JPS6110A - 貼付製剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は感圧接着性の薬物放出性マトリックスが設けら
れた貼付製剤の製造方法に関する。

（従来技術） 従来、皮膚の疾患部の治療のため、又は皮膚を経由して
、身体内部の患部や循環系その他の器官へ薬剤を連続的
忙投与するために、身体に貼り付けて用いる貼付剤七し
ては、基材の一面に薬物を含有するアクリル系感圧性接
着剤層を設けたものが、特公毛５２−３１４０５号公報
、特開昭５２−１８８１；１号公報、特開１＠５６−４
５４１２号公報等によって知られているが、これらに於
てけ、感圧接着剤層中に含まれる薬物が拡散移動し忙＜
＜、また接着剤層への薬物の溶解性が不足であるので限
られた時間内に有効量の薬物を放出することが困惟てあ
り、従って効果の発現が遅くなったり、有ｖＪ量の薬物
の経皮吸収が困錐であったりした。

上記の様な欠点を解消するのを目的として、特開明５７
−４２６１９号公報に示される様な粒子状感圧接着剤層
を形成し、該接着剤の間隙に薬物を充填させたものが提
案されているが、これは基材の一面に設けられたサスペ
ンション重合忙よる粒子状ｉＳ圧接着剤層の間隙に薬物
を充填したものであるので保存時に卦いても、経時的に
薬物が析出してくるという欠点があり、又、使用時に放
ては短時間で薬物が放出されてしまい持続性に欠けると
いう欠点があり、さらＩ／ｃけ接着剤層の接着性も―足
すべきものでなかった。

（発明の目的） 本発明は上記の如き従来の貼付製剤の欠点にかんがみ、
初期放出性にすぐれると共に薬効時読性を有し、かつ保
存安定性（（もすぐれた貼付製剤を提供するζ七を目的
と１．て研究せるｇｌ、この様にすぐれ九貼付製剤を籠
７＋１　Ｋ製ｄ１する仁との出来る方法を見り出してな
されたものである。

（発明の構成） 本発明の要旨は、分子内に蜆水件Ｊルをイ１するアクリ
ル系高分子と（メタ）アクリル酸アルキルエステル重合
物との混合溶液に、これらのポリマーの貧溶媒及び薬物
を機械的応力下に混合し、これらのポリマーの一部を凝
集させて凝集微細粒子が混合溶液中に分数した状唇とな
した薬物含有液状物を調整し、これを層状とｌして乾燥
し、人材の一面忙薬物放出性マ）ＩＪフックス杉嘱させ
ることを特徴とする貼付製剤の！Ｉ！！遣方法に存する
。

木悄明に於て用いられる分子内に親水性基を有するアク
リル系高分子と吋、アクリル酸エステル又はメタクリル
酸エステルの１種以上と、水酸に１工−テｌｋＭ％　カ
ルボキシル基、アミド基等の親水性基を有する単量体と
の共重合体を意味する。

そして１．上記水酸基を存する単量体としては２−ヒＦ
ロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピ
ル（メタ）アクリレート等、ヒト０キシアルキル（メタ
）アクリレートが例示され、カルボキシル基を存する単
量体としてけα−β不飽和カルボン酸例えばアクリル酸
、メタクリル酸、マレインｅ、無水マレイン酸、マレイ
ン酸ブチルエステル等のモノアルキルマレイン酸エステ
ル、フマル酸、クロトン酸等が挙げられ、これらの酸化
合物Ｆｉ必要＆］６じて、ナトリウム、カリウム等のア
ルカリｅｔｔ、−ｒグネシクム、パリクム、カルシタム
等のアルカリ土類金属等で中和されてもよく、その場合
は共重合体中に含まれるカルボキシル基の８０モル％以
上が塩になされる様に中和されるのがよい。

又、アミド基を有する囃竜体と１−ではアクリルアミド
、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミド等
のアルキル（メタ）アクリルアミド、ブトキシメチルア
クリルアミド、エトキシメチルアクリルアミド等のアル
キルエーテルメチロール（メタ）クリルアミド、ジアセ
トンアクリルアミド、ビニルピロリドン等の中Ｉｆ）イ
本が挙けられる。

