＤＣＭと１Ｎ ＨＣｌを加えた。有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させて、（４）をオイルとして得た。
６−ヒドロキシ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（５）
[00421] フラスコに、粗製物（４）、エタノール（５０ｍＬ）、及びヒドラジン（４ｍＬ）を入れた。ヒドラジン水和物も同様に使用してよい。この反応物を還流で一晩撹拌し、５０ｍＬの水を加えて、溶媒を真空で減らして、ほぼ５０ｍＬとした。沈殿を濾過して、水で３回洗浄して、６０℃の真空オーブン中で乾燥させて、（５）を得た。
６−ヒドロキシ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チオセミカルバジド（６）
[00422] フラスコに（５）（５ミリモル）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、及び４−モルホリノフェニルチオシアネート（５ミリモル）を入れた。この溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液があまりに固くなれば、撹拌が可能になるまで、さらにＴＨＦを加えた。この懸濁液を濾過して、固形物をテトラヒドロフラン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄して、（６）を得た。
３−エチル−５−（５−メルカプト−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール（７）
[00423] フラスコに（６）（２ミリモル）と水酸化カリウムの水溶液（２Ｎ；５ｍＬ）を入れる。この溶液を８０℃で１時間撹拌した。この溶液を塩酸（１Ｎ）と、次いでリン酸緩衝液でｐＨ６〜８へ中和した。この懸濁液を数分間激しく撹拌し、濾過し、水（３ｘ５ｍＬ）で洗浄して沈殿を６０℃の真空オーブン中で乾燥させて、化合物１３（７）を得た。
[00424] 工程（３）→（４）において以下の１２種の塩化アシルを使用して、３位が差示的に置換されたインダゾールを有する、多様なヒドロキシインダゾール−チオトリアゾールを作製することができる。
Figure 2015515469
実施例１５
本発明のＨｓｐ９０阻害化合物の代表的な合成
[00425] 実施例１３〜１４に記載した合成に類似したやり方で以下の化合物を製造した。
Figure 2015515469
Figure 2015515469
Figure 2015515469
Figure 2015515469
Figure 2015515469
Figure 2015515469
Figure 2015515469
Figure 2015515469
Figure 2015515469
Figure 2015515469
Figure 2015515469
Figure 2015515469
Figure 2015515469
Figure 2015515469
Figure 2015515469
Figure 2015515469
Figure 2015515469
Figure 2015515469
Figure 2015515469
Figure 2015515469
Figure 2015515469
Figure 2015515469
Figure 2015515469
Figure 2015515469
Figure 2015515469
Figure 2015515469
Figure 2015515469
Figure 2015515469
実施例１６
本発明の追加のインダゾール化合物の合成
[00426] 本発明では、限定されないが、以下が含まれて、本明細書に提供する合成のスキーム及び方法に照らして既知の技術に従って製造し得る、追加の化合物が考慮される：
Figure 2015515469
実施例１７
本発明の化合物のプロドラッグの合成
[00427] 本発明の化合物のプロドラッグは、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、アセトンのような溶媒中で、又は無溶媒中で、場合によっては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、ピリジン、又は酢酸ナトリウムのような塩基、又はトリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、塩酸ピリジン、又は酢酸のような酸とともに、室温、室温未満、又は室温より高い温度で、クロロギ酸エチル、塩化ピバロイル、無水ピバロイル、ジメチルアミノカルバミルクロリド、塩化アセチル、塩化メトキシメチル、又は塩化ジベンジルオキシホスホリルのような求電子性の保護化試薬とともに親化合物を撹拌することによって、元の薬物より合成することができる。この反応の生成物を適宜精製して脱保護化して、本発明の化合物のそれぞれのプロドラッグを生成することができる。
[00428] １つの態様において、本発明の化合物は、
Figure 2015515469
である。
[00429] 本発明の追加の態様において、以下の化合物は、式Ｉ〜ＩＩＩの親化合物と表１の化合物に基づく：
Figure 2015515469
実施例１８
インドール類似体の合成
[00430] 本発明には、式ＩＶ：
Figure 2015515469
［式中、可変基のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ９は、本明細書の上記に記載のように定義される］のインドール類似体も含まれる。例えば、以下の化合物が考慮される：
Figure 2015515469
このような化合物は、例えば、以下の合成スキームを使用して、本明細書に提供される開示に基づいて製造することができる：
Figure 2015515469
Figure 2015515469
実施例１９
追加のコアがあるインダゾール類似体の合成
[00431] 本発明には、式Ｖ又はＶＩ：
Figure 2015515469
［式中、それぞれのＡは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、又はＣＨからなる群より独立して選択されて、可変基のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ９は、本明細書の上記に記載のように定義される］のインダゾール類似体も含まれる。例えば、以下の化合物が考慮される：
Figure 2015515469
参照による組込み
[00432] 本明細書において引用されるすべての特許、公開特許出願、及び他の参考文献の全内容は、これによって参照によりその全体が本明細書に明白に組み込まれる。
均等物
[00433] 当業者は、本明細書に記載した具体的な手順に対する数多くの均等物を認めるか、又は定型の実験のみを使用してそれらを確かめることができよう。そのような均等物は、本発明の範囲内にあるとみなされて、以下の特許請求項によって網羅される。さらに、本明細書に提供されるどの数的又は文字的範囲にも、その範囲の上位値と下位値がともに含まれると企図される。加えて、どの収載（listing）又は分類（grouping）も、少なくとも１つの態様において、独立した態様を収載する簡略又は簡便なやり方を代表すると企図される；従って、そのリストの各項目（member）は、別々の態様とみなすべきである。

Claims (63)

  1. 構造式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
    Figure 2015515469
     ［式中：
    Ｒ１は、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）０−２−（５〜１０員ヘテロアリール）、及び（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群より選択され；
    Ｒ２は、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−、−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（ＣＨ２）０−１−（５〜１０員ヘテロアリール）からなる群より選択され、このそれぞれは、１〜３のＲ２Ａ置換基で置換されていてもよく；ここでＲ２Ａは、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０−１−（５〜６員ヘテロシクリル）、及び−（ＣＨ２）０−１−（５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択され、このそれぞれは、どの原子でも、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより独立して選択される１〜２の基で置換されていてもよい；
