CZ9904757A3 - Blokový kopolymer - Google Patents

Abstract

Popisuje se blokový kopolymer schopný zadržovat léčiva, u něhož mezi měkkými segmenty jsou chemické příčné vazby, přičemž takový blokový kopolymer poskytuje zlepšenou kohesi a kapacitu pro zadržování léčiva. Poskytovány jsou také transdermální náplasti obsahující takové kopolymery, zejménajako adhesiva.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká blokových kopolymerů užitečných pro transdermální náplasti jako adhesiva a/nebo prostředek zadržující v sobě léčivo, stejně jako transdermálních náplastí obsahujících takové blokové polymery.

Dosavadní stav techniky

Transdermální náplasti jsou ve farmaceutickém průmyslu běžně známé a používají se k podávání léků do kůže pacienta. Podávání léku za použití transdermální náplasti má řadu výhod před způsoby orální aplikace. Lék může být na příklad poskytován kontinuálně po dlouhou dobu spíše než v od sebe oddělených vyšších dávkách a náplasti se snadno aplikují a používají.

Náplast musí mít adhesivní část, aby náplast mohla přilnout ke kůži. Adhesivum vhodné pro užívání u transdermální náplasti by mělo mít určité vlastnosti, včetně adhese, lepkavosti a kohese. Adhese se týká síly, se kterou adhesivum ulpívá na povrchu. Lepkavost se týká rychlosti, se kterou může adhesivum vytvářet vazbu s povrchem, zatímco kohese se týká vnitřní soudržnosti a její schopnosti odolávat odtržení, když je adhesivum vystaveno vnějšímu napětí. Dobrá kohese je zvláště nutná pro čisté odstranění transdermální náplasti.

Prvotní použití adhesiva může být přilepení náplasti na kůži. Avšak kde je to možné, je pro lék, který má být podán výhodné, když je inkorporován do adhesiva, aby se snížilo množství komponent a tím i náklady na zhotovení náplasti.

Pro použití v transdermálních náplastech je už dostupná řada adhesiv. Obvykle se používají akrylové polymery, protože ty mají adhesivní vlastnosti, které mohou být snadno modulovány změnou složení polymeru.

V souvislosti s transdermálními náplastmi uvádí US-A-5413776 použití kopolymerního adhesiva tvořeného zčásti polymerem esteru akrylové kyseliny v kombinaci s podílem polymerního N-vinyl-2-pyrrolidonu. EP-A-450986 popisuje specificky pro nikotin použití (ko)polymeru alkylmethakrylátu ve spojení s anhydridem kyseliny křemičité. Obě adhesiva jsou akrylátové kopolymery.

2··· · · · · Μ * · ·· · · · · · ··· · 4 ··

EP-A-450986 dále uvádí, že jako kopolymer může být obsažen multifunkční monomer, který obstará příčné chemické vazby mezi řetězci kopolymerů. Příčné chemické vazby se považují za zvýšení polymerisačního stupně, a tím i kohese adhesiva.

Jako adhesiva pro transdermální náplasti byly použity také blokové kopolymery. Blokový kopolymer se skládá ze směsi tvrdých a měkkých segmentů, které mohou být spojeny podle strukturního typu A-B-A nebo (A-B)_n (viz Block Copolymers: OverView and Critical Survey, Noshay and McGrath, 1977). Spojování tvrdých segmentů je považováno za zajištění stupně fysikálního příčného spojení, který zlepšuje kohesní vlastnosti adhesiva. Jedním takovým příkladem blokového kopolymeru jako adhesiva je polystyren-polyisopren-polystyren (SIS), který je adhesivem z blokového kopolymeru typu A-B-A vyráběného na příklad firmou Shell. Toto adhesivum vyžaduje použití dodatečného, lepkavost působícího prostředku, aby adhesivum získalo vhodnou lepivost.

US 5,066,728 popisuje multiblokový kopolymer obsahující koncové bloky z fenylbutadienu a elastomerní střední bloky z konjugovaného dienu, jako isoprenu nebo butadienu. Kopolymer se dá příčně spojovat ozářením svazkem elektronů tak, že příčné vazby jsou prvotně omezeny na koncové bloky domén v polymeru a v elastické matrici se vyskytuje minimum příčných vazeb. Směsi kopolymeru s lepivými pryskyřicemi poskytují pro léčbu na tlak citlivá adhesiva.

JP-62036412A uvádí vinylchloridové pryskyřice získané roubovanou kopolymerisací vinylchloridu a blokového kopolymeru, při čemž kopolymer obsahuje měkký segment, který je zesíťován. Jak se uvádí, pryskyřice mají výtečnou odolnost při nárazu, vlastnost odolávat počasí a ohybovou elasticitu.

WO-97/01589 popisuje rovněž roubované kopolymery vhodné k použití při ovlivňování optické kvality, barvitelnosti, stálosti vůči počasí nebo pukání při úderu či praskání tlakem v lisovacích směsích. Roubované kopolymery obsahují měkký segment s nejméně jedním akrylátovým monomerem a tvrdý segment obsahující nejméně jeden vinyl- aromatický monomer. Měkký segment je zesíťován a tvrdé a měkké segmenty se překrývají.

Přestože je pro použití v transdermálních náplastech k disposici řada adhesiv, je zde stále potřeba adhesiv pro transdermální náplasti, které mají vynikající lepivost, kohesi a zvýšenou kapacitu pro uložení léčiva.

• · » ·

Podstata vynálezu

Nyní se překvapivě ukázalo, že stupeň příčných vazeb mezi měkkými segmenty blokového kopolymeru může způsobit, že polymer získá zlepšené vlastnosti zejména s ohledem na kohesi a vlastnosti pro ukládání léčiva.

Z prvního hlediska poskytuje tedy předkládaný vynález blokový kopolymer s příčnými vazbami, který má schopnost v sobě zadržovat léčivo, blokový koplymer, který má tvrdé a měkké segmenty charakterisované tím, že jsou v něm mezi měkkými segmenty příčné vazby.

Blokový kopolymer je nejlépe akrylátový blokový kopolymer. Preferuje se také, aby blokový kopolymer byl schopen fungovat jako adhesivum, nejlépe sám o sobě, avšak i ve spojení s jednou nebo více substancemi jako jsou ty, které jsou typické pro užívání ve výrobě transdermálních náplastí.

Preferovaným hlediskem je zde tedy nabídnout blokový kopolymer, přednostně akrylátový blokový kopolymer, obsahující měkké a tvrdé segmenty, který je vhodný pro použití jako adhesivum a je charakterisován tím, že je v něm mezi měkkými segmenty jistý stupeň příčných vazeb.

Rozumí se, že se zde používaný termín léčivo (lék) vztahuje na každou substanci nebo sloučeninu vhodnou pro podávání cestou transdermální náplasti. Je zde používána substance mající schopnosti zadržovat léčivo, jako substance schopná absorbování nebo adsorbování léčiva. V případě, když je substance naplněna léčivem pro rozdělování cestou transdermální náplasti, se potom rozumí, že taková absorbance a/nebo adsorbance by měla být alespoň částečně reversibilní.

Blokové kopolymery podle předkládaného vynálezu jsou jednoduché pro výrobu ekonomickým způsobem a mohou být voleny podle toho, jak zadržují léčivo, a/nebo podle adhesivních/kohesivních vlastností. Proto tedy je možné poskytnout adhesivum pro použití v transdermální náplasti, které dovoluje podávání většího množství léku než je běžně možné za použití známých adhesiv, stejně tak jako se nabízí čistší odstraňování použitých náplastí.

