JPH0339485B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（技術分野） 本発明は経皮吸収性の薬剤を含有する粘着剤層
が支持体の一面に設けられてなる貼付剤に関す
る。 （従来技術） 従来、皮膚の疾患部の治療のため、又は皮膚を
経由して身体内部の患部や循環系その他の器官へ
薬剤を投与するために、身体に貼り付けて用いる
貼付剤として、支持体の一面に経皮吸収性薬剤を
含有するアクリル系感圧性接着剤層を設けたもの
が、例えば特公昭52−31405号公報等によつて知
られているが、この様に、粘着剤中に薬剤を単に
溶解もしくは分散させたものは、皮膚に薬剤が移
行する等によつて粘着剤中の薬剤濃度が低下する
に従つて急激に皮膚への薬剤移行能が低下し、薬
効の長期持続が困難であるという欠点があり、
又、粘着剤層中に多量の薬剤を含ませようとして
も限度があり、それ以上に含有させても薬剤の分
離、析出が生じて実用にならない。 又、例えば特開昭56−45412号公報に示される
様に、エーテル結合等の極性基が導入された共重
合体からなる粘着剤を用いて薬剤の保持力を向上
させて薬効の持続性向上を計る提案もなされてい
るが、未だ十分とは言えず、該持続性をさらに向
上させることが望まれている。又、粘着剤中に薬
剤を包含するマイクロカプセルを分散させる提案
（特公昭54−16566号公報等）も有るが、薬剤がマ
イクロカプセルから粘着剤層中に移行・拡散する
のに時間がかゝり、かつ十分な量の移行が困難な
ので、薬効のききめが遅く、かつレベルが低いと
いう問題がある。 （発明の目的） 本発明は上記の如き従来の貼付剤の欠点にかん
がみ、薬剤の皮膚への移行、吸収が迅速に行わ
れ、従つて薬効の初期効力にすぐれると共に、薬
効の持続性にもすぐれ、長時間にわたつて薬効を
高レベルで持続することが可能な貼付剤を提供す
ることを目的としてなされたものである。 （発明の構成） 本発明の要旨は、ビニルピロリドンが共重合さ
れたアクリル系共重合体を主成分とし、経皮吸収
性薬剤が溶解もしくは分散された粘着剤層中に、
該粘着剤層の薬剤濃度よりも高濃度で薬剤を包含
する、水によつて膨潤もしくは溶解する高分子物
質よりなる微小粒子が分散せしめられ、該粘着剤
層は柔軟な支持体の一面に設けられてなることを
特徴とする貼付剤に存する。 本発明における粘着剤はビニルピロリドンが共
重合されたアクリル系共重合体を主成分とするも
のであり、該ビニルピロリドンと共重合するアク
リル系単量体としてアクリル酸ブチル、アクリル
酸イソブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸
オクチル、アクリル酸２エチルヘキシル、アクリ
ル酸イソオクチル、アクリル酸デシル、アクリル
酸イソデシル、アクリル酸ラウリル等のアクリル
酸アルキルエステル等や、メタクリル酸メチル、
メタクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタ
クリル酸イソブチル、メタクリル酸２エチルヘキ
シル、メタクリル酸イソオクチル、メタクリル酸
デジル、メタクリル酸イソデシル、メタクリル酸
ラウリル等のメタクリル酸アルキルエステル類が
挙げられ、アルキル基の炭素数４〜12のアクリル
酸アルキルエステル又は同炭素数１〜12のメタク
リル酸アルキルエステルやこれらの混合物が好適
に用いられる。 そして、特に、アルキル基の平均炭素数４〜12
のアクリル酸アルキルエステル50〜90重量％、ビ
ニルピロリドン10〜40重量％及びアルキル基の平
均炭素数１〜12のメタクリル酸アルキルエステル
０〜40重量％を構成成分とするアクリル系共重合
体は、透湿性において本発明の目的を達成するの
に適しており、又、粘着層になされた際の該層中
の薬物の移行性や粘着性も良好であるので、本発
