KR102229492B1 - 바이구아나이드를 포함하는 지연-방출 조성물 - Google Patents

Abstract

바이구아나이드 화합물 투여로부터 생기는 부작용의 위험을 감소시키는 조성물 및 방법이 제공되고, 상기 방법은 래그 시간 방출을 갖는 그와 같은 화합물의 지연 방출 제형을 투여하는 것을 포함한다.

Description

바이구아나이드를 포함하는 지연-방출 조성물 {DELAYED-RELEASE COMPOSITION COMPRISING BIGUANIDE}

본 발명은 일반적으로, 개선된 지연 방출 제형을 사용하여 바이구아나이드 화합물을 환자에게 투여함으로써 바이구아나이드 화합물에 의한 대사 장애의 치료, 및 그와 같은 화합물의 약동학 및 위장관 내성의 개선에 관한 것이다.

고혈당증, 고혈압, 또는 고혈당은, 과도한 양의 글루코오스, 예를 들면, 약 125 mg/dL 초과가 혈당에서 순환하는 병태이다. 정상보다 약간 초과인 수준의 만성 고혈당증은 신장 손상, 신경학적 손상, 심혈관 손상, 망막에 대한 손상, 또는 발 및 다리에 대한 손상을 포함하는, 몇 년에 걸친 다양한 심각한 합병증을 낳을 수 있다. 당뇨병성 신경병증은 장기간 고혈당증의 결과일 수 있다.

고혈당증은 갑상선, 부신, 및 뇌하수체샘의 기능장애, 췌장의 질환, 심각한 패혈증, 및 두개내 질환 예컨대 뇌염, 뇌종양, 및 수막염에 의해 야기되거나 그것과 연관될 수 있다. 만성 고혈당증의 단연코 가장 공통의 원인은 진성 당뇨병이고, 이 병은 다가오는 건강 관리 유행병인 것으로 많은 사람들에 의해 널리 간주된다. 진성 당뇨병에서, 고혈당증은 전형적으로 낮은 인슐린 수준 (제1형 당뇨병) 및/또는 세포성 수준에서의 인슐린 저항성 (제2형 당뇨병)으로부터 생긴다.

많은 제2형 당뇨병 약물치료는 혈당 수준을 낮추기 위해 설계된다. 제2형 당뇨병의 치료, 및 세상에서 가장 통상적으로 규정된 항당뇨병 약물치료를 위한 선택의 1차 약물은 메트포르민이다. 대부분의 당뇨병 약물치료와는 반대로, 메트포르민에 의한 저혈당증은 희귀하고; 또한 체중 중립적이고 감소된 심혈관 사건 및 감소된 사망률과 연관되어 있다.

메트포르민 (디메틸바이구아나이드)는 갈레가 오피시날리스 식물로부터 구아니딘을 함유하는 글루코오스-저하 추출물을 기반으로 발달된 바이구아나이드 약물의 부류에 속한다. (Bailey & Turner Metformin. N Engl J Med . 1996 Feb 29;334(9):574-9; Bailey 등 Metformin: its botanical background. Practical Diabetes Int. 2004;21(3):115-7). 1921에 부산물로부터 본래 합성된, (Werner E, Bell J. 디시아노디아미드, 및 메틸암모늄 및 디메틸암모늄 클로라이드 각각의 상호작용에 의한 메틸구아니딘, 및 ββ-디메틸구아니딘의 제조. J Chem Soc , Transactions. 1921;121:1790-5), 메트포르민 및 다른 바이구아나이드는 동물에서 혈당을 낮추는 것으로 발견되었다. 인간에서 메트포르민, 펜포르민 및 부포르민의 글루코오스-저하 효과에 대한 연구는 1950대에 공개되었다. 먼저, 더 큰 효능의 펜포르민 및 부포르민은 그의 용도가 더 광범위했고; 그러나, 락트산증과의 그의 연계는 결국, 1970대 말에 대부분의 국가에 중단되었다.

메트포르민은 기초 및 식사후 혈장 글루코스 둘 모두를 저하시켜서 환자에서 글루코오스 내성을 개선한다. 메트포르민 단일요법은 일반적으로 공복 혈당을 20%까지 및 HbA1c 수준을 대략 1.5%까지 저하시킨다. (Bailey & Turner, supra; DeFronzo & Goodman Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med . 1995 Aug 31;333(9):541-9). 메트포르민은 혈청 지질을 개선하는 것으로 또한 보여졌고, 이것은 트리글리세라이드, 유리 지방산, 및 LDL-콜레스테롤을 감소시키고 겸손하게 HDL-콜레스테롤을 증가시킨다. (Bailey & Turner, 상기에.)

메트포르민의 항고혈당 효과는 다양한 전신 생화학적 상호작용로부터 생긴다는 것이 상정되었고, 이 작용은, 예를 들면, 글루코오스 생산을 간으로 억제하고, 인슐린 민감도를 증가시키고, (GLUT-4 인핸서 인자를 인산화하여) 말초 글루코오스 흡수를 향상시키고, 지방산 산화를 증가시키고/거나 위장관으로부터 글루코오스의 흡수를 감소시키는 것을 포함한다. (Hundal & Inzucchi Metformin: new understandings, new uses. Drugs . 2003;63(18):1879-94). 더욱 최근에, 조사자는 글루카곤-유사 펩타이드-1 (GLP-1)의 분비에 대한 그것의 분명한 영향을 초점을 맞추었고, 이것은, 메트포르민이 GLP-1 분비를 유도하거나 몇 개의 공지된 분비촉진제에 대한 L 세포 민감도를 향상시키기 위해 소화관에서 L 세포에 직접적으로 작용한다는 것을 분명하게 결정한다. (Mulherin 등, Mechanisms underlying metformin-induced secretion of glucagon-like peptide-1 from the intestinal L cell. Endocrinology 152:4610-19 (December 2011)). 이들 조사자는, 메트포르민은 창자 L 세포에 대해 독립적인 무스카린성 (M3) 수용체-의존적 및 가스트린 방출 펩타이드 (GRP) 경로 모두를 수반하는 간접적인 기전을 통해 GLP-1 방출을 자극하고, 이로써 메트포르민의 전신 생체이용률이 치료적 효능에 매우 중요하다는 것을 제안했다.

불행하게도, 그러나, 메트포르민의 전신 노출은 몇 개의 환자 모집단에 대한 락트산증의 심각한 위험을 여전히 제기한다. 락트산증은, 락트산 수준이 혈류에서 증가할 때 생기는 잠재적으로 치명적인 대사 합병증이다. 따라서, 메트포르민은 락트산증의 위험을 증가시킬 수 있는 임의의 병태가 있는 사람에서는 사용금지되는데, 그 병태는 신장 장애, 폐 질환, 및 간 질환을 포함한다. 처방 정보에 따라, 심부전, 특히, 불안정한 또는 급성 울혈성 심장기능상실은, 또한 메트포르민에 의한 락트산증의 위험을 증가시킨다. 따라서, 메트포르민은 이들 금지사유가 있는 환자에서 고혈당을 치료하기 위해서는 이용할 수 없게 되어 있다.

게다가, 종래의 메트포르민 제형은 종종 용량-제한 부정적인 위장관 (GI) 합병증을 생기게 하고, 이 합병증은 설사, 메스꺼움, 구토, 현기증, 두통 및 소화불량을 포함한다. 따라서, 환자 투여는 일반적으로, 임의의 수득한 환자-특이적인 부정적인 GI 효과에 대한 무의미한 부분이 없는 것을 기반으로 한 최대 내성 용량으로 일정 기간에 걸쳐 상향으로 적정된다. 지연 방출 제형은 이것을 다루는 희망세서 개발되었지만 이들 문제를 적절하게 해결하지 못했다.

명확히, 이들 내성 및 안전성 관심을 다루는 바이구아나이드 화합물을 전달하기 위해 더 나은 및 더 안전한 조성물 및 방법에 대한 필요가 계속된다. 이상적으로, 이들은 메트포르민 및/또는 다른 바이구아나이드에 대한 금지사유를 갖는 환자에서 대사 장애 대한 더 효과적인 치료 선택을 또한 제공한다.

발명의 요약

본 발명은 상부 위장관에서 본 화합물의 방출을 지연하고 용해 전에 십이지장으로의 통과 및 바람직하게는 그것을 통과시켜 바이구아나이드 화합물의 종래의 전달에 의한 이들 오래된 문제를 해결한다. 본원에서 실증된 바와 같이, 식사 및 다른 인자로 인한 위 pH에서의 단기 변동은 비정상적인 방출 패턴으로 되고 바이구아나이드 화합물에 대한 전신 노출 스파이크(spike)를 생산할 수 있고, 그렇게 함으로써 위장관 합병증, 및 더 위험하게는, 달리 사용금지된 환자의 락트산증을 포함하는 부작용의 위험을 증가시킨다.

특히, 본 발명은 위 및 십이지장에서 바이구아나이드의 흡수를 실질적으로 피하면서도 바이구아나이드 화합물을 창자의 특정한 분절에 전달하는 약제학적 조성물 및 제형을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 상기 대상 제형은 원하는 pH에서의 전달, 예를 들면, 원위 작은 창자의 pH에서의 전달을 위한 지연 방출 (DR), 뿐만 아니라 상기 대상 제형으로부터의 약물 방출이 위에서의 일시적 pH 변동에 부응하고 십이지장 멀리에서 지연 방출을 보장하도록 최소화되는 동안에 원하는 pH에 접촉한 후의 래그 시간 (LP) 둘 모두를 포함하도록 적응된다.

일 측면에서, 본 제형은 바이구아나이드 화합물을 포함하는 경구 복용 형태를 포함하고 여기서 상기 경구 복용 형태는 6.0, 6.5, 6.8 또는 7.0의 pH에 접촉한 후 적어도 약 5 또는 10 분의 래그 시간 동안에, 더 바람직하게는 원하는 pH에 접촉한 후 적어도 약 15 또는 20 분의 래그 시간 동안에, 더욱더 바람직하게는 원위 작은 창자에서 원하는 pH에 접촉한 후 적어도 약 25 또는 30 분의 래그 시간 동안에 바이구아나이드 화합물의 방출을 최소화하도록 적응된다. 특히 바람직한 구현예에서, 본 제형은 위를 통한 바이구아나이드의 통과 및 십이지장 멀리서의 방출을 보장하고, 래그 시간 후의 전체 방출은 적어도 약 6.0, 더 바람직하게는 적어도 약 6.5, 및 더욱더 바람직하게는 6.8 또는 7.0의 pH에서 시작된다.

일 구현예에서, 장용 코팅은 적어도 약 4.5 mg/cm², 5 mg/cm², 5.5 mg/cm², 6 mg/cm², 6.5 mg/cm², 7 mg/cm², 7.5 mg/cm², 8 mg/cm², 9 mg/cm², 10 mg/cm², 11 mg/cm², 12 mg/cm², 또는 15 mg/cm²의 중량 증가로 상기 대상 조성물에 도포된다. 추가 구현예에서, 장용 코팅은 적어도 약 5 mg/cm² 내지 7 mg/cm², 더 바람직하게는 적어도 약 5.5mg/cm² 내지 적어도 약 6.5 mg/cm²의 상기 제형 상의 외부 층을 포함한다. 본원에서 실증된 바와 같이, 이것은 전신 바이구아나이드 화합물 노출에서 비정상적인 스파이크를 피하기 위해 원하는 장자 위치에서 적절한 방출을 보장한다.

대안적인 구현예에서, 적어도 약 2.5% 또는 3% (wt/wt) 중량 증가, 더욱더 바람직하게는 적어도 약 3.5% 또는 4% (wt/wt) 중량 증가의 장용 코팅은 본 조성물에 도포되어 원하는 래그 시간을 얻는다. 정제 및 캡슐에 대해, 장용 코팅은 약 2.5% 내지 약 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 10% (wt/wt) 중량 증가, 더 바람직하게는 약 3% 내지 적어도 약 6% (wt/wt) 중량 증가를 달성하도록 도포될 수 있다. 과립 및 다른 다중-미립자 복용 형태에 대해 최대 20 또는 30% (wt/wt) 중량 증가 또는 그 초과가 도포될 수 있고, 바람직하게는 약 20% - 50% (wt/wt), 더 바람직하게는 약 30% - 50% (wt/wt)이다.

또 하나의 측면에서, 장용으로-코팅된 바이구아나이드 화합물을 포함하는 경구 복용 형태를 포함하는 약제학적 조성물이 제공되고, 여기서 상기 복용 형태는 6.0, 6.5, 6.8 또는 7.0의 pH에 접촉한 후 적어도 약 5 또는 10 분의 래그 시간 동안에, 더 바람직하게는 원하는 pH에 접촉한 후 적어도 약 15 또는 20 분의 래그 시간 동안에, 더욱더 바람직하게는 6.0, 6.5, 6.8 또는 7.0의 pH에 접촉한 후 적어도 약 25 또는 30 분의 래그 시간 동안에 바이구아나이드의 방출을 최소화하도록 적응된다. 일 구현예에서, 장용 코팅은 적어도 약 4.5 mg/cm², 5 mg/cm², 5.5 mg/cm², 6 mg/cm², 6.5 mg/cm², 7 mg/cm², 7.5 mg/cm², 8 mg/cm², 9 mg/cm², 10 mg/cm², 11 mg/cm², 12 mg/cm², 또는 15 mg/cm²의 중량 증가로 약제학적 조성물에 도포된다. 또 하나의 구현예에서, 장용 코팅은 적어도 약 5 mg/cm² 내지 9.5 mg/cm², 더 바람직하게는 적어도 약 5.5 mg/cm² 내지 적어도 약 7.6 mg/cm²의 중량 증가로 도포된다. 대안적인 구현예에서, 장용 코팅은 적어도 약 3.0% 내지 적어도 약 7.0% (wt/wt) 중량 증가, 더 바람직하게는 적어도 약 4% 내지 적어도 약 6% (wt/wt) 중량 증가를 달성하도록 약제학적 조성물에 도포된다.

특정 구현예에서, 장용으로-코팅된 바이구아나이드 화합물을 포함하는 경구 복용 형태를 포함하는 약제학적 조성물이 제공되고, 여기서 상기 복용 형태는 약 2 시간 동안 약 2 미만의 pH에서 수성 매질 (예를 들면, 물에 잠김)과 접촉하고 그 다음 적어도 30 내지 45 분 동안 5.5 이하의 pH에서 수성 매질과 접촉한 후 바이구아나이드 화합물의 약 10% 5%, 4%, 3%, 2% 미만 및 바람직하게는 1% 미만을 방출하도록 적응된다. 바람직한 구현예에서, 장용으로-코팅된 복용 형태는 0.1 N HCl의 수성 매질에서 2 시간 동안 바이구아나이드 화합물의 약 5%, 2 % 또는 1% 미만을 그리고 pH 5.5에서 적어도 30 내지 45 분 동안 수성 매질로 이동될 때 약 5%, 2% 또는 1% 미만을 방출한다.

추가 구현예에서, 장용으로-코팅된 복용 형태는 복용 형태가 약 6.5 또는 6.8의 pH에서 수성 매질과 접촉된 후 래그 시간 동안에 바이구아나이드 화합물의 15%, 10%, 5%, 3%, 2% 미만 또는 1% 미만을 방출하고, 여기서 상기 래그 시간은 적어도 10, 15 또는 20 분이다. 바람직한 구현예에서, 장용으로-코팅된 복용 형태는 복용 형태가 약 6.5 또는 6.8의 pH에서 적어도 10 분의 래그 시간 동안에 수성 매질과 접촉될 때 바이구아나이드 화합물의 약 15% 미만을 방출하고 약 6.5 또는 6.8의 pH에서 총 90 내지 120 분 동안 수성 매질과 접촉한 후 바이구아나이드 화합물의 약 75% 내지 약 100%, 및 더 바람직하게는 90%, 95%, 98%, 또는 99% 초과를 방출한다.

2-단계 용해 구현예에서, 장용으로-코팅된 바이구아나이드 화합물을 포함하는 경구 복용 형태를 포함하는 약제학적 조성물이 제공되고, 여기서 상기 복용 형태는 0.1 N HCl의 수성 매질에서 2 시간 동안 바이구아나이드 화합물의 5%, 2% 또는 1% 미만을 방출하도록 적응된다. 이들 구현예에서, 바이구아나이드 화합물의 15%, 10%, 5%, 3%, 2%, 또는 바람직하게는 1% 미만은 2 시간 동안 0.1 N HCl의 수성 매질과 접촉한 후 방출되고 차후에 6.8의 pH에서 적어도 10, 15 또는 20 분의 래그 시간 동안에 수성 매질로 이동된다. 바람직한 구현예에서, 바이구아나이드 화합물의 15% 미만은 산성 pH에서 2 시간 후 그리고 적어도 10 또는 15 분의 래그 시간 동안 pH 6.8에서 방출되고, 바이구아나이드 화합물의 적어도 60%는 래그 시간 후 그리고 60 분 내에 pH 6.8에서 방출되고, 바이구아나이드 화합물의 적어도 90%는 90 내지 120 분 내에 pH 6.8에서 방출된다.

3-단계 용해 구현예에서, 장용으로-코팅된 바이구아나이드 화합물을 포함하는 경구 복용 형태를 포함하는 약제학적 조성물이 제공되고, 여기서 상기 복용 형태는 0.1 N HCl의 수성 매질에서 2 시간 동안 바이구아나이드 화합물의 5%, 2% 또는 1% 미만을 그리고 pH 5.5에서 적어도 1 시간 동안 수성 매질로 이동될 때 5%, 2% 또는 1% 미만을 방출하도록 적응된다. 이들 구현예에서, 바이구아나이드 화합물의 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5% 미만은 0.1 N HCl의 수성 매질에서 2 시간 후, 수성 매질에서 pH 5.5에서 30 분 후, 그리고 pH 6.8에서 적어도 10 또는 15 분의 래그 시간 동안에 방출된다. 바람직한 구현예에서, 바이구아나이드 화합물의 15%, 10% 또는 5% 미만은 산성 pH에서 2 시간 후, pH 5.5에서 30 분 후 그리고 pH 6.8에서 적어도 10 또는 15 분의 래그 시간 동안에 방출되고, 바이구아나이드 화합물의 적어도 60%는 래그 시간 후 그리고 60 분 내에 pH 6.8에서 방출되고, 바이구아나이드 화합물의 적어도 90%는 90 내지 120 분 내에 pH 6.8에서 방출된다.

일부 구현예에서, 장용 코팅은 6.0, 6.5, 6.8 또는 7.0의 pH에 접촉한 후 적어도 약 5 또는 10 분 동안, 더 바람직하게는 적어도 약 15 또는 20 분 동안, 더욱더 바람직하게는 6.0, 6.5, 6.8 또는 7.0의 pH에 접촉한 후 적어도 약 25 또는 30 분 동안 바이구아나이드 화합물의 방출을 최소화하는 제 1 폴리머를 포함한다. 바람직한 구현예에서 폴리머는 산성 매질에서 불용성이지만, pH 7.0 초과의 염 형성 등에 의해 용해된다. 예시적인 바람직한 구현예에서 폴리머는 유드라짓 FS, Eugragit S, 셸락, 및/또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

추가 구현예에서, 장용 코팅은 제 1 폴리머보다 더 낮은 pH에서 용해되는 제2 폴리머를 추가로 포함한다. 바람직한 구현예에서, 제 2 폴리머는 pH 5.5 이하에서 불용성이지만, pH 5.5 초과의 염 형성 등에 의해 용해된다. 예시적인 바람직한 구현예에서 제 2 폴리머는 유드라짓 L, 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP) 및 나트륨 알기네이트, 스테아르산, 및/또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

일부 구현예에서 장용 코팅은 약 90% 유드라짓 FS 및 약 10% 유드라짓 L, 약 80% 유드라짓 FS 및 약 20% 유드라짓 L, 약 70% 유드라짓 FS 및 약 30% 유드라짓 L, 약 60% 유드라짓 FS 및 약 40% 유드라짓 L, 약 50% 유드라짓 FS 및 약 50% 유드라짓 L, 약 40% 유드라짓 FS 및 약 60% 유드라짓 L, 약 30% 유드라짓 FS 및 약 70% 유드라짓 L, 약 20% 유드라짓 FS 및 약 80% 유드라짓 L, 또는 약 10% 유드라짓 FS 및 약 90% 유드라짓 L을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 유드라짓 FS 및 상기 유드라짓 L은 약 7:5 내지 약 5:7 비, 및 더 바람직하게는 약 6:4 내지 약 4:6 비로 존재한다. 예시적인 바람직한 구현예에서, 장용 코팅은 약 60% 유드라짓 FS 및 약 40% 유드라짓 L을 포함한다.

일부 구현예에서, 밀봉 코팅은 바이구아나이드 화합물을 포함하는 코어와 장용 코팅 사이세 부가될 수 있다. 밀봉 코팅 물질은 약물 방출에 대한 영향을 갖지 않도록 선택될 수 있다. 적합한 물질은, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC)를 포함한다. 다른 구현예에서, 밀봉 코팅 물질은, 장용 코팅이 파괴된 후 약물 방출을 추가로 느리게 하기 위해 래그 시간을 연장하도록 선택될 수 있다. 적합한 물질은, 예를 들면 산에서 용해되지만 더 높은 pH에서 팽윤하는 유드라짓 E를 포함하고, 장용 코팅이 파괴된 후 래그 시간을 연장하도록 사용될 수 있다.

일 예시적인 및 바람직한 구현예에서, 밀봉 코팅은 하이프로멜로스, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜 400 (매크로골), 및 폴리소르베이트 80, 예를 들면 Opadry^® White YS-1-7003 (Colorcon Inc.로부터 이용가능)의 혼합물을 포함한다. 대안적인 예시적인 및 바람직한 구현예에서, 밀봉 코팅은 하이프로멜로스, 트리아세틴, 및 탈크, 예를 들면 Opadry® 03K19229 Clear (Colorcon Inc.로부터 또한 이용가능)를 포함한다.