    Ｒ３は、−ＯＲ８、−ＳＨ、及び−ＮＨＲ８からなる群より選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ６）２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；ここでＲ４によって表されるアルキル、フェニル、及びシクロアルキルは、独立して、１以上のハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＯＲ８、−ＣＮ、又は−Ｎ（Ｒ８）２で置換されていてもよく；
    Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選択され；
    それぞれのＲ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−（５〜１０員ヘテロシクリル）、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）０−２−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０−２−ＯＲ８、−（ＣＨ２）０−２−Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）０−２−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、及び−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より独立して選択され、ここで該ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルより選択される１又は２の基で置換されていてもよく；
    それぞれのＲ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−（５〜１０員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）０−２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）０−２−（５〜１０員ヘテロアリール）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より独立して選択され；
    それぞれのＲ８は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より独立して選択される；又は同じ窒素原子へ付いた２つのＲ８部分は、一緒になって５〜７員ヘテロシクリル及び５〜７員ヘテロアリールを形成してよく；そして
    Ｒ９は、Ｈ、−ＯＲ８、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシからなる群より独立して選択され；
    それぞれのＲ２０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシからなる群より独立して選択され；
    ｐは、０、１又は２である］の化合物、又はその互変異性体又は医薬的に許容される塩［但し、該化合物は、５−（４−（２，３−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；４−（３−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ナフタミド；５−（４−（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；又は４−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルバミン酸ではない］。
  2. Ｒ３が−ＯＨである、請求項１の化合物。
  3. Ｒ５がＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１又は２の化合物。
  4. Ｒ５がＨである、請求項１〜３のいずれか１項の化合物。
  5. Ｒ９がＨである、請求項１〜４のいずれか１項の化合物。
  6. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2015515469
     ［式中：
    Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ６）２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２からなる群より選択され；ここでＲ４によって表されるアルキル、フェニル、及びシクロアルキルは、独立して、１以上のハロ、−ＯＲ８、−ＣＮ、又は−Ｎ（Ｒ８）２で置換されていてもよい］の化合物である、請求項１〜５のいずれか１項の化合物、又はその互変異性体又は医薬的に許容される塩。
  7. Ｒ４が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）０−１−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２であって、ここでそれぞれのアルキル、フェニル、及びシクロアルキルは、独立して、１又は２の（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｂｒによって置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項の化合物。
  8. Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである、請求項１〜７のいずれか１項の化合物。
  9. Ｒ１が、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、フェニル、又は５〜７員ヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれか１項の化合物。
  10. 該ヘテロアリールがピリジンである、請求項９の化合物。
  11. Ｒ４がエチル又はイソプロピルである、請求項１の化合物。
  12. それぞれのＲ６が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−（５〜１０員ヘテロシクリル）、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び−（ＣＨ２）０−２−（５〜１０員ヘテロアリール）からなる群より独立して選択され；そして
    それぞれのＲ７が、Ｈ、及び−（ＣＨ２）０−２−（５〜１０員ヘテロシクリル）からなる群より独立して選択される、請求項１〜１１のいずれか１項の化合物。
  13. Ｒ１が、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１０、ピリジン−３−イル、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１であり；
    Ｒ１０は、５〜６員ヘテロアリール又は５〜６員ヘテロシクリルであり；
    Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又は−（ＣＨ２）２−Ｒ１２であり；
    Ｒ１２は、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、又は５〜６員ヘテロシクリルであり；そして
    ｎは、０又は１である、請求項１〜１２のいずれか１項の化合物。
  14. Ｒ１が−ＯＨである、請求項１〜１３のいずれか１項の化合物。
  15. Ｒ１がピリジン−３−イルである、請求項１〜１３のいずれか１項の化合物。
  16. Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１であり；
    Ｒ１１は、メチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又は−（ＣＨ２）２−Ｒ１２であり；そして
    Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）、−ＮＨ２、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、３−メチルイミダゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−メチルピペリジニル、４−エチルピペリジニル、４−メチルピペラジニル、４−エチルピペラジニル、又はピロリジニルである、請求項１〜１２のいずれか１項の化合物。