上記の親水性基を何する単量体のｉ　ｔｔＦｔ　Ｐｉし
くけそれ以とと、アクリル酸エチル、７５′リル酸ブチ
ル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ラウリ
ル等のアクリル酸エステルやメタクリル酸メチル、メタ
クリル酸ブチル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メ
タクリル酸ブチル等のメタクリル酸エステルの（メタ）
アクリル酸エステルの１ｍ若しくけそれ以上との共重合
体が、分子内Ｖｃ＃！水性基を有するアクリル系高分子
きして通常用いられるが、上記以外のラジカル重合性単
量体例えば酢酸ビニル、酪酸ビニル等のビニルエステル
、スチレン、α−メチルスチレン、アクリロニトリル、
塩化ビニル、エチレン、フロピレン等のα−オレフィン
、フダジエン、イソプレン等のジエン系単量体も共重合
成分として含有させることも可能である。

なお、前記親水性基を有する単量体の、アクリル系高分
子中に占める割合たついては、該単量体が（１１〜９０
モル優とく忙１〜６０モル％含有されているのが好まし
い・ 次に、本発明に用いられる（メタ）アクリル酸アルキル
エステル重合物はアクリル酸若１．＜けメタクリル酸ア
ルキルエステルの１種以上の重合物であり、そしてアク
リル酸アルキルエステルとしてはそのアルキル基の部分
の戻素攻が４乃至１２であるのが、又、メタクリル酸ア
ルキルエステルとしてはそのアルキル基の部分の戻素数
が１乃至１２であるのがそれぞれ好ましい。

なお、前記分子内に親水性基を有するアクリル系高分子
や上記（メタ）アクリル酸アルギルエステルを製造する
Ｋは、それぞれ適宜な単量体を用いてアクリル系重合体
製１１１丁の常法例えば溶液重合法に従って重合を行え
ばよい。

なお、これらの重合において、生１ｊｌ？するポリマー
の重量平均分子量は、それより低いと糊残りや糸ひき等
を起しやすくなり、父、それより高いとタック値が落ち
たり、ゲル化しやすくなって塗工作業性が低下したりす
るので、２０万〜２００万とするのか好ましい。

本発明においてＦｉ前記分子内Ｋ　ｆｆｉ水性糸を有す
るアクリル系高分子と（メタ）アクリル酸アルキルエス
テル重合物の２種類のポリマーかＩｌｌいられ、混合溶
液となされるのであるが、その使用比率としては、親水
性基の含有量やこれらのポリマーＭ１成により若干左右
されるが、通常、両者の合計Ｉλにおいで分子内に親水
性基を有するアクリル系高分子が５〜９９重量％の範囲
で存在する様に用いるのが好ましｈ０ 又、混合溶液となすＫけ、これらのポリマーを溶かす酢
酸エチル、トルエン等の溶ＫＫ加え合せて溶解させ、混
合するか、又は、両者のポリ！−の片方又は両者を溶剤
系で溶液重合法にもとづいて溶液状態のポリマーを作成
し、これらの加え合せて混合溶液となすのが一般的であ
る。

