JP4319345B2 - ブロックコポリマー - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、接着剤及び／又は薬剤保持手段として経皮パッチ(transdermal patches)において有用なブロックコポリマー、同じくそのようなブロックコポリマーを含む経皮パッチに関する。
【０００２】
【従来の技術】
経皮パッチは、製薬工業において良く知られ且つ患者の皮膚への薬剤の送達のために用いられる。経皮パッチの使用による薬物送達(drug delivery)は、経口送達法に優る多くの有効性を有する。例えば、その薬剤は間隔をおいてというよりむしろ長期間にわたり、より高い投薬量で連続的に提供されるであろうし、且つ該パッチは適用と使用が容易である。
【０００３】
該パッチは、皮膚に接着することをパッチに与えるような接着部分を有する必要がある。経皮パッチにおける使用のために適した接着剤は、接着性(adhesion)、粘性(tack)及び粘着性(cohesion)を含む一定の特性を備えるべきである。接着性は、表面へその接着剤を貼り付けるための力に関する。粘性は、その接着剤が表面との結合を形成できる速度に関し、また粘着性は、接着剤の最初の強度と、外部ストレス下におかれた場合に分離に抗するその能力に関する。特に良好な粘着性が経皮パッチのきれいな取り外しのために必要である。
【０００４】
接着剤の主要な使用目的は、皮膚に対しパッチを添付するためとされ得る。しかしながら、構成成分の量を減じるために、且つそれ故にパッチを作製するために必要な費用がかさむために、可能である場合、接着剤に混入するべき送達させるべき薬剤のためにそれは好適である。
【０００５】
多くの接着剤が、経皮パッチにおいて使用するために既に利用されている。アクリルポリマーは、これらがポリマーの組成を変更することによって容易に調整され得る接着特性を持つとして、普通に使用される。
【０００６】
経皮パッチに関して、US-A-5413776は、Ｎ-ビニル-２ピロリドンのポリマー部分と組み合わせたアクリル酸ポリマー部分とからなるコポリマー接着剤の使用を開示する。EP-A-450986は、特にニコチンの誘導体用の、ケイ酸無水物と組み合わせたメタクリル酸アルキル(コ)ポリマーの使用を開示する。両方の接着剤はアクリル酸コポリマーである。
【０００７】
EP-A-0450986は、多官能モノマーが、コポリマー鎖間の化学的架橋を提供するようにコポリマーとして包含され得ることをさらに開示する。化学的架橋は、重合の度合を増し、且つかくして接着剤の粘着性を増すと思われる。
【０００８】
ブロックコポリマーもまた経皮パッチ用の接着剤として使用されている。ブロックコポリマーは、Ａ−Ｂ−Ａ又は(Ａ−Ｂ)_n形構造において結合され得る‘硬質’(Ａ)と‘軟質’(Ｂ)セグメントの混合物からなる(参照．Block Copolymers : Overview and Critical Survey, Noshay and McGrath, 1977)。硬質セグメントの会合は接着剤の接着特性を改善する、物理的架橋の度合を提供すると思われる。ブロックコポリマー接着剤のそのような実例の一つは、例えばShellによって作製されるＡ−Ｂ−Ａ形ブロックコポリマー接着剤であるポリスチレン−ポリイソプレン−ポリスチレン(ＳＩＳ)である。この接着剤は、接着剤に適当な粘性を提供するために補足の接着剤の使用が要求される。
【０００９】
US5,066,728は、フェニルブタジエンの末端ブロックと、イソプレン又はブタジエンのような共役したジエンのエラストマー中央ブロックとを含むマルチブロックコポリマーを開示する。該コポリマーは、その架橋が、ゴム質材料で生じる最小の架橋と共に、ポリマー中の末端ブロックドメインに主として制限されるように、電子ビーム照射によって架橋可能である。粘性樹脂とコポリマーのブレンドは、キュア可能な感圧接着剤を提供する。
【００１０】
JP-62036412Aは、塩化ビニルとブロックコポリマーのグラフと共重合によって製造される塩化ビニル樹脂を開示し、ここで該コポリマーは、架橋される軟質セグメントを含む。報告によればその樹脂は、優れた耐衝撃性、耐水特性及び曲げ弾性を有する。
【００１１】
WO-97/01589もまた、光学的品質、染色性、耐候性又は衝撃割れ及び成型用組成物におけるストレス割れに対する安定性に影響を与えることにおいて使用するのに好適なグラフトコポリマーを開示する。そのグラフトコポリマーは、少なくとも１のアクリル酸モノマーを伴う軟質セグメントと、少なくとも１の芳香族ビニルモノマーを含む硬質セグメントを含む。その軟質セグメントは架橋され、且つ硬質と軟質セグメントは重層される。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
多くの接着剤が経皮パッチにおける使用のために利用可能である一方、優れた粘性、粘着性及び改善された薬剤保持能力を所有する経皮パッチ接着剤の更なる必要性がある。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
驚くべきことに、ブロックコポリマーの軟質セグメント間の架橋の度合が、特に粘着性と薬剤保持特性に関して増大した特性を有するコポリマーをもたらすことができることがここに見出している。
【００１４】
かくして、最初の態様において、本発明は、薬剤保持特性を有している架橋ブロックコポリマーを提供し、該ブロックコポリマーは、硬質と軟質セグメントを有し、その軟質セグメント間に架橋があることを特徴としている。
【００１５】
好ましくは、該ブロックコポリマーは、アクリルブロックコポリマーである。それはまた、ブロックコポリマーが、好ましくはそれ自身について、しかしまた経皮パッチの作製において通例使用されるそれらのような１又はそれ以上の物質と結合して接着剤として作用することができることが好適である。
【００１６】
かくして、好ましい態様において、ブロックコポリマー、好ましくは接着剤として使用するために好適である、軟質セグメント間の化学架橋の度合があることを特徴とする、軟質と硬質セグメントを含む、アクリルブロックコポリマーが提供される。
【００１７】
【発明の実施の形態】
ここで用いたような用語「薬剤」は、経皮パッチを経て投与するのに好適な何れかの物質又は化合物に関することが予期されるであろう。薬剤保持特性を有する物質は、薬剤の吸収又は吸着が可能な物質であるとしてここに解される。その物質が経皮パッチを経て調合される薬剤に供される場合において、そのような吸収及び／又は吸着が少なくとも部分的に可逆的とされるべきであることが予期されるであろう。