  17. Ｒ１２が、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、モルホリニル、チオモルホリニル、４−メチルピペラジニル、４−エチルピペラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−メチルピペリジニル、又はピロリジニルである、請求項１６の化合物。
  18. Ｒ１が−Ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１０であり；
    Ｒ１０は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、又はフェニルであり、そして
    ｎは、０又は１であり；
    ここでそれぞれのＲ１０は、独立して、１又は２の−Ｆ、−ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、メチル、又はエチルで置換されていてもよい、請求項１〜１２のいずれか１項の化合物。
  19. Ｒ１０が、ピリジニル、チアゾリル、又はフェニルであり、それぞれは、１又は２の−Ｆ、−ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、メチル、又はエチルで置換されていてもよい、請求項１８の化合物。
  20. Ｒ２が：
    Figure 2015515469
     ［式中、
    Figure 2015515469
     は、トリアゾール環への付加点を示し；
    Figure 2015515469
     は、二重結合の可能な位置を示し；
    ＸとＸ’は、独立して、−Ｏ−、−ＮＲ１５−、−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ１４）２−、又は−Ｃ（Ｒ１４）＝であり；
    それぞれのＲ１３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、−Ｎ（Ｒ１５）２、又はハロであり；
    それぞれのＲ１４は、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）、又は−ＮＨ２であり；
    それぞれのＲ１５は、独立して、Ｈであるか又は−ＯＨ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、メトキシ、又はエトキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；又は２つのＲ１５部分は、それらが付いた窒素原子と一緒になって、５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
    ｑは、０、１、２又は３であり；そして
    ｒは、０又は１である］である、請求項１〜１９のいずれか１項の化合物。
  21. Ｒ１４がＨであるか又は１以上の−ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、ハロ、−ＣＮ、ピリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、４−メチルピペリジニル、又はフェニルで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
    それぞれのＲ１５は、独立して、Ｈであるか又は−ＯＨ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−Ｆ、又はメトキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；又は２つのＲ１５部分は、それらが付いた窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペリジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルを形成することが可能であり；そして
    それぞれのＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、請求項２０の化合物。
  22. ＸとＸ’がともにＯである、請求項２０の化合物。
  23. ＸとＸ’の一方が−ＮＲ１５−であって、他方は−Ｃ（Ｒ１４）＝である、請求項２０又は２１の化合物。
  24. ＸとＸ’の一方が−ＮＲ１５−であって、他方は−Ｃ（Ｒ１４）２−である、請求項２０又は２１の化合物。
  25. それぞれのＲ１４とＲ１５が個別にＨ又はメチルである、請求項２３又は２４の化合物。
  26. ＸとＸ’がともに−Ｃ（Ｒ１４）２−である、請求項２０又は２１の化合物。
  27. ｒが０である、請求項２０〜２６のいずれか１項の化合物。
  28. ｒが１である、請求項２０又は２０の化合物。
  29. Ｒ１３がメチル又はメトキシであり；そしてｑは、１又は２である、請求項２０〜２８のいずれか１項の化合物。
  30. Ｒ２が、インドリニル、インドリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルであり、そしてそれぞれのＲ２は、独立して、１又は２のメチル、メトキシ、ヒドロキシ、又はハロで置換されていてもよい、請求項１〜２０のいずれか１項の化合物。
  31. Ｒ２がＮ−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルである、請求項３０の化合物。
  32. Ｒ２が、１〜３のＲ２Ａ置換基で置換されていてもよいナフチリル又はピリジニルであり；ここでＲ２Ａは、ハロゲン（例、Ｆ）、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（ＣＨ２）０−１−（５〜６員ヘテロシクリル）、及び−（ＣＨ２）０−１−（５〜６員ヘテロアリール）からなる群より選択され、このそれぞれは、どの原子でも（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい、請求項１〜２０のいずれか１項の化合物。
  33. Ｒ２が、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリンジニル、４−メチルピペリジニル、及び４−メチルピペラジニルより選択される１つの基で置換されるピリジニルである、
    請求項３２の化合物。
  34. Ｒ２が４−モルホリノフェニルである、請求項１〜１９のいずれか１項の化合物。
  35. Ｒ２が：
    Figure 2015515469
     ［式中、
    ｒは、０又は１であり；
    Ｒ１６は、−（ＣＨ２）ｓ−Ｒ１８であり；
    Ｒ１７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；そして
    Ｒ１８は、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（ＣＨ２）０−１−（５〜６員ヘテロシクリル）、及び−（ＣＨ２）０−１−（５〜６員ヘテロアリール）であり、このそれぞれは、どの原子でも（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていてもよく；そして
    ｓは、０又は１である］である、
    請求項１〜１９のいずれか１項の化合物。
  36. ｒが０である、請求項３５の化合物。
  37. ｓが０であり；
    Ｒ１７は、−Ｈ、−Ｆ、メチル、又はメトキシであり；そして
    Ｒ１８は、−Ｎ（Ｒ２４）２である、
    請求項３５又は３６の化合物。
  38. Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１であり；そして
    Ｒ１１は、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、
    請求項３４又は３５のいずれか１項の化合物。
  39. Ｒ１８が６員ヘテロアリール又は５〜６員ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、どの原子でも（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい、請求項３５又は３６の化合物。