混合溶液中の固形分濃度Ｖｉ１５〜３８重量％より好ま
しくけ１８〜２５重′！ｔ％の範囲になる様に調整する
のがよい。

次に、本発明に用いられる薬剤は特に制限されることは
なく、貼付製剤として採用可能なものはいずれも使用出
来るが、その例としてはフェノパ／ｌ／　ヒタ−ル、７
モパハビクール、シフロバルビタール、パルビクールな
どの催眠薬；コルチゾン、酢酸コルチゾン、ヒドロコル
レグ・シン、グレドニゾロン、酢酸プレドニゾロｙ、７
　ｒしＦ　ｏ　＊シコルチゾン、トリアムシノｎン、ダ
キサメタゾン、ベタメサゾン、サリチル酸ナトリウム、
〆 メ７エナム酸、フルフェナム酸、イントメ１り喝ン、ジ
クロ７エナツク、フルルビプロフェン、アスピリンなど
の抗炎症桑；ヂイアビノ（ム、ニド５−ｔ！−／Ｑｂ、
９０ロブロマジンなどの向精神薬；チオ７ノリン、カフ
ェイン、テオブロミンなどの中枢＋ｌｎｌ激桑ｉリドカ
イン、ベン′Ｉカイン、プロ力インなどの局所麻酔薬；
アセチＩ・コリン、ピロカルピンなどのプリン（乍動薬
＋７−コホラミン、アトロピンなどの抗コリン作動薬；
ノルアドレナリン、アドレナリン、エフェドリンなどの
アドレナリン作ｍＪ薬；デイベナミン、フエノキシベン
ザミンなどのアドレナリンリャプクー遮断薬；テトラエ
チルアンモ：、ラム、ヘキづメトニウム、ペントリウム
、クロロイソシタ０ミンなどの神経節遮断薬；ニトログ
リセリン、インリルパイドジナイトレート、ジＩピリグ
モーノト　Ｔ！！１硝酸ヘンクエリスリトール、四硝酸
エリスリトール、ニアニジビンなどの狭心症ｔＩ３療薬
；プロプラノロールなどの抗不％脈薬；クロニジン、カ
リクレインなどの杭高血圧薬；ペンドロフルメチアジド
、ハイドロチアジド、シクロベンチアジＦなどの利尿薬
；ヘパリンナトリクム、ワル７アリンナトリクムなどの
抗凝血薬；ジフェンヒドラミン、ジフェニルイミダゾー
ルなどの抗ヒスタミン薬等が挙げられ得る。

又、ジクロ７エナツクナトリクム、サリチル酸ナトリウ
ム、ゴールドチオマレイン酸ナトリクム、アセチルコリ
ン、スコポラミン、アトロビン、テトラエチルアンモニ
ウム、ヘキサメトニウム、ベントリニウム、ベノーリン
ナトリクム、フルアアリンナトリクムなどの水溶出性薬
物を木発明の貼付製剤に用いた場合は、木発明にも吉づ
く諸効果のうち、とくに初期高放出性のものが得られる
。

又、本発明における薬物の使用９としては、薬剤の種類
や適…の目的等ＶｃＦＦ３じて適宜定められるが、通常
使用ポリマー量１００重１孜都に対し、ａｌ〜２００重
騎部の範囲から剋ふのがよい。

さらに、本発明においては、Ｅ記薬物と共に、該薬物の
経皮吸収を促進させる作用を有する吸収助剤を用いるこ
とも可能であり、その使用量は用いられた薬物を溶解す
るに足りる喰であって、かつ使用ポリマー量１００重壜
部に対１．１〜１００重量部とくに２〜２５重破部の範
囲とするのが好ましい。吸収助剤としては例えば、ミリ
スチン酸イソプロピル、セパシン酸ジエチル、スクアレ
ン、スクアラン、ｔａｖｈハラフィン、プロピレングリ
コール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコー
ル、ポリエチ１ノング１１コール、グリセリン、水、オ
クチルオキシステアレート、ラノリンアルコール、セシ
ルアルコール、ステアリルアルコール、ジメチルスルホ
キサイド、ジメチルホルムアミド、エチ１ノングリコー
ルモノエチルエーテル等が挙げられる。

本発明にもとづく貼付製剤の製１１１においては、前記
２種類のポリマーの混合溶液’Ｋ　ｔｌｌ　ｒｌｔ’、
薬物及び必要に応じて前記吸収助剤を加えて混合を行う
際に、これらポリマーの貧溶媒を加えるのが主な特徴点
であり、まず該貧溶媒を添加して機械的応力下に混合す
ることＫより、これらポリマーの一部を凝集させて、凝
集微細粒子が混合溶液中に分散した状急の薬物含有液状
物を嘴整するのである。

なお、薬物や必要に応じて加えられる吸収助剤などの添
加時期け、貧溶媒添加時の前、同時、後のいずれであっ
てもよく、要社凝集ｍＬ薊粒子が分散した前記液状物中
に薬物等が均一に含まれる様にすればよい。