따라서, 상기 대상 제형 및 조성물은 바이구아나이드 화합물과 장용 코팅 사이의 밀봉 코팅을 추가로 포함할 수 있고, 적어도 약 4% 내지 8% (wt./wt.) 중량 증가, 더 바람직하게는 적어도 약 4.5% 내지 6.0% (wt./wt.) 중량 증가에 상응하는 총 코팅 두께를 제공한다. 일부 구현예에서, 외부 장용 코팅 및 내부 밀봉 코트의 조합은 적어도 약 6.9 mg/cm² 내지 13.3 mg/cm², 더 바람직하게는 적어도 약 7.8 mg/cm² 내지 적어도 약 11.4 mg/cm²를 포함한다.

대안적인 구현예에서, 상기 대상 제형 및 조성물은 장용 코팅의 파괴시 코어의 용해를 촉진하기 위해 1 이상의 붕해제를 추가로 포함한다. 바람직한 구현예에서, 붕해제는 크로스카르멜로오스 나트륨, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 또는 이들의 조합을 포함한다.

일 구현예에서, 바이구아나이드 화합물은 메트포르민, 펜포르민, 부포르민 및 이메글리민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, 바이구아나이드 화합물은 메트포르민 또는 그것의 염, 바람직하게는 메트포르민 하이드로클로라이드를 포함한다.

추가 구현예에서, 본원에서 개시된 경구 복용 형태는 DPP-IV 억제제를 추가로 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 본원에서 개시된 경구 복용 형태는 추가의 항-비만 및/또는 또는 항-당뇨병제를 추가로 포함한다.

본원에서 개시된 경구 복용 형태는 바람직하게는 정제, 캡슐, 또는 마이크로구형체의 형태를 취할 수 있고, 이것들은 바람직하게는 장용으로 코팅된다. 바람직하게는, 정제, 캡슐 또는 마이크로구형체는 부드럽고 돋을새김된 표면을 포함하지 않는다. 그러나, 돋을새김된 표면을 포함하는 정제, 캡슐 또는 마이크로구형체는 포함된 대안적인 구현예이고, 여기서 상기 장용 코팅 및/또는 밀봉 코팅의 코팅 두께가 조정되고 따라서 본원에서 기재된 지연 방출 및 래그 시간 방출 프로파일을 제공한다.

상응하여, 본 방법 및 조성물은 바이구아나이드 화합물의 환자의 작은 창자, 및 바람직하게는 원위 작은 창자에의 표적화된 전달을 보장하기 위해 필수 코팅을 갖는 래그 시간-증대된 지연 방출 제형을 투여하고, 그렇게 함으로써 전신 생체이용률을 최소화하여 달리 사용금지된 환자 모집단을 포함하는 환자의 대사성 장애의 치료를 위해 제공된다. 본 개시내용의 바이구아나이드 화합물은 비만, 이상지질혈증 또는 지질 대사의 다른 장애를 포함하는 다양한 대사 장애 뿐만 아니라 고혈당 병태 및 제2형 당뇨병, 전당뇨병, 임신성 당뇨병 및 다낭성 난소 증후군을 포함하는 고혈당증과 연관된 조직병리학적 질환을 치료하기 위해 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 그와 같은 질환 및 장애의 예방 및 방지를 위해서, 뿐만 아니라 과체중 또는 약간 내지 고도 비만 개인에서 더 일반적인 체중 감소 목적을 위해서 바이구아나이드 화합물의 효과적인 사용이 또한 명백하게 고려된다.

일 측면에서, 바이구아나이드 투여로부터 부작용의 위험을 감소시키는 방법이 제공되고, 이 방법은 6.0, 6.5, 6.8 또는 7.0의 pH에 접촉한 후 적어도 약 5 또는 10 분의 래그 시간 동안에, 더 바람직하게는 적어도 약 15 또는 20 분의 래그 시간 동안에, 더욱더 바람직하게는 6.0, 6.5, 6.8 또는 7.0의 pH에 접촉한 후 적어도 약 25 또는 30 분의 래그 시간 동안에 바이구아나이드 화합물의 방출을 최소화하는 지연 방출 제형으로 치료적으로 효과적인 양의 바이구아나이드 화합물을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 부작용은 락트산증. 또 하나의 이벤트에서, 부작용은 메스꺼움, 설사, 소화불량, 및 구토를 포함하는 그룹으로부터 선택된 위장 합병증이다.

또 하나의 측면에서, 바이구아나이드 투여로부터 부작용의 위험을 감소시키는 방법이 제공되고, 이 방법은 장용으로-코팅된 바이구아나이드 화합물을 포함하는 경구 복용 형태를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 복용 형태는 약 2 미만의 pH에서 약 2 시간 동안 수성 매질과 접촉하고 그 다음 적어도 30 내지 45 분 동안 5.5 이하의 pH에서 수성 매질과 접촉한 후 바이구아나이드 화합물의 약 10% 5%, 4%, 3%, 2% 미만 및 바람직하게는 1% 미만을 방출하도록 적응된다. 바람직한 구현예에서, 장용으로-코팅된 복용 형태는 0.1 N HCl의 수성 매질에서 2 시간 동안 바이구아나이드 화합물의 약 5%, 2 % 또는 1% 미만을 그리고 pH 5.5에서 적어도 30 내지 45 분 동안 수성 매질로 이동될 때 약 5%, 2% 또는 1% 미만을 방출한다.

추가 구현예에서, 장용으로-코팅된 복용 형태는, 복용 형태가 약 6.5 또는 6.8의 pH에서 수성 매질과 접촉된 후 래그 시간 동안에 바이구아나이드 화합물의 15%, 10%, 또는 5% 미만을 방출하고, 여기서 상기 래그 시간은 적어도 10, 15 또는 20 분이다. 바람직한 구현예에서, 장용으로-코팅된 복용 형태는 복용 형태가 약 6.5 또는 6.8의 pH에서 적어도 10 분의 래그 시간 동안에 수성 매질과 접촉될 때 바이구아나이드 화합물의 약 15% 미만을 방출하고 약 6.5 또는 6.8의 pH에서 총 90 내지 120 분 동안 수성 매질과 접촉한 후 바이구아나이드 화합물의 약 75% 내지 약 100%, 및 더 바람직하게는 90%, 95%, 98%, 또는 99% 초과를 방출한다.

필요로 하는 환자에서 대사성 장애를 치료하는 방법이 본원에서 또한 제공되고, 이 방법은 6.0, 6.5, 6.8 또는 7.0의 pH에 접촉한 후 적어도 약 5 또는 10 분의 래그 시간 동안에, 더 바람직하게는 적어도 약 15 또는 20 분의 래그 시간 동안에, 더욱더 바람직하게는 6.0, 6.5, 6.8 또는 7.0의 pH에 접촉한 후 적어도 약 25 또는 30 분의 래그 시간 동안에 바이구아나이드 화합물의 방출을 최소화하는 지연 방출 제형으로 치료적으로 효과적인 양의 바이구아나이드 화합물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 대상 방법은 장용으로-코팅된 바이구아나이드 화합물을 포함하는 경구 복용 형태를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 복용 형태는 2 미만의 pH에서 적어도 2 시간 동안, 그 다음 5.5 이하의 pH 적어도 30 내지 45 분 동안 바이구아나이드 화합물의 약 10%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만을 방출하도록 적응된다. 추가 구현예에서, 복용 형태는 복용 형태가 약 6.8 이하의 pH에서 적어도 약 10 또는 15 분 동안 수성 매질과 접촉될 때 바이구아나이드 화합물의 15%, 10%, 또는 5% 미만을 방출하도록 적응된다.

준당뇨병이 있는 대상체에서 당뇨병의 개시를 감소시키는 방법이 또한 본원에서 제공되고, 이 방법은 6.0, 6.5, 6.8 또는 7.0의 pH에 접촉한 후 적어도 약 5 또는 10 분의 래그 시간 동안에, 더 바람직하게는 적어도 약 15 또는 20 분의 래그 시간 동안에, 더욱더 바람직하게는 6.0, 6.5, 6.8 또는 7.0의 pH에 접촉한 후 적어도 약 25 또는 30 분의 래그 시간 동안에 바이구아나이드 화합물의 방출을 최소화하는 지연 방출 제형으로 치료적으로 효과적인 양의 바이구아나이드 화합물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 대상 방법은 장용으로-코팅된 바이구아나이드 화합물을 포함하는 경구 복용 형태를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 복용 형태는 2 미만의 pH에서 적어도 2 시간 동안, 그 다음 5.5 이하의 pH 적어도 30 내지 45 분 동안 바이구아나이드 화합물의 약 10%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만을 방출하도록 적응된다. 추가 구현예에서, 복용 형태는 복용 형태가 약 6.8 이하의 pH에서 적어도 약 10 또는 15 분 동안 수성 매질과 접촉될 때 바이구아나이드 화합물의 15%, 10%, 또는 5% 미만을 방출하도록 적응된다.

대상체의 중량 감소를 유도하는 방법이 또한 본원에서 제공되고, 이 방법은 6.0, 6.5, 6.8 또는 7.0의 pH에 접촉한 후 적어도 약 5 또는 10 분의 래그 시간 동안에, 더 바람직하게는 적어도 약 15 또는 20 분의 래그 시간 동안에, 더욱더 바람직하게는 6.0, 6.5, 6.8 또는 7.0의 pH에 접촉한 후 적어도 약 25 또는 30 분의 래그 시간 동안에 바이구아나이드 화합물의 방출을 최소화하는 지연 방출 제형으로 치료적으로 효과적인 양의 바이구아나이드 화합물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 대상 방법은 장용으로-코팅된 바이구아나이드 화합물을 포함하는 경구 복용 형태를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 복용 형태는 2 미만의 pH에서 적어도 2 시간 동안, 그 다음 5.5 이하의 pH 적어도 30 내지 45 분 동안 바이구아나이드 화합물의 약 10%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만을 방출하도록 적응된다. 바람직한 구현예에서, 복용 형태는 복용 형태가 약 6.8 이하의 pH에서 적어도 약 10 또는 15 분 동안 수성 매질과 접촉될 때 바이구아나이드 화합물의 15%, 10%, 또는 5% 미만을 방출하도록 적응된다.

일부 구현예에서, 임상적으로 유도된 중량 손실은 대상체에서 5 파운드 손실 초과, 예를 들면, 10 파운드 손실 초과, 바람직하게는 25 파운드 손실 초과, 및 더욱더 바람직하게는 50 파운드 손실 초과를 야기한다. 다른 구현예에서, 유도된 중량 손실은 대상체의 18.5 내지 24.9의 체질량 지수를 야기하다. 또 하나의 구현예에서, 유도된 중량 손실은 허리 둘레에서 적어도 0.5 인치의 손실을 야기한다.

본원에서 개시된 방법 및 조성물은 바이구아나이드 화합물, 예를 들면, 메트포르민, 펜포르민 또는 부포르민에 대한 사용금지사유를 갖는 환자에게 또한 적합하다. 그와 같은 사용금지사유는 바이구아나이드 화합물의 저산소 상태, 손상된 락테이트 청소능, 및/또는 손상된 청소능, 예를 들면, 손상된 메트포르민 청소능일 수 있다.

예를 들면, 일 구현예에서, 본원에서 개시된 방법은 저산소 상태, 예컨대 비제한적으로 호흡 부전 및 심부전을 가질 수 있는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 환자는 손상된 락테이트 청소능을 가질 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 환자는 손상된 락테이트 청소능을 야기할 수 있는 간 부전을 앓을 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 환자는 예를 들면, 신장 손상 및/또는 신장 질환에 의해 야기될 수 있는 바이구아나이드 화합물의 손상된 청소능을 가질 수 있다. 따라서, 일 구현예에서 환자는 신장 손상을 가질 수 있다. 그와 같은 신장 손상은 보통 또는 심각한 신장 손상, 또는 말기 신장 질환일 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 환자는 만성일 수 있는 신장 질환을 가질 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 환자는 만성일 수 있고, II형 당뇨병에 의해 야기될 수 있는 고혈당증을 가질 수 있다.

본 발명에서 사용하기 위한 적당한 바이구아나이드 화합물은, 예를 들면, 메트포르민, 펜포르민, 부포르민 또는 이메글리민을 포함하고, 이들은 그와 같은 화합물의 유사체, 염, 용매화물, 다형체, 수화물, N-옥사이드, 및 전구약물을 포함한다.

바람직한 구현예에서, 바이구아나이드 화합물은 동일한 양의 바이구아나이드 화합물을 갖는 종래의 즉시 방출 (IR) 또는 지연 방출 (XR) 조성물과 비교하여 본 제형에서 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10%의 감소된 상대 생체이용률을 갖는다. 따라서, 특정 구현예에서, 본 지연 방출 제형의 투여는 동일한 양의 바이구아나이드 화합물을 갖는 IR 또는 XR 제형을 투여하는 동일한 프로토콜과 비교하여 상기 환자에서 평균 혈장 AUC, 평균 혈장 C_max 및/또는 바이구아나이드 화합물의 순환 혈장 농도를 최소화한다. 바람직한 구현예에서, 바이구아나이드 화합물은 메트포르민, IR 조성물은 Glucophage® 및 XR 조성물은 Glucophage® XR이다.

일 구현예에서, 바이구아나이드 화합물의 평균 혈장 AUC_{0 -36}는, 2000 mg 총 1일 투여량 (TDD) 또는 1000 mg 2회/1일 (하루 2번; 약칭 "b.i.d" 또는 "BID") 투여될 때 약 15,000 ng*h/mL 또는 14,000 ng*h/mL 미만, 바람직하게는 약 12,000 ng*h/mL 미만, 더 바람직하게는 약 11,000 ng*h/mL 미만, 및 가장 바람직하게는 약 10,000 ng*h/mL 미만이다. 또 하나의 구현예에서, 바이구아나이드 화합물의 평균 혈장 AUC_{0 -36} 는, 1000 mg TDD, 500 mg BID, 또는 더 낮은 효과적인 용량으로 투여될 때 약 10,000 ng*h/mL 미만, 바람직하게는 약 9,000 ng*h/mL 미만, 더 바람직하게는 약 8,000 ng*h/mL 또는 7,000 ng*h/mL 미만, 및 가장 바람직하게는 약 6,000 ng*h/mL 또는 5,000 ng*h/mL 미만이다.

일 구현예에서, 바이구아나이드 화합물의 평균 혈장 C_max은, 2000 mg TDD 또는 1000 mg BID로 투여될 때 약 1100 ng/mL 미만, 바람직하게는 약 1000 ng/mL 미만, 더 바람직하게는 약 950 ng/mL 미만, 및 가장 바람직하게는 약 900 ng/mL 미만이다. 또 하나의 구현예에서, 바이구아나이드 화합물의 평균 혈장 C_max은, 1000 mg TDD, 500 mg BID, 또는 더 낮은 효과적인 용량으로 투여될 때 약 800 ng/mL 미만, 바람직하게는 약 700 ng/mL 미만, 더 바람직하게는 약 600 ng/mL 미만, 및 가장 바람직하게는 약 600 ng/mL 또는 500 ng/mL 미만이다.

일 구현예에서, 수득한 바이구아나이드 화합물의 순환 혈장 농도는 환자에서 약 5 μg/ml 또는 4 μg/ml 미만, 바람직하게는 약 3 μg/ml 또는 2.5 μg/ml 미만, 더 바람직하게는 약 2 μg/ml, 1 μg/ml, 0.5 μg/ml, 또는 0.25 μg/ml 미만이다.

본 제형의 투여는 아침 및 저녁 1일 2회, 또는 1일 1회 (하루 1번, 약칭 "OD")일 수 있다. 어떤 바람직한 구현예에서, 투여는 아침에 1일 1회, 예를 들면, 1 pm 전, 바람직하게는 12 정오 또는 11 am 전, 더 바람직하게는 10 또는 9 am 전, 또는 아침 식사와 함께 일 수 있다. 다른 바람직한 구현예에서, 투여는 저녁에 1일 1회 저녁에, 예를 들면, 5 pm 후, 더 바람직하게는 6 pm 또는 7 pm 후, 또는 저녁 식사와 함께 일 수 있다. 또 하나의 바람직한 구현예에서, 투여는 취침 시간에 1일 1회일 수 있다.

본 방법은 치료적 효과량의 바이구아나이드 화합물(들)을 투여한다. 현저히, 그러나, 본 발명의 본원에서 제공된 방법 유익하게는 단위 기준 및/또는 1일 투여량 기준으로 선행기술 제형보다 더 낮은 치료적 용량을 허용한다. 본원에서 개시된 방법의 어떤 구현예에서, 바이구아나이드 화합물은 500 mg BID, 예를 들면 600 또는 800 mg BID 초과의 단위 용량당 경구 복용 형태로 1일 2회 투여된다. 본원에서 개시된 방법의 어떤 바람직한 구현예에서, 1일 2회 경구 복용량은 500 mg BID 미만, 예를 들면, 400 mg 미만 BID, 예를 들면, 300 mg BID 미만, 예를 들면, 약 150, 200 또는 250 mg BID이다. 대안적인 바람직한 구현예에서, 바이구아나이드 화합물은 75 mg OD, 125 mg OD, 250 mg OD, 300 mg OD, 500 mg OD, 600 mg OD, 750 mg OD, 800 mg OD. 또는 1000 mg OD의 단위 용량 당으로 1회/1일 투여된다. 추가 구현예에서, 바이구아나이드 화합물의 총 1일 투여량은 2000 mg 미만/1일, 바람직하게는 1500 mg 미만/1일, 더 바람직하게는 1000 또는 750 mg 미만/1일, 가장 바람직하게는 500, 400, 300, 또는 200 mg 미만/1일이다.

또 하나의 구현예에서, 경구 복용 형태는 추가로, 바이구아나이드 화합물의 지연 방출 제형을 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 바이구아나이드 화합물은 말단 소장에 전달하기 위해 표적화된다.

본원에서 개시된 방법에서, 바이구아나이드 화합물은 메트포르민, 메트포르민 염, 용매화물, 다형체, 수화물, N-옥사이드 또는 전구약물일 수 있거나 그것들을 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 바이구아나이드 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 메트포르민 염이다: 하이드로클로라이드, 포스페이트, 설페이트, 하이드로브로마이드, 살리실레이트, 말레에이트, 헤미-말레에이트, 벤조에이트, 석시네이트, 헤미-석시네이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 헤미-푸마레이트, 글리콜레이트, 팔모에이트, 오라테이트, 아세테이트, 이소부티레이트, 아세틸살리실레이트, 니코티네이트산, 아다만토에이트, 아연-클로로필린을 포함하는 클로로필린, 카복실레이트산, 벤조에이트산, 디클로로아세테이트산, 테오필린-7-아세테이트, 클로파이브레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 헤미-옥살레이트, 탄네이트 및 하이드록실산. 특히 바람직한 구현예에서, 바이구아나이드 화합물은 메트포르민 하이드로클로라이드이다.

본원에서 개시된 방법은 또한, 하기 예의 하나 이상의 추가 치료제의 즉시 방출, 지연 방출 또는 지연 방출 제형의 투여를 추가로 포함할 수 있다: DPP-IV 억제제 예를 들면, 시타글립핀, 삭사글립틴, 베르베린, 빌다글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴, 등, 화학감각 수용체 리간드 (예를 들면, 단맛 수용체 리간드, 쓴맛 수용체 리간드, 감칠맛 수용체 리간드, 신맛 수용체 리간드, 지방 수용체 리간드 또는 담즙산 수용체 리간드), 항-비만 또는 항-당뇨제, 또는 화학감각 수용체 길항제, 예를 들면, 락티솔. 비제한적인 예들은 100 mg 시타글립핀 OD, 또는 50 mg 시타글립핀 BID의 투여를 추가로 포함하는 구현예를 포함한다. 지연 방출 제형은 이중층 정제, 또는 캡슐화된 미니-정제로서 2 종의 성분을 갖는 캡슐일 수 있다. 지연 방출 제형은 또한, 추가 치료제에 대해 pH 5.0 장용 코팅을 갖는 즉시 방출 성분을 추가로 포함할 수 있다.