  40. Ｒ１８が、ピリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、スルホニルモルホリニル、スルフィニルモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリンジニル、イミダゾリジニル、又はピラゾリジニルである、請求項３９の化合物。
  41. Ｒ２が：
    Figure 2015515469
     ［式中、
    Figure 2015515469
     は、トリアゾール環への付加点を示し；そして
    それぞれのＲ２６は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、又はプロピルである］である、請求項１〜１９、３５、３９又は４０のいずれか１項の化合物。
  42. Ｒ２が：
    Figure 2015515469
     ［式中、Ｒ２６は、Ｈ、メチル、又はエチルである］である、請求項４１の化合物。
  43. ５−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ５−（６−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ５−（５−ヒドロキシ−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（６−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−シクロプロピル−５−（６−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ５−（３−エチル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−シクロプロピル−５−（３−エチル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−シクロプロピル−５−（６−ヒドロキシ−３−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−シクロプロピル−５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ３−エチル−５−（５−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ５−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−エチル−５−（５−メルカプト−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−エチル−５−（５−メルカプト−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−エチル−５−（５−メルカプト−４−（ナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−エチル−５−（５−メルカプト−４−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ５−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ５−（４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−エチル−５−（５−メルカプト−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−エチル−５−（５−メルカプト−４−（６−（メチル（プロピル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−エチル−５−（５−メルカプト−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ５−（４−（３−（ブチル（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−５−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ５−（４−（４−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イル）−５−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−エチル−５−（５−メルカプト−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−エチル−５−（５−メルカプト−４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−エチル−５−（５−メルカプト−４−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ５−（４−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−エチル−５−（５−メルカプト−４−（４−（ピリジン−３−イルメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−エチル−５−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−エチル−５−（４−（４−モルホリノフェニル）−５−（ピリジン−３−イルメチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ５−（４−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−エチル−５−（５−ヒドロキシ−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−エチル−５−（５−ヒドロキシ−４−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−エチル−５−（５−ヒドロキシ−４−（６−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−エチル−５−（５−ヒドロキシ−４−（２−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−エチル−５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−モルホリノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−モルホリノフェニル）−Ｎ−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−イソプロピル−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−エチル−４−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ４−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ４−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−エチル−５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ３−エチル−５−（５−ヒドロキシ−４−（４−（２−メトキシエチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ５−（５−ヒドロキシ−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ５−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−ブチル−５−（５−ヒドロキシ−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ５−（５−ヒドロキシ−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−プロピル−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ５−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−プロピル−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−エチル−５−（４−（４−モルホリノフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    