JPS61148117A - 貼付剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、薬物を含有する感圧性粘着層を設けた貼付剤
およびその製造方法に関する。

（従来の技術） 抗炎症剤などの薬物を含有する粘着剤層を有した貼付剤
はこの薬物の経皮吸収による局所的または全身的な効果
を得る目的で、すでに数多く製造されている。例えば、
特公昭５２−３１４０５号公報には。

ステロイドが均一に分散されたアクリル系粘着剤層を有
する貼付剤が開示されている。しかし、このように、薬
物が粘着剤中に溶解せずに分散した状態で存在すると、
貼付剤からの薬物の放出率が悪い。他方、薬物を粘着剤
中に均一に溶解させた場合は薬物の放出率が高くなるが
、粘着剤の飽和溶解度以上に薬物を溶解させることがで
きず、従って、一般に高濃度の薬物を含有する貼付剤を
得ることは難しい。高濃度の薬物を溶解させうる極性の
高いポリマーを粘着剤として利用する方法も提案されて
いるが、薬物がポリマーに吸着されるなど、薬物とポリ
マーとの相互作用が大きいため。

皮膚を通しての薬物の吸収が悪い。薬物の放出性を高め
るために、特開昭５７−４２６１９号公報には、薬物を
含有する粒子状感圧性粘着剤層が担持体上に形成された
粘着テープが開示されている。このようなテープにおい
ては、粘着剤粒子の間隙に薬物が充填されるか、薬物の
溶液または懸濁液が粘着剤粒子の間隙に充填されている
。このような粘着テープは、担持体上に粒子状感圧性粘
着剤層を形成した後に薬物を含有する溶液もしくは懸濁
液を塗布吸収させて調製されるため、製造工程が複雑で
あり薬物が粘着剤層内に均一に分散されにくい。

得られたテープの保存中に薬物が析出しやすい欠点もあ
る。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は上記従来の欠点を解決するものであり。

その目的とするところは、高濃度の薬物を均一に含有す
る粘着剤層を有し、かつ該薬物の皮膚を通しての吸収性
の良い、言いかえれば、生物学的利用率の高い貼付剤お
よびその製造方法を提供することにある。本発明の他の
目的は、高濃度の薬物を含有する場合にも薬物が粘着側
層表面に析出することのない貼付剤およびその製造方法
を提供することにある。本発明のさらに他の目的は、上
記の特徴を有する貼付剤を簡単に製造しうる方法を提供
することにある。

（問題点を解決するための手段） 本発明の貼付剤は、アクリル系感圧性粘着剤層が支持体
表面に設けられ、該アクリル系感圧性粘着剤は、アクリ
ル系高分子の微細粒子が分散されたアクリル系高分子マ
トリックスであり、該アクリル系高分子マトリックスが
該アクリル系高分子の飽和溶解度以上の量の薬物を含有
し、そのことにより上記目的が達成される。

さらに５本発明の貼付剤の製造方法は、親水性基を有す
るアクリル系高分子溶液に該アクリル系高分子の飽和溶
解度以上の薬物を加える工程、該アクリル系高分子溶液
に該アクリル系高分子の貧溶媒を加えて混合し、該アク
リル系高分子の一部を微細粒子として析出させる工程、
および該薬物と該アクリル系高分子の微細粒子とを含む
懸濁液を用いて支持体表面に感圧性粘着剤層を形成する
工程を包含し、そのことにより上記目的が達成される。

本発明のアクリル系感圧性粘着剤に用いられるアクリル
系高分子は、　（メタ）アクリル酸エステルを主成分と
し、親水性基を有する単量体を共重合成分として含有す
る共重合体である。上記（メタ）アクリル酸エステルと
しては、たとえば、アクリル酸メチル、アクリル酸エチ
ル、アクリル酸プロピル、アクリル酸イソプロピル、ア
クリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘ
キシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸２−エチルヘ
キシル、アクリル酸デシル、アクリル酸イソデシル、ア
クリル酸ラウリル、メタアクリル酸メチル、メタアクリ
ル酸エチル、メタアクリル酸プロピル、メタアクリル酸
ブチル、メタアクリル酸２−エチルヘキシルなどがあげ
られる。共重合される単量体が有する親水性基とは９例
えば、アミド基、水酸基、エーテル基、カルボキシル基
などである。アミド基を有する単量体としてはアクリル
アミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリルア
ミド、などのアルキル（メタ）アクリルアミド；ブトキ
シメチルアクリルアミド、エトキシメチルアクリルアミ
ドなどのアルキルエーテルメチロール（メタ）アクリル
アミドがある。このほかジアセトンアクリルアミドやビ
ニルピロリドンなどの単量体も使用される。水酸基を有
する単量体としては２−ヒドロキシエチル（メタ）アク
リレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレートな
どのヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートやヒドロ
キシポリアルキル（メタ）アクリレートがある。カルボ
キシル基を存する単量体としてはアクリル酸、メタクリ
ル酸などのα−β不飽和カルボン酸、マレイン酸、無水
マレイン酸；マレイン酸フチルエステルなどのモノアル
キルマレイン酸エステル；フマル酸、クロトン酸などが
ある。これらの酸化合物は１例えば、ナトリウム。