【００１８】
本発明のブロックコポリマーは、実用の様式において作製することが簡単であり、且つそれの薬剤保持及び／又は接着／粘着特性について選択され得る。従って、周知の接着剤を用いて現に可能とされるよりもより大量の薬剤の送達を与える、同じく使用されるパッチの綺麗な除去を提供する、経皮パッチに使用するための接着剤を提供することが可能である。
【００１９】
ここで用いたような用語「ブロックコポリマー」は、端部で一緒に接合された２又はそれ以上の化学的に類似していないポリマー構造から構成されるマクロ分子に関する(Block Copolymers: Overview and Critical Survey, Noshay and McGrath,1977)。これらの類似していないポリマー構造、セクション又はセグメントは、ブロックコポリマーの「ブロック」を表す。該ブロックは、Ａ−Ｂ構造、Ａ−Ｂ−Ａ構造、又はマルチブロック(Ａ−Ｂ)_n-系(ここでＡとＢは、ブロックコポリマーの化学的に異なったポリマーセグメントである)に一般に配置され得る。
【００２０】
本発明のブロックコポリマーは、Ａ−Ｂ−Ａ構造、殊にＡとＢの一方がアクリル型ポリマー単位であることが好適とされる。本発明はまた、Ａ−Ｂ−Ｃブロックコポリマーのような、３つ又はそれ以上の異なる「ブロック」を持つ、ブロックコポリマーにも適用されることが予期されるであろう。しかしながら、利便性のために、ブロックコポリマーに対する以下の参考は、ＡとＢサブユニットのみと仮定されるであろうが、しかしそのような参考例はまた、他に特定されていない限り、２の異なるサブユニットよりも多くを有するブロックコポリマーをも包含する。
【００２１】
ブロックコポリマーの特性が、ＡとＢブロックの本質によって非常に大きく左右されることが予期されるであろう。ブロックコポリマーは通例、「硬質」と「軟質」セグメントの両方を所有する。「硬質」セグメントは、室温より高いガラス転移温度(Ｔ_g)及び／又は溶融温度(Ｔ_M)を有するポリマーであり、一方「軟質」セグメントは、室温より低いＴ_g(及びことによるとＴ_M)を有するポリマーである。その異なるセグメントは、ブロックコポリマーに異なる特性を与えると思われる。理論によって制約されることなしに、分離したブロックコポリマーの硬質セグメントは、ブロックコポリマーの中に物理的架橋をもたらし、それによってブロックコポリマーの粘着特性を助長すると思われる。本発明のブロックコポリマーの硬質セグメントがそのような物理的に密接した会合を形成することは特に好適である。
【００２２】
本発明は好ましくはアクリルブロックコポリマーに関する。アクリルブロックコポリマーにおいて、該ブロックコポリマーのブロックの少なくとも１つは、アクリル酸ポリマー又はアクリル酸誘導体のポリマーである。そのポリマーは、真に一つの繰り返しモノマー種から構成され得る。しかしながら、モノマー種の混合物が、ブロックがそれ自身においてコポリマーとされ得るように、そのブロックのそれぞれを形成するために使用され得ることが予期されるであろう。異なるモノマーの組合せの使用は、得られるブロックコポリマーの各種の特性に影響を与えることができる。特に、使用されるモノマーの比率又は性質における変化は、１のモノマー種より多くで構成されるべきブロックコポリマーの軟質セグメントのために一般的に有効となるように、接着性、粘性及び調節されるべき粘着性のような特性を与える。
【００２３】
アクリル酸アルキル及びメタクリル酸アルキルが該ブロックコポリマーの軟質部分を形成するために重合されることが好適である。アクリル酸アルキル及びメタクリル酸アルキルは、粘性と接着性の特性を提供すると思われる。好適なアクリル酸アルキル及びメタクリル酸アルキルは、たとえ他の適当なアクリル酸とメタクリル酸エステルが当業者に容易に予期されるであろうとしても、アクリル酸ｎ−ブチル、メタクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸２−エチルブチル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸デシル、メタクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル、メタクリル酸ドデシル、アクリル酸トリデシルとメタクリル酸トリデシルを含む。アクリルブロックコポリマーは、アクリル酸アルキル又はメタクリル酸アルキル(コ)ポリマーの少なくとも５０重量％を含むことが好ましい。
【００２４】
極性モノマーは、ある種の薬剤、特に親水性薬剤の溶解性を増大するためにそれが望まれる場合、アクリル酸アルキル又はメタクリル酸アルキルと有効に共重合される。アクリル酸アルキル又はメタクリル酸アルキルと共重合することができる好ましい極性モノマーは、例え他のものが当業者に予期されるであろうとしても、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、ビニルピロリドン、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、アクリロニトリル、ジアセトンアクリルアミド及び酢酸ビニルを含む。
【００２５】
ジアセトンアクリルアミド、又はジアセトンアクリルアミドと酢酸ビニルの組合せが、本発明において有用である。ジアセトンアクリルアミド成分は、酢酸ビニルよりも薬剤負荷能力をより有効にすることができるが、酢酸ビニルは商業的に重要である重合化の比率を増す。そのようなケースにおいて、２つの極性モノマーを接着剤中に用いる場合、それぞれのモノマーのレベルは、最適な薬剤保持及び送達を提供するような手法において操作され得る。
【００２６】
上述した通り、軟質セグメントの成分における変化は、その必須の特徴を軟質セグメントの架橋が保持するとしても、ブロックコポリマーの全般的な特性に影響を及ぼす。例えば、ほぼ等しい割合でアクリル酸ブチル及び／又はアクリル酸２-エチルヘキシルのいずれか一方とジアセトンアクリルアミドから必然的になる軟質セグメントが有効な作用をし、及び約３：４：４の重量比が良好な結果を提供する。ジアセトンアクリルアミド、又はメタクリル酸ヒドロキシエチル又は酢酸ビニルのような他の極性モノマーは、例えばこれが接着性を減じることに至るように、軟質セグメントのモノマー混合物の５０重量％より少なく存在させる。しかしながら、粘着性が重要でない場合、薬剤負荷(drug loading)の良好なレベルは過剰な極性モノマーによって得ることができる。そのアクリル酸成分は、例え疎水性及び親水性薬剤の両方に、薬剤負荷の僅かな増加がある、より大きな疎水性側鎖サイズを伴うとしても、通例はアクリル酸２-エチルヘキシルとアクリル酸ブチルの両者で共に又は個別に観測される良好な結果によってより自由に変更し得る。