도 1은 실시예 1에서 기재된 연구의 설계를 보여준다.
도 2는 실시예 1에서 기재된 연구의 치료 기간 동안의 사건을 보여준다.
도　3은 t = -240에서 섭취 후 및 t = 0 분에서 식사 후 시간 (Y-축; 분)의 함수로서 메트포르민 즉시 방출 (메트포르민 IR) (●) 및 메트포르민 지연 방출 (메트포르민 DR) (■) (X-축; ng/mL)의 혈장 농도를 보여준다.
도 4a는 기준선 (□,○)에서 또는 메트포르민 IR (●) 또는 메트포르민 DR (■)의 섭취 후 및 t = 0 분에서 식사 후 대상체에서 시간 (Y-축; 분)의 함수로서 PYY의 혈장 농도 (X-축; pg/mL)를 보여준다. 도4b는 기준선 (□,○)에서 또는 메트포르민 IR (●) 또는 메트포르민 DR (■)의 섭취 후 및 t = 0 분에서 식사 후 대상체에서 시간 (Y-축; 분)의 함수로서 활성 GLP-1(X-축; GLP 1A pmol/L)의 혈장 농도를 보여준다. 도 4c는 기준선 (□,○)에서 또는 메트포르민 IR (●) 또는 메트포르민 DR (■)의 섭취 후 및 t = 0 분에서 식사 후 대상체에서 시간 (Y-축; 분)의 함수로서 총 GLP-1의 혈장 농도 (X-축; GLP 1T pmol/L)를 보여준다. 도 4a-4c에 대해, Abs AUC의 증가 퍼센트는 기준선 값과 비교된다.
도 5a는 기준선 (□,○)에서 또는 메트포르민 IR (●) 또는 메트포르민 DR (■)의 섭취 후 및 t = 0 분에서 식사 후 대상체에서 시간 (Y-축; 분)의 함수로서 글루코오스의 혈장 농도 (X-축; mg/dL)를 보여준다. 도 5b는 기준선 (□,○)에서 또는 메트포르민 IR (●) 또는 메트포르민 DR (■)의 섭취 후 및 t = 0 분에서 식사 후 대상체에서 시간 (Y-축; 분)의 함수로서 인슐린의 혈장 농도 (X-축; pmol/L)를 보여준다. 도 5a-5b에 대해, Abs AUC의 감소 퍼센트는 기준선 값과 비교된다.
도 6은 메트포르민 IR (●) 및 메트포르민 DR (■)의 섭취 후 메트포르민 (ng/mL*min)의 곡선하 면적의 함수로서 PYY (X-축; log 변환됨)의 곡선하 면적을 보여주는 그래프이다.
도　7a는 t = -240에서 섭취 후 및 t = 0 분에서 식사 후 시간 (Y-축; 분)의 함수로서 메트포르민 IR (●) 및 메트포르민 DR (■) (X-축; ng/mL)의 혈장 농도를 보여준다. 도 7b는 기준선 (□,○)에서 또는 메트포르민 IR (●) 또는 메트포르민 DR (■)의 섭취 후 및 t = 0 분에서 식사 후 대상체에서 시간 (Y-축; 분)의 함수로서 PYY의 혈장 농도 (X-축; pg/mL)를 보여준다.
도 8은 시간 (Y-축; 분)의 함수로서 500 mg (◆) 및 1000 mg (■) 메트포르민 DR, 1000 mg 메트포르민 IR (○), 및 500 mg 메트포르민 IR + 1000 mg 메트포르민 DR (▲)의 5 일째에서 평균 혈장 메트포르민 농도 (X-축; ng/mL)를 보여준다. 용량은 t = -1 분에서 투여되었다.
도 9는 5 일째에서 11 시간 혈장 메트포르민 AUC를 기준으로 한 1000 mg BID의 메트포르민 IR과 비교하여 500 mg BID 및 1000 mg BID의 메트포르민 DR의 제2형 당뇨병이 있는 대상체에서 정상상태 상대 생체이용률을 보여준다 (Y-축; % AUC_{(0-11 hr )} ). 이들 수준은 1000 mg BID의 메트포르민 IR과 비교하여 500 mg BID 및 1000 mg BID의 메트포르민 DR의 노출의 전체 혈장 메트포르민 정도에서45% 및 57% 감소를 구성한다.
도 10은 기준선 (○) 또는 지정된 치료 (●)의 5 일째에서 대상체에서 시간 (Y-축; 분)의 함수로서 평균 혈장 PYY 총 농도 (X-축; pg/mL)를 보여준다.
도 11은 기준선 (○) 또는 지정된 치료 (●)의 5 일째에서 대상체에서 시간 (Y-축; 분)의 함수로서 평균 혈장 GLP-1 활성 농도 (X-축; pmol/L)를 보여준다. 아침식사는 t = 0 분에서 투여되었고, 용량은 t = -1 분에서 투여되었고, 점심은 t = 300 분에서 투여되었다.
도 12는 기준선 (○) 또는 지정된 치료 (●)의 5 일째에서 대상체에서 시간 (Y-축; 분)의 함수로서 평균 혈장 글루코스 농도 (X-축; mg/dL)를 보여준다.
도 13은 500 mg (◆) 및 1000 mg (■) 메트포르민 DR, 1000 mg 메트포르민 IR (●), 및 500 mg 메트포르민 IR + 1000 mg 메트포르민 DR (▲)(Y-축)로 처리된 대상체에서 산포도에 의해 기준으로부터 5일 째에 시간 (Y-축; 분)의 함수로서 공복 혈장 글루코스 농도 (X-축; mg/dL)에서 개별적인 변화를 보여준다. 패널에 있는 선은 각 치료를 위해 글루코오스의 LS 평균 변화 (mg/dL)를 나타낸다.
도 14는 시간 (Y-축; 시간)의 함수로서 500 mg (◆) 및 1000 mg (■) 메트포르민 DR, 1000 mg 메트포르민 IR (○), 및 2000 mg 메트포르민 지연 방출 (메트포르민 XR)의 평균 혈장 메트포르민 농도 (X-축; ng/mL)를 보여준다. 용량은 t = 0 시간에서 투여되었다. 제2 용량은 t=12 시간에서 BID 레지멘을 위해 투여되었다. 식사/스낵은 t= -.42, 2.08, 11.5, 18 및 24 시간에서 제공되었다.
도 15는 1000 mg BID 메트포르민 IR, 500 mg BID 및 1000 mg BID 메트포르민 DR 및 2000 mg QD 메트포르민 XR의 1 일 복용의 C_max (왼쪽 패널) 및 AUC_{0 -36} (오른쪽 패널)을 보여준다. *는 메트포르민 IR 및 메트포르민 XR 모두와 비교된 노출에서 통계적으로 유의미한 감소를 나타낸다 (모든 p< 0.0001)
도 16은 1000 mg BID 메트포르민 IR (왼쪽 패널)과 비교하여 500 및 1000 mg BID 메트포르민 DR의 1 일 복용의 상대 생체이용률을 보여주고 2000 mg QD 메트포르민 XR (오른쪽 패널)과 비교하여 500 및 1000 mg BID 메트포르민 DR의 1 일 복용의 상대 생체이용률을 보여준다.
도 17은 좌측 패널에서 보여진 t=-240에서 메트포르민 DR의 용량에 따른 메트포르민 방출의 기대된 지연 및 우측 패널에서 보여진 방출 지연 없음과 함께 투여 5 일째의 개별 환자 약력학적 프로파일을 보여준다.
도 18은 2.4% (배치 # K111511-89A) 및 3.8% (배치 # K260512-127) 명목 장용 코팅물을 갖는 예시적인 지연 방출 제형의 용해 성능을 보여준다.
도 19는 3.0% 내지 3.9% 명목 장용 코팅물을 갖는 예시적인 지연 방출 제형의 2 단계 용해 성능을 보여준다. 제 1 단계는 pH　<　2에서 2 시간이고, 제 2 단계는 pH 6.8에서 2 시간이다.
도 20은 3.0% 내지 3.9% 명목 장용 코팅물을 갖는 예시적인 지연 방출 제형의 3-단계 용해 성능을 보여준다. 제 1 단계는 pH　<　2에서 2 시간이고, 제 2 단계는 pH 5.5에서 1 시간이고, 제 3 단계는 pH 6.8에서 3 시간이다.
상세한 설명
대상체에서 바이구아나이드 화합물, 예컨대 메트포르민의 전신 생체이용률을 일관되게 최소화하는 방법 및 조성물은 유의미한 유익한 대사 효과, 예를 들면 고혈당증의 감소를 제공한다는 것이 본원에서 고려된다. 종래의 이해 (참고, 예를 들면 Mulherin 등, 상기에)와는 반대로, 개시내용의 바이구아나이드 화합물은 장내분비 세포의 내강 또는 상피 측면 (즉, 위장관 측)과의 상호작용을 포함할 수 있는 작용 기전을 통해 GLP-1의 방출을 실제로 야기하고, 따라서 전신 생체이용률은 유의미한 치료적 효능을 여전히 달성하면서도 최소화될 수 있다. 유익하게는, 상기 대상 방법 및 조성물은 유의미하게 약물 방출의 약동학을 개선하고 역효과 예컨대 락트산증 및 위장관 합병증의 가능성을 극적으로 감소시킨다.
따라서, 바이구아나이드 투여로부터 부작용의 위험을 감소시키는 방법이 제공되고, 이 방법은 지연 방출 제형의 치료적으로 효과적인 양의 바이구아나이드 화합물을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하고; 여기서 상기 지연 방출 제형은 원위 작은 창자에 도달한 후 적어도 약 5, 10, 12, 15 또는 20 분 동안 제형의 용해를 최소화하는 래그 시간 프로파일을 포함한다. 바이구아나이드 화합물(들)에 대한 사용금지사유를 갖는 대상체를 포함하는 대상체에서 대사성 장애를 치료하는 방법이 또한 본원에서 제공되고, 이 방법은 지연 방출 제형의 치료적으로 효과적인 양의 바이구아나이드 화합물을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하고; 여기서 상기 지연 방출 제형은 원위 작은 창자에 도달한 후 적어도 약 5, 10, 12, 15 또는 20 분 동안 제형의 용해를 최소화하는 래그 시간 프로파일을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 바이구아나이드 화합물은 메트포르민, 부포르민, 펜포르민 및 이메글리민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 저투여량으로 및/또는 원하는 대사 개선을 여전히 달성하면서도 현재 명시된 것보다 더 낮은 생체이용률으로 투여된다.
정의
용어들 "위장관" 및 "소화관"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 위 및 창자를 의미한다. "작은" 또는 "상부" 창자는 십이지장, 공장 및 회장을 포함하고 "큰" 또는 "하부" 창자는 맹장, 결장 및 직장을 포함한다. "원위" 소장은 공장 및 회장을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "래그 시간"은, 상기 대상 제형으로부터 바이구아나이드 방출에 적용된 바와 같이, 장용으로 코팅된 제형이 장용 코팅이 용해되도록 설계된 pH와 먼저 접촉되고 최소 초기 방출 속도가, 예를 들면 약 20% 또는 15% 미만, 더 바람직하게는 약 10% 또는 5% 미만, 더욱더 바람직하게는 약 3%, 2% 또는 1% 미만인 동안 적어도 5 약, 10, 15, 또는 20 분 동안 원하는 pH에서 시작하는 기간을 의미한다.
임의의 병태, 질환 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"는, 일부 구현예에서, 질환, 장애, 또는 병태를 개선하는 것 (즉, 질환, 장애, 또는 병태의 발달, 또는 그의 임상적 증상의 적어도 하나를 저지 또는 감소시키는 것)을 의미한다. 다른 구현예에서 "치료하는" 또는 "치료"는 대상체에 의해 인식될 수 있거나 없는 적어도 하나의 물리적 파라미터를 개선하는 것을 의미하고, 이 파라미터는 원하지 않지만 임상적으로 유의미하지도 않는 물리적 파라미터를 포함한다. 또 다른 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 장애, 또는 병태를, 물리적으로, (예를 들면, 인식할 수 있는 증상의 안정화), 생리적으로, (예를 들면, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 모두로 억제하는 것을 의미한다. 또 다른 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 장애, 또는 병태의 개시를 예방 또는 지연하는 것을 의미한다.
"치료적 효과량" 또는 "효과적인 양"은, 질환, 장애, 또는 병태를 치료하기 위해 대상체에게 투여될 때, 질환, 장애, 또는 병태에 대해 그와 같은 치료에 영향을 미치는데 충분한 조성물, 화합물, 요법, 또는 치료 과정의 양을 의미한다. "치료적 효과량"은 조성물, 화합물, 요법, 치료 과정, 질환, 장애, 또는 병태, 및 치료될 대상체의 그의 중증도 및 연령, 체중, 등에 따라 변할 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "고혈당" 또는 "고혈당증"은, 환자의 상태를 참조하여 사용될 때, 환자의 혈액에 존재하는, 일시적 또는 만성적 비정상적으로 고수준의 글루코오스를 의미한다. 상태는 글루코오스 대사 또는 흡수의 지연에 의해 야기될 수 있고, 이로써 환자는 정상 환자에서 (예를 들면, 당뇨병을 발달시키는 위험이 있는 글루코오스-불내성 아당뇨 환자에서, 또는 당뇨 환자에서)전형적으로 발견되지 않는 포도당 과민증 또는 상승된 글루코오스의 상태를 나타낸다. 정상혈당에 대한 공복 혈장 글루코스 (FPG) 수준은 약 110 mg/dl 미만, 손상된 글루코오스 대사에 대해, 약 110 내지 126 mg/dl, 및 당뇨병에 대해 더 약 126 mg/dl 초과이다.
본원에서 기재된 바이구아나이드 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 때, 그와 같은 키랄 중심의 입체 화학은 독립적으로 R 또는 S 배치, 또는 이들 둘의 혼합일 수 있다. 키랄 중심은 R 또는 S 또는 R,S 또는 d,D, 1,L 또는 d,l, D,L로서 추가로 지정될 수 있다. 상응하여, 본 발명의 바이구아나이드 화합물은, 광학 활성 형태로 존재할 수 있다면, 거울상이성질체의 라세미 혼합물의 형태로, 또는 실질적으로 단리하고 정제된 형태의 별개의 거울상이성질체의 형태로, 또는 임의의 상대적인 비의 거울상이성질체를 포함하는 혼합물로서 실제로 존재할 수 있다.
본원에서 기재된 바이구아나이드 화합물이 2 이상의 키랄 중심을 함유할 때 이때 부분입체이성질체가 가능하다. 그와 같은 부분입체이성질체는 순수한 부분입체이성질체성 거울상이성질체, 부분입체이성질체성 거울상이성질체의 순수한 라세미 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있고, 이들은 라세미일 수 있거나 혼합물의 밸런스에서 거울상이성질체 부분입체이성질체의 복합 순열로 인해 자체로 광학적 활성을 가질 수 있다.
본 발명의 바이구아나이드 화합물은, 예를 들면, 구아나이드 결합 주위에 기하학적으로 이성질체 형태로 존재할 수 있다면, 이때 임의의 상대적인 비의 이성질체를 포함하는 기하 이성질체의 혼합물의 형태, 또는 일부 경우에서 실질적으로 단리하고 정제된 형태 중 별개의 기하 이성질체의 형태로 실제로 존재할 수 있다.
본원에서 기재된 바이구아나이드 화합물이 하나 이상의 단리된 또는 선형으로 콘주게이트화된 이중 결합을 포함할 때, 그와 같은 이중 결합 주위의 기하학은 독립적으로 그의 시스/트랜스, E/Z 혼합물 또는 E 또는 Z 기하 이성질체일 수 있다.
"알킬"은 곧은 또는 분지된 사슬, 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예로써, 탄화수소 사슬은 1 내지 20 개의 탄소, 1 내지 16 개의 탄소, 1 내지 14 개의 탄소, 1 내지 12 개의 탄소, 1 내지 10 개의 탄소, 1 내지 8 개의 탄소, 1 내지 6 개의 탄소, 1 내지 4 개의 탄소, 등을 가질 수 있다. "저급 알킬"은, 예를 들면, 1 내지 6 개의 탄소, 1 내지 4 개의 탄소, 등을 갖는 알킬을 의미할 수 있다. 어떤 예에서, 직쇄 알킬은 1 내지 6 개의 탄소 원자 및 분지된 알킬 3 내지 6 개의 탄소 원자, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸 (모든 이성질체 형태 포함), 펜틸 (모든 이성질체 형태 포함), 등을 가질 수 있다. "Me"는 메틸을 의미하고, "Et"는 에틸을 의미하고, "iPr"는 이소프로필을 의미한다.
"아릴"은 예를 들면, 6 내지 20 또는 6 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 1가 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
"알킬아릴"은 (알킬렌)-R 라디칼을 의미하고, 여기서 R은 상기에서 규정된 바와 같이 아릴이다.
"사이클로알킬"은 사이클릭 포화된 또는 부분적으로 포화된 1가 탄화수소 라디칼 (또는 지환족 라디칼)을 의미한다. 예로써, 사이클로알킬은 3 내지 20 개의 탄소 원자, 3 내지 16 개의 탄소 원자, 3 내지 14 개의 탄소 원자, 3 내지 12 개의 탄소 원자, 3 내지 10 개의 탄소 원자, 3 내지 8 개의 탄소 원자, 3 내지 6 개의 탄소 원자, 등을 가질 수 있고, 여기서 1 또는 2 개의 탄소 원자는 옥소 그룹, 예를 들면, 아다만틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 인다닐 등에 의해 대체될 수 있다.
"알킬사이클로알킬"은 (알킬렌)-R 라디칼을 의미하고, 여기서 R은 상기에서 규정된 바와 같이 사이클로알킬; 예를 들면, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 또는 사이클로헥실메틸, 등이다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 포화된 또는 불포화된 1가 모노사이클릭 그룹을 의미하고, 여기서 1 또는 2 개의 고리 원자는 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C이다. 헤테로시클릴 고리는 본원에서 규정된 바와 같이 (하나의)아릴 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합된다. 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 헤테로시클릴 고리는 본원에서 "바이사이클릭 헤테로시클릴" 고리로도 불린다. 추가로, 헤테로시클릴 고리 중 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 -CO- 그룹으로 임의로 대체될 수 있다. 더 구체적으로 용어 헤테로시클릴은, 비제한적으로, 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 모폴리노, 피페라지노, 테트라하이드로피라닐, 티오모폴리노, 등을 포함한다. 헤테로시클릴 고리가 불포화될 때 1 또는 2 개의 고리 이중 결합을 함유할 수 있다. 헤테로시클릴 그룹이 적어도 하나의 질소 원자를 함유할 때, 헤테로사이클로아미노로도 불리고 헤테로시클릴 그룹의 서브셋이다. 헤테로시클릴 그룹이 상기에서 언급된 바와 같이 포화된 고리이고 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되지 않을 때, 포화된 모노사이클릭 헤테로시클릴로도 본원에서 불린다.
"알킬헤테로사이클로알킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼을 의미하고, 여기서 R은 상기에서 규정된 바와 같이 헤테로시클릴 고리 예를 들면, 테트라하이드로퓨라닐메틸, 피페라지닐메틸, 모폴리닐에틸, 등이다.
"헤테로아릴"은 1가 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 라디칼을 의미하고, 여기서 1 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 고리 원자는 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 대표적인 예들은, 비제한적으로, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 퓨라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 테트라졸릴, 등을 포함한다.
"옥소" 또는 "카보닐"은 =(O) 그룹 또는 C=O 그룹, 각각을 의미한다.
용어 "치환된"은, 참조된 그룹이 하나 이상의 추가 그룹(들)로 개별적으로 치환되고 본원에서 기재된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 임의의 치환체는 하기로부터 선택된다: 옥소, 할로겐, -CN, -NH₂, -OH, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, 알킬 (직쇄, 분지된 및/또는 불포화된 알킬 포함), 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 플루오로알콕시, -S-알킬, -S(O)₂-알킬, -CONH((치환된 또는 비치환된 알킬) 또는 (치환된 또는 비치환된 페닐)), -CON(H 또는 알킬)₂, -OCON(치환된 또는 비치환된 알킬)₂, -NHCONH((치환된 또는 비치환된 알킬) 또는 (치환된 또는 비치환된 페닐)), -NHCO알킬, -N(치환된 또는 비치환된 알킬)CO(치환된 또는 비치환된 알킬), -NHCOO(치환된 또는 비치환된 알킬), -C(OH)(치환된 또는 비치환된 알킬)₂, 및 -C(NH₂)(치환된 또는 비치환된 알킬)₂. 일부 구현예에서, 예로써, 임의의 치환체는 하기로부터 선택된다: 옥소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, -CN, -NH₂, -OH, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, -CH₃, - CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -CF₃, -CH₂CF₃, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂, -OCF₃, - OCH₂CF₃, - S(O)₂-CH₃, -CONH₂, -CONHCH₃, -NHCONHCH₃, -COCH₃, -COOH 등. 일부 구현예에서, 치환된 그룹은 이전의 그룹 중 1, 2 또는 3 개로 치환된다. 일부 구현예에서, 치환된 그룹은 이전의 그룹 중 1 또는 2 개로 치환된다. 일부 구현예에서, 치환된 그룹은 이전의 그룹 중 1 개로 치환된다. 게다가, 반대로 언급되지 않으면, 단지 실선으로 보여지고 쐐기 또는 단속선으로 보여지지 않는 화학 결합을 갖는 식은 각 가능한 이성질체, 예를 들면, 각 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미 또는 스칼믹 혼합물을 고려한다.
일부 구현예에서, 개시내용의 바이구아나이드 화합물은 염으로 조성물 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 염은 개시내용의 화합물을 산과 반응시킴으로써 수득된다. 일부 다른 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 개시내용의 화합물을 염기와 반응시킴으로써 수득된다. 다른 구현예에서, 본 화합물은 본원에서 기재된 조성물의 제조 시에 유리 산 또는 유리 염기 형태로서 사용된다. 염의 유형은 비제한적으로 하기를 포함한다: (1) 유리 염기 형태의 화합물과 약제학적으로 허용가능한: 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메타인산, 등; 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3- (4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸바이사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-l-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-l-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, 부티르산, 페닐아세트산, 페닐부티르산, 발프로산, 등과 반응시켜서 형성된 산 부가 염; (2) 모 화합물에서 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온 (예를 들면 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리토 이온 (예를 들면 마그네슘, 또는 칼슘), 또는 알루미늄 이온에 의해 대체될 때 형성된 염. 일부 경우에서, 본원에서 기재된 바이구아나이드 화합물은 유기 염기, 예컨대, 비제한적으로, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 디사이클로헥실아민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민와 반응된다. 다른 사례에서, 본원에서 기재된 화합물은 아미노산 예컨대, 비제한적으로, 아르기닌, 라이신, 등과 함께 염을 형성한다. 산성 양성자를 포함하는 화합물과 함께 염을 형성하기 위해 사용된 허용가능한 무기 염기는, 비제한적으로, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 카보네이트, 나트륨 하이드록사이드, 등을 포함한다.
용어 "아미노산"는 20 개의 자연 발생 아미노산의 임의의 하나, 또는 자연 발생 아미노산의 임의의 하나의 D-형을 포함한다. 또한, 용어 "아미노산"는 자연 발생 아미노산의 기능적 동등물인 D-아미노산 외의 다른 비-자연 발생 아미노산을 또한 포함한다. 그와 같은 비-자연 발생 아미노산은, 예를 들면 하기를 포함한다: 노르류신 ("Nle"), 노르발린 ("Nva"), L- 또는 D-나프트알라닌, 오르니틴 ("Orn"), 호모아르기닌 (homoArg) 및 펩타이드 기술에서 잘 알려진 다른 것들, 예컨대 하기에서 기재된 것들: M. Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis," 1st and 2nd Revised Ed., Springer-Verlag, New York, N.Y., 1984 and 1993, and Stewart and Young, "Solid Phase Peptide Synthesis," 2nd Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, Ill., 1984, 이 둘 모두는 본원에 참고로 포함되어 있다.
아미노산 및 아미노산 유사체는 상업적으로 (Sigma Chemical Co.; Advanced Chemtech) 구매할 수 있거나 당해분야에서 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
구현예의 범위에서, 본원에서 기재된 바이구아나이드 화합물은 하기를 추가로 포함한다: 화합물의 형태 예컨대 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 (수화물 포함), 비결정성 상들, 부분적으로 결정성 및 결정 형태 (모든 다형체 포함), 전구약물, 대사물, N-옥사이드, 동위원소로-라벨링된, 에피머, 순수한 에피머, 에피머 혼합물, 단일 거울상이성질체 및 거울상이성질체 부분입체이성질체를 비제한적으로 포함하는 거울상이성질체, 메조 화합물, 입체이성질체, 라세미 혼합물 및 부분입체이성질체 혼합물. 하나 이상의 이중 결합을 갖는 본원에서 기재된 바이구아나이드 화합물은 시스/트랜스 이성질체, E/Z 이성질체 및 기하 이성질체를 포함한다. 본원에서 기재된 바이구아나이드 화합물은, 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 유기 염기와 배위될 때 형성된 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제조될 수 있다. 또한, 개시된 화합물의 염 형태는 개시 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에서 기재된 바이구아나이드 화합물은 그의 용매 부가 형태 또는 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체를 포함한다. 용매화물은 화학양론 또는 비-화학양론 양의 용매를 함유하고, 약제학적으로 허용가능한 용매 예컨대 물, 에탄올, 등에 의한 결정화 과정 동안에 형성될 수 있다. 수화물은, 용매가 물일 때 형성되거나, 알코올레이트는, 용매가 알코올일 때 형성된다.
상기에서 언급 바와 같이, 일부 구현예에서 본원에서 기재된 바이구아나이드 화합물은 하나 이상의 입체중심을 가지며 각 중심은 R 또는 S 배치에서 독립적으로 존재한다. 본원에서 제공된 바이구아나이드 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 에피머 형태 뿐만 아니라 그의 적절한 혼합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에서 개시된 바이구아나이드 화합물 상의 부위는 다양한 대사 반응에 대해 민감하다. 따라서 대사 반응의 장소에서 적절한 치환의 통합은 대사 경로를 감소, 최소화 또는 제거할 것이다. 특이한 구현예에서, 대사 반응에 대한 방향족 고리를 감소 또는 제거하기 위한 적절한 치환체는, 단지 예로써, 할로겐, 중수소 또는 알킬 그룹이다.
일부 구현예에서, 본원에서 기재된 바이구아나이드 화합물은, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견된 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사싱을 제외하고는, 동위원소로-라벨링되고, 본원에서 제공된 다양한 식 및 구조에서 인용된 것과 동일하다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 대체된다. 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 화합물 상의 대사 부위는 중수소화된다. 일부 구현예에서, 중수소에 의한 치환으로 더 큰 대사 안정성으로부터 얻은 어떤 치료적 이점, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 복용량 요건을 얻는다. 명세서 전체에서, 그룹 및 그의 치환체는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위해 당해분야의 숙련가에 의해 선택될 수 있다.
바이구아나이드
본원에서 개시된 조성물 및 방법은 메트포르민 및 다른 바이구아나이드에 관한 것이다. 배경을 거쳐, 메트포르민은 바이구아나이드로서 공지된 화합물의 부류의 가장 간단한 구조 변형 중의 하나이다. 구조 관점으로부터 메트포르민은 가장 큰 생물학적 활성 화학적 구조의 약물분자구조 또는 단편와 유사하다.
일 구현예에서, 본 발명의 바이구아나이드 화합물은 하기를 포함한다:

여기서:
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, 및 R₇는 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, OH,
Rx (여기서 Rx는 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아실, 에스테르, 티오에스테르임);
임의로 치환된 알킬 (예를 들면, 산소, 실리콘, 황으로 임의로 치환되거나 OH, O-알킬, SH, S-알킬, NH₂, NH-알킬로 임의로 치환된 C₁ 내지 C₁₂ 직쇄 또는 분지된 사슬 알킬); 사이클로알킬 (예를 들면, C₃ 내지 C₇ 사이클로알킬); 알킬사이클로알킬 (예를 들면, C₄ 내지 C₁₂ 알킬사이클로알킬); 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 또는 N로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 원자을 포함하고, C₂ 내지 C₆ 헤테로사이클로알킬을 포함함); 알킬헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 또는 N로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 원자을 포함하고, C₃ 내지 C₁₁ 알킬헤테로사이클로알킬을 포함하고, 여기서 N이 헤테로사이클릭 고리에서 존재할 때, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태일 수 있음); 임의로 치환된 알케닐 (예를 들면, 산소, 실리콘, 황으로 임의로 치환되거나 OH, O-알킬, SH, S-알킬, NH₂, NH-알킬로 임의로 치환된 C₁ 내지 C1₂ 직쇄 또는 분지된 사슬 알케닐); 임의로 치환된 알키닐 (예를 들면, 산소, 실리콘, 황으로 임의로 치환되거나 OH, O-알킬, SH, S-알킬, NH₂, NH-알킬로 임의로 치환된 C₁ 내지 C₁₂ 직쇄 또는 분지된 사슬 알키닐);
임의로 치환된 아릴 (예를 들면, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸); 임의로 치환된 알킬아릴 (예를 들면, 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸); 임의로 치환된 헤테로아릴 (예를 들면, 모두가 임의로 치환된 피리딜, 퓨라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴); 임의로 치환된 알킬헤테로아릴; 및
또는 R₆ 및 R₇은 함께 연결되어 결합을 형성하고, 이들이 부착된 질소 원자를 포함하는 고리를 함께 형성하고;
또는 R₁ 및 R₂은 함께, 이들이 부착된 질소 원자를 포함하는 3 내지 8 원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
또는 R₄ 및 R₅는 함께, 이들이 부착된 질소 원자를 포함하는 그룹 아지리딘, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리딜로부터 선택된 고리를 형성할 수 있다.
어떤 구현예에서, O-Rx는 하기로부터 선택될 수 있다: O-C₁ 내지 C₈ 직쇄 또는 분지된 사슬 알킬; O-C₃ 내지 C₇ 사이클로알킬; O-C₄ 내지 C₈ 알킬사이클로알킬; O-아실; O-에스테르; 및 O-티오에스테르.
다른 구현예에서, 임의의 치환은 예를 들면, OH, O-알킬, SH, S-알킬, NH2, NH-알킬을 포함할 수 있다. 게다가, 알킬, 알케닐, 알키닐, 등은 산소, 실리콘, 황, 등으로 치환되어 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 등을 형성할 수 있다.
어떤 구현예에서, 각각의 R₃, R₆, 및 R_{7 ,} 또는 R₃, R₄, R₅, 및 R₇, 또는 R₃, R₄, R₅, 및 R₇, 또는 R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇, 또는 R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇는 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필;
및 각각의 나머지 치환체 그룹: R₁, R₂, R₄, 및 R₅, 또는 R₁, R₂, 및 R₆, 또는 R₁, R₂, 및 R₆, 또는 R₁ 및 R₂, 또는 R₁, 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H; 임의로 치환된 알킬 (예를 들면, 산소, 실리콘, 황으로 임의로 치환되거나 OH, O-알킬, SH, S-알킬, NH₂, NH-알킬로 임의로 치환된 C₁ 내지 C₁₂ 직쇄 또는 분지된 사슬 알킬); 임의로 치환된 알케닐 (예를 들면, 산소, 실리콘, 황으로 임의로 치환되거나 OH, O-알킬, SH, S-알킬, NH₂, NH-알킬로 임의로 치환된 C₁ 내지 C₁₂ 직쇄 또는 분지된 사슬 알케닐); 임의로 치환된 알키닐 (예를 들면, 산소, 실리콘, 황으로 임의로 치환되거나 OH, O-알킬, SH, S-알킬, NH₂, NH-알킬로 임의로 치환된 C₁ 내지 C₁₂ 직쇄 또는 분지된 사슬 알키닐); 사이클로알킬 (예를 들면, C₃ 내지 C₇ 사이클로알킬); 알킬사이클로알킬 (예를 들면, C₄ 내지 C1₂ 알킬사이클로알킬); 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 또는 N로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 원자을 포함하고, C₂ 내지 C₆ 헤테로사이클로알킬을 포함함); 알킬헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 또는 N로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로 원자을 포함하고, C₃ 내지 C1₁ 알킬헤테로사이클로알킬을 포함하??, 여기서 N이 헤테로사이클릭 고리에서 존재할 때, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태일 수 있음); 아릴 (예를 들면, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸); 알킬아릴 (예를 들면, 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸); 헤테로아릴 (예를 들면, 모두가 임의로 치환된 피리딜, 퓨라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴); 알킬헤테로아릴;
또는 R₁ 및 R₂은 함께, 이들이 부착된 질소 원자를 포함하는 3 내지 8 원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
또는 R₄ 및 R₅는 함께, 이들이 부착된 질소 원자를 포함하는 그룹 아지리딘, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 피페리딜로부터 선택된 고리를 형성할 수 있다.
식 I의 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, 및 R₇의 예시적인 화합물 및 치환체는 이하에서 보여진다. R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, 및 R₇의 치환체의 선택의 추가 조합이 구상되고 공동계류중 미국 특허 출원 시리즈 번호 13/547,022에서 개시되어 있고, 그의 개시내용은 분명히 본원에 참고로 포함되어 있다.

어떤 구현예에서, 바이구아나이드 식 I의 화합물은 비대칭 중심 또는 중심들을 포함할 수 있고, 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물, 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 부분입체이성질체, 메조 화합물, 순수한 에피머, 또는 그의 에피머의 혼합물, 등의 조성물의 형태일 수 있다. 게다가, 바이구아나이드 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고, 그의 시스/트랜스, E/Z 혼합물 또는 E 또는 Z 기하 이성질체의 형태일 수 있다.
바이구아나이드 식 I의 화합물은 염 형태, 예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제조될 수 있고, 이 염은 적당한 산 형태, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 설페이트, 수소 설페이트, 설파이트, 카보네이트, 수소 카보네이트, 포스페이트, 포스피네이트, 옥살레이트, 헤미-옥살레이트, 말로네이트, 헤미-말로네이트, 푸마레이트, 헤미-푸마레이트, 말레에이트, 헤미-말레에이트, 시트레이트, 헤미-시트레이트, 타르트레이트, 헤미-타르트레이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 등으로부터 선택된 염 형태를 포함한다
본 발명에서 사용하기 위채 구체적으로 고려된 바이구아나이드 화합물의 대안적인 구현예는 공동계류중 미국 특허 출원 시리즈 번호 13/547,022에서 기재된 관련된 헤테로사이클릭 화합물을 포함하고, 그의 개시내용은 분명히 본원에 참고로 포함되어 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 구절 "바이구아나이드 화합물"는 이들 관련된 헤테로사이클릭 화합물을 포함하고, 그의 구체적인 예시적인 구현예는 하기를 포함한다:
트리아졸:

트리아진:

디하이드로트리아진:

7-고리 사이클릭 바이구아나이드:

일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 성분 A, B, 및 C를 포함하는 3 종의 성분 염 형태로서 제조될 수 있고 여기서:
A는 천연 또는 비천연 아미노산의 양성자첨가된 형태이고;
B는 산의 2가 음이온이고;
C는 식 I의 화합물의 양성자첨가된 형태이다.
어떤 측면에서, 화학양론 양의 A, B, 및 C가 포함될 수 있고 여기서:
A는 알라닌, 아스파르트산, 아스파라긴, 아르기닌, 글리신, 글루타민, 글루탐산 라이신, 페닐알라닌, 티로신, 세린, 트레오닌, 트립토판, 류신, 이소류신, 히스티딘, 메티오닌, 프롤린, 시스테인, 또는 시스틴으로부터 선택된 천연 아미노산의 양성자첨가된 형태이고;
B는 옥살산, 말론산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 아스파르트산, 글루탐산 등으로부터 선택된 산의 2가 음이온이고;
C는 식 I의 화합물의 양성자첨가된 형태이다.
메트포르민을 포함하는 바이구아나이드 화합물의 금지사유
메트포르민을 포함하는 전신 바이구아나이드는 신장에 의해 실질적으로 배출되는 것으로 보고되고 있기 때문에, 바이구아나이드 화합물 축적 및 락트산증의 위험은 신장 기능의 손상 정도와 함께 증가한다. 바이구아나이드 화합물 예컨대 메트포르민에 대한 다른 금지사유는 손상된 락테이트 청소능, 및 저산소 병태를 포함한다. 따라서, 이들 금지사유를 갖는 환자는 종래의 바이구아나이드 화합물로 현재 치료가능하지 않다.
그러나, 본원에서 실증된 바와 같이, 메트포르민 및 다른 바이구아나이드 화합물 치료적 효능은 락트산증의 증가된 위험을 제공하는 메트포르민의 전신 수준의 증가를 필요로 하지 않는다. 이와 같이, 메트포르민 축적 및 락트산증의 위험은 극적으로 더 낮고, 따라서 본원에서 제공된 방법은, 환자가 메트포르민에 대한 금지사유를 갖고 있는 경우에도 필요로 하는 환자에서 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 본원에서 제공된 방법은 필요로 하는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있고, 여기서 상기 환자는 저산소 병태 (예를 들면, 호흡 부전 및/또는 심부전), 손상된 락테이트 청소능 (예를 들면, 간부전에서 기인함), 손상된 메트포르민 청소능, 및/또는 신장 손상을 가지며, 이들은 보통, 심각, 또는 말기 손상일 수 있고, 만성 신장 질환의 결과일 수 있다.
대사 장애
본 발명의 조성물 및 방법은 대사 장애의 치료 및/또는 예방에서 유리한 용도를 발견하고, 상기 장애는 과체중, 비만, 전당뇨병, 다낭성 난소 증후군, 이상지질혈증 또는 지질 대사의 장애, 뿐만 아니라 고혈당 병태, 예컨대 인슐린-의존적 (제1형) 또는 -독립적인 (제2형) 당뇨병, 뿐만 아니라 고혈당 병태와 연관되거나 그것으로부터 유래된 생리적 병태 또는 장애이다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해 치료가능한 고혈당 병태는 또한 만성 또는 급성 고혈당증와 연관된 조직병리학적 변화 (예를 들면, 당뇨병)을 포함한다. 특정한 예들은 췌장의 토화 (β-세포 파괴), 신장 세관 석회화, 간의 퇴화, 눈 손상 (당뇨 망막병증), 당뇨 발, 점막 예컨대 입 및 잇몸의 궤양화, 과잉 출혈, 지연된 혈액 응고 또는 상처 치유 및 관상동맥 심장병, 뇌졸중, 말초혈관 질환, 이상지질혈증, 고혈압 및 비만의 증가된 위험을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "고혈당" 또는 "고혈당증"은 환자의 병태를 참조하여 사용될 때, 환자의 혈액에 존재하는 일시적 또는 만성 비정상적 고수준의 글루코오스를 의미한다. 병태는 글루코오스 대사 또는 흡수의 지연에 의해 야기될 수 있고 이로써 환자는 정상 환자 (예를 들면, 당뇨병을 발달시킬 위험이 있는 글루코오스-불내성 아당뇨 환자, 또는 당뇨 환자)에서 전형적으로 발견되지 않은 상승된 글로코어스의 상태 또는 포도당 과민증을 나타낸다. 공복 혈장 글루코스 (FPG) 수준은, 정상혈당의 경우 약 110 mg/dl 미만, 손상된 글루코오스 대사의 경우, 약 110 내지 126 mg/dl, 및 당뇨병의 경우 약 126 mg/dl 초과이다.
대사 장애는 또한 비만 또는 바람직하지 않은 체질량을 포함한다. 렙틴, 콜레시스토키닌, PYY 및 GLP-1은 배고픔을 감소시키고, 에너지 소모를 증가시키고, 체중 감소를 유도하거나 정상 글루코오스 항상성을 제공한다. 따라서, 다양한 구현예에서, 비만 또는 바람직하지 않은 체질량, 또는 고혈당증을 치료하기 위한 본 발명의 방법은 콜레시스토키닌, 옥신토모둘린, GIP, GLP-2, PYY 또는 GLP-1의 장내 분비 세포 생성을 활성화하기 위해 메트포르민의 국소 투여를 수반한다. 치료가능한 장애는 또한 비만와 전형적으로 연관된 것들, 예를 들면, 비정상적으로 상승된 혈청/혈장 LDL, VLDL, 트리글리세라이드, 콜레스테롤, 혈관이 좁아지거나 막히게 되는 플라크 형성, 증가된 위험의 고혈압/뇌졸중, 관상동맥 심장병, 등을 포함한다.
화합물의 합성
본원에서 기재된 화합물은 본원에서 기재된 방법과 함께 당해분야의 숙련가에게 공지된 표준 합성 기술을 사용하거나 당해분야에서 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 본원에서 제공된 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 당해분야의 숙련가의 실시 및 지식에 따라 변할 수 있다.
본원에서 기재된 화합물의 합성을 위해 사용된 개시 물질은 상업적 공급원, 예컨대 Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.)로부터 수득될 수 있거나, 상기 개시 물질은 합성될 수 있다. 본원에서 기재된 화합물, 및 상이한 치환체를 갖는 다른 관련된 화합물은 예를 들면 하기에서 기재된 것과 같은, 당해분야의 숙련가에게 공지된 기술 및 물질을 사용하여 합성될 수 있다: March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992); Carey 및 Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A 및 B (Plenum 2000, 2001), 및 Green 및 Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 제3판, (Wiley 1999) (이들 모두는 그 전체가 참조로 포함되어 있다). 본원에서 개시된 바와 같은 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법은 당해분야에서 공지된 반응으로부터 유도될 수 있고, 상기 반응은, 본원에서 제공된 바와 같은 식에서 발견된 다양한 모이어티의 도입을 위해, 숙련가에 의해 인식되는 바와 같이 적절한 시약 및 조건의 사용에 의해 변형될 수 있다..
추가 본원에서 기재된 바이구아나이드 화합물에 대한 합성 방법 및 도식은 하기에서 발견될 수 있다: 미국 출원 시리즈 번호 12/593,479 (미국 2010/0130498로서 공개됨); 미국 출원 시리즈 번호 12/593,398 (미국 2010/0184796로서 공개됨); 미국 특허 번호 7,829,299; 미국 출원 시리즈 번호 11/578,013 (미국 2010/0056621로서 공개됨); 미국 특허 번호 7,416,867; 미국 출원 시리즈 번호 11/455,693 (미국 2007/0037212로서 공개됨); 미국 출원 시리즈 번호 13/059,730 (미국 2011/0143376로서 공개됨), 미국 출원 시리즈 번호 12/996,670 (미국 2011/0311991로서 공개됨), 미국 특허 번호 7,811,788; 미국 출원 시리즈 번호 11/182,942 (미국 2006/0019346로서 공개됨); 미국 출원 시리즈 번호 12/993,542 (미국 2011/0086138로서 공개됨), 미국 출원 시리즈 번호 12/373,235 (미국 2010/0055209로서 공개됨); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/IL2007/000454 (공개 WO 2007/116404); 미국 출원 시리즈 번호 10/472,056 (미국 2004/0138189로서 공개됨); 미국 특허 번호 5,891,919; 미국 특허 번호 6,376,657; 미국 출원 시리즈 번호 11/554,982 (미국 2007/0104805로서 공개됨); 미국 출원 시리즈 번호 11/926,745 (미국 2008/0108604로서 공개됨); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/CA2009/001688 (공개 WO 2010/060198); 미국 출원 시리즈 번호 12/735,557 (미국 2010/0330205로서 공개됨); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/CA2007/001066 (공개 WO 2008/000063); 미국 출원 시리즈 번호 11/438,204 (미국 2006/0269617로서 공개됨); 미국 출원 시리즈 번호 10/563,713 (미국 2006/0172020로서 공개됨); 미국 출원 시리즈 번호 10/902,352 (미국 2006/0024335로서 공개됨); 미국 출원 시리즈 번호 10/538,038 (미국 2006/0275765로서 공개됨), 미국 출원 시리즈 번호 11/555,617 (미국 2008/0187936로서 공개됨); 미국 출원 시리즈 번호 12/739,264 (미국 2010/0316736로서 공개됨); 미국 출원 시리즈 번호 12/215,609 (미국 2009/0042813로서 공개됨); 미국 출원 시리즈 번호 11/893,088 (미국 2008/0050499로서 공개됨); 미국 특허 번호 7,807,204; 미국 출원 시리즈 번호 11/811,166 (미국 2008/0003268로서 공개됨); 미국 특허 번호 6,376,657; 국제 출원 시리즈 번호 PCT/US2011/041183 (공개 WO 2011/163183); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/EP2011/059814 (공개 WO 2011/157692); 미국 출원 시리즈 번호 12/790,292 (미국 2011/0293753로서 공개됨); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/JP2009/071700 (공개 WO 2010/076879); 미국 출원 시리즈 번호 13/032,530 (미국 2011/0217394로서 공개됨); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/EP2011/000110 (공개 WO 2011/085979); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/US2010/058467 (공개 WO 2011/068814); 미국 출원 시리즈 번호 13/060,996 (미국 2011/0152361로서 공개됨); 미국 출원 시리즈 번호 12/09,253 (미국 2011/0124609로서 공개됨); 미국 출원 시리즈 번호 12/687,962 (미국 2011/0119499로서 공개됨); 및 국제 출원 시리즈 번호 PCT/EP2010/004623 (공개 WO 2011/012298); 이들 각각은 그 전체가 참조로 포함되어 있다.
투여 및 방법
그와 같은 화합물의 유사체, 염, 용매화물, 다형체, 수화물, N-옥사이드, 및 전구약물을 포함하는 개시내용의 바이구아나이드 화합물은 비만, 이상지질혈증 또는 지질 대사의 다른 장애를 포함하는 다양한 대사 장애 뿐만 아니라 고혈당 병태 및 제2형 당뇨병을 포함하는, 고혈당증과 연관된 조직병리학적 질환을 치료하기 위해 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 특히 본원에서 달성된 전신 생체이용률 및 치료적 효능의 놀라운 및 예기치 못한 탈커플링, 및 독성 및 안전성의 결과적인 개선의 관점에서, 그와 같은 질환 및 장애의 예방 및 방지를 위한 그와 같은 화합물의 효과적인 용도, 뿐만 아니라 더 일반적인 체중 감소 목적을 위한 용도가 또한 명백하게 본원에서 고려된다.
바람직한 구현예에서, 화합물은 메트포르민이다. 메트포르민의 이전의 제형은 30% 내지 60%의 평균 생체이용률을 갖는 것으로 보고되고 한편 많은 비교할만한 소분자는 60% 초과의 생체이용률을 갖는다. 참고, 예를 들면, Tucker 등, "Metformin kinetics in healthy subjects and in patients with diabetes mellitus" Br. J. Clin. Pharmacol. 1981, 12(2) 235-246. 현저히, 메트포르민 투여는 정상, 당뇨병 및 DPP-IV-결핍된 설치류, 뿐만 아니라 제2형 당뇨병이 있거나 없는 인간에서 GLP-1의 혈장 농도를 증가시키지만 창자 L 세포에 대한 직접적인 충격에 대해 간접적이고 독립적인 것으로 보고되었다. Mulherin 등, 상기에.
그러나, 본원에서 실증된 바와 같이, 그리고 당해기술에서 잘 확립된 관습과는 반대로, 메트포르민에 의한 장내 분비 활성화는 소화관의 상피 측면 상의 내강 신호에 의해 유발될 수 있고, 따라서 메트포르민의 증가된 전신 생체이용률은 위장관 호르몬 예컨대 GLP-1의 방출을 자극하기 위해 경구 섭취 후 실제로 불필요하다. 따라서, 달리 사용금지된 환자의 효과적인 치료는 이제, 화합물의 전신 생체이용률을 최소화하기 위해 적용된 바이구아나이드 화합물 (유사체, 염, 용매화물, 다형체, 수화물, N-옥사이드, 및 그의 전구약물 포함)을 포함하는 조성물을 투여하여 가능하게 된다. 바람직한 구현예에서, 본 조성물 및 방법은 경구 투여시 전신 생체이용률을 감소시키기 위해 위 및/또는 근위 소장 (최대 흡수를 갖는 면적)에서 초기 방출을 최소화하고 바람직하게는 피하기 위해 제형된다.
구체적인 창자 위치에의 전달
본원에서 기재된 구현예는 치료 방법을 제공하고, 이 방법은 C_max에서 위 및 근위 소장에서의 흡수 및 상응하는 빠른 증가를 피해서 전신 생체이용률을 최소화하기 위해 소장 및/또는 대장의 하나 이상의 위치, 및 바람직하게는 말단 소장에 전달되도록 제형된 바이구아나이드 화합물 (임의의 유사체, 염, 용매화물, 다형체, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 전구약물 포함)을 포함하는 지연 방출 조성물을 투여하는 것을 포함한다_.
바이구아나이드 화합물은 위 너머서 소장의 하나 이상의 영역에 표적화되고 바람직하게는 십이지장의 다운스트림 또는 원위에 표적화된다. 바람직한 구현예에서, 본 화합물은 공장, 회장, 맹장 및 결장, 또는 이들의 조합에 전달된다. 바람직한 구현예에서, 본 화합물은 공장, 회장 및 맹장, 또는 이들의 조합에 전달된다. 바람직한 구현예에서, 본 화합물은 우선적으로 회장에 표적화된다. 추가 구현예에서, 화합물은 공장의 다운스트림 또는 원위, 또는 유일하게 대장에 전달된다.
또 다른 구현예에서, 바이구아나이드 화합물 (유사체, 염, 용매화물, 다형체, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 전구약물 포함)은 소장의 하나 이상의 영역 및 대장의 하나 이상의 영역에 전달된다. 예를 들면, 화합물은 십이지장 및 결장에 전달될 수 있다. 또 하나의 비제한적인 예에서, 화합물은 십이지장, 공장, 회장 및 결장에 전달될 수 있다.
바이구아나이드 예컨대 메트포르민의 창자의 바람직한 영역 또는 위치에의 투여는 임의의 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 바이구아나이드 화합물은 화합물을 창자의 표적화된 영역 또는 위치에 전달하는 경구 전달을 위한 지연 방출 조성물에서 제형된다. 바이구아나이드 화합물의 전달이 위장관의 2 이상의 영역에 표적화될 때, 화합물은 임의의 비 및 방식으로 전달될 수 있다.
전신 노출의 최소화
상기에서 기재된 바와 같이, 본원에서 개시된 방법은 사용금지된 환자에서 바이구아나이드 화합물의 전신 생체이용률을 최소화한다. 일부 구현예에서, 바이구아나이드 화합물은 감소된 평균 전신 생체이용률을 갖는다. 감소된 평균 전신 생체이용률은, 일부 구현예에서, 동등량의 바이구아나이드 화합물을 갖는 즉시 방출 또는 지연 방출 제형과 비교하여 더 낮은 평균 전신 생체이용률이다. 다른 구현예에서, 감소된 평균 전신 생체이용률은, 동등량의 바이구아나이드 화합물을 갖는 즉각적인 또는 지연 방출 제형과 비교하여 평균 전신 생체이용률이 30% 미만, 25% 미만, 15% 미만, 10% 미만 및 5% 미만일 때이다. 어떤 예에서, 평균 전신 생체이용률은 15% 미만이다.
일부 구현예에서, 본 방법은 사용금지된 환자에서 바이구아나이드 화합물의 평균 혈장 C_max 및/또는 평균 AUC 수준을 최소화한다. 일부 구현예에서, 투여 방법으로 환자에서 바이구아나이드 화합물의 최소 혈장 흡수, 평균 C_max 및/또는 평균 AUC 수준이 생긴다. 다른 구현예에서, 바이구아나이드 화합물의 평균 혈장 C_max, 및/또는 평균 AUC 수준은 동일한 양의 메트포르민을 갖는 종래의 즉시 방출 및 지연 방출 제형의 보고된 C_max 및/또는 AUC 수준과 비교하여 기재된 조성물에 대해 치료이하인 것으로 간주된다. 예를 들면, 무시해도 좋은 또는 치료이하 메트포르민 혈장 C_max 및/또는 AUC 수준은 공지된 메트포르민 제형 (예를 들면, GLUMETZA®, GLUCOPHAGE®, GLUCOPHAGE® XR, RIOMET®, FORTAMET®, OBIMET®, GLUFORMIN®, DIANBEN®, DIABEX®, DIAFORMIN®, 메트포르민 IR®, Metformin SR®, 등)의 보고된 C_max 및/또는 AUC 수준의 75%, 60%, 50%, 40% 및 30%를 포함한다.
특이한 구현예에서, 메트포르민으로 지향된 본 발명의 조성물 및 방법은 경구 섭취 다음에 동일한 용량의 즉시 방출 메트포르민 제형 (예를 들면 GLUCOPHAGE®)의 75% 또는 85% 이하, 바람직하게는 50% 또는 60% 이하, 더 바람직하게는 25% 또는 30% 또는 40% 이하인 C_max를 생성한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 메트포르민의 마지막 경구 섭취 10-12 시간 후에, 3x 이하, 더 바람직하게는 2.5x 또는 2x 이하, 더욱더 바람직하게는 1.8x 또는 1.5x 초기 트로프 혈장 농도 이하인 C_max를 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 경구 섭취 다음에 동일한 용량의 즉시 방출 제형 (예를 들면 GLUCOPHAGE®)의 75% 또는 80% 이하, 바람직하게는 50% 또는 60% 이하, 더 바람직하게는 25%, 30% 또는 40% 이하인 복용 간격에 걸쳐 평균 혈장 AUC를 제공한다.
따라서, 특이한 구현예에서, 본 지연 방출 제형의 투여는 동일한 양의 바이구아나이드 화합물을 갖는 IR 또는 XR 제형을 투여하는 동일한 프로토콜과 비교하여 사용금지된 환자에서 평균 혈장 AUC, 평균 혈장 C_max 및/또는 바이구아나이드 화합물의 순환 혈장 농도를 최소화한다. 일 구현예에서, 투여의 결과인 바이구아나이드 화합물의 평균 혈장 AUC_{0 -∞}는 약 15,000 ng*h/mL 또는 14,000 ng*h/mL 미만, 바람직하게는 약 12,000 ng*h/mL, 11,000 ng*h/mL 또는 10,000 ng*h/mL 미만, 더 바람직하게는 약 9,000 ng*h/mL, 8,000 ng*h/mL 또는 7,000 ng*h/mL 미만이다. 일 구현예에서, 수득한 바이구아나이드 화합물의 평균 혈장 C_max은 약 1000 ng/mL 미만, 바람직하게는 약 900 ng/mL 또는 800 ng/mL 미만, 더 바람직하게는 약 700 ng/mL, 600 ng/mL 또는 500 ng/mL 미만이다. 일 구현예에서, 수득한 바이구아나이드 화합물의 순환 혈장 농도는 환자에서 약 5 μg/ml 또는 4 μg/ml 미만, 바람직하게는 약 3 μg/ml 또는 2.5 μg/ml 미만, 더 바람직하게는 약 2 μg/ml, 1 μg/ml, 0.5 μg/ml, 또는 0.25 μg/ml 미만이다. 바람직한 구현예에서, 바이구아나이드 화합물은 메트포르민, IR 조성물은 Glucophage® 및 XR 조성물은 Glucophage® XR이다.
제형
그것의 전신 생체이용률을 한정하기 위해, 바이구아나이드 화합물을 포함하는 조성물은 적 혈장 흡수를 최소화하기 위해 지연 방출을 위해 적용된다. 바이구아나이드 화합물 예컨대 메트포르민의 장내분비 세포로의 전달은 임의의 공지된 방법을 통해서이고, 이 방법은, 예를 들면, 경구, 직장, 경비위관, 비경구 주사 예컨대 관강내 창자 주사를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 경구 복용 형태가 투여된다. 바이구아나이드 화합물의 경구 전달은 지연 방출 제형 섹션에서 기재되어 있고 적기 방출 시스템, 장용 코팅 및 pH 의존적 시스템, 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 화합물을 포함하는 조성물은 다중성분 시스템을 이용하고 여기서 바이구아나이드 화합물은 투여 다음에 위장관 예컨대 십이지장, 공장, 회장, 대장 또는 이들의 조합에 있는 몇 개의 위치에 전달된다. 예를 들면, 바이구아나이드 화합물을 포함하는 지연 방출 제형은 적기 또는 지연된 (장의) 방출 성분의 사용에 의해 대장에 전달될 수 있다. 그와 같은 화합물의 다중성분 시스템은 통합 복용량 형태 예컨대 바이- 또는 트리- 또는 다중-층 정제 또는 다중-미립 형태 예컨대 캡슐화된 마이크로-정제, 과립 또는 함께 또는 반복 간격으로 취해진 별개의 투약량 형태, 예를 들면, 별개의 정제로서 일 수 있다.
일부 구현예에서, 지연 방출 제형은 장용 코팅으로 인해, 원하는 pH의 개시 후 바이구아나이드 화합물을 방출한다. 고려된 pH는 약 pH 6.0, 더 바람직하게는 약 pH 6.5 및 약 pH 7.0을 포함한다. 원하는 pH의 개시 후, 화합물은 방출을 시작한다. 그와 같은 조성물은 원하는 pH의 개시 후 약 5 분, 약 10분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분 또는 약 30 분에서 바이구아나이드 화합물을 방출할 수 있고/거나, 더 긴 기간 예컨대 약 1 시간, 약 2 시간, 약 3 시간, 약 4 시간, 약 5 시간, 약 6 시간, 약 7 시간 또는 약 8 시간의 기간에 걸쳐 바이구아나이드 화합물을 방출하는 적기, 확장된 또는 느린 방출 측면을 가질 수 있다. 예시적인 2 종의 성분 전달 시스템은, 일부 구현예에서, 이중층 정제일 수 있다. 3 개, 4 개 및 추가의 성분은 본 구현예 내에서 고려된다.
바이구아나이드 화합물을 포함하는 지연 방출 제형에 대해, 화합물의 복용량은 약 1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1500 mg, 약 50 mg 내지 약 1000 mg 또는 약 100 mg 또는 약 500 mg/1일의 범위일 수 있다. 일부 예에서, 화합물의 복용량은 약 2000 mg, 약 1500 약 1000 mg, 약 800 mg, 약 600 mg, 약 500 mg, 약 400 mg, 약 300 mg, 약 250 mg, 약 200 mg, 약 150 mg, 약 100 mg, 약 75 mg, 약 50 mg, 약 25 mg, 약 10 mg 또는 약 1 mg/1일의 범위이다. 일부 구현예에서, 화합물의 복용량은 400 mg 미만이다. 일부 구현예에서, 화합물의 복용량은 250 mg이다.
바이구아나이드 화합물의 염은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 하이드로클로라이드, 포스페이트, 설페이트, 하이드로브로마이드, 살리실레이트, 말레에이트, 벤조에이트, 석시네이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 파모네이트, 오라테이트, 아세테이트, 이소부티레이트, 아세틸살리실레이트, 니코틴산, 아다만토에이트, 아연 클로로필린, 카복실산, 벤조산, 디클로로아세트산, 테오필린-7-아세테이트, 클로파이브레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 탄네이트 및 하이드록실산 염. 바람직한 구현예에서, 염은 메트포르민 하이드로클로라이드이다.
본 발명의 바이구아나이드 화합물은 유익하게는 추가 치료제, 예컨대 본원에서 기재된 항-비만제 및/또는 항-당뇨제와 함께 투여되거나 그것과 조합될 수 있다. 본원에서 기재된 메트포르민 조성물과 조합하기 위한 주목할 만한 제제는 하기를 포함한다: DPP-IV 억제제 (예를 들면, 시타글립핀, 삭사글립틴, 베르베린, 빌다글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴, 등), SGLT-2 및/또는 SGLT-1 억제제 (예를 들면, 다파플로글리진, 카나플로글리진, LX4211), GPR40, GPR120, GPR119, GPR41, GPR43, 등의 작용제, 티아졸리딘디온 (예를 들면, 피오글리타존, 리보글리타존, 로시글리타존, 트로글리타존, 등), 설포닐우레아 (예를 들면, 글리피자이드, 글리벤클라마이드 (글리부라이드), 글리퀴돈, 글리클로파이라마이드, 글리메피라이드, 글리클라자이드, 아세토헥사마이드, 카르부타마이드, 클로르프로파마이드, 톨부타마이드, 톨라자마이드, 등), 이중 PPAR 작용제 (알레글리타자르, 무라글리타자르, 테사글리타자르, 등), 지질-저하제 (예를 들면, 스타틴), 및 항-고혈압제.
본원에서 제공된 조성물용 제형은 경구 또는 직장 투여에 적당한 것을 포함하지만, 가장 적당한 경로는 예를 들면 수형체의 병태 및 장애에 의존할 수 있다. 제형은 단위 복용 형태로 편리하게 제공될 수 있고 조제실의 분야에서 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다 모든 방법은 활성 성분을, 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 캐리어와 회합시키는 단계를 포함한다.