カリウムなどのアルカリ金属やマグネシウム、バリウム
、カルシウムなどのアルカリ土類金属の塩であってもよ
い。

このような親水性基を有する共重合体をアクリル系感圧
性粘着剤の調製に利用すると、後述のアクリル系高分子
微細粒子の生成が容易になる。粘着剤と薬物との相溶性
も向上する。親水性基を有する単量体は、共重合成分と
して０．１〜９０モル％。

好ましくは１〜６０モル％の割合で共重合体中に含有さ
れる。

共重合体成分として、上記以外のラジカル重合性単量体
９例えば、酢酸ビニル、醋酸ビニルなどのビニルエステ
ル；スチレン、α−メチルスチレン、アクリロニトリル
、塩化ビニル、エチレン。

プロピレンなどのα−オレフィン；ブタジェン。

イソプレンなどのジエン系単量体が含有されていてもよ
い。

本発明に用いられる薬物は特に制限されることはなく、
貼付剤に通常用いられる薬物はいずれも使用可能である
。その例としては、フエノハルビタール、アモバルビタ
ール、シフロバルビタール。

バルビタールなどの催眠薬；コルチゾン、酢酸コルチゾ
ン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン。

酢酸プレドニゾロン、フルドロキシコルチゾン。

トリアムシノロン、デキサメタシン、ヘタメサゾン、サ
リチル酸ナトリウム、メフェナム酸、フルフェナム酸、
インドメタシン、ジクロフェナック。

フルルビプロフェン、アスピリンなどの抗炎症薬；ディ
アゼパム、ニトラゼパム、クロロプロマシンなどの向精
神薬；テオフィリン、カフェイン、テオブロミンなどの
中枢刺激策；リドカイン、ヘンシカイン、プロ力インな
どの局所麻酔薬；アセチルコリン、ピロカルピンなどの
コリン作動薬；スコポラミン、アトロピンなどの抗コリ
ン作動薬；ノルアドレナリン、アドレナリン、エフェド
リンなどのアドレナリン作動薬；ディペナミン、フェノ
キシベンザミンなどのアドレナリンリセプター遮断薬；
テトラエチルアンモニウム、ヘキサメトニウム、ペント
リウム、クロロイソンダミンなどの神経節遮断薬；ニト
ログリセリン、イソソルバイトシナイトレート、ジピリ
ダモール、四硝酸ペンタエリスリトール、四硼酸エリス
リトール、。ニフェジピンなどの狭心症治療薬；プロプ
ラノロールなどの抗不整脈薬；クロニジン、カリクレイ
ンなどの抗高血圧薬；ヘンドロフルメチアジド、ハイド
ロチアジド、シクロペンチアジドなどの利尿薬；ヘパリ
ンナトリウム、ワルファリンナトリウムなどの抗凝血薬
；ジフェンヒドラミン、ジフェニルイミダゾールなどの
抗ヒスタミン薬などが挙げられる。

水溶性薬物を用いた場合には、特に、初期放出性の高い
貼付剤が得られる。水溶性薬物には、ジクロフェナック
ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ゴールドチオマレ
イン酸ナトリウム、アセチルコリン、スコポラミン、ア
トロピン、テトラエチルアンモニウム、ヘキサメトニウ
ム、ベントリニウム、ヘパリンナトリウム、ワルファリ
ンナトリウムなどがある。

薬物の使用は、薬物の種類や貼付剤の使用目的などに応
じて適宜定められるが９通常、アクリル系高分子１００
重量部に対し、０．１〜２００重量部の割合である。

粘着剤中には、薬物の経皮吸収を促進させるために、吸
収助剤が配合されていてもよい。吸収助剤としては例え
ば、ミリスチン酸イソプロピル。

セバシン酸ジエチル、スクアレン、スクアラン。

流動ハラフィン、プロピレングリコール、ポリプロピレ
ングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリ
コール、グリセリン、水、オクチルオキシステアレート
　ラノリンアルコール、セシルアルコール、ステアリル
アルコール、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルム
アミド、エチレングリコール千ノエチルエーテルなどが
挙げられる。　吸収助剤の使用量は用いられた薬物を溶
解するに足りる量であって、かつアクリル系高分子１０
０重量部に対し、１〜１００重量部とくに２〜２５重量
部の割合であることが好ましい。