Zde používaný termín blokový kopolymer se vztahuje na makromolekulu složenou ze dvou nebo více chemicky nepodobných struktur terminálně spolu spojených (Block Copolymers: OverView and Critical Survey, Noshay and McGrath, 1977). Tyto nepodobné polymerní struktury, sekce nebo segmenty představují bloky v blokovém kopolymeru. Obecně mohou být bloky uspořádány do A-B * ·

4·· · · · ·· ·»· * .

struktury, A-B-A struktury nebo multiblokového systému (A-B)_n, v němž A a B jsou chemicky rozdílné polymerní segmenty blokového kopolymeru.

Obvykle se dává přednost tomu, že blokový kopolymer podle předkládaného vynálezu má A-B-A strukturu, zejména když v něm jedno z A a B je polymerní jednotkou akrylátového typu. Rozumí se, že předkládaný vynález lze aplikovat také na blokové polymery, které mají tři nebo více různých bloků, tak jako A-B-C blokový kopolymer. Avšak pro zjednodušení, níže uvedené odkazy na blokové kopolymery budou vycházet z toho, jako by šlo jen o A a B subjednotky, ale rozumí se, že takový odkaz, pokud není uvedeno jinak, zahrnuje také blokové kopolymery, které mají více než dvě rozdílné subjednotky.

Je pochopitelné, že vlastnosti blokových kopolymerů jsou široce ovlivňovány povahou A a B bloků. Blokové kopolymery mají obecně jak tvrdé tak měkké segmenty. Tvrdým segmentem je polymer, který má teplotu skelného přechodu (T_g) a/nebo teplotu tání (Tm) ležící nad teplotou místnosti, zatímco měkkým segmentem je polymer, který má T_g (a eventuálně T_M) pod teplotou místnosti. Má se za to, že různé segmenty udělují blokovému kopolymeru různé vlastnosti. Aniž by to bylo teoreticky dokázáno, má se za to, že sdružování tvrdých segmentů oddělených jednotek blokového kopolymeru vyúsťuje v blokovém kopolymeru do fysikálních příčných vazeb, čímž jsou podporovány kohesivní vlastnosti blokového kopolymeru. Přednost se dává zejména tomu, že tvrdé segmenty blokového kopolymeru podle předkládaného vynálezu tvoří takové těsné fýsikální asociáty.

Předkládaný vynález se přednostně týká akrylátových blokových kopolymerů. V akrylátových blokových kopolymerech je nejméně jeden z bloků blokového kopolymeru polymerem akrylové kyseliny nebo polymerem derivátu akrylové kyseliny. Polymer může být tvořen pouze jednou opakující se monomerní jednotkou. Je však pochopitelné, že pro vytvoření každého z bloků může být použita směs monomerů tak, že blok může být sám o sobě kopolymerem. Použití kombinace různých monomerů může ovlivnit různé vlastnosti vznikajícího blokového kopolymeru. Zvláště variace v poměru a povaze použitých monomerů umožňuje, že lze modulovat vlastnosti jako adhesi, lepkavost a kohesi, takže obecně je pro měkké segmenty blokového kopolymeru výhodné, když jsou složeny z více než jednoho monomeru.

Pro vytváření měkkých částí blokového kopolymeru je dávána přednost polymerisaci alkylakrylátů a alkylmethakrylátů. Alkylakryláty a alkylmetakryláty jsou • ·

považovány za určující pro lepkavé a adhesivní vlastnosti. Vhodné alkylakryláty a methakryláty zahrnují n-butylakrylát, n-butylmethakrylát, hexylakrylát, 2-ethylbutylakrylát, isooktylakrylát, 2-ethylhexyl-akrylát, 2-ethylhexyl-methakrylát, decylakrylát, decylmethakrylát, dodecylakrylát, dodecylmethakrylát, tridecylakrylát, a tridecylmethakrylát, i když odborníky napadnou rovněž i jiné vhodné akryláty a methakryláty. Preferuje se aby blokový kopolymer obsahoval nejméně 50 hm.% alkylakrylátového nebo alkylmethakrylátového (ko)polymeru.

Kde se požaduje zvýšení rozpustnosti léku, určitých, zejména hydrofilních léčiv, je výhodné s alkylakrylátem nebo alkylmethakrylátem kopolymerisovat polární monomer. Vhodné polární monomery, které mohou být kopolymerisovány s alkylakryláty nebo alkylmethakryláty zahrnují hydroxyethyl-akrylát, hydroxypropylakrylát, vinylpyrrolidon, akrylamid, dimethylakrylamid, akrylonitril, diaceton-akrylamid a vinylacetát, i když odborníky napadnou i jiné.

Diaceton-akrylamid nebo kombinace diaceton-akrylamidu a vinylacetátu je v předkládaném vynálezu užitečná. Diaceton-akrylamidová složka umožňuje výhodnější kapacitu pro ukládání léku než vinylacetát, avšak vinylacetát usnadňuje rychlost polymerisace, což má význam komerční. V tom případě, kdy se v adhesivu používají dva polární monomery se rozumí, že s hladinami každého monomeru lze manipulovat takovým způsobem, aby poskytly optimální zadržování a uvolňování léčiva.

Jak je uvedeno shora, obměna komponent měkkých segmentů ovlivňuje celkové vlastnosti blokového polymeru, i když hlavní roli hrají příčné vazby měkkých segmentů. Na příklad měkké segmenty sestávající hlavně z diaceton-akrylamidu buď s butylakrylátem a/nebo 2-ethylhexyl-akrylátem v přibližně stejných proporcích působí dobře a při hmotnostním poměru kolem 3:4:4 dává dobré výsledky. Dává se přednost tomu, aby diaceton-akrylamid nebo jiný polární monomer jako hydroxyethyl-methakrylát nebo vinylacetát nebyl přítomen v ne více než 50 hm.% směsi monomerů měkkého segmentu, protože to může vést ke snížení adhese. Avšak tam, kde nenírá/Aese významná, může být přebytkem polárního monomeru dosaženo dobrých úrovní co do ukládání léčiva. Akrylátová komponenta může být obecně obměňována volněji, s dobrými výsledky zjištěnými jak s 2-ethylhexylakrylátem tak s butylakrylátem dohromady nebo jednotlivě, i když s větší velikostí postranního řetězce dochází k mírnému snížení uložení léčiva jak v případě hydrofobních tak hydrofilních léků.

• · · · · · · · ·· · · • ·· · ··· · ·· · • · 9 9 9 ···· • 9 9 9 9 9 4 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 4

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 4 9 4

Jak je uvedeno shora, dává se obvykle přednost tomu, aby poměry různých monomerů byly přibližně stejné. Pro adhesiva se preferuje, aby v měkkém segmentu byla polární komponenta 50 % nebo méně spolu s apolárním podílem tvořícím až do 85 hm. %, nejvhodněji ale mezi 50 a 70 hm.%. V příkladu uvedeném shora to je kolem 72 % (4+4) apolárního podílu ke kolem 18 % polárního podílu.

Obecně se preferuje, aby kombinace zvolených monomerů tvořila adhesivum, a aby adhesivum mělo takovou kombinaci dobrého ukládání léčiva, kohese a adhese, že je vhodné pro použití v transdermální náplasti. Když se obměňují monomery a jejich různé poměry, dává se přednost tomu, aby byly zachovány dobré vlastnosti pro ukládání léčiva.