【００２７】
上記の通り、各種モノマーの比率は、ほぼ等しくすることが一般に好適である。接着性について、８５重量％まで、しかし好ましくは５０と７０重量％の間に形成される無極性部分と共に、軟質セグメントの５０％又はそれ以下の極性成分を持つことが好ましい。上記の例において、これは約７２％(4+4)無極性に対して約１８％(3)極性である。
【００２８】
一般に、選択したモノマーの組合せは接着剤を生じ、且つその接着剤は、経皮パッチに使用するためにそれが適切であるような、良好な薬剤負荷、粘着性及び接着性の組合せを有する。モノマーを変えると共にそれの割合を変える場合、それは良好な薬剤負荷特性を保持することが好適である。
【００２９】
従来技術の接着剤は一般に、約５重量％接着剤までの薬剤負荷が可能である。本発明の組成物に基づくブロックコポリマーは、しばしば１５％を越える負荷が可能であるが、５と１０％の間の負荷が容易に得られる。５％より少ない薬剤負荷は、ブロックコポリマーの構成と製造方法に基づいて時折観測されるが、しかしこれは、特に粘着性のような他の特性が重要とされる場合には、許容し得るものである。
【００３０】
高い薬剤保持特性を持つが接着性が減じられた化合物もまた、薬用パッチに使用するための接着剤として好適となり得る。そのような接着剤は、短時間のみ適用することが必要である経皮パッチにおいて使用するために適当とされ、又は代替的に、該接着剤は、その接着特性を増加するためのエンハンサー、例えばポリエチレングリコール、Azone(登録商標)、ビタミンＥ又は液体パラフィンのような更なる作用物質との組合せにおいて使用され得る。
【００３１】
上記の通り、ブロックコポリマーの硬質部分として使用するために好適なポリマーは、室温より高いガラス転移温度を持つ。硬質セグメントポリマーを形成するのに好適に使用されるモノマーは、例え他の適当なモノマーが当業者に容易に明らかとなるであろうとしても、スチレン、α-メチルスチレン、メタクリル酸メチル及びビニルピロリドンを含む。スチレンとポリメタクリル酸メチルは、本発明のブロックコポリマーの硬質セグメントの形成において使用するために好適であることが見出されている。
【００３２】
ブロックコポリマーの硬質部分は、全ブロックコポリマーの３−３０重量％、特に好ましくは５−１５重量％を構成することが好ましい。
【００３３】
本発明のブロックコポリマーは、軟質部分に化学的架橋の度合を含むことを特徴とする。そのような架橋は、何れかの適当な架橋剤によってもたらされ得る。その架橋剤が、重合の間に軟質セグメントへの混入に適したモノマーの形態であることが特に好適である。好ましくは、該架橋剤は、少なくとも１つが最初の重合化の間に変化せずに保持される傾向にあり、それによって得られるブロックコポリマーの架橋を許す、該モノマーの分子当たり、２又はそれ以上の、ビニル基のようなラジカル重合可能な基を有する。
【００３４】
本発明で使用するために好適な架橋剤は、例え他の適当な架橋剤が当業者に容易に明らかであろうとしても、ジビニルベンゼン、メチレンビスアクリルアミド、ジ(メタ)アクリル酸エチレングリコール、テトラ(メタ)アクリル酸エチレングリコール、ジ(メタ)アクリル酸プロピレングリコール、ジ(メタ)アクリル酸ブチレングリコール、又はトリ(メタ)アクリル酸トリメチロールプロパンを含む。好ましい架橋剤は、ジメタクリル酸テトラエチレングリコールである。架橋剤は該ブロックコポリマーの約０．０１−０．６重量％、特に好ましくは０．１−０．４重量％含まれることが好適である。
【００３５】
それのモノマー成分からのブロックコポリマーの製造方法は、良く知られる。本発明のブロックコポリマー部分は、ステップ成長、アニオン、カチオン及びフリーラジカル法(Block Copolymers,上述)のような何れかの適当な方法によって生産され得る。フリーラジカル法は、溶媒とモノマーを精製する必要がないために、アニオン性重合のような他の方法よりも一般に好適である。
【００３６】
重合化のために適当なイニシエーターは、分子当たり１より多くのペルオキシド部分を持ったポリマーの過酸化物を含む。好適なイニシエーターの一つは‘Perhexa MC'(1,1'-ジ-tertブチル-ペルオキシ-2-メチルシクロヘキサン，日本油脂株式会社)であることが見出されている。この化合物は、ブロックコポリマーの硬質と軟質セグメントの段階的重合を与える２つの第三ブチルペルオキシ基を含む。イニシエーター CH-50-AL(Peroxid-Chemie GmbH)もまた、本発明の化合物の製造において好適であることが見出されている。反応条件の選択は、以前に適切なイニシエーターを選択している当業者の範囲内である。
【００３７】
該イニシエーターは、例えその量の選択が、再度、当業者の範囲内で予期されるであろうとも、ブロックコポリマーの０．００５−０．１重量％の量で、特に好ましくは０．０１−０．０５重量％で使用されることが好ましい。特に、その量は、その混合物の瞬時のゲル化をもたらすほど多くなく、重合化を原則する及び過剰の残留モノマーを残す程低くもないようにすべきことが好ましい。残留モノマーの好ましいレベルは、２０００ｐｐｍより低い。イニシエーターの量は、イニシエーターそれ自身とモノマーの特性のような重要性に基づいて実質上変わるであろうことも予期されるであろう。
【００３８】
本発明のブロックコポリマーは、好ましくは接着剤、特に感圧接着剤とされる。感圧接着剤は、手の押圧によって表面に適用することができ、且つ熱、水又は溶媒によって活性化は要求されない。そのように、それは経皮パッチで使用のために特に好適である。本発明のブロックコポリマー接着剤は、経皮パッチとの組合せにおける使用のために特に好適である。
【００３９】
経皮パッチにおいて現に使用される多くの接着剤は、改善された粘性を提供するために、粘性剤(tackifier)の使用を要する。本発明のブロックコポリマーは、粘性剤無しでの使用に適し、そのようにして特に有効である。しかしながら、本発明のブロックコポリマーはまた、要求され又は望まれるべき粘性剤との組合せにおける使用のためにも好適である。適当な粘性剤は周知であり且つ当業者に容易に明らかとなるであろう。