貼付剤を調製するときには、まず、上記共重合体である
アクリル系高分子を適当な溶剤に溶解させる。溶剤とし
ては酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル系溶剤；ア
セトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶剤；およ
び、トルエン、キシレン、ヘキサンなどの炭化水素系溶
剤が用いられる。、このアクリル系高分子溶液に薬物お
よび必要に応じて吸収助剤などの添加剤が加えられる。

ただし、これらは後述の貧溶媒添加時に同時に、もしく
はアクリル系高分子微細粒子の析出後に加えられてもよ
い。

得られたアクリル系高分子溶液に該アクリル系高分子の
貧溶媒が添加される。ここで、貧溶媒とは９本発明にお
けるアクリル系高分子を溶解しないか、もしくはその少
量を溶解し得ても大部分を溶解することなく膨潤させる
にとどまる溶剤をいう。そのような貧溶媒としては、メ
タノール、エタノール、イソプロパツールなどのアルコ
ール；水などが用いられる。貧溶媒が添加されると、溶
解しているアクリル系高分子の一部が酢酸エチルやトル
エンなどの最初に使用された溶媒の溶解作用に抗して析
出する。析出するアクリル系高分子は、貧溶媒により不
溶化しやすい比較的分子量の大きな部分であると考えら
れる。貧溶媒の添加量は、その種類、アクリル系高分子
の種類や分子量などによって多少異なるが、溶液中のア
クリル系高分子の一部を凝集・析出させ、混合後におい
ても溶液中の析出凝集微細粒子が再び溶解することなく
存在させるに足りる量であればよい。通常。

溶液中の溶媒と貧溶媒との合計量に対し、１〜８０重量
％、好ましくは５〜５０重量％で添加される。

貧溶媒とアクリル系高分子溶液との混合物は１例えば、
攪拌機などの手段により機械的剪断応力下で攪拌されれ
ば、析出したアクリル系高分子は微細粒子となり溶液中
に分散する。この微細粒子は。

溶媒が貧溶媒によって希釈されているため、ＰＲ拌され
ても再び溶解されず、均一に分散する。微細粒子の形成
は貧溶媒添加後の混合溶液の白濁、光透過性の低下、顕
微鏡観察などによって確認されうる。？ａ細粒子の粒径
は０．１〜５００μｍ、好ましくは０．５〜５０μｍで
ある。

このようにして、薬物を含有し、アクリル系高分子の一
部が微細粒子となって分散した薬物含有アクリル系高分
子懸＠液が得られる。この薬物含有アクリル系高分子懸
濁液を用いて支持体表面に。

アクリル系悪玉性粘着剤層が形成される。通常。

該懸濁液を支持体表面に塗布・乾燥することにより粘着
剤層が形成される。乾燥時には必要に応じて加熱され、
溶媒および貧溶媒が蒸発・除去される。

粘着剤層が形成される上記支持体としては、ポリエチレ
ン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、
ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、酢酸ビニル−塩
化ビニル共重合体、ポリアミド、ポリエステル、ポリウ
レタン、アクリル樹脂、酢酸セルロース、エチルセルロ
ース、セロハンなどの高分子材料のフィルム：アルミニ
ウム箔などの金属箔；祇；不織布；織布などが挙げられ
る。皮膚面に貼り付けて用いられるため、柔軟性を有し
薬剤不透過性の支持体が好ましい。支持体表面には粘着
剤との接着性を向上させたり透湿性を付与する目的でコ
ロナ放電処理などが施されていてもよい。

このようにして得られる貼付剤のアクリル系感圧性粘着
剤は、上記薬物含有アクリル系高分子懸濁液の溶液部分
の溶媒が除去されて生じた均質な高分子層と、その中に
分散されたアクリル系高分子微細粒子とから構成される
アクリル系高分子マトリックスである。微細粒子の周囲
には徽細な間隙が存在するためマトリックス中に含有さ
れる薬物は、微細粒子を含有しない高分子層に溶解した
状態で存在するよりもはるかに拡散が容易である。