しかして、貧溶媒としては、分子内に親水性基を有する
アクリル系高分子及び（〆り）アクリル酸アルキルエス
テル重合物を溶解しないか或ｈＦｉその少量を溶解し得
ても大部分を溶解することなくｖｉｓａさせるにとどま
る液体が用いられ、好適な例としてはメタ／−ル、エタ
／−ル、イソプロ／（ノール等のアルコールや水が挙げ
られる。

該貧溶媒は前記混合溶液傾添加されることにより、混合
溶液中にすでに存在しているｒ１￥酸エチル又はトルエ
ン等の溶媒の溶解作用に抗して混合溶液中のポリマーの
一部を凝集せしめる作用を行うものであり、そして例え
ば撹拌機噌の手段により機械的応力下忙混＾することに
より、凝集ポリマーは微細化されて混合溶液中に分散さ
れる。貧溶媒の添加量は、該貧溶婢や溶剤の種類、ポリ
マーの種類や分子量等によって多少変動するが、要は混
合溶液中のポリマーの一部を凝集・析出せしめて、混合
後においても混合溶液中に凝集微細粒子が再び溶解され
ることなく存在するに足艶る量てあればよく、一般に混
合溶液中の溶媒と加えられる貧溶媒の＾計俄に対し１〜
８０重量ｇ６とくに５へ・５０重量％となる範囲で選択
するのが好ましい。

上述の如く、前記混合溶液ＶＣＩｔ溶媒を加え、混合す
ることにより凝集微細粒子が生成・分散されるのである
が、これは、用いられた二種類のポリマーのいずれか一
方或いけ両かのうちの、貧溶媒によって不酵化されやす
い部分、例えば最も分子量の大きい部分、が貧溶媒と接
触することにより凝集・析出し、機械的６カにより撹拌
して本質溶媒によって薄められた溶媒濃度で岐再び溶解
されず、微細粒子となって均一に分散されることによる
ためと考えられる。

ってａ認されることが出来る。又、該微細粒子の太きさ
け、その径が０．１〜５０ｏμｍ好ましくけ（Ｌ５〜５
０μｍの範囲のものである。

かく１−で、使用されたポリマーの一部が凝集微細粒子
となされて、該ポリマーの他の部分が溶解された溶液中
忙分散されている薬物含有液状物が調整される。

次にＬ記薬物含有液状物を層状となして乾燥し、基材の
一面に薬物放出性マトリックスを形成させるのであるが
、より具体的に＃ｉ、基材の一面に該薬物含有液状物を
塗布し常法に従って加熱。

等釦よって液状物中の溶媒及び貧溶媒を蒸発させ乾燥す
ることによって薬物舎・ｆ丁の感圧接着性ポリマー周を
形成し、貼付製剤を’＃　直する方法が一般的に採用さ
れる。

本発明に用いられる屑材と１７て１１、ポリエチレン、
ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合像、ポリ
塩化ビニル、ポリ魔化ビニリデン、酢酸ビニルー塩化ビ
ニル共重合体、ポリアミド、ポリエステル、酢酸セルロ
ース、エチルセルロース、セロハン等の高分子付着のフ
ィルム、アルミニウム筒等の金属箔、祇、不繊布、織布
等が挙げられ、皮膚面に貼り付けて用いられるため、柔
軟性及び薬剤不透過性を有するものが好ましく、又、該
基材に、薬物放出性マ）　ＩＪフックスの接着性改良や
透湿性行シ、笠の１ｊ的のため、コロナ放電経理その他
の娠理を称１．てもよい。

上述の通りの本発明方法によって％　直される貼付製剤
は、基材の一面に、前記祭物含有液状物が層状となされ
て乾燥された薬物放出性マ）　ＩＩフックス形成された
ものであり、１１（マトリックスは溶液状ポリマーが乾
燥ｌ、て生じた均質〃ポリマー用と、その中に分散せる
凝集微細粒子とから八木的１ｃ構成されているため、主
として該凝集微細粒子の存在によって薬物の皮膚接触面
への移動が容易になって放出性か改良されるのみならず
、１ＩｉＩ！東微細微細粒子による迂回された薬物流路
の形成や肢粒子の内部や周囲に薬剤の一部が含有なｈし
吸着されることＫよって、薬剤放出の持続性も良好なる
もので、すぐれた治療りＶ果を期待し得るものである。