【００４０】
理論によって制限されることなしに、一般に疎水性相互作用によって結合したコポリマーの軟質セグメントの間の化学的架橋、又は硬質部分の間の物理的架橋の結合は、‘マトリックス-様’構造に帰結すると思われる。硬質セグメントの物理的架橋のみを有するコポリマーは、そのようなマトリックスを形成する可能性が低い。本発明のブロックコポリマーの架橋の両方の形態は、観測される増加した内部強度(粘着性)と顕著に増加した薬剤保持能力の両方を提供すると確信される。
【００４１】
必然的に、硬質セグメントは島、又は節を形成するように、軟質セグメントはこれらの節から及びその間に放射状に広がるように、結合されると確信される。軟質セグメントがＡＢＡ構造のＢセグメントである場合、それは薬剤の入口を与えるために可能な限り長くする必要がある。
【００４２】
本発明のブロックコポリマーにおいて、軟質セグメントの広範な混入の必要がなくなるように軟質セグメントが架橋される場合、その島間の「海」に定義された物理構造がある。これはブロックコポリマー全体のより大きな粘着性に帰結する一方、同時に、短縮された軟質セグメント長さを与え、且つその島の間に大きい、又はより大きな間隔をさらに有する。これはより大きな薬剤保持能力を授ける。軟質セグメント長さが当該分野のそれよりも５０％減じられ又はそれ以下であるとしても、その接着剤はより大きい粘着性をなおも有し且つより容易に製造することもできる(後述)。
【００４３】
薬剤を保持するためのコポリマーの能力は、コポリマー鎖の長さと架橋の度合とに関係する。本発明のブロックコポリマーの改善された薬剤保持能力は、改善された薬剤保持の条件で、接着剤として使用される他のコポリマーと比較してポリマー鎖の長さにおける減少を与える。さらに、ポリマー鎖の短縮は、接着剤の製造において特に有効とされる、ブロックコポリマーの粘性を減じる。
【００４４】
かくして、本発明のブロックコポリマーを含む経皮パッチがさらに提供され、そのブロックコポリマーは接着剤に好適とされる。
【００４５】
ここで用いたような用語「経皮パッチ」は、皮膚に適用され得る、及び皮膚層を、典型的には真皮の上に、好ましくは通して、薬剤又は製薬調製物を送達するために使用され得る何れかの手段を表すために用いられる。経皮パッチは一般に、薬剤不浸透性支持部と接着剤とを含む。その接着剤は、皮膚上にパッチを固定するために奉仕し且つまた薬剤を含むため及び送達のためにも奉仕し得る。経皮パッチは、本発明のブロックコポリマー接着剤との組合せに好適とされる何れかのパッチとして良い。
【００４６】
本発明のブロックコポリマーの増大した薬剤保持能力は経皮パッチの設計においてなされる改善を与えることが予期されるであろう。例えば、現在利用可能なそれよりもより小さいパッチを作ることができ、且つ本発明のブロックコポリマーのより大きな薬剤保持能力と送達によって薬剤の治療的有効量をさらに供給し得る。
【００４７】
本発明のブロックコポリマーはまた、経皮パッチのより直接的な作製をも与える。経皮パッチにおいて使用され得るアクリル系接着剤は、イソシアネートの使用によって通常はそれを硬くするために架橋される。しかしながら、イソシアネート架橋は、その架橋反応が直後に開始されるために、経皮パッチのコーティングの直前に実行する必要がある。もしその接着剤が架橋するためにあまり長い間放置できないならば、それは最早パッチ上にコートできない。しかしながら、本発明のブロックコポリマーは、これは好適な方法とされている、架橋がコーティングの後に起こる様に時間を持たすことができるように、その溶媒が除去される。従って、そのパッチに容易にブロックコポリマーを塗布することができるのみならず、完全な溶液がコーティングの前の期間、保持することもできる。
【００４８】
従って、硬質と軟質セグメントを有し、その軟質セグメント間が架橋されているロックコポリマー、薬剤保持特性を有する架橋したブロックコポリマーの作製のための方法もまた提供され、その方法は、溶液中でそれぞれの軟質セグメントのモノマー構成成分を重合すること、次いでそれぞれ得られた溶液に硬質セグメントの構成成分を加えること、及び何れかの溶媒の留去による架橋化に続き、得られた混合物を重合することを含む。
【００４９】
エバポレーションのような、溶媒又は溶媒系の除去によって本発明の架橋ブロックコポリマーを提供する、そのような完全な溶液もまた提供されている。もしその溶液が、何れかの長さの時間で保管されるものならば、それは析出からポリマーを保護することが必要とされるであろうし、且つこれは懸濁剤又は振とうによるような、周知の手段によって達成されるであろう。それはまた、溶媒が留去されるまで実質的に架橋しないようにされるであろうポリマーのタイプを選択することもまた必要であろう。
【００５０】
経皮パッチ用に使用され得る薬剤不浸透性の支持材の好適な例は、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリアミド、エチレン-酢酸ビニル共重合体(ＥＶＡ)、エチレン-アクリル酸エチル共重合体(ＥＥＡ)、酢酸ビニル-塩化ビニル共重合体、酢酸セルロース、エチルセルロースのフィルム又はシート、それの金属蒸着フィルム又はシート、ラバーシート又はフィルム、延伸合成樹脂シート又はフィルム、不織布、布、織物、紙及び箔を含む。他の支持材は当業者に容易に明らかとなるであろう。
【００５１】
適当な薬剤は、典型的には生物学的に活性な化合物又は治療的、予防的又は他の有益な薬学的又は生理学的効果を有する化合物の混合物である。本発明のブロックコポリマーとの組合せにおいて使用され得る薬剤の実例は、抗不整脈薬、抗凝固薬、抗糖尿病薬、鎮痙薬、抗真菌薬、抗痛風薬、抗マラリア薬、抗ムスカリン剤、抗腫瘍剤、抗原虫剤、チロイド及び抗チロイド剤、抗不安性鎮静薬及び神経弛緩薬、ベータ遮断薬、骨の代謝に影響を及ぼす薬剤、強心薬、キレート剤、解毒薬とアンタゴニスト、コルチコステロイド、鎮咳薬、去痰薬と粘液溶解薬、皮膚科学的薬剤、利尿薬、胃腸薬、全身及び局所麻酔薬、ヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニスト、硝酸塩、ビタミン、オピオイド類似物、副交感神経作用薬、抗喘息薬、筋弛緩薬、刺激薬と食欲抑制薬、交感神経作用薬、甲状腺製剤、キサンチン、脂質調節剤、抗炎症薬、鎮痛薬、抗関節炎薬、鎮痙薬、抗うつ薬、抗精神病薬、トランキライザー、麻酔薬アンタゴニスト、抗パーキンソン病薬、コリン作用薬、抗癌薬、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗生物質、食欲抑制剤、制吐薬、コリン抑制剤、抗ヒスタミン薬、抗片頭痛薬、冠状、大脳又は末梢血管拡張薬、ホルモン剤、避妊薬、抗血栓薬、利尿薬、抗高血圧症薬及び心血管薬を含む。他の薬剤は当業者に容易に明らかとなるであろう。