そのため、貼付剤が皮膚表面に貼付されたとき。

薬物の皮膚表面への移動が容易になされうる。他方、微
細粒子の生成時に薬物の一部が粒子中に含有されたり、
生成した微細粒子表面に薬物が吸着されうる。そのため
、アクリル系高分子の飽和溶解度以上の量の薬物がマト
リックス中に存在し得。

薬物を多量に含量する貼付剤を調製することが可能にな
る。高分子微細粒子が存在するため、薬物が迂回して放
出され、そのため、薬物放出の持続性も良好である。ア
クリル系高分子マトリックス中における薬物の保持性も
良好であり、長時間貼付剤を保存しても、粘着剤層表面
への薬物の析出がない。飽和溶解度以上の薬物を安定に
含有するととが可能であるため、使用するアクリル系高
分子は９通常は薬物を大量に溶解し得ないような極性の
低いものであってもよい。極性の低いアクリル系高分子
は薬物との相互作用が小さいため薬物の放出率が高いと
いう利点を有する。従って、薬物の皮膚への移行率が高
い、言いかえれば、生物学的利用率の高い貼付剤が得ら
れうる。

（実施例） 以下に本発明を実施例につき説明する。

去１１」１ ブチルアクリレート５５モル％、２−エチルヘキシアク
リレート１０モル％、２−エチルへキシルメタアクリレ
ート３０モル％、ジアセトンアクリルアミド５モル％か
らなる共重合体の２５％酢酸エチル溶液を調製した。こ
の酢酸エチル溶液４００重量部に、ジクロロフェナック
ナトリウム１０重量部を溶解したメタノール溶液３００
重量部を加え、ディシルバーにより７０００　ｒｐｍで
２０分撹拌して共重合体の微細粒子の分散された乳白濁
状のアクリル系高分子懸濁液を得た。この懸濁液を剥離
紙上に乾燥後の厚さが５０μｍとなるように塗布し、　
７０℃で２０分間乾燥後ポリスチレン−酢酸ビニル共重
合体フィルムに転写して貼付剤を得た。この貼付剤を用
いて水溶出試験を行った。その結果を表１に示す。

貼付剤を６０℃で１ケ月間保存後の水溶出試験を行った
が、溶出性の変化はほとんどなく、薬物析出などの外観
の変化も認められなかった。なお、実施例１〜３および
比較例１〜３における水溶出試　　　　　１験では、貼
付剤を直径５０．５ｍの円形に切りとり。

２０℃の水に浸漬したときの薬物の溶出率を測定した。

此１石江１ 実施例１と同一の組成の共重合体４００重量部に。

ジクロフェナックナトリウム１０重量部、エタノール−
００重置部、イソプロパツール３０重量部を加えて透明
な均一溶液を得た。これを剥離紙上に塗布し７０℃で２
０分間乾燥後、ポリエチレン−酢酸ビニル共重合体フィ
ルムに転写して粘着剤層の厚みが５０μｍの貼付剤を得
た。乾燥後の貼付剤の粘着剤層中の薬物は均一に溶解せ
ず、薬物の結晶が分散したものであった。得られた貼付
剤について、実施例１と同様に水溶出試験を行った。そ
の結果を表１に示す。

実施例１および比較例１で用いた共重合体へのジクロフ
ェナックナトリウムの飽和溶解度は５重量部以下であり
、実施例１と比較例１は共に飽和溶解度以上のジクロフ
ェナックナトリウムを含有させた貼付剤である。上記結
果から、共重合体の均一溶液から粘着剤層を形成する通
常の方法では。

粘着剤層表面に薬物の析出が認められるのに対し。

本発明により得られた共重合体マトリックスの粘着剤は
飽和溶解度以上の薬物を安定に含有しうろことが明らか
である。さらに、実施例１で得られた貼付剤では薬物の
放出性がすぐれている。水放出性が大きい程、貼付した
場合の皮膚からの吸収性が大きくなることが知られてお
り１本発明の貼付剤は薬物吸収性を高いことがわかる。

失族適主 ブチルアクリレート６１モル％ｌ　２−エチルへキシル
メタクリレート３０モル％、ジアセトンアクリルアミド
９モル％からなる共重合体の２５％酢酸エチル溶液を調
製した。この酢酸エチル溶液４００重量部にインドメタ
シン８重量部とメタノール２００重量部を加え、ディシ
ルバーにより７０００　ｒｐｍで２゜分攪拌して共重合
体の微細粒子が分散されたアクリル系高分子懸濁液を得
た。この懸濁液を剥離紙上に乾燥後の厚みが５０μｍと
なるように塗布し。