Ｎ−エチル−５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−イソプロピル−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−シクロプロピル−５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−イソプロピル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ３−イソプロピル−５−（４−（４−モルホリノフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ５−（４−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−イソプロピル−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ５−（５−ヒドロキシ−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−（シクロペンチルメチル）−５−（５−ヒドロキシ−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−ｓｅｃ−ブチル−５−（５−ヒドロキシ−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−ｓｅｃ−ブチル−５−（５−ヒドロキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−（シクロペンチルメチル）−５−（５−ヒドロキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−シクロブチル−５−（５−ヒドロキシ−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−シクロペンチル−５−（５−ヒドロキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−シクロブチル−５−（５−ヒドロキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−シクロペンチル−５−（５−ヒドロキシ−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ５−（５−ヒドロキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−アミノ−５−（５−ヒドロキシ−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−ベンジル−５−（５−ヒドロキシ−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−ベンジル−５−（５−ヒドロキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（５−ヒドロキシ−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（５−ヒドロキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ３−シクロペンチル−５−（５−ヒドロキシ−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
    ４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（イソプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−エチル−４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−エチル−５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ５−（３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−エチル−４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ５−（３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−エチル−４−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ４−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−５−（３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ５−（３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ５−（３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−エチル−４−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ５−（３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−エチル−４−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ５−（３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−エチル−４−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ４−（４−（２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−Ｎ−エチル−５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ４−（４−（２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ５−（３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−エチル−４−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ５−（３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）−Ｎ−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−（４−（２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ４−（４−（２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル）−５−（６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ５−（３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ５−（３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；及び
    ５−（３−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−エチル−４−（４−（チオフェン−３−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドからなる群より選択される化合物、又はその互変異性体又は医薬的に許容される塩。
  44. 請求項１〜４３のいずれか１項の化合物の有効量を細胞へ投与することを含んでなる、該細胞においてＨｓｐ９０を阻害する方法。
  45. 請求項１〜４３のいずれか１項の化合物の有効量を対象へ投与することを含んでなる、該対象において増殖性障害を治療する方法。
  46. 増殖性障害が癌である、請求項４５の方法。
  47. 癌が、ｃ−ｋｉｔ関連癌、Ｂｃｒ−Ａｂｌ関連癌、ＦＬＴ３関連癌、ＥＧＦＲ関連癌、又はＡＬＫ関連癌である、請求項４６の方法。
  48. 請求項１〜４３のいずれか１項の化合物の有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、ＨＳＰ９０クライアントタンパク質の分解を誘導する方法。
  49. クライアントタンパク質が、ｃ−ｋｉｔ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＦＬＴ３、ＥＧＦＲ、又はＡＬＫである、請求項４８の方法。