경구 투여에 적당한 제형은 별개의 단위 예컨대 각각이 예정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카셰 또는 정제; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 서스펜션으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 조성물 제제는 정제, 젤라틴으로 만들어진 밀어 맞춘 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제로 만들어진 연질, 밀봉 캡슐, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨을 포함한다. 정제는 하나 이상의 부속 성분으로 임의로 압축 또는 몰딩하여 만들어 질 수 있다. 압축 정제는 적당한 기계에서 자유 흐름 형태 예컨대 분말 또는 과립의 활성 성분을 압축하여 제조될 수 있고, 상기 활성 성분은 결합제 (예를 들면, 포비돈, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들면, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 포비돈, 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스) 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된다. 주형 정제는 불활성 액체 희석제로 수분 공급된 분말화된 화합물의 혼합물을 적당한 기계에서 성형하여 만들어 질 수 있다. 정제는 임의로 코팅될 수 있거나 새김이 있을 수 있고 그것 내의 활성 성분의 느린 또는 조절된 방출을 제공하도록 제형될 수 있다. 정제는 위 이외의 다른 소화관의 부분적 방출을 제공하기 위해, 장용 코팅이 임의로 제공될 수 있다. 경구 투여용 모든 제형은 그와 같은 투여에 적당한 복용량이어야 한다. 밀어 맞춘 캡슐은 충전제 예컨대 락토오스, 결합제 예컨대 전분, 및/또는 윤활유 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 임의로, 안정제와의 혼합물 중 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적당한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에서 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정제가 부가될 수 있다. 당의정 코어에는 적당한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위해, 농축된 당 용액이 사용될 수 있고, 그 용액은 아라비아검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커 용액, 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있다. 염료 또는 색소는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 확인하거나 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅정에 부가될 수 있다.
상기에서 특히 언급된 성분에 부가하여, 본원에서 기재된 화합물 및 조성물은 문제의 제형의 유형에 대한 관심을 갖는 당해분야의 종래의 다른 제제를 포함할 수 있고, 예를 들면 경구 투여에 적당한 것은 풍미제를 포함할 수 있는 것으로 이해해야 한다.
본원에서 기재된 조성물은 또한 바이구아나이드 화합물을 경구용에 적당한 형태로, 예를 들면, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일성 서스펜션, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르로서 또한 함유할 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당해기술에서 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 그와 같은 조성물은 약제학적으로 고상한 및 맛있는 제제를 제공하기 위해 비-제한적인 예로서, 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다.
지연 방출 제형
많은 전략은, 방출의 위치가 전신 흡수를 최소화하기 위해 조절된 지연 방출을 얻기 위해 추구될 수 있다. 예를 들면, 지연 방출은 제형 파라미터 및 성분 (예를 들면, 적절한 조절된 방출 조성물 및 코팅물)의 적절한 선택에 의해 수득될 수 있다. 예들은 단일 또는 다중 단위 정제 또는 캡슐 조성물, 오일 용액, 서스펜션, 에멀젼, 마이크로캡슐, 마이크로구형체, 나노입자 및 리포좀을 포함한다. 방출 기전은 조절될 수 있고 이로써 바이구아나이드 화합물은 기간 간격에서 방출되거나 방출의 위치가 조절되고, 조합된 제제의 방출은 조합된 바이구아나이드 화합물의 동시, 또는 지연 방출일 수 있고, 이것은, 또 하나의 조합된 치료적 방출의 초기 방출이 다른 것에 대해 바람직할 때 침범될 수 있다. 본원에서 기재된 상이한 전달 시스템은 다중 기간 간격 (예를 들면, 경구 투여 후 약 30 분, 약 120 분, 약 180 분 및 약 240 분)의 개시에서 또는 상이한 위치 (예를 들면, 대장, 소장, 공장, 회장, 맹장, 결장, 및/또는 직장에서의 방출) 또는 이들의 조합에서 방출하기 위해 또한 조합될 수 있다. 예를 들면, pH 의존적 시스템은 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 본원에서 기재된 적기 방출 시스템 또는 임의의 다른 시스템과 조합될 있다.
어떤 바람직한 구현예에서, 본 제형은 바이구아나이드 화합물을 포함하고 원하는 pH 및/또는 창자 위치에서 약물의 방출 전 적어도 약 3, 5, 7 또는 10 분의 래그 시간, 더 바람직하게는 약물의 방출된 적어도 약 12, 15 또는 18 분, 더욱더 바람직하게는원하는 pH 및/또는 창자 위치, 예를 들면, 작은 창자 및 바람직하게는 원위 작은 창자에서 약물의 방출 전 적어도 약 20, 30 또는 60 분을 포함하도록 조작된 지연-방출 시스템을 갖는 경구 복용 형태를 포함한다.
어떤 구현예에서, 바이구아나이드 화합물은 통합 복용량 형태로 바이구아나이드 화합물 및/또는 추가 치료제의 지연 방출 성분과 커플링된 지연 방출 제형의 형태로 제공된다. 지연 방출 성분은 지연 방출 성분 등의 부분을 감싸는 임의의 공지된 방법 예컨대 층에 의해 제형될 수 있다. 추가 치료제의 지연 방출 대 바이구아나이드 화합물의 지연 방출의 예시적인 비는 약 10% XR 내지 약 90% DR, 약 15% XR 내지 약 85% DR, 약 20% XR 내지 약 80% DR, 약 25% XR 내지 약 75% DR, 약 30% XR 내지 약 70% DR, 약 35% XR 내지 약 65% DR, 약 40% XR 내지 약 60% DR, 약 45% XR 내지 약 55% DR, 또는 약 50% XR 내지 약 50% DR이다. 어떤 구현예에서, 활성제의 지연 방출 대 활성제의 변형 방출은 약 25% XR 내지 약 75% DR이다. 어떤 구현예에서, 활성제의 지연 방출 대 활성제의 변형 방출은 약 20% XR 내지 약 80% DR이다. XR 및 DR 성분을 갖는 통합 복용량 형태는 이중층 정제, 코팅된 펠렛, 등을 포함하는 임의의 공지된 제형을 포함한다.
어떤 구현예에서, 바이구아나이드 화합물은 통합 복용량 형태로 추가 치료제의 즉시 방출 성분와 커플링된 지연 방출 제형의 형태로 제공된다. 즉시 방출 성분은 지연 방출 성분 등을 감싸는 임의의 공지된 방법 예컨대 층에 의해 제공될 수 있다. 추가 치료제의 즉시 방출 대 바이구아나이드 화합물의 지연 방출의 예시적인 비는 약 10% IR 내지 약 90% DR, 약 15% IR 내지 약 85% DR, 약 20% IR 내지 약 80% DR, 약 25% IR 내지 약 75% DR, 약 30% IR 내지 약 70% DR, 약 35% IR 내지 약 65% DR, 약 40% IR 내지 약 60% DR, 약 45% IR 내지 약 55% DR, 또는 약 50% IR 내지 약 50% DR이다. 어떤 구현예에서, 활성제의 즉시 방출 대 활성제의 지연 방출은 약 25% IR 내지 약 75% DR이다. 어떤 구현예에서, 활성제의 즉시 방출 대 활성제의 지연 방출은 약 20% IR 내지 약 80% DR이다. IR 및 DR 성분을 갖는 통합 복용량 형태는 이중층 정제, 코팅된 펠렛, 등을 포함하는 임의의 공지된 제형을 포함한다.
장용 코팅 및 pH 의존적 시스템
제형은 장용 코팅으로 또한 코팅될 수 있고, 이 코팅은 산성 환경, 예컨대 위에서의 분해로부터 활성제, 예를 들면 바이구아나이드 화합물를 보호하고, 흡수를 위해 지연 방출을 표적체 부분, 예를 들면 회장으로 허용한다.
장용 코팅물은 비제한적인 예로서 하기일 수 있다: 왁스 또는 왁스 유사 물질, 예컨대 카르나우바 왁스, 지방 알코올, 수소첨가된 식물성 오일, 제인, 셸락, 수크로오스, 아라비아 검, 젤라틴, 덱스트린, 질경이 껍질 분말, 폴리메타크릴레이트, 음이온성 폴리메타크릴레이트, 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트), 폴리머 또는 아크릴 및/또는 메타크릴산 에스테르로부터 유도된 공중합체의 혼합물, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리에이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP), 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 말레에이트, 폴리비닐 알코올 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 헥사하이드로프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트)의 혼합물, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 프로필셀룰로오스, 키토산 석시네이트, 키토산 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 폴리비닐 아세테이트 폴리머 카복시메틸에틸 셀룰로오스 및 그의 양립가능한 혼합물. 또한, 불활성 중간 막은 바이구아나이드 화합물과 장용 코팅과의 상호작용을 방지하기 위해 바이구아나이드 화합물, 및 장용 코팅 사이에 제공될 수 있다.
하나의 비-제한적인 예에서, pH-조절된 위장관 약물 전달을 위한 실리콘 마이크로구형체은 하기에 의해 기재되었다: Carelli 등, Int. J. Pharmaceutics 179: 73-83, 1999. 마이크로구형체는 가변 비율의 폴리(메타크릴산-코-메틸메타크릴레이트) (EUDRAGIT® L100 또는 EUDRAGIT® S100) 및 실리콘 마이크로구형체로 캡슐화된 가교결합된 폴리에틸렌 글리콜 8000으로 만들어진 pH-민감성 세미-상호침투 폴리머 하이드로겔이다. 메타크릴산 공중합체의 EUDRAGIT® 시리즈는 하기로부터 상업적으로 이용가능하다: Evonik Industries in Darmstadt, Germany.
장용 코팅물은 장용성 폴리머의 조합을 사용하는 원하는 pH에서 바이구아나이드 화합물을 방출하기 위해 제형될 수 있다. 위장관계의 상이한 위치가 특정 ph를 갖다는 것은 공지되어 있다. 예를 들면, 십이지장은 pH 5.5 환경에 해당할 수 있고 공장은 pH 6.0 환경에 해당할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 장용 코팅제는 원하는 pH의 개시에서, 예를 들면, 말단 소장 및 대장에서, 즉, 약 pH 6, 약 pH 6.5, 또는 약 pH 7에서 화합물을 방출하기 위해 제형된다. 다중 방출을 갖는 구현예에서, 장용 코팅제는 2 이상의 pH 값의 개시에서 방출하기 위해 제형된다. 어떤 구현예에서, 장용 코팅제는 pH 6.0, 6.5 및 7.0의 개시에서 방출하기 위해 제형된다. 어떤 구현예에서, 장용 코팅제는 pH 6.5 및 7.0의 개시에서 방출하기 위해 제형된다. 어떤 구현예에서, 장용 코팅제는 공장, 회장, 및 대장에서 방출하기 위해 제형된다. 또 다른 구현예에서, 장용 코팅제는 대안적인 방출 시스템 예컨대 적기 방출 시스템과 조합하여 사용된다.
어떤 구현예에서, 장용 코팅은 적어도 약 4.5mg/cm², 5 mg/cm², 5.5　mg/cm², 6 mg/cm², 6.5 mg/cm², 7 mg/cm², 7.5 mg/cm², 8 mg/cm², 9 mg/cm², 10mg/cm², 11 mg/cm² 12 mg/cm², 15 mg/cm², 또는 20 mg/cm²의 두께로 경구 복용 형태에 도포된다. 정제 및 캡슐에 대해, 장용 코팅은 약 2.5% 내지 약 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 10% 또는 12% (wt/wt) 중량 증가, 더 바람직하게는 약 3.0% 내지 약 6% (wt/wt) 중량 증가, 더욱더 바람직하게는 적어도 약 3.5% 또는 4% (wt/wt) 중량 증가를 달성하도록 도포될 수 있다. 과립 및 다른 다중-미립자 복용 형태에 대해 최대 20 또는 30% (wt/wt) 중량 증가 또는 그 초과가 도포될 수 있고, 바람직하게는 약 20% - 50% (wt/wt), 더 바람직하게는 약 30% - 50% (wt/wt)이다. 본원에서 실증된 바와 같이, 이것은 전신 바이구아나이드 화합물 노출에서의 비정상적인 스파이크를 피하기 위해 원하는 창자 위치에서 적절한 방출을 보장한다.
다른 구현예에서, 장용으로-코팅된 바이구아나이드 화합물을 포함하는 경구 복용 형태를 포함하는 약제학적 조성물이 제공되고, 여기서 상기 복용 형태는 6.0, 6.5, 6.8 또는 7.0의 pH에 접촉한 후 적어도 약 5 또는 10 분의 래그 시간 동안에, 더 바람직하게는 원하는 pH와 접촉한 후 적어도 약 15 또는 20 분의 래그 시간 동안에, 더욱더 바람직하게는 6.0, 6.5, 6.8 또는 7.0의 pH에 접촉한 후 적어도 약 25 또는 30 분의 래그 시간 동안에 바이구아나이드의 방출을 최소화하도록 적응된다. 일 구현예에서, 장용 코팅은 적어도 약 4.5 mg/cm², 5 mg/cm², 5.5 mg/cm², 6 mg/cm², 6.5 mg/cm², 7 mg/cm², 7.5 mg/cm², 8 mg/cm², 9 mg/cm², 10 mg/cm², 11 mg/cm², 12 mg/cm², 또는 15 mg/cm²의 중량 증가로 약제학적 조성물에 도포된다. 또 하나의 구현예에서, 장용 코팅은 적어도 약 5 mg/cm² 내지 9.5 mg/cm², 더 바람직하게는 적어도 약 5.5 mg/cm² 내지 적어도 약 7.6 mg/cm²의 중량 증가로 도포된다. 대안적인 구현예에서, 장용 코팅은 적어도 약 3.0% 내지 적어도 약 7.0% (wt/wt) 중량 증가, 더 바람직하게는 적어도 약 4% 내지 적어도 약 6% (wt/wt) 중량 증가를 달성하도록 약제학적 조성물에 도포된다.
특정 구현예에서, 장용으로-코팅된 바이구아나이드 화합물을 포함하는 경구 복용 형태를 포함하는 약제학적 조성물이 제공되고, 여기서 상기 복용 형태는 약 2 시간 동안 약 2 미만의 pH에서 수성 매질 (예를 들면, 물에 잠김)과 접촉하고 그 다음 적어도 30 내지 45 분 동안 5.5 이하의 pH에서 수성 매질과 접촉한 후 바이구아나이드 화합물의 약 10% 5%, 4%, 3%, 2% 미만 및 바람직하게는 1% 미만을 방출하도록 적응된다. 바람직한 구현예에서, 장용으로-코팅된 복용 형태는 0.1 N HCl의 수성 매질에서 2 시간 동안 바이구아나이드 화합물의 약 5%, 2 % 또는 1% 미만을 그리고 pH 5.5에서 적어도 30 내지 45 분 동안 수성 매질로 이동될 때 약 5%, 2% 또는 1% 미만을 방출한다.
추가 구현예에서, 장용으로-코팅된 복용 형태는 복용 형태가 약 6.5 또는 6.8의 pH에서 수성 매질과 접촉된 후 래그 시간 동안에 바이구아나이드 화합물의 15%, 10%, 5%, 3%, 2% 미만 또는 1% 미만을 방출하고, 여기서 상기 래그 시간은 적어도 10, 15 또는 20 분이다. 바람직한 구현예에서, 장용으로-코팅된 복용 형태는 복용 형태가 약 6.5 또는 6.8의 pH에서 적어도 10 분의 래그 시간 동안에 수성 매질과 접촉될 때 바이구아나이드 화합물의 약 15% 미만을 방출하고 약 6.5 또는 6.8의 pH에서 총 90 내지 120 분 동안 수성 매질과 접촉한 후 바이구아나이드 화합물의 약 75% 내지 약 100%, 및 더 바람직하게는 90%, 95%, 98%, 또는 99% 초과를 방출한다.
2-단계 용해 구현예에서, 장용으로-코팅된 바이구아나이드 화합물을 포함하는 경구 복용 형태를 포함하는 약제학적 조성물이 제공되고, 여기서 상기 복용 형태는 0.1 N HCl의 수성 매질에서 2 시간 동안 바이구아나이드 화합물의 5%, 2% 또는 1% 미만을 방출하도록 적응된다. 이들 구현예에서, 바이구아나이드 화합물의 15%, 10%, 5%, 3%, 2%, 또는 바람직하게는 1% 미만은 2 시간 동안 0.1 N HCl의 수성 매질과 접촉한 후 방출되고 차후에 6.8의 pH에서 적어도 10, 15 또는 20 분의 래그 시간 동안에 수성 매질로 이동된다. 바람직한 구현예에서, 바이구아나이드 화합물의 15% 미만은 산성 pH에서 2 시간 후 그리고 적어도 10 또는 15 분의 래그 시간 동안 pH 6.8에서 방출되고, 바이구아나이드 화합물의 적어도 60%는 래그 시간 후 그리고 60 분 내에 pH 6.8에서 방출되고, 바이구아나이드 화합물의 적어도 90%는 90 내지 120 분 내에 pH 6.8에서 방출된다.
3-단계 용해 구현예에서, 장용으로-코팅된 바이구아나이드 화합물을 포함하는 경구 복용 형태를 포함하는 약제학적 조성물이 제공되고, 여기서 상기 복용 형태는 0.1 N HCl의 수성 매질에서 2 시간 동안 바이구아나이드 화합물의 5%, 2% 또는 1% 미만을 그리고 pH 5.5에서 적어도 1 시간 동안 수성 매질로 이동될 때 5%, 2% 또는 1% 미만을 방출하도록 적응된다. 이들 구현예에서, 바이구아나이드 화합물의 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5% 미만은 0.1 N HCl의 수성 매질에서 2 시간 후, 수성 매질에서 pH 5.5에서 30 분 후, 및 pH 6.8에서 적어도 10 또는 15 분의 래그 시간 동안에 방출된다. 바람직한 구현예에서, 바이구아나이드 화합물의 15%, 10% 또는 5% 미만은 산성 pH에서 2 시간, pH 5.5에서 30 분 후 그리고 pH 6.8에서 적어도 10 또는 15 분의 래그 시간 동안에 방출되고, 바이구아나이드 화합물의 적어도 60%는 래그 시간 후 그리고 60 분 내에 pH 6.8에서 방출되고, 바이구아나이드 화합물의 적어도 90%는 90 내지 120 분 내에 pH 6.8에서 방출된다.
대안적인 구현예에서, 상기 대상 제형 및 조성물은 장용 코팅의 파괴시 코어의 용해를 촉진하기 위해 1 이상의 붕해제를 추가로 포함한다. 바람직한 구현예에서, 붕해제는 크로스카르멜로오스 나트륨, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 또는 이들의 조합을 방출한다.
대안적인 구현예에서, 상기 대상 제형 및 조성물은 바이구아나이드 화합물과 장용 코팅 사이의 밀봉 코팅을 추가로 포함하여, 적어도 약 4% 내지 8% (wt./wt.) 중량 증가, 더 바람직하게는 적어도 약 4.5% 내지 6.0% (wt./wt.) 중량 증가에 상응하는 코팅 두께를 제공한다. 일부 구현예에서, 외부 장용 코팅 및 내부 밀봉 코트의 조합은 적어도 약 6.9 mg/cm² 내지 13.3 mg/cm², 더 바람직하게는 적어도 약 7.8 mg/cm² 내지 적어도 약 11.4 mg/cm²를 포함한다.
일부 구현예에서, 장용 코팅은 6.0, 6.5, 6.8 또는 7.0의 pH에 접촉한 후 적어도 약 5 또는 10 분, 더 바람직하게는 적어도 약 15 또는 20 분, 더욱더 바람직하게는 6.0, 6.5, 6.8 또는 7.0의 pH에 접촉한 후 적어도 약 25, 30, 45 또는 60 분에 바이구아나이드 화합물을 방출하는 제 1 폴리머를 포함한다. 바람직한 구현예에서 폴리머는 산성 매질에서 불용성이지만, pH 7.0 초과의 염 형성 등에 의해 용해된다 예시적인 바람직한 구현예에서 폴리머는 유드라짓 FS, 또는 Eugragit S이다.
추가 구현예에서, 장용 코팅은 제 1 폴리머보다 더 낮은 pH에서 용해되는 제2 폴리머를 추가로 포함한다. 바람직한 구현예에서, 제 2 폴리머는 pH 5.5 이하에서 불용성이지만, pH 5.5 초과의 염 형성 등에 의해 용해된다. 예시적인 바람직한 구현예에서 제 2 폴리머는 유드라짓 L이다. 일부 구현예에서, 유드라짓 L은 하기로 대체된다: 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP) 및 나트륨 알기네이트, 스테아르산, 또는 이들의 조합.
바람직한 구현예에서 장용 코팅은 약 90% 유드라짓 FS 및 약 10% 유드라짓 L, 약 80% 유드라짓 FS 및 약 20% 유드라짓 L, 약 70% 유드라짓 FS 및 약 30% 유드라짓 L, 약 60% 유드라짓 FS 및 약 40% 유드라짓 L, 약 50% 유드라짓 FS 및 약 50% 유드라짓 L, 약 40% 유드라짓 FS 및 약 60% 유드라짓 L, 약 30% 유드라짓 FS 및 약 70% 유드라짓 L, 약 20% 유드라짓 FS 및 약 80% 유드라짓 L, 또는 약 10% 유드라짓 FS 및 약 90% 유드라짓 L을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 유드라짓 FS 및 상기 유드라짓 L은 약 7:5 내지 약 5:7 비, 및 더 바람직하게는 약 6:4 내지 약 4:6 비로 존재한다. 예시적인 바람직한 구현예에서, 장용 코팅은 약 60% 유드라짓 FS 및 약 40% 유드라짓 L을 포함한다.
일부 구현예에서, 밀봉 코트는 부가된 바이구아나이드 화합물과 장용 코팅 사이에서 부가될 수 있다. 밀봉 코트 물질은 약물 방출에 대한 영향을 갖지 않도록 선택될 수 있다. 적합한 물질은, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC)를 포함한다. 다른 구현예에서, 밀봉 코트 물질은, 장용 코팅이 파괴된 후 약물 방출을 느리게 하는 래그 시간을 연장하도록 선택될 수 있다. 적합한 물질은 산에서 용해되지만 더 높은 pH에서 팽윤하고 장용 코팅이 파괴된 후 래그 시간을 연장하도록 사용될 수 있는 예를 들면 유드라짓 E를 포함한다.
일부 구현예에서, 밀봉 코팅은 하이프로멜로스, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜 400 (매크로골), 및 폴리소르베이트 80의 혼합물이고, 여기서 상기 하이프로멜로스는 폴리머 코팅물이고, 이산화티타늄은 착색제이고, 폴리에틸렌 글리콜 400은 고결방지제로서 쓰이고, 및 폴리소르베이트 80은 (수성 서스펜션 중) 분산제 및 가소제로서 존재한다. 다른 구현예에서, 밀봉 코팅물은 하이프로멜로스, 트리아세틴, 및 탈크의 혼합물이고, 여기서 상기 하이프로멜로스는 폴리머 코팅물이고, 트리아세틴은 가소제로서 존재하고, 탈크는 접착방지제로서 존재한다. 일부 구현예에서, 밀봉 코팅물은 Opadry^® White YS-1-7003 (Colorcon)이다. 다른 구현예에서, 밀봉 코팅물은 Opadry® 03K19229 Clear이다.
미국 특허 번호 6,022,562, 5,846,566 및 5,603,957에서 기재된 마이크로캡슐 위장체류 시스템은, 본원에서 기재된 지연 방출 전달 방법에서 사용될 수 있다. 활성제 또는 약물의 마이크로입자는 막-형성 폴리머 유도체, 소수성 가소제, 기능제 및 질소-함유 폴리머의 혼합물로 이루어진 물질과 함께 분무에 의해 코팅된다. 수득한 마이크로캡슐은 그 크기가 1000 마이크론 (gm) 이하이고, 어떤 경우에 그와 같은 마이크로캡슐은 100 내지 500 마이크론이다. 이들 마이크로캡슐은 적어도 5 시간 동안 소장에서 머무른다.
그와 같은 마이크로캡슐에서 사용된 막-형성 폴리머 유도체는 비제한적으로 하기를 포함한다: 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 및 비-수용성 셀룰로오스 유도체. 질소-함유 폴리머는 비제한적으로 하기를 포함한다: 폴리아크릴아미드, 폴리-N-비닐아마이드, 폴리-N-비닐-락탐 및 폴리비닐피롤리돈. 그와 같은 마이크로캡슐에서 사용된 가소제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 글리세롤 에스테르, 프탈레이트, 시트레이트, 세바케이트, 세틸알코올 에스테르, 피마자유 및 큐틴. 그와 같은 마이크로캡슐에서 사용된 표면-활성제 및/또는 윤활제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 음이온성 계면활성제, 예컨대 예로써 지방산, 스테아르산 및/또는 올레산의 알칼리 금속 또는 알칼리성-토금속 염, 비이온성 계면활성제, 예컨대 예로써, 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화된 에스테르 및/또는 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화된 에스테르 및/또는 피마자유의 폴리옥시에틸렌화된 유도체; 및/또는 윤활유 예컨대 스테아레이트, 예컨대 예로써, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아릴푸마레이트, 나트륨 스테아릴푸마레이트, 및 글리세릴 베헤네이트.
하부 GI 전달 제형의 하나의 비-제한적인 예는 하부 GI 전달용 정제를 포함한다. 정제의 내부 조성물은 약 0.01% 중량 내지 약 10.0중량 %의 적당한 활성 성분; 약 고등 식물로부터 얻을 수 있는 50중량 % 내지 약 98중량 %의 하이드로콜로이드 검; 및 약 2중량 % 내지 약 50중량 %의 약제학적으로 허용가능한 부형제 예컨대 결합제를 포함한다. 약제학적 조성물의 원하는 특성을 확립하는데 도움이 될 다른 임의의 물질이 존재할 수 있다. 이들은, 하부 GI에서 활성 물질의 흡수를 개선할 수 있고, 분해에 대항하여 활성 성분을 보호할 수 있고, 용해를 방지할 수 있는 등의 물질을 포함한다. 정제의 내부 조성물을 임의로 둘러싸는 것은 바람직하게는 장용성 폴리머 물질로 된 코팅이다.
일 구현예에서, 제형은 나트륨 전분 글리코네이트, 포비돈, 옥수수 전분, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 부형제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 제형은 나트륨 전분 글리코네이트, 포비돈, 옥수수 전분, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 및 마그네슘 스테아레이트를 부형제로서 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 제형은 포비돈, 마그네슘 스테아레이트, 하이프로멜로스, 및 폴리에틸렌 글리콜을 부형제로서 포함한다.