Dřívější typy adhesiv jsou obvykle schopny uložit léčivo do adhesiva až do kolem 5 hm.%. Blokové kopolymery podle předkládaného vynálezu mohou často, v závislosti na složení, obsáhnout více než 15 %, ale snadno se dá získat uložení mezi 5 a 10 %. V závislosti na konstituci a způsobu přípravy bylo občas zaznamenáno menší uložení než 5 %, což je však přijatelné, zejména tam, kde mají význam jiné vlastnosti, jako kohese.

Je pochopitelné, že sloučeniny s vlastnostmi vysokého zadržování léku, ale se sníženou adhesí, mohou být rovněž vhodné k použití jako adhesivum v léčebné náplasti. Taková adhesiva mohou být vhodná pro použití jako transdermální náplast pro potřebu aplikace po krátkou dobu, anebo může být adhesivum použito alternativně v kombinaci s dalším přípravkem jako intensifikátorem pro zvýšení adhesívních vlastností, na příklad polyethylenglykolem, Azonem (ochranná známka), vitaminem E nebo kapalným parafinem.

Jak se ze shora uvádí, polymery vhodné pro použití jako tvrdý podíl blokového kopolymeru mají teplotu skelného přechodu nad teplotou místnosti. Vhodné monomery k použití pro vytváření polymeru tvrdého segmentu zahrnují styren, amethylstyren, methylmethakrylát a vinylpyrrolidon, i když odborníci snadno přijdou i na jiné vhodné monomery. Styren a polymethylmethakrylát byly shledány jako vhodné k použití pro vytváření tvrdého segmentu blokových kopolymerů podle předkládaného vynálezu.

Dává se přednost tomu, aby tvrdý podíl blokového kopolymeru tvořil od 3 - 30 hm.% celkového blokového kopolymeru, vhodné je zejména od 5 -15 hm.%.

Blokový kopolymer podle předkládanéhcfvynálezu je charakteristický tím, že v měkkých podílech obsahuje jistou míru chemických příčných vazeb. Takové příčné • · · ·

..............

vazby mohou být uskutečněny pomocí vhodných, příčné vazby tvořících, tj. zesíťovacích činidel. Je zvlášť vhodné, aby zesíťovací činidlo bylo ve formě monomeru vhodného pro inkorporaci do měkkého segmentu během polymerisace. Je nejvhodnější, když zesíťovací činidlo má v molekule monomeru dvě nebo více radikálově polymerisovatelných skupin, jako jsou skupiny vinylové, z nichž nejméně jedna zůstává během počáteční polymerisace nezměněna a tím umožňuje vytvoření příčné vazby ve výsledném blokovém kopolymeru.

Vhodná zesíťovací činidla pro použití podle předkládaného vynálezu představuje divinylbenzen, methylen-bis-akrylamid, ethylenglykol-di(meth)akrylát, ethylenglykoltetra(meth)akrylát, propylenglykol-di(meth)akrylát, butylenglykodi(meth)akrylát nebo trimethylolpropan-tri(meth)akrylát, i když odborníci snadno přijdou i na jiná vhodná zesíťovací činidla. Preferovaným zesíťovacím činidlem je tetraethylenglykol-dimethakrylát. Dává se přednost tomu, aby zesíťovací činidlo představovalo kolem 0,01-0,6 hm.% celkového blokového kopolymeru; vhodné je zejména od 0,1-0,4 hm.%.

Způsoby výroby blokových kopolymerů z jejich monomerních složek jsou běžně známé. Části blokových kopolymerů podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny jakýmkoliv vhodným způsobem, jako postupným růstem, metodami aniontové, kationtové polymerisace a polymerisace volnými radikály (viz nahoře Block Copolymers). Způsoby polymerisace volnými radikály jsou obvykle preferovány před ostatními metodami, jako na příklad aniontovou polymerisací, protože rozpouštědlo a monomer nemusí být čištěny.

Vhodné iniciátory pro polymerisací představují polymerní peroxidy s více než jednou peroxidovou funkcí v molekule. Jako jeden z vhodných iniciátorů byl shledán Perhexa MC (1,1 '-di-terc. butyl-peroxy-2-methylcyklohexan, Nihon Yusi C.C.). Tato sloučenina obsahuje dvě terč. butylperoxidové skupiny, které umožňují postupnou polymerisací tvrdých a měkkých segmentů blokového kopolymeru. Také iniciátor CH50-AL (Peroxid-Chemie GmbH) byl pro výrobu sloučenin podle předkládaného vynálezu shledán vhodný. Jakmile byl zvolen vhodný iniciátor, záleží volba reakčních podmínek zcela na zkušenostech odborného pracovníka.

Iniciátor je užíván přednostně v množství 0,005-0,1 hm.% blokového polymeru, při čemž 0,01-0,05 hm.% je zvláště preferováno, i když je pochopitelné, že volené množství je zase podle zkušeností odborného pracovníka. Zejména se dbá na to, aby množství nebylo příliš tak velké, že by vyvolalo náhlé zgelovatění směsi, a

ne tak malé, aby zpomalilo polymerisaci a zanechalo přebytek zbytkových monomerů. Preferovaná úroveň zbytkových monomerů je pod 2000 ppm. Je rovněž pochopitelné, že množství iniciátoru se bude podstatně měnit v závislosti na takových podmínkách jako je iniciátor samotný a povaha monomerů.

Blokové kopolymery podle předkládaného vynálezu jsou nejspíše na tlak citlivá adhesiva. Na tlak citlivá adhesiva mohou být na povrch aplikována tlakem ruky a nevyžadují aktivaci teplem, vodou nebo rozpouštědlem. Jako takové jsou pro používání s trandermálními náplastmi zvláště vhodné. Adhesiva z blokových kopolymerů podle předkládaného vynálezu jsou zejména vhodná pro použití v kombinaci s transdermální náplastí.

Řada běžně používaných adhesiv v transdermálních náplastech vyžadují pro vyvolání zlepšené lepkavosti, použití lepivost působícího prostředku. Blokové kopolymery podle předkládaného vynálezu jsou vhodné k používání bez lepivost působícího prostředku a jako takové jsou výhodné. Je ovšem pochopitelné, že blokové polymery podle předkládaného vynálezu jsou k použití vhodné rovněž v kombinaci s prostředkem vyvolávajícím lepivost, pokud by byl potřeba nebo vyžadován. Vhodné prostředky vyvolávající lepivost jsou běžně známé a zkušeným odborníkům jsou hned jasné.

Aniž by to bylo teoreticky prokázáno, má se za to, že výsledkem kombinace chemických příčných vazeb mezi měkkými segmenty kopolymerů, spojených obecně s hydrofobní interakcí nebo fysikálními příčnými vazbami mezi tvrdými podíly, je matrici podobná struktura. Kopolymery, které mají pouze fysikální příčné vazby tvrdých segmentů jsou méně schopné vytvářet takovou matrici. Přepokládá se, že kombinace obou forem příčných vazeb v blokových kopolymerech podle předkládaného vynálezu vyvolává jak zvýšení vnitřní soudržnosti (kohese), tak také výrazně zlepšenou kapacitu pro ukládání léku, jež byla zaznamenána.

V podstatě se má za to, že tvrdé segmenty se spojují a tvoří ostrůvky nebo uzliny s měkkými segmenty paprskovitě vybíhajícími z nich a mezi těmito uzlinami. Kde měkkým segmentem je B segment ABA struktury, je potom potřeba, vstup léčiva aby byl umožněn tak dlouho, jak je to možné.