明において好適に用いられる。 次に、本発明においては上記アクリル系共重合
体を主成分とする粘着剤層中に、経皮吸収性薬剤
が溶解もしくは分散されているのであるが、該薬
剤としては、経皮吸収により薬効を奏するか若し
くは患部への皮膚接触により薬効を奏する薬剤は
いずれも用いられることが出来る。本発明に使用
され得る薬剤の具体例としてはニトログリセリ
ン、イソソルビトジニトレート、ペンタエリスリ
トールテトラニトレート、プロバチルニトレー
ト、ジピリダモール、ニフエジピン、プロカイン
アミド、アミルニトレート、マンニトールニトレ
ート等の冠血管拡張剤、狭心症薬、サリチル酸ナ
トリウム、アセチルサリチル酸、サリチルアミ
ド、サリチル酸ジクロフエナツク、ジクロフエナ
ツクナトリウム、インドメタシン、アセトアミノ
フエン、メフエナム酸、フルフエナム酸、アルク
ロフエナツク、イブフエナツク、サリチル酸グリ
コール、コデイン、メペリジン、ナロルフイン、
モルヒネ等の鎮痛・消炎剤、コルチゾン、ヒドロ
コルチゾン、コルチゾンアセテート、ヒドロコル
チゾンアセテート、プレドニゾロン、プレドニゾ
ロンアセテート、フルドキシコルチド、トリアム
シノロン、デキサメタゾン、ベタメサゾン、パラ
メタゾン、フルメタゾン、フルオシノロン、メチ
ルテストステロン、フルオキシメステロン、メド
リゾン、フルオシノロンアセトニド等のストロイ
ドホルモン剤、リドカイン、ペンゾカイン、プロ
カイン、エナバイン、ピペロカイン、テトラカイ
ン、ジブカイン等の局所麻酔薬、ジフエニルヒド
ラミン、ジフエニルイミダゾール、塩酸ジフエン
ヒドラミン、イソサイペンジル、クロルフエニラ
ミン、プロメタジン、ジメンヒドリナート、トリ
ペレンナミン、パーフエナジン、クロルフエナジ
ン、アリンダゾリン、ピリラミン、プロフエンピ
リダミン等の抗ヒスタミン、抗アレルギー剤、ア
セトスルフアミン、クロトリマゾール、エリスロ
マイシン、ペニシリン、テトラサイクリン、オキ
シテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、
パシトラミン、クロラムフエニコール、ストレプ
トマイシン、ネオマイシン、ニスタチン、スルホ
ンアミド類等の抗菌・抗真菌剤、ノスカピン、テ
イポピジン、デキストロメトルフアン、ナトリウ
ムジフエナート等の鎮咳剤、アトロビン、フエノ
バルビタール、アモパルビタール、シクロバルビ
タール、ペントバルビタールナトリウム、セコバ
ルビタール、クロラール、コデイン、ジエチルイ
ソバレロアミド、カルボマール、ナフトキシエタ
ノール、メチルパラフエノール、メススコポール
アミノプロマイド等の鎮静・催眠薬、ジアゼバ
ム、ニトラゼバム、クロロプロマジン、メプロバ
メート、メタゼバム、クロロジアゼポキシド、フ
ルフエナジン、ロラセバム、チオジアジン、レセ
ルビンチオプロパゼート等の精神安定剤、３−
（２アミノプロピル）インドールアセテート、３
−（２アミノブチル）インドールアセテート、フ
エネルジン、イミブラミン、トラニルシプロミ
ン、パルギレン等の精神活力剤、アトロピン、ス
コポラミン、メトスコポラミンオキシフエノニウ
ム、パパベリン、メタンテリン、メトスコポラミ
ンプロミド等の鎮痙剤、ベンドロフルメサイアザ
イド、ヒドロサイアザイド、クロロフエンサイア
ザイド、フルメサイアザイド、クロロチアジド等
の降圧利尿剤、エピネフリン、アンフエタミン、
エフエドリン、ノルエピネフリン等の交感神経興
奮薬、クロニジン、カリクレイン、プロトペラト
リン等の高血圧薬、テオフイリン、テオプロミ
ン、ピクポトキシン、カフエイン等のぜん息薬、
コルチシン、プロベネシード、アログリノール等
の痛風薬、プリミドン、ジフエニルヒダントイン
等の抗てんかん薬などが挙げられる。 そして、該薬剤の使用量は、薬剤の種類、粘着