【００５２】
特有な薬剤の実例は、エストラジオール、レボノルゲストレル、ノレチステロン、テストステロン及びそれのエステルのようなステロイド；ニトログリセリンとイソソルビドニトレートのようなニトロ化合物；ニコチン、スコポラミン；ロルノキシカム、ケトプロフェン、フェンタニル、サルブタモル、セレギリンとクロニジンのようなオキシカム誘導体、同じくその薬学的に許容される均等物と薬学的に許容されるエステル及び薬学的に許容される予期されるような酸と塩基とそのような化合物の塩を含む。
【００５３】
薬剤の上記分類、又は特有な薬剤は、本発明の経皮パッチに使用するために個別に考慮されることが予期されるであろう。
【００５４】
各種の薬剤が先に例示されている一方、幾つかの薬剤が他のものよりも経皮デリバリーシステムにおいてより好適に使用されることが予期されるであろう。経皮デリバリーシステムが薬剤のある量を送達し得る一方、この量は至適な治療の用量とはならないであろう。必然的に、パッチによって送達することができ且つ有用とするためにさらに低いレベルで実質的に結晶化しない何れかの薬剤が、本発明のパッチにおいて有用なものとして意図される。
【００５５】
本発明はまた、皮膚への薬剤のより大きな浸透を与える浸透エンハンサーの使用をも意図する。浸透剤として使用するために適当な化合物は、少なくとも１のアミド結合を含む化合物、乳酸のエステル、乳酸、乳酸の塩、ジカルボン酸、ジカルボン酸の塩、クエン酸とクエン酸の塩、Ｏ-アルキル(ポリオキシエチル)ホスファート及び高級脂肪酸のエステル、グリセリンのカルボン酸及びポリオキシエチレンとモノアルコールのエステルを含む。好適なエンハンサーは、ラウリルジ−メタノールアミド、モノラウリン酸グリセリン、三酢酸グリセリン又はポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。
【００５６】
浸透エンハンサーの他の特有の実例は、ＰＥＧ(ポリエチレングリコール)、液体パラフィン、Ａｚｏｎｅ及びビタミンＥを含む。加えて、そのようなエンハンサーは、本発明のブロックコポリマーの接着特性を改善し得ると共に、使用される場合、それはより低い接着特性を持った接着剤を選択するために望まれるであろう。代替的に、そのようなエンハンサーは、低い接着性を有するブロックコポリマーを補充するために使用され得る。
【００５７】
本発明はまた、接着剤中の薬剤の結晶化を妨げるための適当な作用物質の使用を意図する。多くの作用物質が当業者に明らかであろうし、ポリエチレングリコールが一般的に特に効果的である。しかしながら、本発明の接着剤の更なる効果は、得られるべきその化合物が従来技術の系におけるそれらよりも結晶化に対して一般により少ないであろうと思われる。
【００５８】
本発明は、以下の束縛されない実施例をさらに参照しここに説明されるであろう。
【００５９】
【実施例】
実施例１ 薬剤の飽和
薬剤を保持することについての本発明のブロックコポリマーの能力は、経皮パッチ(Kranton D-1101^TM，Shell Chemicals)において用いられたポリスチレン−ポリイソプレン−ポリスチレンベースの接着剤(以下「ＳＩＳ」と称す)と比較した。
【００６０】
その比較実験の目的のために、ＳＩＳブロックコポリマーは、粘性剤(Arkon P-100, アラカワ化学、大阪、日本)及びパラフィンと、それぞれ重量比1:1.6:1.2の比率で混合した。この混合物は、最適化された接着特性を提供する。
【００６１】
３つの薬剤、イソソルビドモノニトレート(ＩＳＭＮ)、インドメタシン及びケトプロフェンを本実施例で使用した。それぞれの薬剤は、薬剤の濃度範囲がそれぞれの接着剤で得られるように２つの接着剤のそれぞれと混合した。それぞれの接着剤／薬剤混合物は、支持フィルムに塗布し、そのフィルムを乾燥させた。乾燥後、そのフィルムは薬剤結晶化について評価した。
【００６２】
より詳細には、本発明の化合物は、最終溶液の３９重量％を形成するように酢酸エチルに溶解した。そのＳＩＳ接着剤は最終溶液の１９重量％の最終濃度に、クロロホルム中に溶解した。それぞれの薬剤は、５重量％の最終濃度にまでメタノール中に溶解した。
【００６３】
接着剤と薬剤の溶液は、異なる薬剤濃度の範囲が生成されるように、適当な割合で一緒に混合した。その混合物は、次いでポリエチレンテレフタレート(以下「ＰＥＴ」と略記した)フィルムに塗布した。その溶媒は、薬剤を含む接着剤の薄層が剥離されるように、６０℃で留去した。全てのフィルムは４８時間５０℃に、次いで室温で４８時間放置した。結晶形成を評価した。
【００６４】
以下の薬剤濃度の範囲を選択した：
ＳＩＳ接着剤 1%, 2%, 3%, 5%, 7.5%, 10%(w/w接着剤)
本発明の接着剤 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%(w/w接着剤)

【００６５】
ＳＩＳ接着剤において１０％以上の薬剤の濃度を得ることは不可能であった。それぞれの薬剤の飽和濃度は、結晶形成が観測されなかった薬剤の最大濃度として表し、決定した。実験の結果は以下の表１中に示した。
【表１】

【００６６】
ケトプロフェンとインドメタシンの両者はＳＩＳ中に実質上利用不可能であるように、本発明の化合物におけるよりも実質上より低い濃度でＳＩＳ接着剤において薬剤が結晶化したことが上記の表から見ることができる。かくして、本発明の化合物は、結晶形成の発生より前に、ＳＩＳよりも非常に多くの量の薬剤を混入することができる。
【００６７】
実施例２ 薬剤送達
ＩＳＭＮを放出する本発明の接着剤化合物の能力をＳＩＳ接着剤のそれと比較した。
【００６８】
経皮パッチは、ＩＳＭＮと結合したそれぞれの接着剤を含むそれぞれを作製した。その試験パッチは、２４時間ボランティアに適用した。この時間経過後、試験パッチを取り外し、残留薬剤レベルを測定した。標準(コントロール)パッチにおけるＩＳＭＮの量を、参照値を得るために測定した。コントロールパッチの全薬剤含量と、試験パッチの残留薬剤含量の比較は、測定すべきパッチからの薬剤放出の全量を与える。
【００６９】