  50. 必要な対象へ請求項１〜４３のいずれか１項の化合物の有効量を投与することを含んでなる、該対象において血管新生を治療するか又は阻害する方法。
  51. 請求項１〜４３のいずれか１項の化合物の有効量と新生血管（neovasculature）を接触させることを含んでなる、該新生血管中の血流を遮断する、閉塞させる、又は他のやり方で妨害する方法。
  52. 新生血管が対象中にあって、該化合物の有効量を該対象へ投与することによって、該新生血管中の血流が該対象中で遮断される、閉塞される、又は他のやり方で妨害される、請求項５１の方法。
  53. 請求項１〜４３のいずれか１項の化合物の有効量を対象へ投与することを含んでなる、該対象において感染症を治療するか又は予防する方法。
  54. 感染症が、真菌感染症、細菌感染症、ウイルス感染症、又は寄生虫感染症である、請求項５３の方法。
  55. 該化合物が追加の治療薬剤とともに投与される、請求項４５〜５４のいずれか１項の方法。
  56. 請求項１〜４３のいずれか１項の化合物の有効量を対象へ投与することを含んでなる、該対象においてトポイソメラーゼＩＩを阻害する方法。
  57. 請求項１〜４３のいずれか１項の化合物の有効量を細胞へ投与することを含んでなる、該細胞においてグルココルチコイド受容体の活性を調節する方法。
  58. 請求項１〜４３のいずれか１項の化合物の有効量を対象へ投与することを含んでなる、該対象において炎症性障害を治療する方法。
  59. 請求項１〜４３のいずれか１項の化合物の有効量を対象へ投与することを含んでなる、該対象において免疫障害を治療する方法。
  60. 必要な対象へ請求項１〜４３のいずれか１項の化合物の有効量を投与することを含んでなる、該対象において免疫系を抑制する方法。
  61. 必要な対象へ請求項１〜４３のいずれか１項の化合物の有効量を投与することを含んでなる、該対象においてＣＮＳ関連障害を治療する方法。
  62. 医薬的に許容される担体と請求項１〜４３のいずれか１項の化合物を含んでなる、医薬組成物。
  63. １以上の追加の治療薬剤をさらに含んでなる、請求項６２の医薬組成物。
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007267859B2 (en) 2006-05-25 2012-04-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate Hsp90 activity
WO2010017545A2 (en) 2008-08-08 2010-02-11 Synta Pharamceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
US9205086B2 (en) 2010-04-19 2015-12-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a Hsp90 inhibitory compounds and a EGFR inhibitor
US9439899B2 (en) 2011-11-02 2016-09-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of HSP90 inhibitors with topoisomerase I inhibitors
CA2853806C (en) 2011-11-02 2020-07-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
EP2780010A1 (en) 2011-11-14 2014-09-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with braf inhibitors
WO2016000581A1 (zh) 2014-07-04 2016-01-07 南京明德新药研发股份有限公司 螺环芳基磷氧化物和芳基磷硫化物
CN104230845B (zh) * 2014-08-22 2017-01-25 沈阳药科大学 缩氨基脲衍生物及其用途
TN2017000483A1 (en) 2015-05-20 2019-04-12 Amgen Inc Triazole agonists of the apj receptor.
US9737509B1 (en) 2015-05-26 2017-08-22 University Of South Florida Antimicrobial compositions, methods of use, and methods of treatment of infections
WO2017192485A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor
US11352328B2 (en) 2016-07-12 2022-06-07 Arisan Therapeutics Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus
EP3541792B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor
MA46824A (fr) 2016-11-16 2019-09-25 Amgen Inc Composés de triazole substitués par alkyle en tant qu'agonistes du récepteur apj
WO2018093579A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor
WO2018097945A1 (en) 2016-11-16 2018-05-31 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists
US11020395B2 (en) 2016-11-16 2021-06-01 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ receptor
US10689367B2 (en) 2016-11-16 2020-06-23 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the APJ receptor
US10767164B2 (en) 2017-03-30 2020-09-08 The Research Foundation For The State University Of New York Microenvironments for self-assembly of islet organoids from stem cells differentiation
CN107459495A (zh) * 2017-08-23 2017-12-12 连云港世杰农化有限公司 一种合成7‑氟‑6‑胺基‑2h‑1,4‑苯并噁嗪‑3（4h）‑酮的方法
MA50509A (fr) 2017-11-03 2021-06-02 Amgen Inc Agonistes de triazole fusionnés du récepteur apj
WO2019213006A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the apj receptor
JP7391800B2 (ja) 2020-08-28 2023-12-05 株式会社東芝 固体高分子形燃料電池スタック

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
CN101072759B (zh) * 2004-11-18 2013-06-19 Synta医药公司 调节hsp90活性的三唑化合物
AU2007267859B2 (en) * 2006-05-25 2012-04-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate Hsp90 activity
KR101567608B1 (ko) * 2007-02-08 2015-11-09 신타 파마슈티칼스 코프. 암과 같은 증식성 질환의 치료에 유용한 트라이아졸 화합물
JP2012520859A (ja) * 2009-03-19 2012-09-10 サノフイ Ｓｈｐ９０阻害性インダゾール誘導体、これらを含有する組成物、およびこれらの使用

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