U blokových kopolymerů podle předkládaného vynálezu je definovaná fysikální struktura v moři mezi těmi ostrůvky, kde jsou měkké segmenty příčně svázány, takže není potřeba extensivního promíchání měkkých segmentů. To vyúsťuje do větší kohese celého blokového kopolymerů, zatímco současně s tím připouští zkrácení délek měkkých segmentů a stále existující tak velké nebo větší vzdálenosti mezi ostrůvky. To umožňuje vyšší kapacitu pro ukládání léku. I tam, kde je délka měkkých segmentů zredukována na 50 % nebo níže než je obvyklé, mají adhesiva stále větší kohesi a mohou být také snadněji vyráběny (viz níže).

Má se za to, že schopnost kopolymerního adhesiva zadržovat léčivo souvisí s délkou kopolymerních řetězců a se stupněm příčných vazeb. Zlepšená kapacita blokového polymeru podle předkládaného vynálezu pro uložení léčiva dovoluje redukci délky polymerního řetězce ve srovnání s jinými kopolymery, které jsou používány jako adhesiva, zatímco stále poskytuje lepší ukládání léku. Zkracování délky polymerních řetězců dále snižuje viskositu blokového polymeru, což je výhodné zejména při výrobě adhesiva.

Dále je tedy poskytována transdermální náplast obsahující blokový kopolymer podle předkládaného vynálezu, blokový kopolymer, který je nejspíše adhesivem.

Zde používaný termín transdermální náplast, je užíván k popsání jakéhokoliv prostředku, který může být aplikován na pokožku, a který se používá k podávání léčiva nebo farmaceutického přípravku na a nejlépe skrze vrstvu kůže, konkrétně škáru. Transdermální náplasti obvykle obsahují pro léčivo nepropustnou vyztužující část a adhesivum. Adhesivum slouží k přilepení náplasti na kůži a může také sloužit k uložení a podávání léku. Transdermální náplastí může být každá náplast, která je vhodná k použití s adhesivem blokového kopolymeru podle předkládaného vynálezu.

Je pochopitelné, že zvýšená kapacita ukládání léčiva u blokového kopolymeru podle předkládaného vynálezu umožňuje, aby v designu transdermálních náplastí byla dosažena zlepšení. Mohou být na příklad zhotovovány náplasti, které jsou menší než běžně používané, a které mohou stále dodávat terapeuticky efektivní množství léčiva díky větší kapacitě blokového kopolymeru podle předkládaného vynálezu pro uložení a poskytování léku.

Blokový kopolymer podle předkládaného vynálezu umožňuje rovněž jednodušší výrobu transdermálních náplastí. Akrylátová adhesiva, která mohou být použita v transdermálních náplastech se obvykle pro jejich vytvrzení zesíťovávají pomocí isokyanátů. Avšak vytvoření příčných vazeb pomocí isokyanátů musí být provedeno právě před pokrytím transdermální náplastí, protože zesíťovací reakce začíná okamžitě. Pokud je adhesivum při zesíťovávání ponecháno příliš dlouho, potom již nemůže být dále naneseno na náplast. Avšak blokový kopolymer podle předkládaného vynálezu tvoří příčné vazby jakmile se odstraní rozpouštědlo, takže • · · · zesíťování může být načasováno po nanesení, což je výhodný způsob. Blokový kopolymer může být tedy nejen snadno aplikován na náplast, ale i kompletní roztok může být před nanesením uchováván po dlouhou dobu.

Vynález tedy zahrnuje i způsob výroby blokového kopolymeru s příčnými vazbami, který má schopnosti zadržovat léčivo, přičemž blokový kopolymer obsahuje tvrdé a měkké segmenty, kde mezi měkkými segmenty jsou příčné vazby, přičemž tento způsob zahrnuje polymerací monomerních složek každého měkkého segmentu v roztoku, potom přidání složek tvrdého segmentu ke každému vzniklému roztoku a polymerace vzniklé směsi s následným vytvořením příčných vazeb tím, že se odstraní veškeré rozpouštědlo.

Vynález zahrnuje také takový kompletní roztok, který poskytuje zesíťovaný blokový kopolymer podle předkládaného vynálezu po odstranění rozpouštědla nebo systému rozpouštědel, například odpařením. Pokud má být roztok uchováván po nějakou delší dobu, může být nezbytné udržovat polymer proti vysrážení, a toho lze dosáhnout známými prostředky jako jsou suspendující činidla nebo třepání. Může být rovněž potřebné volit typ polymerů, které v podstatě nepodléhají zesíťování dokud není rozpouštědlo odpařeno.

Vhodné příklady pro léčivo neprostupných podložek, které mohou být používány pro transdermální náplasti představují filmy nebo fólie polyolefinů, polyesterů, polyurethanů, polyvinylalkoholů, polyvinylchloridů, polyvinylidenchloridu, polyamidů, kopolymeru ethylen-vinylacetát (EVA), kopolymeru ethylen-ethylakrylát (EEA), kopolymeru vinylacetát-vinylchlorid, acetáty celulosy, ethylcelulosy, napařováním nanášené kovové filmy nebo jejich folie, pryžové folie nebo filmy, folie nebo filmy expandovaných syntetických pryskyřic, netkané textilie, tkaniny, pleteniny, papír a kovové folie. Jiné podložky si odborníci snadno doplní.

Typicky vhodnými léčivy jsou biologicky aktivní sloučeniny nebo směsi sloučenin, které mají terapeutický, profylaktický nebo jiný blahodárný farmakologický nebo fysiologický efekt. Příklady léčiv, která mohou být v kombinaci s blokovým kopolymerem podle předkládaného vynálezu použita, představují antiarythmika, antikoagulancia, antidiabetika, antiepileptika, antifungální prostředky, prostředky proti dně, antimalarika, antimuskarinika, antineoplastika, antiprotozoální prostředky, thyroidní a antithyroidní prostředky, anxiolytická sedativa a neuroleptika, betablokátory, léky ovlivňující kostní metabolismus, srdeční inotropní přípravky, chelatisační činidla, antidota a antagonisté, kortikosteroidy, prostředky proti kašli, expektorancia a mukolylitika, dermatologické přípravky, diuretika, gastro-intestinální přípravky, celková a lokální anestetika, antagonisté histamin H1 receptoru, nitráty, vitaminy, opiátová analgetika, parasympathomimetika, antiastmatika, svalová relaxans, stimulanty a anorektika, sympathomimetika, thyroidní přípravky, xanthiny, lipidy regulující prostředky, protizánětlivá léčiva, analgetika, antiarthritická léčiva, antispasmatika, antidepresanty, antipsychotika, trankvilizéry, narkotičtí antagonisté, antiparkinsonika, cholinergičtí antagonisté, léky proti rakovině, imunosupresivní přípravky, antivirální přípravky, antibiotika, prostředky potlačující chuť, antiemetika, anticholinergika, antihistaminika, koronární, cerebrální nebo periferní vasodilatátory, hormonální přípravky, prostředky proti početí, přípravky proti trombose, diuretika, prostředky proti hypertensi a kardiovaskulární léčiva. Další léčiva si odborníci snadno doplní.

Příklady specifických léčiv zahrnují steroidy jako oestradiol, levonorgestrel, norethisteron, testosteron a jejich estery; nitrosloučeniny jako nitroglycerin a nitráty isosorbidu, nikotin, skopolamin; oxikamové deriváty jako lornoxikam, ketoprofen, fentanyl, salbutamol, terbutalin, selegilin a klonidin stejně jako jejich farmaceuticky akceptovatelné deriváty a farmaceuticky přijatelné estery a soli takových sloučenin s farmaceuticky přijatelnými kyselinami a vhodnými zásadami.

Je třeba uvědomit si, že nahoře uvedené třídy léčiv nebo specifických léčiv jsou zamýšleny pro použití v transdermální náplasti podle předkládaného vynálezu jednotlivé.