より詳細には、メタノール中のＩＳＭＮの２０重量％溶液を調製した。そのＩＳＭＮ溶液は、望ましい最終薬剤濃度を得るのに十分な量で、ＳＩＳ接着剤又は本発明の接着剤の何れか一方の一定量と混合した。それぞれの接着剤-薬剤混合物を３０μｍＰＥＴフィルム(リリースライナー)上にコートした。乾燥後、接着剤層がＰＥＴ支持フィルム上に成層された。そのフィルムは、直径３ｃｍの円形パッチを形成するため穴開け加工した。
【００７０】
２４時間患者に使用した後、ＳＩＳ接着剤を含むパッチは、ＩＳＭＮを溶解するために２４時間、１５ｃｍ³のクロロホルム中に配した。クロロホルム溶液からＩＳＭＮを沈殿するためにメタノールを用いた。ＩＳＭＮレベルは、高圧液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によって測定した。
【００７１】
本発明の接着剤を含むパッチは、残留ＩＳＭＮを溶解するために、３０ｃｍ³のメタノール中に２４時間配した。ＩＳＭＮの濃度は上記の通りＨＰＬＣにより測定した。
【００７２】
この後者のケースにおいて、メタノール単独は本発明の接着剤から薬剤を放出するために十分であり、クロロホルム工程は要求されない。比較の目的のため、本発明の接着剤からのＩＳＭＮのクロロホルム-メタノール抽出は、単純なメタノール抽出のそれと同一の結果を生じることが示されている。かくして、以下の結果は、直接的に比較可能であり、用いた異なる抽出技法によって影響を及ぼさない。
【００７３】
以下のパッチからの薬剤放出を評価し、その結果を以下の表２中に示した。
【表２】

【００７４】
ＳＩＳ接着剤において５重量％よりも多いＩＳＭＮを提供することは不可能であった。従って、異なる接着剤からの相対的な薬剤放出は、直接的な比較ではない。しかしながら、それはこのケースにおいて重要である薬剤放出の絶対量である。以下の表３は、それぞれの接着剤についてボランティアに対する薬剤放出の有効な最大レベルを示す。
【表３】

【００７５】
上記の表から、本発明の接着剤が用いられる場合に、パッチから放出され得る全薬剤が非常に大きくなることを見出すことができる。これは、薬剤のより大きな初期量を含む本発明の接着剤の能力に関係付けられる。さらに、薬剤放出は２４時間の試験期間後にも本発明のパッチでは継続した。
【００７６】
実施例３ 本発明の接着剤化合物の作製
実施例１と２において用いた接着剤化合物は、２つの合成工程で作製した：
【００７７】
工程１：
アクリル酸２-エチルヘキシルの１１５ｇ、ジアセトンアクリルアミドの８４ｇ、アクリル酸ブチルの１１５ｇと０．７２ｇジメタクリル酸テトラエチレングリコールを、均質な溶液を得るために混合した。その溶液をフラスコに入れ、トルエンの２００ｃｍ³と一緒に酢酸エチルの２００ｃｍ³を加えた。その溶液を窒素下で８０℃に加熱し、次いで酢酸エチルの１０ｃｍ³に溶かした1,1'-ジ-tert-ブチルペルオキシ-2-メチルシクロヘキサンの０．０５ｇを加えた。重合は２４時間処理するように行った。この工程では軟質セグメントを作製した。
【００７８】
工程２：
２４時間後、４５ｇメタクリル酸メチルとトルエンの３００ｃｍ³とを、工程１の混合物に加えたその溶液は、次いで、１２時間継続した第２重合工程を開始するために、９９℃に加熱した。
【００７９】
この時間の後、そのポリマーを冷却用の容器に移した。前架橋ポリマーと表したその得られた溶液を、続いて実験に用いた。この手法において作製したポリマーの平均分子量は、ゲル透過クロマトグラフィーによって３５８，０００Ｄａであると見積もられた。
【００８０】
実施例４ 比較粘着性実験
粘着性(cohesion)を測定するための試験は工業標準ではない。接着剤の粘着強度は、以下の通り測定した。
【００８１】
実施例３のポリマー溶液を支持ストリップに塗布した。その溶液の濃縮は架橋接着剤化合物をもたらした。ストリップの一端を、垂直から２０°で傾けたガラス板に固定した。そのストリップの残りは垂直に吊すために与えられた。次に重りを該ストリップの自由端に吊した。その板から離れるまでのストリップについて得られた時間(即ち、地面に落ちるようなストリップと重りについて)を測定した。
【００８２】
より詳細には、この実施例において、ＳＩＳ接着剤は、本発明の接着剤化合物と比較した。そのＳＩＳ接着剤は、ＩＳＭＮの５重量％を含み、一方本発明の接着剤はＩＳＭＮの１０重量％を含む。
【００８３】
それぞれの接着剤-薬剤混合物の一方をコートした、長さ５ｃｍ及び幅０．６ｃｍのストリップを、ガラス板に接着した。それぞれのケースでの全接着面積は、０．３６ｃｍ²であった。８０ｇの重りを用いた。その測定は２５℃で行った。
【００８４】
板から剥がれるまでの各ストリップの所要時間を以下の表４中に示した。
【表４】

【００８５】
本発明の接着剤は、同じ条件下でＳＩＳ接着剤と比較して、ガラス板から剥離するまで、有意により長くかかることが上記表から見ることができる。従って、本発明の接着剤は、ＳＩＳ接着剤に対して有意に増大した粘着特性を有する。
【００８６】
実施例５ モノマー組成における変化の影響
本発明の接着剤の多くのバリエーションを、その組成における変化の影響を測定するために作製した。
【００８７】
５．１ 最初の変形は粘着性について試験した。試験した組成は以下の表５中に示される。
【表５】

上記の全てのケースにおいて、溶媒はトルエン(500mls)と酢酸エチル(200mls)を用いた。イニシエーターは全てのケースにおいて Perhexa MC(0.05mg)とした。
【００８８】
上記から、組成Ａで表すものが優れた粘着性を持つ接着剤であることを見ることができる。ＢとＣにより得られた結果は、適当な組成物がさらに得られ且つ作製できる幾つかの変形を示す。
【００８９】
組成物Ｄは、ジメタクリル酸テトラエチレングリコールとメタクリル酸メチルの両方の相対的に低いレベルを含む。この接着剤は、それぞれがこれら２つの減じた量のみを有するＢ又はＣと比較して低下した粘着性を有する。
【００９０】
組成物ＥとＦは、経皮パッチに使用するために好適な接着剤として好ましくないゲル様ポリマーを生じ、一方ＸとＹは、ジアセトンアクリルアミド、ジメタクリル酸テトラエチレングリコールとメタクリル酸メチルのそれぞれの低いレベルを有し、且つ弱い粘着性の硬いポリマーを生じた。
【００９１】
５．２ 多くの更なる接着剤を、異なる組成で作製した。これらの組成と性質は以下の表６中に表される。
【表６】

【００９２】