剤組成、貼付剤の用途・使用目的等によつて適宜
決定されるべきであるが、通常、粘着剤層中に
0.1〜30重量％の範囲の濃度で溶解もしくは分散
されるのが好ましい。 又、本発明においては、前記薬剤が溶解もしく
は分散された粘着剤層中に、同じく薬剤を包含す
る水によつて膨潤もしくは溶解する高分子物質よ
りなる微小粒子が分散せしめられるが、該高分子
物質としては、例えばゼラチン、アラビヤゴム、
ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ソーダ、（メタ）
アクリル酸−（メタ）アクリル酸エステル共重合
体、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート
の重合体又は共重合体、ポリアクリルアミド、ポ
リビニルアルコール、メチルセルローズ、ヒドロ
キシエチルセルローズ、カルボキシメチルセルロ
ーズ、ポリビニルメチルエーテル、メチルビニル
エーテル、無水マレイン酸共重合体又はそのアリ
カリ金属塩、ポリエチレングリコール、ポリプロ
ピレングリコール、ポリエチレンイミン、澱粉、
アルギン酸ソーダ等が挙げられる。 又、前記微小粒子を製造するには、例えば前記
高分子物質の溶液例えば水溶液に薬剤を加えて撹
拌し、次いで乳化の手法により乳化し、これをPH
調整によつて凝集・沈降させて分離し、乾燥して
微小粒子を得る方法や、前記高分子物質の水やア
ルコール等の溶液に薬剤を加え、混合、混練等に
よつて該薬剤を十分に分散させてから乾燥粉砕さ
せる等の方法が適宜採用可能である。そして、微
小粒子の大きさとしては、直径が１〜20μｍのも
のが好適である。 しかして、該微小粒子に包含される薬剤は、本
発明貼付剤に良好なる薬効持続性を付与するため
に、前記粘着剤層中の溶解もしくは分散された薬
剤濃度よりも高濃度とされるのであり、通常は微
小粒子の薬剤濃度を粘着剤層中の薬剤濃度の倍以
上とするのが好ましい。 又、上記微小粒子を前記粘着剤層中に分散せし
めるには両者を加え合せて混練する等適宜な方法
が採用出来るが、両者の量的関係については、微
小粒子が少なすぎれば薬効持続性が低下し、又、
多すぎれば粘着剤層の貼着力が低下する傾向にあ
るので、粘着剤層中のアクリル系共重合体対微小
粒子の高分子物質の割合が重量比で95：５〜１：
１の範囲に入る様にするのが好ましい。 本発明貼付剤は上記微小粒子が分散せしめられ
た前記粘着剤層が柔軟な支持体の一面に設けられ
てなるものであるが、上記支持体としては、ポリ
エチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチ
レン−アクリル酸エステル共重合体、ポリブタヂ
エン、軟質ポリ塩化ビニル、塩化ビニルと酢酸ビ
ニル、エチレン、アクリル酸エステル等との共重
合体、ポリウレタン、ナイロン、ビニロン、ポリ
エステル、ポリプロピレン、ポリビニルアルコー
ル、ポリ（メタ）アクリル酸エステル又はその共
重合体、ポリアミド、繊維素エステル類等から製
せられたフイルム類や天然繊維、合成繊維等から
製せられた織布ないしは不織布が用いられること
が出来、又、該支持体面に前記粘着剤層を設ける
には、前記微小粒子が混合・分散された粘着剤溶
液を該支持体面に塗布・乾燥する方法や、該粘着
剤溶液をシリコーン剥離剤等で処理された剥離紙
上に塗布・乾燥して作成した粘着剤層を支持体面
に圧着する方法等が採用出来る。そして、後記の
方法では、剥離紙が作成された貼付剤の粘着剤層
の保護層を役目を果たすので、該剥離紙の除去は
貼付剤使用に際して行うのが一般的である。 本発明貼付剤は上述の通りの構成のものであ
り、変着剤層主成分が共重合成分としてビニルピ
ロリドンを含むアクリル系共重合体であるので、
薬剤保持性にすぐれ、高濃度で溶解ないしは包含
することが出来る、粘着層中から皮膚への薬剤の