さらに、本発明にもと■く貼付製剤はマトリックス中に
おける薬物の保持性も良好なるものであり、長時間保存
しても表面への薬物の析出がなく、保存安定性にすぐす
したものである。

この様に本発明によれば、上記の如きすぐれた性ｒ旧を
有する貼付製剤を複雑な工程を冴さずして簡単な操作に
より製造し、提供することが出来る。

（以Ｆ余白） （実施例） 以下、本発明を実施例にもとづいて説明する。

々お以下において部とあるのれ重量部？！：意味する。

実施例１ メタアクリル酸２−エチルヘキシル３０．３モルチ、ア
クリル酸ブチル６α６モル係、ジアセトンアクリルアミ
ド９．１モルチの共重合体８０部及びアクリル酸２−エ
チルヘキシル１５七ルチ、アクリル酸グチル５３モルチ
、メタアクリル酸２−エチルヘキシル３冫 共重合体２０部の固形分２３重量％の酢酸エチル溶液に
、該溶液の固形分１００ｇに対して１０都のジクロフェ
ナフクナトリクム及びＬ５部の酸化マグネシクムを添加
し、さらにメタノールを上記溶液中の酢酸エチルと該メ
タノール添加量との合計量に対し２８重量％となる量だ
け添加し、密閉系撹拌機内で３０分間撹拌した。かくし
て得られた祭物含有液状物は貧溶媒添加によってｑ−じ
た凝集微細粒子がポリマー溶液相中に均一に分散された
ものであった。

１：記薬物含有液状物をエチレン−酢酸ビニル共重合体
フィルムに塗布し、７０℃のギヤーオーブンで３０分間
乾燥して、厚さ５　０　／／　ｍの薬物含有感圧性接着
剤層を有する貼付製剤を得た。

かくして得られた貼付製剤について水による薬物溶出率
を測定した所、１時間浸漬で６８チ、２４時間で８７％
であり、皮膚移行率は２時間貼付で１４．８％、６時間
貼付で３５．４チであった。

又、６０℃で２チ月問保存するテスト（以下苛酷試験と
云う）を行った所、薬剤の含量減少、薬物の変性及び析
出等の性能変化＃ｉ認められなかった。

なお、上記の各試験法の詳細は次の通りでちる。

水による薬物溶出率：試料を一定面積に打ち抜き水に浸
漬し、撹拌下２５°室温で溶出する。

所定時間後、溶出液をサンプリングし、分光光度計で定
量する。

薬物溶出率は以下の式で計算される。

皮膚移行率：ウサギの背部を脱毛剤で脱毛する。脱毛４
時間後に含有薬剤量既知の試料を背部に貼付する。所定
時間後に試Ｘ１を剥１，２、メタノール溶液で試料を抽
出し、試料中の残存薬剤量を高速液体クロマトグラフィ
ーで定量する。

皮膚移行率は以下の式で計算される。

試料中の含有薬剤祉−残存薬剤量 皮膚移行率（％）＝ 試料中の含有薬剤量 ×　１００ 苛酷試験：試料をアｌレミニクム箔で包み、６０℃恒温
室に入れて２チ月後取出して、保存後の状態を調べた。

比較例１ 実施例１におけるメタノール添加を行わなかった以外は
実施例１と同じ方法で薬剤含有液状物を用意し、以下実
施例１と同じ方法で貼付製剤を作成し、テストを行った
。