上記から、組成Ｇ，Ｈ，Ｉ，Ｋ，Ｌ，ＭとＮは、適当な粘着及び接着特性との組合せによって良好な薬剤保持特性を示すことを見ることができる。これらの接着性は、経皮パッチと組合せ手使用するために適当である。
【００９３】
高いレベルのジメタクリル酸テトラエチレングリコールとPerhexa MCとを有する化合物ＪとＯは、重合の最初の段階でゲル化した生成物を生じた。そのような組成物は経皮パッチ用の接着剤として使用するために好適でない。
【００９４】
高いレベルの親水性モノマーを持つ化合物Ｐは接着性を持たない生成物を生じた。この化合物は、エンハンサーの存在において接着性が生成することができるようになるまでは、経皮パッチ用の接着剤として使用するために不適当である。何らかの事象において、この化合物は、それの大きな薬剤保持のゆえに、余分の接着剤が必要とされるとしても、薬剤保持剤として経皮パッチに使用するために好適とされ得る。
【００９５】
比較例１ 市販接着剤の粘着性と薬剤負荷能力
経皮パッチに用いられる２つの市販の接着剤を、薬剤ピロキシカムとエストラジオールを用いた薬剤負荷能力について試験した。該接着剤はNational Starch 837-2516とNational Starch 387-2052とした。
【００９６】
それぞれの薬剤は１５分間より大きい粘着性を示した。
【００９７】
National Starch 837-2516は、接着剤１００ｇ当たり、ピロキシカムの４ｇとエストラジオールの４ｇを保持することができた。
【００９８】
National Starch 387-2052は、接着剤１００ｇ当たり、ピロキシカムの４ｇとエストラジオールの２ｇを保持することができた。
【００９９】
かくして上記表６との比較によって、National Starch接着剤は、組成Ｍに等しい薬剤負荷特性を示す一方、薬剤負荷が試験された表６の他の全ての化合物は、その市販製品に対して改善された薬剤負荷を示した。
【０１００】
実施例６ イニシエーターＣＨ-５０-ＡＬの使用
実験は、Perhexa MCに代えて、イニシエーターＣＨ-５０-ＡＬを用いて実施した。ＣＨ-５０-ＡＬは、1,1'-ジ(tert-ブチルペルオキシ)シクロヘキサンであり、且つPeroxid-Chemie GmbHから利用可能である。以下の表７中に記した組成を試験した。
【表７】

Claims (40)

1. 感圧接着剤を含む経皮パッチであって、前記感圧接着剤がアクリル架橋ブロックコポリマーであり、
   前記アクリル架橋ブロックコポリマーは、硬質及び軟質セグメントを有し、Ａ−Ｂ−Ａ構造を有し、前記軟質セグメント間に架橋があり、薬剤保持特性を有するアクリル架橋ブロックコポリマーであって、前記アクリル架橋ブロックコポリマーとＩＳＭＮ（イソソルビドモノニトレート）とを含む組成物とした場合には、組成物中の前記アクリル架橋ブロックコポリマーに対して重量で少なくとも１０％のＩＳＭＮ飽和濃度を組成物が有するために充分な薬剤保持特性を有するものであり、
   前記硬質セグメントが、メタクリル酸メチル又はポリメタクリル酸メチルを含み、
   前記軟質セグメントが、ジアセトンアクリルアミド及び／又は酢酸ビニルと共重合した、アクリル酸ｎ−ブチル及び／又はアクリル酸２−エチルヘキシルモノマー単位、並びに架橋剤のみからなる、
   経皮パッチ。
2. 前記軟質セグメントが、ジアセトンアクリルアミド及び酢酸ビニルと共重合した、アクリル酸ｎ−ブチル及びアクリル酸２−エチルヘキシルのモノマー単位、並びに架橋剤のみからなる、請求項１に記載の経皮パッチ。
3. 前記感圧接着剤が１又はそれ以上のエンハンサーを含む請求項１又は２記載の経皮パッチ。
4. 前記アクリル架橋ブロックコポリマーが、アクリル酸アルキル又はメタクリル酸アルキルのコポリマーを少なくとも５０重量％含む請求項１〜３のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
5. ジアセトンアクリルアミドが少なくとも１の軟質部分の成分である請求項１〜４のいずれか１項記載の経皮パッチ。
6. 接着特性が更なる作用物質（エンハンサー）によって増大される、請求項１〜５のいずれか１項記載の経皮パッチ。
7. 前記エンハンサーがポリエチレングリコール、Ａｚｏｎｅ、ビタミンＥ、又は液体パラフィンである、請求項６記載の経皮パッチ。
8. 前記エンハンサーが、ラウリルジ−メタノールアミド、モノラウリン酸グリセリン、三酢酸グリセリン、又はポリオキシエチレンラウリルエーテルである請求項７記載の経皮パッチ。
9. 前記ブロックコポリマーの硬質部分が全ブロックコポリマーの３〜３０重量％を構成する請求項１〜８のいずれか１項記載の経皮パッチ。
10. 前記ブロックコポリマーの硬質部分が全ブロックコポリマーの５〜１５重量％を構成する請求項９に記載の経皮パッチ。
11. 抗不整脈薬、抗凝固薬、抗糖尿病薬、鎮痙薬、抗真菌薬、抗痛風薬、抗マラリア薬、抗ムスカリン剤、抗腫瘍剤、抗原虫剤、チロイド及び抗チロイド剤、抗不安性鎮静薬及び神経弛緩薬、ベータ遮断薬、骨の代謝に影響を及ぼす薬剤、強心薬、キレート剤、解毒薬とアンタゴニスト、コルチコステロイド、鎮咳薬、去痰薬と粘液溶解薬、皮膚科学的薬剤、利尿薬、胃腸薬、全身及び局所麻酔薬、ヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニスト、硝酸塩、ビタミン、オピオイド類似物、副交感神経作用薬、抗喘息薬、筋弛緩薬、刺激薬と食欲抑制薬、交感神経作用薬、甲状腺製剤、キサンチン、脂質調節剤、抗炎症薬、鎮痛薬、抗関節炎薬、鎮痙薬、抗うつ薬、抗精神病薬、トランキライザー、麻酔薬アンタゴニスト、抗パーキンソン病薬、コリン作用薬、抗癌薬、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗生物質、食欲抑制剤、制吐薬、コリン抑制剤、抗ヒスタミン薬、抗片頭痛薬、冠状、大脳又は末梢血管拡張薬、ホルモン剤、避妊薬、抗血栓薬、利尿薬、抗高血圧症薬及び心血管薬から選択される薬剤を配合した請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
12. 前記薬剤が、ステロイド、又はその塩又はエステルである、請求項１１記載の経皮パッチ。
13. 前記薬剤が、エストラジオール、レボノルゲストレル、ノルエチステロン、テストステロン、又はその塩又はエステルである、請求項１２に記載の経皮パッチ。
14. 前記薬剤がニトロ化合物又はその塩又はエステルである、請求項１１に記載の経皮パッチ。