제형은 하기의 이점을 취하도록 설계된다: (1) 상부 GI에서 고등 식물로부터 얻을 수 있는 하이드로콜로이드의 보호 특성 및 (2) 하부 GI에서 하이드로콜로이드의 분해 특성. 따라서, 정제의 내부 조성물은 몇 개의 디자인 중의 하나일 수 있다: (a) 높은 백분율의 하이드로콜로이드 및 일반적으로 더 적은 양의 다른 부형제와의 조합을 통해 균일하게 분산된 치료적 효과량의 활성 성분의 매트릭스일 수 있다; (b) 활성 성분이 농축되어 있고, 활성 성분이 없고 높은 백분율의 하이드로콜로이드 및 일반적으로 더 적은 양의 다른 부형제를 갖는 물질의 층에 의해 둘러싸인 코어를 가질 수 있고; (c) 코어를 둘러싸고 있는 다층 층들에서 더 적은 양을 갖는 정제의 코어에서 더 큰 양이 있고 외층에서 활성 성분이 거의 없거나 없도록 활성 성분의 농도 구배를 가질 수 있다. 정제의 디자인이 상기 (a), (b) 또는 (c)의 것이든 아니든, 하부 GI로의 국부 전달에 대한 특이성은 적절한 장용 코팅 물질로 정제를 장용 코팅하여 증대된다.
적당한 하이드로콜로이드는 당해기술에 공지되어 있다. 참고 예를 들면 "The Chemistry of Plant Gums and Mucilages" by Smith and Montgomery from the A.C.S. Monograph series, #141, 1959, Reinhold Publishing Co. and the Eighteenth Edition of The Merck Index. 일반적으로, 사용될 하이드로콜로이드의 양은, 조성물이 상부 GI 관에서 유의미한 붕해 없이 그리고 유의미한 양의 활성 성분의 방출 없이 상부 GI 관을 횡단하도록, 즉 지연 방출 프로파일을 제공하도록 하는 양이다. 일반적으로, 하이드로콜로이드의 양은 약 50% 초과이지만 약 98% 미만일 것이다. 개별적인 가변성, 환자가 섭식 또는 단식했든 아니든, 및 다른 인자에 따라, 정제는 약 3 내지 6 시간 내에 위 및 상부 장관을 횡단할 것이다. 이 시간 동안, 더 적은 활성 성분 (20% 미만, 바람직하게는 10% 미만)은 본 발명의 정제로부터 방출된다. 정제가 하부 GI에 도달하면, 활성 성분의 방출은 갈락토만난 검의 효소 분해에 의해 유발된다.
적기 방출 시스템
일 구현예에서, 지연 방출 기전은 투여 다음의 어떤 시점에서 활성제, 예를 들면 바이구아나이드 화합물을 방출하는 "적기" 또는 일시 방출 ("TR") 시스템이다. 적기 방출 시스템은 당해기술에서 잘 알려져 있고 적당한 적기 방출 시스템은 임의의 공지된 부형제 및/또는 코팅정을 포함할 수 있다. 예를 들면, 매트릭스, 층 또는 코팅 중 부형제는 활성제를 환경에 느리게 확산시켜 활성제의 방출을 느리게 할 수 있다. 적당한 적기 방출 부형제는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아카시아 (아라비아검), 한천, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 알기네이트 (나트륨 알기네이트), 나트륨 스테아레이트, 블래더랙, 벤토나이트, 카보머, 카라기난, 카보폴, 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 세라토니아, 콘드러스, 덱스트로오스, 푸르셀라란, 젤라틴, 가티 검, 구아르 검, 갈락토만난, 헥토라이트, 락토오스, 수크로오스, 말토덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 꿀, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 스테르귤리아 검, 크산탄 검, 글리세릴 베헤네이트 (예를 들면, Compritol 888 ato), 글리세릴 디스테아레이트 (예를 들면 Precirol ato 5), 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들면, PEG 200-4500), 폴리에틸렌 옥사이드, 아디프산, 트라가칸쓰검, 에틸 셀룰로오스 (예를 들면, 에틸 셀룰로오스 100), 에틸하이드록시에틸 셀룰로오스, 에틸메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸 셀룰로오스 (예를 들면, KlOOLV, K4M, Kl5M), 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 셀룰로오스 아세테이트 (예를 들면 셀룰로오스 아세테이트 CA-398-10 NF), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 부티레이트, 셀룰로오스 니트레이트, 폴리옥시젤라틴, 펙틴, 폴리젤린, 포비돈, 프로필렌 카보네이트, 폴리안드라이드, 메틸 비닐 에테르/말레산 무수물 공중합체 (PVM/MA), 폴리(메톡시에틸 메타크릴레이트), 폴리(메톡시에톡시에틸 메타크릴레이트), 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸-셀룰로오스 (CMC), 실리콘 디옥사이드, 비닐 폴리머, 예를 들면 폴리비닐 피롤리돈(PVP: 포비돈), 폴리비닐 아세테이트, 또는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 혼합물, Kollidon SR, 아크릴 유도체 (예를 들면 폴리아크릴레이트, 예를 들면 가교결합된 폴리아크릴레이트, 메타크릴산 공중합체), Splenda® (덱스트로오스, 말토덱스트린 및 수크랄로스) 또는 이들의 조합. 적기 방출 부형제는 활성제를 갖는 매트릭스에서, 제형의 또 하나의 구획 또는 층에서, 코팅의 일부로서, 또는 이들의 임의 조합일 수 있다. 가변량의 하나 이상의 적기 방출 부형제는 지정된 방출 시간을 달성하기 위해 사용될 수 있다.
하나의 비-제한적인 예는 TIMERx® 시스템의 제형을 포함한다. 이러한 조절된 방출 제형 시스템은 변경된 일시 방출 (SyncroDoseTM) 뿐만 아니라 2상 방출 (Geminex®)을 제공한다. (참고, 예를 들면, Staniforth & Baichwal, TIMERx®: 위장관 중 활성 성분의 조절된/프로그램된 방출에 대한 신규 다당류 복합물, Expert Opin. Drug Deliv., 2(3): 587-89 (2005)). 본원에서 기재된 발명에 대한 이들과 같은 제형을 사용하여, 임의의 이들 위치에서 그와 같은 화합물의 방출을 일시적으로 조절하는 것에 추가하여 상부 위장관, 하부 위장관, 또는 둘 모두를 표적으로 하는 조성물이 만들어질 수 있다.
일부 구현예에서, 적기 방출 시스템은 투여 다음에 약 5 분, 약 10 분, 약 20 분, 약 30 분, 약 40 분, 약 50 분, 약 60 분, 약 70 분, 약 80 분, 약 90 분, 약 100 분, 약 110 분, 약 120 분, 약 130 분, 약 140 분, 약 150 분, 약 160 분, 약 170 분, 약 180 분, 약 190 분, 약 200 분, 약 210 분, 약 220 분, 약 230 분, 약 240 분, 약 250 분, 약 260 분, 약 270 분, 약 280 분, 약 290 분, 약 300 분, 약 310 분, 약 320 분, 약 330 분, 약 340 분, 약 350 분, 약 360 분, 약 370 분, 약 380 분, 약 390 분, 약 400, 약 400, 약 410, 또는 약 420 분의 개시에서 화합물을 방출하기 위해 제형된다. 다중 방출을 갖는 구현예에서, 적기 방출 시스템은 하나 초과의 시점에서 방출하기 위해 제형된다. 어떤 구현예에서, 적기 방출 시스템은 투여 후 약 10 분, 약 30 분, 약 120 분, 약 180 분 및 약 240 분의 개시에서 방출하기 위해 제형된다. 어떤 구현예에서 적기 방출 시스템은 환자에게 투여 다음에 약 5 내지 약 45 분, 약 105 내지 약 135 분, 약 165 내지 약 195 분, 약 225 내지 약 255 분 또는 그의 시간의 조합의 개시에서 방출하기 위해 제형된다.
변형 방출 제형
추가 구현예에서, 바이구아나이드 화합물 전달로 지향된 방법 및 조성물은 추가로, "변형 방출" 제형으로서 총괄적으로 공지된 조절된, 지속된, 또는 지연 방출 제형을 이용할 수 있다. 조성물은 당해분야의 숙련가에게 잘 알려진 변형 방출 시스템에 의해 또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 그 예들은 하기에서 기재된 것들을 비제한적으로 포함한다: 미국 특허 번호 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 및 5,733,566. 그와 같은 투약량 형태는 가변 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 예를 들면, 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 폴리머 매트릭스, 겔, 투과막, 삼투 시스템, 다층 코팅정, 마이크로입자, 리포좀, 마이크로구형체, 또는 이들의 조합을 사용하는 하나 이상의 활성 성분의 변형 방출을 제공하도록 사용될 수 있다. 본원에서 기재된 것들을 포함하는 당해분야의 숙련가에게 공지된 적당한 변형 방출 제형은 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하기 위해 쉽게 선택될 수 있다. 따라서 본 발명은 경구 투여에 적당한 단일 단위 투약량 형태 예컨대, 비제한적으로, 정제, 캡슐, 젤라틴캡슐, 및 변형 방출을 위해 추가로 적용된 타원형 당의정을 포함한다.
일부 구현예에서, 변형 방출 시스템은 방출의 개시 다음에 약 30 분, 약 40 분, 약 50 분, 약 60 분, 약 70 분, 약 80 분, 약 90 분, 약 100 분, 약 110 분, 약 120 분, 약 130 분, 약 140 분, 약 150 분, 약 160 분, 약 170 분, 약 180 분, 약 190 분, 약 200 분, 약 210 분, 약 220 분, 약 230 분, 약 240 분, 약 250 분, 약 260 분, 약 270 분, 약 280 분, 약 290 분, 약 300 분, 약 310 분, 약 320 분, 약 330 분, 약 340 분, 약 350 분, 약 360 분, 약 370 분, 약 380 분, 약 390 분, 약 400, 약 400, 약 410, 또는 약 420 분의 지속 시간에서 화합물을 방출하기 위해 제형된다. 다중 방출을 갖는 구현예에서, 변형 방출 시스템은 상이한 시점에서 하나 초과의 지속시간에서 방출하기 위해 제형된다.
하나의 비-제한적인 예에서, 키토산 및 키토산과 카복시메틸셀룰로오스 나트륨 (CMC-Na)와의 혼합물은, 하기에 의해 기재된 바와 같이 활성 성분의 지속적인 방출을 위해 비히클로서 사용되었다: Inouye 등, Drug Design and Delivery 1: 297-305, 1987. 본 발명의 이들 화합물 및 제제들의 혼합물은, 200 kg/cm2 하에서 압축될 때, 활성제가 환자에의 투여시 서서히 방출되는 정제를 형성한다. 방출 프로파일은 키토산, CMC-Na, 및 활성제(들)의 비를 다양하게 하여 변경될 수 있다. 정제는 락토오스, CaHPO4 디히드레이트, 수크로오스, 결정성 셀룰로오스, 또는 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하는 다른 첨가물을 또한 함유할 수 있다.
또 하나의 비제한적인 예에서, Baichwal (미국 특허 번호 6,245,356)은, 비결정성 형태의 치료적 활성 약제의 덩어리가 된 입자, 겔화제, 이온화가능 겔 강도 향상제 및 불활성 희석제를 포함하는 지속적인 방출 경구, 고체 투약량 형태를 기재한다. 겔화제는 크산탄 검, 및 검이 환경적인 유체에 노출될 때 크산탄 검과 가교결합할 수 있는 로커스트 빈 검의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는, 이온화가능 겔 향상제는 크산탄 검과 로커스트 빈 검 사이의 가교결합의 강도를 향상시키기 위해 작용하고 그렇게 함으로써 제형의 약제 성분의 방출을 연장시킨다. 크산탄 검 및 로커스트 빈 검에 추가하여, 또한 사용될 수 있는 허용가능한 겔화제는 당해기술에서 잘 알려진 겔화제를 포함한다. 그 예들은 하기를 포함한다: 자연 발생 또는 변형된 자연 발생 검 예컨대 알기네이트, 카라기난, 펙틴, 구아르 검, 변성 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 및 다른 셀룰로오스 물질 또는 폴리머, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 전술의 혼합물.
본 발명의 조합에 대해 유용한 또 하나의 비제한적인 제형에서, Baichwal 및 Staniforth (미국 특허 번호 5,135,757)는 약제학적 부형제로서 사용하기 위한 자유 흐름 느린 방출 과립을 기재하고 있고 상기 부형제는 하기를 포함한다: 헤테로다당류 (예를 들면, 크산탄 검 또는 그의 유도체) 및 수용액의 존재에서 헤테로다당류 (예를 들면, 갈락토만난, 및 가장 바람직하게는 로커스트 빈 검)를 가교결할 수 있는 다당류 물질을 포함하는 약 20 내지 약 70 중량 퍼센트 이상의 친수성 물질, 및 약 30 내지 약 80 중량 퍼센트의 불활성 약제학적-충전제 (예를 들면, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 자일리톨, 푸룩토오스 또는 그의 혼합물). 부형제를 본 발명의 트리사이클릭 화합물/코르티코스테로이드 조합, 또는 조합 제제와 혼합한 후, 혼합물은 고체 투약량 형태 예컨대 정제로 직접적으로 압축된다. 따라서 정제는, 섭취되어 위액에 노출될 때, 약제를 서서히 방출한다. 약제에 대한 부형제의 양을 변화시켜서, 느린 방출 프로파일이 얻어질 수 있다.
서방 제형은, 용이한 수용성은 아니지만 서서히 침범되고 물에 의해 제거되거나, 물이 서서히 침투할 수 있는 코팅을 또한 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 조합은 Kitamori 등 (미국 특허 번호 4,036,948)에 의해 기재된 바와 같이 연속적으로 유동화 상태 하에서 결합제의 용액으로 분무 코팅될 수 있다. 수용성 결합제의 예는 하기를 포함한다: 사전절라틴화된 전분 (예를 들면, 사전절라틴화된 옥수수 전분, 사전절라틴화된 화이트 감자 전분), 사전절라틴화된 변성 전분, 수용성 셀룰로오스 (예를 들면 하이드록시프로필-셀룰로오스, 하이드록시메틸-셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 카복시메틸-셀룰로오스), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 덱스트린, 아라비아검 및 젤라틴, 유기 용매-가용성 결합제, 예컨대 셀룰로오스 유도체 (예를 들면, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트, 에틸셀룰로오스).
또 하나의 비제한적인 예에서, Villa 등 (미국 특허 번호 6,773,720)은, 활성 성분이 구형이 된 내부 친지질성 매트릭스 및 친지질성 매트릭스가 분산된 외부 친수성 매트릭스를 함유하는 변형된-방출 시스템을 기재하고 있다. 활성 성분, 예컨대 바이구아나이드 또는 관련된 헤테로사이클릭 화합물은, 부형제 자체를 연화 및/또는 용융시키기 위해 가열하는 동안에 낮은 용융 친지질성 부형제 또는 부형제의 혼합물에서 먼저 구형이 되고, 그렇게 함으로써 그 부형제는 간단한 분산에 의해 활성 성분을 혼입한다. 실온에서 냉각한 후, 활성 성분 입자를 함유하는 매트릭스 과립를 얻기 위해 그 크기가 감소될 수 있는 불활성 매트릭스가 형성된다. 불활성 매트릭스 과립은 차후에 하나 이상의 친수성 수팽윤성 부형제와 함께 혼합된다. 이런 점에서, 본 조성물이 생체액과 접촉될 때, 높은 점도 팽윤된 층은 형성되고, 그 층은 용매 분자를 조직화하고 신규 구조 내부에 수성 유체 자체의 침투에 대한 배리어로서 작용한다. 상기 배리어는 불활성 매트릭스 내부에서 있는, 결과적으로 친수성 매트릭스 내부에 있는 구형이 된 활성 성분의 용해에 의해 야기된 개시 "파열 효과"에 반대한다. 이러한 유형의 하나의 상업적으로 이용가능한 시스템은 상표명 MMX® 기술 하에서 Cosmo Technologies Limited (Italy)로부터이다. 친지질성/친수성 매트릭스는 pH 특이적인 전달을 위해 추가로 장용 코팅될 수 있다.
소장 전달, 대장 전달 또는 둘 모두를 위한 제형은 당해기술에 공지되어 있다. 활성 성분의 소화관의 다양한 영역으로의 표적화는 예를 들면 하기에서 기재되어 있다: The Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, by James Swarbrick and James Boylan, Informa Health Care, 1999, at pp. 287-308. 부위-특이적인 전달 및/또는 특이적인 일시적인 전달 (즉 지연된, 조절된, 확장된, 또는 지속적인 방출)을 위한 위장관 전달용 임의의 적당한 제형은 본 발명과 함께 사용될 수 있고 본원에서 고려된다.
본원에서 개시된 임의의 전달 시스템은 다중 방출 및/또는 특이적 방출 프로파일을 달성하기 위해 다른 것들과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 바이구아나이드 화합물은 투여 다음에 위장관 위치에서 다중 방출을 달성하는 제형 내에 있다. 어떤 구현예에서, 바이구아나이드 화합물은 투여 다음에 약 10 분, 약 30 분, 약 120 분, 약 180 분, 약 240 분, 또는 이들의 조합의 개시에서 방출되는 다중 방출 제형 내에 있다. 어떤 구현예에서, 바이구아나이드 화합물은 투여 다음에 약 5 내지 약 45 분, 약 105 내지 약 135 분, 약 165 내지 약 195 분, 약 225 내지 약 255 분, 또는 이들의 조합의 개시에서 방출되는 다중 방출 제형 내에 있다.
어떤 구현예에서, 바이구아나이드 화합물은 투여 다음에, 공장, 회장, 대장 또는 이들의 조합에서 방출되는 다중 방출 제형 내에 있다. 또 다른 구현예에서, 바이구아나이드 화합물은 투여 다음에 약 pH 6.0, 약 pH 6.5, 약 pH 7.0, 또는 이들의 조합의 개시에서 방출하는 다중 방출 제형 내에 있다. 또 다른 구현예에서, 바이구아나이드 화합물은 투여 다음에 약 pH 6.0 내지 약 pH 7.0, 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 또는 이들의 조합의 범위로 방출하는 다중 방출 제형 내에 있다.
경구 복용 형태
본 조성물 및 방법에서 사용하는데 적당한 경구 복용 형태는 하기를 포함한다: 정제, 경질 캡슐, 젤라틴으로 만들어진 밀어 맞춘 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제로 만들어진 연질, 밀봉 캡슐, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨, 뿐만 아니라 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일성 서스펜션, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르. 적당한 경구 복용 형태는 약제학적 조성물의 제조를 위해 당해기술에서 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 그와 같은 조성물은 약제학적으로 고상한 및 맛있는 제제를 제공하기 위해 비-제한적인 예로서, 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다.
정제는 정제의 제조에 적당한 약제학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물 중 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들면 하기일 수 있다: 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 나트륨 포스페이트; 과립화 및 붕해제, 예컨대 미세결정성 셀룰로오스, 나트륨 크로스카라멜로스, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크. 정제는 하나 이상의 부속 성분으로 임의로 압축 또는 몰딩하여 만들어 질 수 있다. 압축 정제는 적당한 기계에서 자유 흐름 형태 예컨대 분말 또는 과립의 활성 성분을 압축하여 제조될 수 있고, 상기 활성 성분은 결합제 (예를 들면, 포비돈, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들면, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 포비돈, 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스) 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된다. 주형 정제는 불활성 액체 희석제로 수분 공급된 분말화된 화합물의 혼합물을 적당한 기계에서 성형하여 만들어 질 수 있다. 정제는 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅되고 그렇게 함으로써 본원에서 더 완전히 기재된 바와 같이 전신 생체이용률을 최소화한다.
경구용 제형은 경질 젤라틴 캡슐로서 또한 제공될 수 있고, 상기 활성 성분은 불활성 고형 희석제, 예를 들면, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합되거나, 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있고 상기 활성 성분은 수용성 캐리어 예컨대 폴리에틸렌글리콜 또는 오일 미디엄, 예를 들면 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된다. 대안적으로, 밀어 맞춘 캡슐은 충전제 예컨대 락토오스, 결합제 예컨대 전분, 및/또는 윤활유 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 임의로, 안정제와의 혼합물 중 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적당한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에서 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정제가 부가될 수 있다. 당의정 코어에는 적당한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위해, 농축된 당 용액이 사용될 수 있고, 그 용액은 아라비아검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커 용액, 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있다. 염료 또는 색소는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 확인하거나 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅정에 부가될 수 있다.
상기에서 특히 언급된 성분에 부가하여, 본원에서 기재된 화합물 및 조성물은 문제의 제형의 유형에 대한 관심을 갖는 당해분야의 종래의 다른 제제를 포함할 수 있고, 예를 들면 경구 투여에 적당한 것은 풍미제를 포함할 수 있는 것으로 이해해야 한다.
다양한 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물은 액체 형태이다. 액체 형태는 비-제한적인 예로서, 순수한 액체, 용액, 서스펜션, 분산물, 콜로이드, 포옴 등을 포함한다. 어떤 예에서, 액체 형태는 또한 영양 성분 또는 기재 (예를 들면, 밀크, 요거트, 쉐이크, 또는 주스로부터 유도됨)를 함유한다. 일부 측면에서, 화합물은 액체 형태로 나노입자로서 미분화된다. 어떤 예에서, 화합물은 미각 특성을 감추기 위해 코팅될 수 있다. 다른 예에서, 본 화합물은 원위 작은 창자 및 결장에의 전달을 변경하기 위해 코팅된다.
수용액 또는 서스펜션은 수성 서스펜션의 제조에 적당한 부형제와의 혼합물 중 활성 성분(들)을 함유한다. 그와 같은 부형제는 현탁화제, 예를 들면 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸쓰검 및 아카시아검이고; 분산제 또는 습윤제는 하기일 수 있다: 자연 발생 포스파타이드, 예를 들면 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌-옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트. 수용액 또는 서스펜션은 하나 이상의 보존제, 예를 들면 에틸, 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스, 사카린 또는 아스파르탐을 또한 함유할 수 있다. 어떤 예에서, 풍미제는 화합물이다.
오일성 서스펜션은 식물성 오일, 예를 들면 낙화생 오일, 올리브 오일, 참께 오일 또는 코코넛 오일에서, 또는 미네랄 오일 예컨대 액체 파라핀에서 활성 성분(들)을 현탁시켜서 제형될 수 있다. 오일성 서스펜션은 증점제, 예를 들면 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제 예컨대 상기에서 제시된 것들, 및 풍미제는 맛있는 경구 제제를 제공하도록 부가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 예컨대 부틸화된 하이드록시아니솔 또는 알파-토코페롤의 부가에 의해 보존될 수 있다.
물의 부가에 의해 수용액 또는 서스펜션의 제조에 적당한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물 중 활성 성분을 제공한다. 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에서 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가 부형제, 예를 들면 감미제, 풍미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 예컨대 아스코르브산의 부가에 의해 보존될 수 있다.
조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들면 올리브 오일 또는 낙화생 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들면 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제는 자연 발생 포스파타이드, 예를 들면 대두 레시틴, 및 에스테르 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르, 예를 들면 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드과의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 감미제, 풍미제, 보존제 및 항산화제를 또한 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스로 제형될 수 있다. 그와 같은 제형은 진통제, 보존제, 풍미제 및 착색제 및 항산화제를 또한 함유할 수 있다.