なお、上記薬剤含有液状物中のボ・リマーは均質な溶液
になっており、凝集微細粒子は存在していなかった。

その結果は、水による薬物溶出率は１時間浸漬で４．８
％、２４時間で１５，１％であり、皮膚移行率は２時間
貼付で１９％、６時間で４９％であった。

実施例２ アクリル酸２−エチルヘキシル１０モル％、アクリル酸
グチル５３モル％、メタクリル酸２−エチルヘキシル３
２モル％、ジアセトンアクリルアマイド５モル％の共重
合体９０部とアクリル酸２−エチルヘキシル１５モル％
、アクリル酸ブチル５３モル％、メタアクリル酸２−エ
チルヘキシル３２モル％の共重り体１゜部との固形分約
２３％の酢酸Ｌチル溶６ｙに、該溶液の固形分１００都
に対し１５都の酸化−ｆｉｌシクム、３ｓのプロピレン
クリコール、１０部のジクロフェナックナトリクムを添
加し、さらにメタノールを上記溶液中の酢酸エチルと該
メタノール添加量との合計１１ｃＫ対し２８重ｔチとな
る量だけ添加し、以下実施例１と同様にして凝集微細粒
子がポリマー溶液相中に均一に分散された薬物含有液状
物を用意し、同様にして貼付製剤を作成した。

これにつき実施例１と同様のテストを行った結果は、水
による薬物溶出重重、１時間浸漬で７１％、２４時間で
８６ｖＩであり、皮膚移行率＃ｉ２時間貼付で１８．６
チ、６時間で３６．４チであった。

又、２チ月間苛酷試験ｆ＆　ＶＣおける性能の変化は実
施例１と同様認められなかった。

比較例２ アクリル酸２−エチルヘキシル５０（ルチ、アクリル酸
グチル４０モルチ及びメタ７′クリル酸２−エチルヘキ
シル１０モルチの共重合体の固形分約２３％の酢酸エチ
ル溶液に、実施例２と同じ量の酸化マグネシウム、プロ
ピレングリコール及びジクロフェナックナトリクムを添
加しさらに同じ割合のメタノールを添加し、以下実施例
２と同様にして貼付製剤を作成し、同様のテストを行っ
た。

その結果は水による薬物溶出率は１時間浸漬て２α１％
、２４時間で２９．４％であり、皮膚移行率Ｆ１２時間
貼付で４．７チ、６時間で１２８％であった。

又、苛酷試験の結果社、接着剤層中の薬物が表面に析出
しやすい傾向を示すものであった。

実施例３ アクリル酸２−エチルヘキシル１０モルチ、ビニルピロ
リド２３ロ 部り，アクリル酸２−エチルヘキシル１５七ルチ、アク
リル酸グチル５３モルチ、メタアクリル酸２−エチルヘ
キシル３２七ルチの共重合体２０部の酢酸エチル溶液（
固形分濃度２３重量％）に、該溶液の固形分１００部に
対し１０部のジクロフェナックナトリウム及び１５部の
酸化マグネシウムを添加し、さらにメタノールを上記溶
液中の酢酸エチルと該メタノール添加量との合計量に対
し３５重量％となる＠添加し、混合して凝集微細粒子を
形成させ以下実施例１と同様にして貼付製剤を作成し、
同様のテストを行った。

その結果は、水による薬物溶出率は１時間浸漬で５２％
、２４時間で８９チであり、皮膚移行率＃ｉ２時間貼付
で１２２％、６時間で３１８％であった。

又、２チ月間苛酷試験後における性能の変化は実施例１
と同様間められなかった。

比較例３ 実施例３におけるメタノール添加を行わず、従って凝集
微細粒子を析出させなかった以外Ｆｉ実施例３と同じ方
法で貼付製剤を作成し、テストを行った。

その結果は水による薬物溶出率は１時同浸漬で４．６％
、２４時間で１６．２％であり、皮膚移行率は２時間貼
付で１７チ、６時間で３．２チであった。

実施例４ メタアクリル酸２−エチルヘキシル３０．３モルチ、ア
クリル酸ブチル６０，６モルチ、ジアセトンアクリルア
ミド９．１モルチの共重合体７５部と、アクリル酸２−
エチルヘキシル２０モル係、アクリル酸ブチル５０モル
チ、メタアクリル酸２−エチルヘキシル３０モル係の共
重合体２５部との酢酸エチル溶液（固形分濃度２３重ｔ
チ）に、該溶液の固形分１００部に対し４都のインドメ
タシン、１０部のセバシン酸ジエチルを添加し、さらに
メタノールを上記溶液中の酢酸エチルと該メタノール添
加量との合計量に対し３０重量％と々る量添加し、以下
実施例１と同様にして凝集微細粒子がポリマー溶液相中
に均一に分散された薬物含有液状物を用意し、同様にし
て貼付製剤を作成した。これにつき実施例１と同様のテ
ストを行った所、水による祭物溶出重重２時間浸漬で３
７チ、２４時間で８８％であり、皮膚移行率は２時間貼
付で２２．７％、２４時間でａ　６．１　％であった。