15. 前記薬剤がニトログリセリン又はイソソルビドニトレート又はその塩又はエステルである、請求項１４に記載の経皮パッチ。
16. 前記薬剤がニコチン又はスコポラミン又はその塩又はエステルである、請求項１４に記載の経皮パッチ。
17. 前記薬剤がオキシカム誘導体又はその塩又はエステルである、請求項１１に記載の経皮パッチ。
18. 前記薬剤が、ロルノキシカム、ケトプロフェン、フェンタニル、サルブタモール、テルブタリン、セレジリン、又はクロニジン、又はその塩又はエステルである、請求項１７に記載の経皮パッチ。
19. 硬質及び軟質セグメントを有し、Ａ−Ｂ−Ａ構造を有し、前記軟質セグメント間に架橋があり、薬剤保持特性を有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の経皮パッチの感圧接着剤として用いるためのアクリル架橋ブロックコポリマーの製造方法であって、
    溶液中で、少なくとも１の架橋剤を含むそれぞれの軟質セグメントのモノマー構成成分を重合すること、
    次いでそれぞれ得られた溶液に硬質セグメントの構成成分を加えて得られた混合物を重合すること、
    次に、何れかの溶媒の留去により架橋すること、
    を含み、イニシエーターが前記硬質セグメントの構成成分を加える前に加えられる方法であり、
    前記硬質セグメントが、メタクリル酸メチル又はポリメタクリル酸メチルを含み、前記軟質セグメントが、ジアセトンアクリルアミド及び／又は酢酸ビニルと共重合した、アクリル酸ｎ−ブチル及び／又はアクリル酸２−エチルヘキシルモノマー単位、並びに架橋剤のみからなる、
    アクリル架橋ブロックコポリマーの製造方法。
20. 前記の少なくとも１の架橋剤が重合の間に前記軟質セグメント中に組み込まれるのに適した少なくとも１のモノマーの形態である、請求項１９に記載の製造方法。
21. 前記の少なくとも１の架橋剤が、２又はそれ以上のラジカル重合可能な基を有する、請求項２０に記載の製造方法。
22. 前記の少なくとも１の架橋剤が、ジビニルベンゼン、メチレンビスアクリルアミド、ジ(メタ)アクリル酸エチレングリコール、テトラ(メタ)アクリル酸エチレングリコール、ジ(メタ)アクリル酸プロピレングリコール、ジ(メタ)アクリル酸ブチレングリコール、及びトリ(メタ)アクリル酸トリメチロールプロパンから選択される、請求項２０又は２１に記載の製造方法。
23. 前記の少なくとも１の架橋剤が、ジメタクリル酸テトラエチレングリコールである、請求項２０又は２１に記載の製造方法。
24. 前記架橋剤が前記ブロックコポリマーの０．０１〜０．６重量％含まれる、請求項２０〜２３のいずれか１項記載の製造方法。
25. 前記架橋剤が前記ブロックコポリマーの０．１〜０．４重量％含まれる、請求項２４に記載の製造方法。
26. 前記イニシエーターが１，１’−ジ−tert−ブチルペルオキシ−２−メチルシクロヘキサンである、請求項１９〜２５のいずれか１項に記載の製造方法。
27. 前記イニシエーターが、前記ブロックコポリマーの０．００５〜０．１重量％の量で用いられる、請求項１９〜２６のいずれか１項記載の製造方法。
28. ジアセトンアクリルアミド及び／又は酢酸ビニルが、何れかの軟質セグメントのモノマーの５０重量％まで含まれる、請求項１９〜２７のいずれか１項に記載の製造方法。
29. ジアセトンアクリルアミド及び／又は酢酸ビニルが、何れかの軟質セグメントのモノマーの１５重量％を超えて含まれる、請求項２８に記載の製造方法。
30. 薬剤を送達するための経皮パッチ用感圧接着剤であって、前記感圧接着剤がアクリル架橋ブロックコポリマーであり、
    前記アクリル架橋ブロックコポリマーは、硬質及び軟質セグメントを有し、Ａ−Ｂ−Ａ構造を有し、前記軟質セグメント間に架橋があり、薬剤保持特性を有するアクリル架橋ブロックコポリマーであって、前記アクリル架橋ブロックコポリマーとＩＳＭＮ（イソソルビドモノニトレート）とを含む組成物とした場合には、組成物中の前記アクリル架橋ブロックコポリマーに対して重量で少なくとも１０％のＩＳＭＮ飽和濃度を組成物が有するために充分な薬剤保持特性を有するものであり、
    前記硬質セグメントが、メタクリル酸メチル又はポリメタクリル酸メチルを含み、
    前記軟質セグメントが、ジアセトンアクリルアミド及び／又は酢酸ビニルと共重合した、アクリル酸ｎ−ブチル及び／又はアクリル酸２−エチルヘキシルモノマー単位、並びに架橋剤のみからなる、
    経皮パッチ用感圧接着剤。
31. 前記軟質セグメントが、ジアセトンアクリルアミド及び酢酸ビニルと共重合した、アクリル酸ｎ−ブチル及びアクリル酸２−エチルヘキシルのモノマー単位、並びに架橋剤のみからなる、請求項３０に記載の経皮パッチ用感圧接着剤。
32. 前記ブロックコポリマーの硬質セグメントが全ブロックコポリマーの３〜３０重量％を構成する請求項３０又は３１に記載の経皮パッチ用感圧接着剤。
33. 前記架橋剤が、前記軟質セグメント中に組み込まれるのに適した少なくとも１のモノマーの形態である、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の経皮パッチ用感圧接着剤。
34. 前記架橋剤が、２又はそれ以上のラジカル重合可能な基を有する、請求項３３に記載の経皮パッチ用感圧接着剤。
35. 前記架橋剤が、ジビニルベンゼン、メチレンビスアクリルアミド、ジ(メタ)アクリル酸エチレングリコール、テトラ(メタ)アクリル酸エチレングリコール、ジ(メタ)アクリル酸プロピレングリコール、ジ(メタ)アクリル酸ブチレングリコール、及びトリ(メタ)アクリル酸トリメチロールプロパンから選択される、請求項３３又は３４に記載の経皮パッチ用感圧接着剤。
36. 前記架橋剤が、ジメタクリル酸テトラエチレングリコールである、請求項３３又は３４に記載の経皮パッチ用感圧接着剤。
37. 前記架橋剤が前記ブロックコポリマーの０．０１〜０．６重量％含まれる、請求項３０〜３６のいずれか１項記載の経皮パッチ用感圧接着剤。
38. 前記架橋剤が前記ブロックコポリマーの０．１〜０．４重量％含まれる、請求項３７に記載の経皮パッチ用感圧接着剤。
39. ジアセトンアクリルアミド及び／又は酢酸ビニルが、何れかの軟質セグメントのモノマーの５０重量％まで含まれる、請求項３０〜３８のいずれか一項に記載の経皮パッチ用感圧接着剤。
40. ジアセトンアクリルアミド及び／又は酢酸ビニルが、何れかの軟質セグメントのモノマーの１５重量％を超えて含まれる、請求項３９に記載の経皮パッチ用感圧接着剤。