Je třeba chápat, že když byla nahoře jako příklady uvedena různá léčiva, jsou pro podávání v transdermálním aplikačním systému některá vhodnější než jiná. Ačkoliv transdermální aplikační systém může poskytovat určité množství léčiva, nemusí být toto množství optimální terapeutickou dávkou. Pomocí náplasti může být v podstatě podáno jakékoliv léčivo, a které převážně nekrystaluje při příliš nízkých hodnotách, se pokládá za použitelné v náplasti podle předkládaného vynálezu.

Je třeba být si vědom, že předkládaný vynález také předpokládá používání prostředků pro zesilování permeace, které dovolují větší proniknutí léčiva do kůže. Sloučeniny vhodné pro použití jako permeační činidla zahrnují sloučeniny obsahující nejméně jednu amidovou skupinu, estery mléčné kyseliny, mléčnou kyselinu, soli mléčné kyseliny, dikarboxylové kyseliny, soli dikarboxylových kyselin, citrónovou kyselinu a soli citrónové kyseliny, O-alkyl(polyoxyethyl)fosfáty a estery vyšších mastných kyselin, estery karboxylovýchfsglycerolem a s ethery polyoxyethylenu a s ·♦»· *» *4 γ » · * » • · · · · · · • · * · * • 9 4 · · « · .4 Λ · · · · · -' ¢. ..

I » · · * · ·· · » · <· * « monoalkoholy. Mezi vhodná, permeaci zvyšující činidla patří lauryl di-methanol amid, glycerolmonolaurát, glyceroltriacetát a polyoxyethylen-laurylether.

Další specifické příklady permeaci zvyšujících činidel tvoří PEG (polyethylenglykol), kapalný parafin, Azone a vitamin E. Kromě toho mohou taková permeaci zvyšující činidla zvýšit adhesivní kvality blokových kopolymerů podle vynálezu, a kde jsou použita, může být žádoucí volit adhesivum s menšími adhesivními schopnostmi. Alternativně mohou být taková permeaci zvyšující činidla použita pro doplnění blokových kopolymerů s nízkými adhesivními kvalitami.

Předkládaný vynález také předpokládá použití vhodných činidel pro zabránění krystalisace léčiva v adhesivu. Mnohá z těchto jsou znalcům oboru zjevná a obecně je zvlášť efektivní polyethyleglykol. Bylo však zjištěno, že další výhodou adhesiv podle předkládaného vynálezu je, že aplikované sloučeniny, které se mají aplikovat, krystalisují obecně s menší pravděpodobností než činí v systémech podle dřívější praxe.

Předkládaný vynález bude nyní dále ilustrován s odkazem na následující, příklady, které nejsou závazné.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Sycení léčivem

Schopnost blokového kopolymeru podle předkládaného vynálezu pro uložení léčiva byla srovnávána s adhesivem na basi polystyren-polyisopren-polystyren (zde nadále označovaného SIS) použitého v transdermální náplasti (Kranton D-1101™, Shell Chemicals).

Za účelem komparativních studií byl SIS blokový kopolymer smísen s lepivost působícím přípravkem (Arkon P-100, Arakawa Chemicals, Osaka, Japan) a parafinem v hmotnostním poměru 1: 1,6 : 1,2. Tato směs vykazovala nejlepší adhesivní vlastnosti.

Při tomto experimentu byla použita tři léčiva, isosorbid mononitrát (ISMN), indomethacin a ketoprofen. Každé z léčiv bylo smíseno s každým z těch dvou adhesiv tak, že byla získána řada koncentrací léčiva v každém adhesivu. Každá ze • · · ·

směsí adhesivum / léčivo byla potom aplikována jako film na podložku a film se nechal usušit. Po usušení byla u filmů hodnocena krystalisace léčiv.

Přesněji byla sloučenina podle předkládaného vynálezu rozpuštěna v ethylacetátu, aby se získal finální roztok 39 hm. %. SIS adhesivum bylo rozpuštěno v chloroformu na konečnou koncentraci 19 hm.% finálního roztoku. Každé léčivo bylo rozpuštěno v methanolu na finální koncentraci 5 hm.%.

Adhesiva a roztoky léčiv byly spolu ve vhodných podílech smíseny tak, že byla vytvořena řada různých koncentrací léčiv. Potom byla směs aplikována na film polyethylenglykoltereftalátu (zde ve zkratce PET). Rozpouštědla byla při 60°C odpařena tak, že zbyly tenké filmy adhesiva obsahující léčivo. Všechny filmy byly potom ponechány při 50°C 48 hodin a pak 48 hodin při teplotě místnosti. Byla zhodnocena krystalisace léčiv.

Byla zvolena následující řada koncentrací léčiv:

SIS adhesivum : 1 %, 2 %, 3 %, 5 %, 7,5 %, 10 % (hmotnosti adhesiva)

Adhesivum podle vynálezu: 10 %,12,5 %, 15 %, 17,5 %, 20 % (hmotností adhesiva)

U SIS adhesiva nebylo možné získat koncentrace léčiva nad 10 %. Pro každé léčivo byla stanovena koncentrace nasycení, která je definována jako maximální koncentrace léčiva, při které nebyl zaznamenán vznik krystalů. Výsledky experimentu jsou uvedeny v Tabulce 1.

Tabulka 1

Léčivo	Koncentrace nasycení (% hmotnosti adhesiva)
	Adhesivum podle vynálezu	SIS
ISMN	>20 %	5%
Ketoprofen	17,5%	1 %
Indomethacin	15%	<1 %

Z hořejší tabulky lze vidět, že v SIS adhesivu krystalisuje léčivo při velmi podstatně nižších koncentracích než ve sloučenině podle vynálezu, a jak ketoprofen tak indomethacin jsou v podstatě nepoužitelné v SIS. Sloučenina podle

A ······» l ' ·· ··· «· · · · ·*> « předkládaného vynálezu je schopna dříve než dojde ke krystalisaci, inkorporovat větší množství léčiva než SIS adhesivum.

Příklad 2

Uvolňování léčiva

Schopnost adhesivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu uvolňovat ISMN byla srovnávána s toutéž schopností adhesiva SIS.

Byly zhotoveny transdermální náplasti, každá obsahovala každé z adhesiv v kombinaci s ISMN. Testovací náplasti byly na 24 hodin aplikovány dvěma dobrovolníkům. Po této době byly testovací náplasti odstraněny a byly změřeny zbylé hladiny léčiva. Pro získání referenční hodnoty bylo změřeno množství ISMN ve standardní (kontrolní) náplasti. Porovnání zbylého obsahu léčiva v testovaných náplastech s celkovým obsahem léčiva v kontrolní náplasti umožňuje, aby bylo určeno celkové množství léčiva uvolněného z náplasti.

Podrobněji řečeno, byl připraven roztok 20 hm.% ISMN v methanolu. Roztok ISMN byl smísen s tím množstvím buď SIS adhesiva nebo adhesiva podle předkládaného vynálezu, které bylo dostatečné k tomu, aby se získala požadovaná finální koncentrace. Každá směs adhesiva s léčivem byla nanesena na 30 pm PET film (podložku pro uvolnění). Po vysušení byla tedy na PET podložní film nalaminována adhesivní vrstva. Z filmů byly potom vyraženy kruhové náplasti o průměru 3 cm.

Poté, když byly 24 hodin použity na pacientech, byly náplasti obsahující SIS umístěny na 24 hodin do 15 cm³ chloroformu, aby se ISMN rozpustil. Pro vysrážení ISMN z chloroformového roztoku byl potom použit methanol. Úrovně ISMN byly pak určeny vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HLPC).