拡散・移行が速やかである、薬剤を高濃度で保持
しても皮膚への接着性が良好である等の貼付剤と
しての好ましい特性を備えたものである。 さらに、該粘着剤層中により高濃度の薬剤を包
含する水膨潤もしくは溶解性の高分子物質からな
る微小粒子が分散せしめられることにより、皮膚
面からの汗等の水分が貼付剤中の上記微小粒子に
到達・吸収されて該微小粒子に溶解ないしは膨潤
作用をおよぼし、それによつて該粒子中の薬剤は
次第に封鎖が解かれて粘着剤層中を移行・拡散し
て皮膚面に達するという機構が付与され、薬剤の
徐放性ないしは持続性にすぐれたものとなる。 この様に、本発明貼付剤は粘着剤の特定樹脂成
分にもとづく前記好ましい特性と、粘着剤層中に
分散せしめられた薬剤含有微小粒子にもとづく薬
剤の徐放性ないしは持続性効果とが相俟つて、使
用初期においてもすぐれた薬効を示すと共に、薬
効の持続性にもすぐれ、長時間にわたつて薬効を
高レベルで維持することが出来るというすぐれた
効果を奏するものである。 （実施例） 以下本発明を実施例にもとづいて説明する、な
お、以下において部とあるのは重量部を意味す
る。 実施例 １ (1) 粘着剤の合成 ビニルピロリドン ……20部 アクリル酸ブチル ……70部 メタクリル酸ブチル ……10部 の組成比から成る単量体混合物を、70％の酢酸
エチルの溶液とし、触媒として、アゾビスイソ
ブチロニトリルを、その全量0.3部を初めの24
時間で、７分割して投入しつつ、60℃で重合
し、その間、酢酸エチル追加によつて、粘度過
上昇を抑え、その後70℃に更に８時間、継続し
て加熱し、20％濃度の溶液を得た。 (2) 薬剤の配合 上記粘着剤溶液に、その非揮発成分100部当
り、薬剤としてイソソルピトジニトレートを15
部の割合で投入・溶解した。 更に、ゼラチン70部に、同じ薬剤を30部の比
率で包含させて作つた平均粒径10乃至15μｍで
あるゼラチン微粒子を、上記粘着剤非揮発成分
100部当り50部の割合で追加投入・撹拌して薬
剤含有粘着剤溶液を調整した。 (3) 貼付剤の作製 薬剤配合した前記粘着剤溶液を、その乾燥後
の厚味が80μｍとなる如くして、シリコーン剥
離紙上に塗工、次いで、厚味100μｍのポリエ
ーテル系ポリウレタンフイルム上に圧着転写す
ることにより貼付剤を作製した。 (4) 比較品１の作製 前記重合後の粘着剤溶液に、その非揮発分
100重量部当りイソソルビドジニトレート15部
を溶解した溶液を用いその後は(3)貼付剤の作製
と同じ方法、条件で比較品を作製した。 (5) 比較品２の作製 前期重合後の粘着剤に、その非揮発分100重
量部当り、イソソビトジニトレートを30重量部
を加えて強制撹拌溶解させた溶液を用い、その
後は(3)貼付剤の作製と同じ方法・条件で比較品
を作製した。 (6) 比較品３の作製 次の組成比 メタクリル酸２エチルヘキシル ……40重量部 アクリル酸２エチルヘキシル ……60重量部 で、その初期溶媒（酢酸エチル）濃度、触媒、
及び触媒量等重合方法及び条件を前記(1)粘着剤
の合成と同じにして重合を行い、26％濃度の粘
着剤溶液を得た。 該粘着剤溶液に、その非揮発分100部当り、
イソソルビトジニトレートを15部を溶かし込
み、前記(3)と同じ方法で比較品を作製した。 (7) 試験結果 () 外観及び粘着性の変化 上記により用意した貼付剤につき、作製直
後、室温60日保存、アルミ箔包装で40℃、60
日保存及びアルミ箔包装で60℃、20日保存の
それぞれについて外観、指触粘着感及びタツ
ク値を調べた。その結果は第１表の通りであ
つた。 なお、タツク値はＪ・DOW法に準拠し
た。

【表】 () 人体貼付実用性試験 粘着シート作製後、室温保存60日後のもの
について、被験者10人に対し、それぞれ試験
片として１cm×１cmを各１枚づつ、上腕部に