又、２チ月問苛酷試験後における性能の変化は見られず
、良好な保存性を示した。

比較例４ 実施例４におけるメタノール添加ヲ行わず、従って凝集
微細粒子を析出させなかった以外は実施例４と同じ方法
で薬物含有液状物を用意し、以下実施例４と同じ方法で
貼付製剤を作成し、テストを行った。

その結果は、水による薬物溶出率は２時間浸漬で２３．
２％、２４時間で７２．８チであり、皮膚移行率は２時
間貼付て１３．３チ、２４時間で２１８％であった。

実施例５ 混合溶液の樹脂成分としてアクリル酸１０モルチとアク
リル酸ブチル９ｏモルチの共Ｔ１１合体９０部及びアク
リル酸ブチル７ｏモルチトメタアクリル酸２−エチルヘ
キシル３０モル係の共重合体１０部を用いる以外＃″ｌ
ｔ実施例１と同様にして貼付製剤を作り、薬物溶出試験
を行った。その結果は第１表の通りであった。

比較例５ 混合溶液にメタノールを添付せず、従って凝集微細粒子
を析出させながったこと以外Ｆｉ実施例５と同様にした
。その結果は第１表の通りであった。

実施例６ 混合溶液の樹脂成分として酢酸ビニル３５七ルチとアク
リル酸グチル６５モルチの共ｘ合体８０都及びアクリル
酸２−エチルヘキシル２０モル係、アクリル酸ブチル５
ｏモルチ及びメタクリル酸２−エチルヘキシル３０モル
係の共重合体２０部を用いる以外は実施例１と同様にし
て貼付製剤を作り、薬物溶出試験を行った。その結果は
第１表の通シであった。

比較例６ 混合溶液の樹脂成分として、アクリル酸２−エチルヘキ
シル２０モル係、アクリル酔グチル５０モル係及びメタ
アクリル酸２−エチルヘキシル３０モルチの共重合体１
００部のみを用いる以外＃ｉ実施例６と同様にして貼付
製剤を作成した。上記樹脂の咋酸エチル溶液にアルコー
ルを添加、混合後の塗液社樹脂成分が分離気味になって
おり、又、塗工後の粘着塗膜においては、ムラが目立ち
、薬物析出の傾向が見られた。

実施例７ 混合溶液の樹脂成分として、ヒドロキシエチルメタクリ
レート１ロ チル９０モルチの共重合体９０部及びアクリル酸ブチル
８０モルチとメタクリル酸２−エチルヘキシル２０モル
係の共電合体ｌＯ部を用いる以外は実施例１と同様にし
て貼付製剤を作り薬物溶性試験を行った。その結果は沈
１表の通りであった。

比較例７ 混合溶液にメタノールを添加せず、従って凝集微細粒子
を析出させなかったこと以外は実施例７と同様にした。

その結果は！１表の通りであった。

第　１　表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、分子内に親水性基を有するアクリル系高分子と（メ
   タ）アクリル酸アルキルエステル重合物との混合溶液に
   、これらのポリマーの貧溶媒及び薬物を機械的応力下に
   混合し、これらのポリマーの一部を凝集させて凝集微細
   粒子が混合溶液中に分散した状態となした薬物含有液状
   物を調整し、これを層状となして乾燥し、基材の一面に
   、薬物放出性マトリックスを形成させることを特徴とす
   る貼付製剤の製造方法。 ２、前記混合溶液中の固形分濃度が１５〜３８重量％で
   ある特許請求の範囲第１項記載の貼付製剤の製造方法。 ３、貧溶媒の使用量が、前記混合溶液中の溶剤と該貧溶
   媒との合計量に対し１〜８０重量％である特許請求の範
   囲第１項記載の貼付製剤の製造方法。