Náplasti, které obsahovaly adhesivum podle předkládaného vynálezu byly umístěny přímo do 30 cm³ methanolu na 24 hodin, aby se zbylý ISMN rozpustil. Jako nahoře byla koncentrace ISMN určena pomocí HPLC.

V tomto posledním případě je k uvolnění léčiva z adhesiva podle předkládaného vynálezu dostačující samotný methanol a stupeň s chloroformem se nevyžaduje. Ze důvodů srovnání bylo dokázáno, že chloroformem a methanolem provedená extrakce ISMN z adhesiva podle předkládaného vynálezu poskytuje • · · · · • · · · ·«· · · · · <« · ··· ···· stejné výsledky jako extrakce pouze methanolem. Výsledky uvedené níže, jsou přímo srovnatelné a nejsou ovlivněny použitím různých technik extrakce.

Byla stanovena uvolňování léčiva z následující náplastí a výsledky jsou uvedeny v Tabulce 2 níže.

Tabulka 2

Adhesivum	Koncentrace ISMN (% hmotnosti adhesiva)
Adhesivum podle vynálezu	10% a 20%
Adhesivum SIS	3 % a 5 %

SIS adhesivum nebylo možné opatřit více než 5 hm.% ISMN. Proto poměrné uvolňování léčiva z různých adhesiv není přímo srovnatelné. V tomto případě je však významné absolutní množství uvolňování léčiva. Níže uvedená Tabulka 3 ukazuje pro každé adhesivum efektivní úrovně uvolňování léčiva u dobrovolníků.

Tabulka 3

	Adhesivum
	podle předkládaného vynálezu (10% ISMN)	podle předkládaného vynálezu (20 % ISMN)	SIS (3 % ISMN)	SIS (5 % ISMN)
Obsah léčiva (mg) kontrolní náplast	6,5	9,8	1,9	3,83

Zbytkový obsah léčiva (mg)
Dobrovolník A	4,6	7,4	1,54	2,38
Dobrovolník B	5,1	8,1	1,88	3,48

Celkové uvolnění léčiva (mg)
Dobrovolník A	1,9	2,4	0,46	1,45
Dobrovolník B	1,4	1,7	0,02	0,35

Z hořejší tabulky je vidět, že celkové množství léčiva, které může být uvolněno, je daleko větší, když se použije adhesivum podle předkládaného • · · <

ι · · ► · · vynálezu. To souvisí se schopností adhesiva obsahovat větší počáteční množství léčiva. Uvolňování léčiva z náplastí podle vynálezu pokračuje dále po testovací době 24 hodin.

Příklad 3

Příprava adhesivních sloučenin podle předkládaného vynálezu

Adhesivní sloučenina použitá v příkladu 1 a 2 byla zhotovena ve dvou syntetických krocích:

Krokl:

Aby se získal homogenní roztok, bylo smíseno 115 g 2-ethylhexyl-akrylátu, 84 g diaceton-akrylamidu, 115 g butylakrylátu a 0,72 g tetraethylenglykoldimethakrylátu. Roztok byl umístěn do baňky a bylo přidáno 200 cm³ ethylacetátu a 200 cm³ toluenu. Roztok byl pod dusíkem zahřát na 80°C a potom bylo přidáno 0,05 g 1,T-di-terc.butylperoxy-2-methylcyklohexanu rozpuštěných v 10 cm³ ethylacetátu. Polymerisaci byl ponechán průběh po 24 hodin. Tento stupeň poskytuje měkké segmenty.

Krok 2:

Po 14 hodinách bylo ke směsi z kroku 1 přidáno 45 g methylmethakrylátu a 300 cm³ toluenu. Aby se inicioval druhý stupeň polymerisačního kroku, byla pak směs zahřáta na 99°C a bylo v tom 12 hodin pokračováno.

Po této době byl polymer přenesen do baňky pro ochlazení. Vzniklý roztok představuje předběžně zesíťovaný polymer používaný v následujících experimentech. Průměrná molekulová hmotnost polymeru získaného tímto způsobem byla gelovou permeační chromatografií stanovena na 3S8.000 Da.

Srovnávací studie kohese ·♦ · ·

Příklad 4

Pro měření kohese neexistují průmyslové standardní testy. Kohesivní soudržnost adhesiv byla analysována následovně.

Roztok polymeru z příkladu 3 byl aplikován na proužek podložky. Odpařením rozpouštědla vznikla adhesivní sloučenina s příčnými vazbami. Jeden konec proužku byl potom přilepen ke skleněné desce vyhnuté 20° od vertikály. Zbytek proužku se ponechal vertikálně viset. Na volný konec proužku se potom zavěšovalo závaží. Měřil se čas pro odtržení proužku od desky (tj. pro spadnutí proužku a závaží na zem).

V tomto příkladu bylo konkrétně SIS adhesivum srovnáváno s adhesivní sloučeninou podle předkládaného vynálezu. SIS adhesivum obsahovalo 5 hm.% ISMN, zatímco adhesivum podle předkládaného vynálezu obsahovalo 10 hm.% ISMN.

Proužky délky 5 cm a šířky 0,6 cm, pokryté pokaždé jednou ze směsí adhesivum-léčivo byly připevněny na skleněné desce. Celková plocha úseku adhese v každém případě byla 0,36 cm² Používáno bylo závaží 80 g. Měření byla prováděna při 25°C.

Zjištěný čas po němž se každý proužek odtrhl od desky, je uveden níže v Tabulce 4.

Tabulka 4

Zjištěný čas do odtržení
Vzorek	Adhesivum podle vynálezu	Adhesivum SIS
Proužek 1	>30 minut*	7,5 minut
Proužek 2	>30 minut*	6,0 minut

Odtržení za 24 hodin

Z hořejší tabulky lze vidět, že adhesivum podle předkládaného vynálezu drží ve srovnání s SIS adhesivem za stejných podmínek výrazně déle než se odtrhne od skleněné desky. Proto tedy má adhesivum podle vynálezu vzhledem k SIS adhesivu výrazně zlepšené kohesivní vlastnosti.

• ·

Příklad 5

Účinky změn ve složení monomerů

5.1 Pro kohesi byly testovány počáteční varianty. Testovaná složení jsou uvedena níže v Tabulce 5.

Tabulka 5

	Komposice
Složka	A	B	C	D	E	F	X	Y
2-Ethylhexyl-akrylát (g)	115	115	115	115	115	115	258	258
Butylakrylát (g)	115	115	115	115	115	115
Diaceton-akrylamid (g)	84	84	84	84	84	21	42	42
Ethylakrylát (g)						63
T etraethylenglykoldimethakrylát (g)	0,72	0,72	0,36	0,48	1,5	0,48	0,24	0,48
Methylmethakrylát (g)	45	30	45	30	45	30	30	30
Kohese (min)	>20	3-10	3-10	<3	N/A1	N/A1	<1	<1

^ata nejsou k disposici

Rozpouštědly použitými v hořejších příkladech byly toluen (500 ml) a ethylacetát (200 ml). Iniciátorem ve všech případech byl Perhexa MC (0,05 mg).

Z nahoře uvedeného lze poznat, že směs A představuje adhesivum s excelentní kohesi. Výsledky získané u B a C naznačují některé z variací, které mohou být učiněny a stále se získá vhodná směs.

Směs D obsahuje poměrně nízké hodnoty jak tetraethylenglykoldimethakrylátu a methylmethakrylátu. Toto adhesivum má sníženou kohesi ve srovnání s B nebo C, z nichž každé má snížena jen tato dvě množství.