同時貼付、24時間後の付着状態を確かめた。 実施例１…10人中 10人付着 比較品１…10人中 10人付着 比較品２…10人中 ２人付着（８人はがれ） 比較品３…10人中 １人付着（９人はがれ） () 家兎貼付血中濃度試験 ８匹の家兎を使用し、室温保存60日後のも
のについて、同じサンプルにつき２匹づつ、
その左右背面にそれぞれ５cm×４cmのサイズ
を各１枚づつ貼付、その上を絆創膏で固定し
て24時間の間に、７回の採血サンプリングを
行い、これをガスクロマトグラフ法にて血中
薬剤（イソルビトジニトレート）の濃度を測
定。相互固体交換実験によつてこれを４回繰
り返した。 その平均値の、測定時間毎の変化は以下の
如くであつた。

【表】

【表】 実施例 ２ (1) 粘着剤の合成 ビニルピロリドン ……30部 アクリル酸２エチルヘキシル ……70部 の組成比から成る単量体混合物を75％の酢酸エ
チル溶液とし、触媒として過酸化ラウロイルを
0.4部使用して、初めの24時間で８回分割投入
を行ないつつ、60℃で重合し、その間酢酸エチ
ルを追加して粘度過上昇を防ぎ、その後70℃で
更に８時間継続して重合を終了し、濃度22.7％
の溶液を得た。 (2) 薬剤の配合 上記粘着剤溶液に、その非揮発分100部当り、
薬剤としてサリチル酸ナトリウムを３部溶解
し、さらに、サリチル酸ナトリウムを20重量％
含有せしめたポリアクリル酸ソーダーの、平均
粒径８乃至12μｍの微粒子を20部混合し撹拌し
て分散させた。 (3) 貼付剤の作製 片面がコロナ放電処理された厚さ50μｍのエ
チレン酢酸ビニル共重合樹脂フイルムの上に、
上記薬剤配合粘着剤を、その乾燥後の重量が
100cm²当り0.7ｇとなるように、転写方式によつ
て塗布し、塗付剤サンプルを得た。 (4) 比較品４の作製 上記重合後の粘着剤に、その非揮発分100部
当り、サリチル酸ナトリウムを７部溶かし込
み、それ以後は本実施例(3)と同じ方法・条件で
同じ基材フイルムに塗布して比較品を作製し
た。 (5) 比較品５の作製 粘着剤として、実施例１(6)で合成した粘着剤
溶液を用い、その非揮発分100部当り、サリチ
ル酸ナトリウムを３部溶かし込み、それ以後は
本実施例(3)と同じ方法、条件で同じ基材フイル
ムに塗布して比較品を作製した。 (6) 試験結果 () 外観及び粘着性の変化 実施例１(7)（）と同様の試験を行つたとこ
ろ、第３表に示される結果を得た。

【表】 () 水中放出試験 薬剤の皮膚移行性の目安として、シートを
温水に浸漬して薬剤がどれ程水中に移行する
かの試験を行つた。 作製直後の貼付剤を３cmφの円形に切断し
て試料とし、各試料を30℃・50mlの水に浸漬
し、所定の時間経過後における薬剤移行量を
液体クロマトグラフ法によつて測定・算出し
た。

【表】 () 人体貼付実用性試験 粘着シート作製後、室温保存60日後のもの
について、被験者10人に対し、試験片として
１cm×１cmを各１枚づつ上腕部に同時貼付、
その付着性能を比較した。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ビニルピロリドンが共重合されたアクリル系
   共重合体を主成分とし、経皮吸収性薬剤が溶解も
   しくは分散された粘着剤層中に、該粘着剤層の薬
   剤濃度よりも高濃度で薬剤を包含する、水によつ
   て膨潤もしくは溶解する高分子物質よりなる微小
   粒子が分散せしめられ、該粘着剤層は柔軟な支持
   体の一面に設けられてなることを特徴とする貼付
   剤。 ２ アクリル系共重合体の構成成分がアルキル基
   の平均炭素数４〜12のアクリル酸アルキルエステ
   ル50〜90重量％、ビニルピロリドン10〜40重量％
   及びアルキル基の平均炭素数１〜12のメタクリル
   酸アルキルエステル０〜40重量％である特許請求
   の範囲第１項記載の貼付剤。