７０℃で２０分間乾燥後、ポリエチレンフィルムに。

転写して貼付剤を得た。実施例１と同様の方法で水溶出
試験を行い、その結果を表２に示す。貼付剤を室温で６
ケ月保存した後に水溶出試験を行ったが、その溶出性に
変化はなく、薬物の析出などの外観変化も認められなか
った。

ル較拠主 実施例２と同一の組成の共重合体の２５％酢酸エチル溶
液４００重量部に、インド量論タ９フ８重景部を加え、
透明な均一溶液を得た。これを用いて実施例２と同様の
方法で貼付剤を得た。貼付剤の製造直後の水溶出試験の
結果を表２に示す。貼付剤を室温に６ケ月保存したとこ
ろ貼付剤の粘着剤層に薬物の析出が見られた。薬物の析
出した粘着剤について水溶出試験を行ったところ、製造
直後に比べて水溶出率はさらに大幅に低下していた。

表２　薬物の水溶出率（％） 実施例２および比較例２で用いた共重合体のインドメタ
シンの飽和溶解度は６重量部以下であった。上記結果か
ら１本発明によれば飽和溶解度以上の薬物を薬物が析出
することなく含有し、かつ薬物放出性の高い貼付剤を調
製することのできることが明らかである。

裏権桝主 ２−エチルへキジルアクリート６５モル％、ビニルピロ
リドン３５モル％からなる共重合体の２５％酢酸エチル
溶液を調製した。　この酢酸エチ゛ル溶液４００重量部
に、ジクロフェナックナトリウム１０重量部とメタノー
ル４５０重量部からなる溶液を加え。

ディシルバーにより３０００　ｒｐｍで１０分間攪拌し
、乳白濁状の共重合体の微細粒子の分散されたアクリル
系高分子懸濁液を得た。これを剥離紙上に乾燥後の厚み
が５０μｍとなるように塗布し、７０℃で２０分間乾燥
後、ポリエチレン−酢酸ビニル共重合フィルムに転写し
て貼付剤を得た。水溶出試験を行い、その結果を表３に
示す。貼付剤を６０℃で１ケ月間保存した後の溶出性に
変化はなく、薬物の析出などの外観の変化も認められな
かった。

ル較桝主 実施例３と同一組成の共重合体溶液４００重量部にジク
ロフェナックナトリウム１０重量部、エタノール１００
重量部、イソプロピルアルコール３０重量部を加えて、
透明で均一な溶液を得た。この溶液を用い、実施例３に
準じて貼付剤を得た。得られた貼付剤を６０℃で１ケ月
保存したところ薬物の析出が、見られた。貼付剤製造直
後の水溶出試験の結果を表３に示す。なお、実施例３お
よび比較例３で用いた共重合体への薬物の飽和溶解度は
１０％以下であった。

（発明の効果） 本発明によれば、このように、飽和溶解度以上の薬物を
均一にかつ安定に含有する感圧性粘着側層を有する貼付
剤が簡単な方法で得られる。そのため、所望の濃度の、
特に高濃度の薬物を含有する貼付剤が得られうる。貼付
剤における薬物の生物学的利用率も高く、皮膚表面に貼
付したときの薬効も長時間持続する。薬物が高濃度に含
有される場合にも貼付剤の保存中に薬物が析出すること
がなく、保存中に薬物が変質することもない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アクリル系感圧性粘着剤層が支持体表面に設けられ
   、 該アクリル系感圧性粘着剤は、アクリル系高分子の微細
   粒子が分散されたアクリル系高分子マトリックスであり
   、 該アクリル系高分子マトリックスが該アクリル系高分子
   の飽和溶解度以上の量の薬物を含有する貼付剤。 ２、前記アクリル系高分子が（メタ）アクリル酸エステ
   ルを主成分とし、親水性基を有する単量体を共重合成分
   として含有する共重合体である特許請求の範囲第１項に
   記載の貼付剤。 ３、親水性基を有するアクリル系高分子溶液に該アクリ
   ル系高分子の飽和溶解度以上の薬物を加える工程、 該アクリル系高分子溶液に該アクリル系高分子の貧溶媒
   を加えて混合し、該アクリル系高分子の一部を微細粒子
   として析出させる工程、および該薬物と該アクリル系高
   分子の微細粒子とを含む懸濁液を用いて支持体表面に感
   圧性粘着剤層を形成する工程、 を包含する貼付剤の製造方法。 ４、前記親水性基を有するアクリル系高分子が（メタ）
   アクリル酸エステルを主成分とし、親水性基を有する単
   量体を共重合成分として含有する共重合体である特許請
   求の範囲第３項に記載の方法。