Směsi E a F poskytují gelovité polymery, které nejsou jako adhesiva vhodná pro transdermální náplast preferována, zatímco X a Y mají nízké hodnoty jak diaceton-akrylamidu tak tetraethylenglykoldimethakrylátu a methylmethakrylátu a poskytují lepivý polymer se slabou kohesi.

• · « *

5.2 Byla připravena řada dalších adhesiv s různým složením. Byly testovány na adhesi, kohesi a zadržování léku. Tato složení a jejich vlastnosti jsou presentovány níže v Tabulce 6.

Tabulka 6

	Komposice
	G	H	I	J	K	L	M	N	O	P
Monomer1	110	110			55	55		55	55
2-Ethylhexyl-akry- lát
Butylakrylát			110	110	55	55	110	55	55	110
Hydroxyethyl- methakrvlát					75
Diaceton-akrylamid	110	55	75	75		75		75	75	100
Vinylacetát							75	37,5	37,5	40
Tetraethylenglykol- dimetharvlát	0,35	0,35	0,35	0,5	0,35	0,35	0,35	0,35	0,35	0,35
Methylmethakrylát	25	15	15	15	15	-	15	15	15	15
Styren						15
Iniciátor1 Perhexa MC	0.09	0,14	0,14	0,14	0,14	0,14	0,14	0,14	0.21	0,14
Rozpouštědlo2:	200	200	200	200	200	200	200	300	300	300
Ethylacetát
Toluen	250	250	250	250	250	250	250	350	350	350
Lepivé vlastnosti3: Adhese	sla- bá	do- brá	do- brá	N/A5	sla- bá	do- brá	sla- bá	do- brá	N/A5	není ad- he- se
Kohese	5	10	>15	N/A5	10	>15	10	>15	N/A5	0
Vlastnost pro	5	5	8	N/A5	5	6	4	8	N/A5	10
uchování léčiva4: Piroxikam
Oestradiol	8	8	15	N/A5	6	10	<4	15	N/A5	>15

¹ jednotky = gramy,² jednotky = ml,³ jednotky = minuty,⁴ jednotky = gramy na 100 g adhesiva,⁵ není k disposici.

Z hořejšího je patrné, že komposice G, Η, I, K, L, M a N vykazují dobré vlastnosti pro zadržování léčiva spolu s vhodnými kohesivními a adhesivními vlastnostmi. Tato adhesiva jsou vhodná k použití v kombinaci s transdermálními náplastmi.

Sloučeniny J a O, které mají vysoké hodnoty tetraethylenglykoldimethakrylátu a Perhexa MC, dávají produkt, který v prvním stadiu polymerisace gelovatí. Takové sloučeniny nejsou k použití jako adhesiva pro transdermální náplasti vhodné.

Sloučenina P s vysokou hodnotou hydrofilních monomerů, poskytuje produkt, který adhesi nemá. Tato sloučenina je nevhodná k použití pro transdermální náplasti, pokud nemůže být adhese vyvolána přítomností prostředku zvyšujícího adhesi. V každém případě, díky svému vysokému zadržování léčiva, může být tato sloučenina k použití pro transdermální náplasti vhodná, i když je extra adhesivum nezbytné.

Srovnávací příklad 1

Kohese a kapacita pro uložení léčiva u komerčně dostupných adhesiv

Na kapacitu pro uložení léčiva v případě léčiv piroxikamu a oestradiolu, byly testovány dvě komerčně dostupná adhesiva používaná u transdermálních náplastí. Adhesivy byly National Starch 837-2516 a National Starch 387-2052.

Každé léčivo vykazovalo kohesi větší než 15 minut.

National Starch 837-2516 byl schopen udržet 4 g piroxikamu a 4 g oestradiolu na 100 g adhesiva.

National Starch 837-2052 byl schopen udržet 4 g piroxikamu a 2 g oestradiolu na 100 g adhesiva.

Srovnáním s Tabulkou 6 shora adhesiva National Starch vykazují ekvivalentní vlastnosti pro uložení léčiva jako komposice M, zatímco všechny ostatní sloučeniny z Tabulky 6 na uložení léčiva testované, vykazovaly vzhledem ke komerčně dostupným produktům zlepšené ukládání léčiva.

Použití iniciátoru CH-50-AL

Příklad 6

Byly provedeny pokusy, kdy místo Perhexa MC byl použit CH-50-AL. CH-50AL je 1,1-di(terc.butylperoxy)cyklohexan a je dostupný od Peroxid-Chemie GmbH. Byly testovány komposice uvedené níže v Tabulce 7.

Tabulka 7

	Komposice
	Q	R
Monomer1: 2-Ethylhexyl-akrylát	85	85
Butylakrylát	85	85
Diaceton-akrylamid	63	63
T etraethylenglykoldimethakrylát	0,25	0,25
Methylmethakrylát	20	20
Iniciátor1: CH-50-AL	0,1	0,1
Rozpouštědlo2:
První stupeň: Ethylacetát	150	150
Toluen	150	50
Druhý stupeň: Toluen	150	150
Teplota: první stupeň	90	90
druhý stupeň	98	98
Kohesivní vlastnosti:
Kohese	5 minut	>20 minut

¹ jednotky = gramy,² jednotky = ml

Claims (24)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zesítěný blokový kopolymer mající vlastnosti zadržování léčiva, přičemž tento blokový kopolymer obsahuje tvrdé a měkké segmenty, kde mezi měkkými segmenty existují příčné vazby.
2. 2. Blokový kopolymer podle nároku 1, kterým je akrylátový blokový kopolymer.
3. 3. Blokový kopolymer podle nároku 1 nebo 2, kde blokový kopolymer je adhesivem.
4. 4. Blokový kopolymer podle nároku 3, kde blokový kopolymer je adhesivem, když je ve spojení s jedním nebo více prostředky zvyšujícími lepivost.
5. 5. Blokový kopolymer podle některého z předchozích nároků, který má strukturu A-B-A.
6. 6. Blokový kopolymer podle nároku 5, kde jedno z A a B je polymerní jednotkou akrylátového typu.
7. 7. Blokový kopolymer podle některého z předchozích nároků, kde měkký podíl blokového kopolymeru obsahuje monomerní jednotky zvolené z alkylakrylátů a alkylmethakrylátů.
8. 8. Blokový kopolymer podle nároku 7, kde monomerní jednotky jsou voleny mezi n-butylakrylátem, n-butylmethakrylátem, hexylakrylátem, 2-ethylbutyl-akrylátem, isooktylakrylátem, 2-ethylhexyl-akrylátem, 2-ethylhexyl-methakrylátem, decylakrylátem, decylmethakrylátem, dodecylakrylátem, dodecylmethakrylátem, tridecylakrylátem, tridecylmethakrylátem a jejich směsemí.
9. 9. Blokový kopolymer podle nároku 7 nebo 8, kde akrylátový blokový kopolymer obsahuje nejméně 50 % hmotnostních (ko)polymeru alkylakrylátů nebo alkylmethakrylátů.
10. 10. Blokový kopolymer podle některého z nároků 7 až 9, kde s alkylakrylátem nebo alkylmethakrylátem je kopolymerován polární monomer.
11. 11. Blokový kopolymer podle nároku 10, kde uvedený polární monomer je zvolen mezi hydroxyethyl-akrylátem, hydroxypropyl-akrylátem, vinylpyrrolidonem, akrylamidem, dimethylakrylamidem, akrylonitrilem, diaceton-akrylamidem, vlnylacetátem a jejich směsemi.
12. 12. Blokový kopolymer podle některého z předchozích nároků, kde složkou nejméně jednoho měkkého podílu je diaceton-akrylamid.
13. 13. Blokový kopolymer podle některého z předchozích nároků, který je adhesivem, kde jeho adhesivní vlastnosti jsou zvyšovány dalším činidlem.
14. 14. Blokový kopolymer podle nároku 13, kde činidlem zvyšujícím adhesivní vlastnosti je polyethylenglykol, Azone, vitamin E nebo kapalný parafin.
15. 15. Blokový kopolymer podle nároku 13, kde činidlem zvyšujícím adhesivní vlastnosti je lauryl-dimethanolamid, glycerolmonolaurát, glyceroltriacetát nebo polyoxyethylen-laurylether.
16. 16. Blokový kopolymer podle některého z předchozích nároků, kde polymer tvrdého segmentu je tvořen styrenem, α-methylstyrenem, methylmethakrylátem, vinylpyrrolidonem nebo jejich směsemi.
17. 17. Blokový kopolymer podle nároku 16, kde polymer tvrdého segmentu je tvořen styrenem a/nebo polymethylmethakrylátem.
18. 18. Blokový kopolymer podle některého z předchozích nároků, kde tvrdý podíl blokového kopolymeru tvoří 3 až 30 % hmotnostních z celkového blokového kopolymeru.
19. 19. Blokový kopolymer podle nároku 18, kde tvrdý podíl blokového kopolymerů tvoří 5 až 15 % hmotnostních z celkového blokového kopolymerů.
20. 20. Blokový kopolymer podle některého z předchozích nároků, který je adhesivem citlivým na tlak.
21. 21. Transdermální náplast vyznaču jící se tím, že obsahuje blokový kopolymer podle některého z předchozích nároků.
22. 22. Náplast podle nároku 21 vyznačující se tím, že v ní je uloženo léčivo, které je vybíráno z antiarythmik, antikoagulancií, antidiabetik, antiepileptik, antifungálních prostředků, prostředků proti dně, antimalarik, antimuskarinik, antineoplastik, antiprotozoálních prostředků, thyroidních a antithyroidních prostředků, anxiolytických sedativ a neuroleptik, beta-blokátorů, léků ovlivňujících kostní metabolismus, srdečních inotropních přípravků, chelatačních činidel, antidot a antagonistů, kortikosteroidů, prostředků proti kašli, expektorancií a mukolylitik, dermatologických přípravků, diuretik, gastro-intestinálních přípravků, celkových a lokálních anestetik, antagonistů histamin H1 receptorů, nitrátů, vitaminů, opiátových analgetik, parasympathomimetik, antiastmatik, svalových relaxans, stimulantů a anorektik, sympathomimetik, thyroidních přípravků, xanthinů, lipidy regulujících prostředků, protizánětlivých léčiv, analgetik, antiarthritických léčiv, antispasmatik, antidepresantů, antipsychotických léků, trankvilizérů, narkotických antagonistů, antiparkinsonik, cholinergických antagonistů, léků proti rakovině, imunosupresivních přípravků, antivirálních přípravků, antibiotik, prostředků potlačujících chuť k jídlu, antiemetik, anticholinergik, antihistaminik, koronárních, cerebrálních nebo periferních vasodilatátorů, hormonálních přípravků, prostředků proti početí, přípravků proti trombose, diuretik, prostředků proti hypertensi a kardiovaskulárních léčiv.
23. 23. Náplast podle nároku 22 vyznačující se tím, že léčivem je steroid nebo jeho sůl anebo ester.
24. 24. Náplast podle nároku 23 vyznačující se tím, že léčivem je oestradiol, levonorgestrel, norethisteron, testosteron nebo jejich sůl anebo ester.

    • · 4 · · · · • · · · · · · • · · · · ·*·· • · · ·

    25 • · · · • · · · · • · · · • · « · · 25. Náplast podle nároku 22 vyznačující se nitrosloučenina nebo její sůl anebo ester. tím, že léčivem je 26. Náplast podle nároku 25 vyznačující se nitroglycerin nebo isosorbid nitrát nebo jejich sůl anebo ester. tím, že léčivem je 27. Náplast podle nároku 25 vyznačující se nikotin nebo skopolamin nitrát nebo jejich sůl anebo ester. tím, že léčivem je 28. Náplast podle nároku 22 vyznačující se oxikamový derivát nebo jeho sůl anebo ester. tím, že léčivem je 29. Náplast podle nároku 28 vyznačující se tím, že léčivem je

    lornoxikam, ketoprofen, fentanyl, salbutamol, terbutalin, selegilin či klonidin nebo jejich sůl anebo ester.

    30. Způsob výroby zesítěného blokového kopolymeru majícího vlastnosti zadržování léčiva, přičemž tento blokový kopolymer má tvrdé a měkké segmenty, kde mezi měkkými segmenty jsou příčné vazby, vyznačený tím, že zahrnuje polymeraci monomerních složek každého měkkého segmentu v roztoku, přičemž uvedené složky obsahují nejméně jedno zesíťující činidlo, potom přidání složek tvrdého segmentu ke každé vzniklému roztoku a polymeraci vzniklé směsi s následným zesítěním po odstranění veškerého rozpouštědla, přičemž se před přidáním složek tvrdého segmentu přidává iniciátor.

    31. Způsob podle nároku 30 vyznačený tím, že blokový kopolymer se vyrábí tak, aby měl vlastnosti blokového kopolymeru podle některého z nároků 1 až 20.

    32. Způsob podle nároku 30 nebo 31 vyznačený tím, že zesíťující činidlo je ve formě nejméně jednoho monomeru vhodného pro inkorporaci do měkkého segmentu během polymerace.

    • ·

    33. Způsob podle nároku 32 vyznačený tím, že uvedené nejméně jedno zesíťující činidlo má dvě nebo více radikálově polymerovatelných skupin.

    34. Způsob podle nároku 32 nebo 33 vyznačený tím, že uvedené nejméně jedno zesíťující činidlo je vybráno z divinylbenzenu, methylen-bisakrylamidu, ethylenglykol-di(meth)akrylátu, ethylenglykol-tetra(meth)akrylátu, propylenglykol-di(meth)akrylátu, butylenglykol-di(meth)akrylátu a trimethylolpropantri(meth)akrylátu.

    35. Způsob podle některého z nároků 32 až 34 vyznačený tím, že uvedené nejméně jedno zesíťující činidlo je tetraethylenglykol-dimethakrylát.

    36. Způsob podle některého z nároků 32 až 35 vyznačený t í m, ž e uvedené zesíťující činidlo představuje 0,01 až 0,6 % hmotnostních z blokového polymeru.

    37. Způsob podle nároku 32 vyznačený tím, že uvedené zesíťující činidlo představuje 0,1 až 0,4 % z hmotnosti blokového polymeru.

    38. Způsob podle některého z nároků 30 až 38 vyznačený tím, že iniciátorem je 1,1'-di-terc.butylperoxy-2-methylcyklohexan.

    39. Způsob podle některého z nároků 30 až 38 vyznačený tím, že iniciátor je použit v množství 0,005 až 0,1 % z hmotnosti blokového polymeru.

    40. Způsob podle nároku 39 vyznačený tím, že iniciátor je použit v množství 0,01 až 0,05 % z hmotnosti blokového polymeru.

    41. Způsob podle některého z nároků 30 až 40 vyznačený tím, že až do 50 % hmotnostních monomerů kteréhokoli měkkého segmentu představuje polární monomer.

    42. Způsob podle nároku 41 vyznačený tím, že více než 15% hmotnostních monomerů kteréhokoli měkkého segmentu představuje polární monomer.