조성물은 직장 조성물 예컨대 종래의 좌액 기재 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 다른 글리세라이드를 예로써 함유하는 좌약 또는 체류 관장제에서 또한 제형될 수 있다. 이들 조성물은 억제제를, 상온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고 따라서 약물을 방출하기 위해 직장에서 녹을 적당한 무-자극 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 그와 같은 물질은 코코아 버터, 글리세린화된 젤라틴, 수소첨가된 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함한다.
따라서, 경구 투여에 적당한 지연 방출 제형 예컨대 정제, 캡슐, 카셰, 알약, 로젠지, 분말 또는 과립, 용액, 액체, 또는 서스펜션 내에 바이구아나이드 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 약제학적 조성물은 바람직하게는, 정확한 복용량, 예를 들면, 100 mg, 200 mg, 250, mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 750 mg, 800 mg, 또는 1000 mg의 원하는 바이구아나이드 화합물, 특히 메트포르민, 펜포르민, 부포르민 또는 이메글리민 또는 그의 염의 단일 투여에 적당한 단위 복용 형태이다. 약제학적 조성물은 종래의 약제학적 캐리어 또는 부형제 및 활성 성분으로서 본 발명에 따른 바이구아나이드 화합물을 포함할 수 있다. 추가로, 다른 약효 또는 약제학적 제제, 캐리어, 아쥬반트, 등을 포함할 수 있다.
적당한 캐리어는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 본 조성물은, 원한다면, 추가 성분 예컨대 풍미제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서 경구 투여에 대해, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제는 다양한 붕해제 예컨대 전분 또는 다른 셀룰로오스 물질, 알긴산 및 어떤 복합 실리케이트와 함께 그리고 결합제 예컨대 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 이용될 수 있다. 추가로, 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크는 정제화 목적에 종동 유용하다. 다른 시약 예컨대 억제제, 계면활성제 또는 가용화제, 가소제, 안정제, 점도 증가제, 또는 막 형성가 또한 부가될 수 있다. 유사한 유형의 고형 조성물은 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 또한 이용될 수 있다. 물질은 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 서스펜션 또는 엘릭시르가 경구 투여를 원할 때 본 활성 화합물은 희석제 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 또는 이들의 조합과 함께 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료, 및 원한다면, 유화제 또는 현탁화제와 조합될 수 있다.
부형제
본원에서 기재된 임의의 조성물 또는 제형은 약제학에서 통상적으로 사용된 임의의 부형제를 포함하고 원하는 투약량 형태의 활성제(들) 및 방출 프로파일 특성과의 양립가능성을 기초로 선택된다 부형제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 결합제, 충전제, 유동 조제/글리덴트(glident), 붕해제, 윤활유, 안정제, 계면활성제, 등. 본원에서 기재된 부형제의 요약은 예를 들면 하기에서 발견될 수 있다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteeth Ed (Easton, PA: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, (Easton, PA: Mack Publishing Co 1975); Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms (New York, NY: Marcel Decker 1980); and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed (Lippincott Williams & Wilkins 1999), 이는 그 전체가 참조로 본원에 포함되어 있다.
결합제는 점착성 품질을 부여하고, 예를 들면 하기를 포함한다: 알긴산 및 그의 염; 셀룰로오스 유도체 예컨대 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 (예를 들면, 메토셀®), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 (예를 들면, Klucel®), 에틸셀룰로오스 (예를 들면, Ethocel®), 및 미세결정성 셀룰로오스 (예를 들면, Avicel®); 미세결정성 덱스트로오스; 아밀로오스; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 다당류 산; 벤토나이트; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체; 크로스포비돈; 포비돈; 전분; 사전절라틴화된 전분; 트라가칸쓰, 덱스트린, 당, 예컨대 수크로오스 (예를 들면, Dipac®), 글루코오스, 덱스트로오스, 당밀, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 (예를 들면, Xylitab®), 및 락토오스; 천연 또는 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸쓰, 가티 검, 이사폴 껍질의 점액, 폴리비닐피롤리돈 (예를 들면, Polyvidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10), 낙엽송 아라보갈탁탄, Veegum®, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 나트륨 알기네이트, 등.
붕해제는 투여 후 경구 고체 투약량 형태의 붕괴 또는 붕해를 용이하게 한다. 붕해제의 예는 하기를 포함한다: 전분, 예를 들면, 천연 전분 예컨대 옥수수 전분 또는 감자 전분, 사전절라틴화된 전분 예컨대 National 1551 또는 Amijel®, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트 예컨대 Promogel® 또는 Explotab®; 셀룰로오스 예컨대 나무 제품, 메틸결정성 셀룰로오스, 예를 들면, Avice10, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, 및 Solka-Floc®, 메틸셀룰로오스, 크로스카르멜로오스, 또는 가교결합된 셀룰로오스, 예컨대 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 (Ac-디-Solt), 가교결합된 카복시메틸셀룰로오스, 또는 가교결합된 크로스카르멜로오스; 가교결합된 전분 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트; 가교결합된 폴리머 예컨대 크로스포비돈; 가교결합된 폴리비닐피롤리돈; 알기네이트 예컨대 알긴산 또는 알긴산의 염 예컨대 나트륨 알기네이트; 클레이 예컨대 Veegum® HV (마그네슘 알루미늄 실리케이트); 검 예컨대 한천, 구아르, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴, 또는 트라가칸쓰; 나트륨 전분 글리콜레이트; 벤토나이트; 천연 스폰지; 수지 예컨대 양이온교환 수지; 사이트루스 펄프; 나트륨 라우릴 설페이트; 조합 전분 중 나트륨 라우릴 설페이트; 등.
윤활유는 물질의 부착 또는 마찰을 방지, 감소 또는 억제하는 화합물이다. 예시적인 윤활유는, 예를 들면, 하기를 포함한다: 스테아르산; 칼슘 하이드록사이드; 탈크; 나트륨 스테아릴 푸메레이트; 탄화수소 예컨대 미네랄 오일, 수소첨가된 피마자유 또는 수소첨가된 식물성 오일 예컨대 수소첨가된 대두 오일 (Sterotex®); 고급 지방산 및 그의 알칼리-금속 및 알칼리토 금속 염, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연; 스테아르산, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 글리세롤, 탈크, 왁스, Stearowet® 붕산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드, 류신, 폴리에틸렌 글리콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜 예컨대 CarbowaxTM, 에틸렌 옥사이드 폴리머, 나트륨 올레이트, 글리세릴 베헤네이트 (예를 들면 Compritol 888 Ato), 글리세릴 디스테아레이트 (Precirol ato 5), 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 또는 나트륨 라우릴 설페이트, 콜로이드 실리카 예컨대 사일로이드TM, Carb-O-Si10, DL-류신, 전분 예컨대 옥수수 전분, 실리콘 오일, 계면활성제, 등.
유동 조제 또는 활제는 분말 혼합물의 유동 특성을 개선한다. 그와 같은 화합물은, 예를 들면, 하기를 포함한다: 콜로이드 실리콘 디옥사이드 예컨대 Cab-o-sil®; 3염기성 칼슘 포스페이트, 탈크, 옥수수 전분, DL-류신, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 카올린, 및 미분화된 비결정성 실리콘 디옥사이드 (Syloid®)등.
경구 고체 투약량 형태의 코팅 중 가소제 조제. 예시적인 가소제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴 (글리세릴 트리아세테이트), 아세틸 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000), Carbowax 400 (폴리에틸렌 글리콜 400), 디에틸 프탈레이트, 디에틸 세바케이트, 아세틸트리에틸시트레이트, 올레산, 글리세랄모노스테레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸레이트화된 모노글리세라이드, 글리세롤, 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 및 디부틸 프탈레이트 등.
상이기 언급된 부형제는 단지 예로써 주어지고 모든 가능한 선택을 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 다른 적당한 부형제 클래스는 착색제, 과립화제, 보존제, 발포방지제, 가용화제 등을 포함한다. 추가로, 많은 부형제는 하나 초과의 역할 또는 기능을 가질 수 있거나, 하나 초과의 그룹으로 분류될 수 있고; 상기 분류는 단지 서술적이고 특정한 부형제의 임의의 용도를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
병용 요법
본원에서 기재된 구현예의 조성물은 본원에서 기재된 임의의 병태의 치료를 위해 공지된 치료와 함께 공-투여될 수 있다. 공-투여는 또한 부가 또는 상승 효과를 위해 제공될 수 있고, 이로써 더 낮은 복용량의 공지된 치료, 본원에서 기재된 조성물, 또는 둘 모두가 필요하다. 공-투여의 추가 이점은 임의의 공지된 치료와 연관된 독성의 감소를 포함한다.
공-투여는 별개의 조성물에서 동시 투여, 별개의 조성물에서 상이한 시간에서 투여, 또는 제제 둘 모두가 존재하는 조성물에서 투여를 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원 및 공지된 치료에서 기재된 조성물은 단일 치료로 투여된다. 일부 구현예에서, 본원 및 공지된 치료에서 기재된 조성물은 수득한 조성물에서 혼합된다. 일부 구현예에서, 본원 및 공지된 치료에서 기재된 조성물은 별개의 조성물 또는 투여로 투여된다.
본원에서 기재된 조성물 및 본원에서 기재된 공지된 요법의 투여는 임의의 적당한 수단에 의해서 일 수 있다. 본원에서 기재된 조성물 및 제2 화합물 (예를 들면, 당뇨병 약물 또는 비만 약물)의 투여는 임의의 적당한 수단에 의해서일 수 있다. 본원에서 기재된 조성물 및 제2 화합물은 별개의 조성물로서 투여된다면, 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 본원에서 기재된 조성물 및 제2 화합물이 단일 조성물로 투여된다면, 임의의 적당한 경로 예를 들면, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 어떤 구현예에서, 메트포르민 또는 그의 유사체 (염, 용매화물, 다형체, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 전구약물 포함) 및 제2 화합물의 조성물은 위장관의 동일한 영역 또는 상이한 영역에 투여될 수 있다. 예를 들면, 메트포르민 또는 그의 유사체 (염, 용매화물, 다형체, 수화물, N-옥사이드, 또는 그의 전구약물 포함) 십이지장, 공장, 회장, 또는 결장에 전달될 항-당뇨병 약물과 함께 투여될 수 있다
고혈당증 및/또는 그것과 연관된 질환 또는 병태, 예를 들면, 당뇨병의 치료에 유용한 치료제, 약물 및 화합물은 본원에서 개시된 조성물과 함께 투여될 수 있다. 당뇨병 약물 및 화합물은, 트리글리세라이드 농도를 감소시키고, 글루코오스 농도를 감소시키고/거나, 인슐린을 조절하고 (예를 들면 인슐린 생산을 자극하고, 인슐린을 모방하고, 글루코오스-의존적 인슐린 분비를 향상시키고, 글루카곤 분비 또는 작용을 억제하고, 인슐린 작용 또는 인슐린 감광제를 개선하거나 외인성 형태의 인슐린인) 것을 비제한적으로 포함한다.
트리글리세라이드 수준을 감소시키는 약물은 비제한적으로 하기를 포함한다: 아스코르브산, 아스파라기나제, 클로파이브레이트, 콜레스티폴, 페노파이브레이트 메바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 또는 오메가-3 지방산. LDL 콜레스테롤 수준을 감소시키는 약물은 비제한적으로 하기를 포함한다: 클로파이브레이트, 젬피브로질, 및 페노파이브레이트, 니코틴산, 메비놀린, 메바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 콜레스티린, 콜레스티폴 또는 프로부콜.
또 하나의 측면에서, 본원에서 기재된 구현예의 조성물은 글루코오스-저하 화합물과 조합하여 투여될 수 있다.
티아졸리딘디온 (또한 소위 글리타존), 설포닐우레아, 메글리티나이드, 바이구아나이드, 알파-글루코시다제 억제제, DPP-IV 억제제, 및 인크레틴 모방체의 약물치료 클래스는 고혈당증 및 진성 당뇨병 (제2형) 및 관련된 질환용 부속 치료로서 사용되었다.
글루코오스 수준을 감소시키는 약물은 비제한적으로 하기를 포함한다: 글리피자이드, 글리부라이드, 엑세나타이드 (Byetta®), 인크레틴, 시타글립핀 (Januvia®), 피오글리티존, 글리메피라이드, 로시글리타존, 메트포르민, 빌다글립틴, 삭사글립틴 (OnglyzaTM), 설포닐우레아, 메글리티나이드 (예를 들면, Prandin®) 글루코시다제 억제제, 바이구아나이드 (예를 들면, Glucophage®), 레파글리나이드, 아카르보스, 트로글리타존, 나테글리나이드, 천연, 합성 또는 재조합 인슐린 및 그의 유도체, 및 아밀린 및 아밀린 유도체.
순차적으로 투여될 때, 조합은 2 이상의 투여로 투여될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 하나 이상의 바이구아나이드 화합물 및 하나 이상의 추가 활성 성분을 상이한 경로로 투여할 수 있다. 숙련가는 또한, 다양한 활성 성분이 비만 또는 섭식 장애 또는 병태의 제어, 예방, 개선, 약화, 또는 치료를 증가시키거나 상증작용으로 향상시킬 수 있는 하나 이상의 바이구아나이드 화합물와 조합하여 투여될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본원에서 제공된 방법에 따르면, 적어도 하나의 다른 비만 감소 (또는 항-비만) 또는 체중 감소 약물과 공-투여될 때, 본 개시내용의 화합물은 하기일 수 있다: (1) 조합된 제형에서 공-제형 및 투여 또는 전달된다; (2) 별도의 제형으로 대안으로 또는 동시에 전달된다; 또는 (3) 당해기술에서 공지된 임의의 다른 병용 요법 레지멘에 의해. 대체 요법으로 전달될 때, 제공된 방법은 활성 성분을 순차적으로, 예를 들면, 별도의 용액, 에멀젼, 서스펜션, 정제, 알약 또는 캡슐에서, 또는 별도의 주사기에서 상이한 주사로 투여 또는 전달하는 것을 포함할 수 있다. 일반적으로, 대체 요법 동안에, 각 활성 성분의 효과적인 복용량은 순차적으로, 즉, 연속으로 투여되고, 반면에 동시 치료에서, 효과적인 복용량의 2 이상의 활성 성분은 함께 투여된다. 다양한 순서의 간헐적 병용 요법이 또한 사용될 수 있다.
어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물은 하기와 함께 사용될 수 있다: 다른 상업적으로 이용가능한 다이어트 보조제 또는 다른 체중 감소 및/또는 항-항비만제, 예컨대, PYY 및 PYY 작용제, GLP-1 및 GLP-1 작용제, DPP-IV 억제제, CCK 및 CCK 작용제, 엑센딘 및 엑센딘 작용제, GIP 및 GIP 작용제, 아밀린 및 아밀린 작용제, 그렐린 조절물질 (예를 들면, 억제제) 및 렙틴 및 렙틴 작용제. 어떤 예에서, 바이구아나이드 화합물을 포함하는 조성물이 본원에서 제공되고, 상기 조성물은 아밀린, 아밀린 작용제 또는 모방체와 조합하여 사용된다. 예시적인 아밀린 작용제 또는 모방체는 프람린타이드 및 관련된 화합물을 포함한다. 어떤 예에서, 본원에서 제공된 화합물 및 조성물은 렙틴, 렙틴 작용제 또는 모방체와 조합하여 사용된다. 추가 렙틴 작용제 또는 모방체는 본원에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 번호 7,247,427에 의해 기재된 방법을 사용하여 확인될 수 있다. 추가 예에서, 본원에서 제공된 화합물 및 조성물은 렙틴 민감도를 증가시키고 렙틴, 렙틴 작용제 또는 모방체의 유효성을 증가시킨다.
본 발명에 사용하기에 적당한 추가 항-항비만제는 현대 발달 중인 것을 포함한다. 다른 항-항비만제는 펜테르민, 펜플루라민, 시부트라민, 리모나반트, 토피라메이트, 조니사마이드, 부프로피온, 날트렉손, 로르카세린, 또는 관련된 교감신경작용 및 오를리스타트 또는 다른 창자 리파제 억제제를, 단독으로 또는 조합하여 포함한다. 체중 감소, 폭식, 음식 중독 및 갈망의 치료에 유용한 치료, 약물 및 화합물은 본원에서 기재된 조성물과 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 환자는 추가로, 배고픔을 억제하거나 식욕을 제어하는 것으로 공지된 적어도 하나의 다른 약물이 투여될 수 있다. 그와 같은 치료 약물 및 화합물은 비제한적으로 펜테라민 예컨대 Meridia® 및 Xenical®를 포함한다. 추가 치료, 약물 및 화합물은 당해기술에 공지되어 있고 본원에서 고려된다.
이와 같이, 일 측면에서, 화합물은 비만 또는 섭식 장애 또는 병태의 제어, 예방 또는 치료를 위한 병용 요법의 일부로서 사용될 수 있다. 비만을 치료하거나 체중을 감소시키기 위해 병용 요법의 일부로서 사용된 화합물은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 신경전달물질 또는 신경 이온 통로에 영향을 주는 중추신경계 제제, 이 제제는 항우울제 (부프로피온), 노르아드레날린 재흡수 억제제 (GW320659), 선택적 5HT 2c 수용체 작용제, 항발작제 (토피라메이트, 조니사마이드), 일부 도파민 길항제, 및 칸나비노이드-1 수용체 길항제 (CB-1 수용체 길항제) (리모나반트)을 포함함; 렙틴/인슐린/중추신경계 경로 제제, 이 제제는 렙틴 유사체, 렙틴 수송 및/또는 렙틴 수용체 프로모터, 섬모 신경친화성 인자 (악소킨), 뉴로펩타이드 Y 및 아구티-관련된 펩타이드 길항제, 프로-오피오멜라노코르틴 및 코카인 및 암페타민 조절된 전사체 프로모터,.알파.-멜라닌세포-자극 호르몬 유사체, 멜라노코르틴-4 수용체 작용제를 포함함, 및 인슐린 대사/활성에 영향을 주는 제제, 이 제제는 단백질-티로신 포스파타제-1B 억제제, 페록시솜 증식체 활성화된 수용체-감마 수용체 길항제, 단기작용 브로모크립틴 (에르고세트), 소마토스타틴 작용제 (옥트레오타이드), 및 아디포넥틴/Acrp30 (파목신 또는 지방산 대사 산화 유발제)를 포함함; 위장-신경 경로 제제, 이 제제는 콜레시스토키닌 활성 (CCK), PYY 활성, NPY 활성, 및 PP 활성을 증가시키는 것들, 글루카곤-유사 펩타이드-1 활성을 증가시키는 것들 (엑센딘 4, 리라글루타이드, 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제), 및 그렐린 활성을 감소시키는 것들, 뿐만 아니라 아밀린 유사체 (프람린타이드)를 포함함; 휴지 대사율을 증가시킬 수 있는 제제 (선택적 (3-3 자극인자/작용제, 짝풀림 단백질 동족체, 및 갑상선 수용체 작용제); 다른 더 많은 다양한 제제, 이 제제는 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 파이토스타놀 유사체, 기능적 오일, P57, 아밀라아제 억제제, 성장 호르몬 단편, 데하이드로에피안드로스테론 설페이트의 합성 유사체, 지방세포 11B-하이드록시스테로이드 탈수소효소 유형 1 활성의 길항제, 코르티코트로핀-방출 호르몬 작용제, 지방산 합성의 억제제 (세룰레닌 및 C75), 카복시펩티다아제 억제제, 인다논/인다놀, 아미노 스테롤 (트로두스쿠에민/트로둘라민), 및 다른 위장관 리파제 억제제 (ATL962)를 포함함; 암페타민, 예컨대 덱스트로암페타민; 펜테르민, 벤즈페타민, 펜디메트라진, 마진돌, 및 디에틸프로피온을 포함하는 다른 교감신경작용 아드레날린제.
다른 화합물은 하기를 포함한다: 에코피팜; 옥신토모둘린 (OM); 글루코오스-의존적 인슐리노트로픽 폴리펩타이드 (GIP)의 억제제; 가스트린 방출 펩타이드; 뉴로메딘 B; 엔테로스타틴; 암페부타몬, SR-58611; CP-045598; AOD-0604; QC-BT16; rGLP-1; 1426 (HMR-1426); N-5984; ISIS-113715; 솔라베그론; SR-147778; Org-34517; 멜라노탄-II; 세틸리스타트; c-2735; c-5093; c-2624; APD-356; 라다팍신; 플루아스테론; GP-389255; 856464; S-2367; AVE-1625; T-71; 올레오일-에스트론; 펩타이드 YY [3-36] 비강내; 안드로겐 수용체 작용제; PYY 3-36; DOV-102677; 타가토스; SLV-319; 1954 (Aventis Pharma AG); 옥신토모둘린, 티아키스; 브로모크립틴, PLIVA; 당뇨병/고지혈증 치료, 이슘; CKD-502; 갑상선 수용체 베타 작용제; 베타-3 아드레노셉터 작용제; CDK-A 작용제; 갈라닌 길항제; 도파민 Dl/D2 작용제; 멜라노코르틴 조절물질; 베론가민; 뉴로펩타이드 Y 길항제; 멜라닌-농축 호르몬 수용체 길항제; 이중 PPAR 알파/감마 작용제; CGEN-P-4; 키나아제 억제제; 인간 MCH 수용체 길항제; GHS-R 길항제; 그렐린 수용체 작용제; DG70 억제제; 코티닌; CRF-BP 억제제; 우로코르틴 작용제; UCL-2000; 임펜타민;.베타.-3 아드레날린 수용체; 펜타펩타이드 MC4 작용제; 트로두스쿠에민; GT-2016; C-75; CPOP; MCH-1 수용체 길항제; RED-103004; 아미노스테롤; 오렉신-1 길항제; 뉴로펩타이드 Y5 수용체 길항제; DRF-4158; PT-15; PTPase 억제제; A37215; SA-0204; 당지질 대사물; MC-4 작용제; 프로둘레스탄; PTP-1B 억제제; GT-2394; 뉴로펩타이드 Y5 길항제; 멜라노코르틴 수용체 조절물질; MLN-4760; PPAR 감마/델타 이중 작용제; NPY5RA-972; 5-HT2C 수용체 작용제; 뉴로펩타이드 Y5 수용체 길항제 (페닐 우레아 유사체); AGRP/MC4 길항제; 뉴로펩타이드 Y5 길항제 (벤즈이미다졸); 글루코코르티코이드 길항제; MCHR1 길항제; 아세틸-CoA 카복실라제 억제제; R-1496; HOB1 조절물질; NOX-B11; 펩타이드 YY 3-36 (엘리겐); 5-HT 1 조절물질; 췌장 리파제 억제제; GRC-1087; CB-1 길항제; MCH-1 길항제; LY-448100; 봄베신 BRS3 작용제; 그렐린 길항제; MC4 길항제; 스테아로일-CoA 데사투라제 조절물질; H3 히스타민 길항제; PPARpan 작용제; EP-01492; 호르몬-민감성 리파제 억제제; 지방산-결합 단백질 4 억제제; 티오락톤 유도체; 단백질 티로신 포스파타제 1B 억제제; MCH-1 길항제; P-64; PPAR 감마 리간드; 멜라닌 농축 호르몬 길항제; 티아졸 위장관운동 촉진제; PA-452; T-226296; A-331440; 면역약물 백신; 당뇨병/비만 치료제 (Bioagency, Biofrontera Discovery GmbH); P-7 (Genfit); DT-011 M; PTP1B 억제제; 항-당뇨병 펩타이드 콘주게이트; KATP 작용제; 비만 치료제 (Lexicon); 5-HT2 작용제; MCH-1 수용체 길항제; GMAD-1/GMAD-2; STG-a-MD; 뉴로펩타이드 Y 길항제; 신생혈관형성 억제제; G 단백질-커플링된 수용체 작용제; 니코틴 치료제 (ChemGenex); 항-항비만제 (Abbott); 뉴로펩타이드 Y 조절물질; 멜라닌 농축 호르몬; GW-594884A; MC-4R 작용제; 히스타민 H3 길항제; 고아 gpcr 조절물질; MITO-3108; NLC-002; HE-2300; IGF/IBP-2-13; 5-HT2C 작용제; ML-22952; 뉴로펩타이드 Y 수용체 길항제; AZ-40140; 항-비만 요법 (Nisshin Flour); GNTI; 멜라노코르틴 수용체 조절물질; 알파-아밀라아제 억제제; 뉴로펩타이드 Y1 길항제; 베타-3 아드레노셉터 작용제; ob 유전자 생성물 (Eli Lilly & Co.); SWR-0342-SA; 베타-3 아드레노셉터 작용제; SWR-0335; SP-18904; 경구 인슐린 모방체; 베타 3 아드레노셉터 작용제; NPY-1 길항제;.베타.-3 작용제; 비만 치료제 (7TM Pharma); l l베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 (HSD)1 억제제; QRX-431; E-6776; RI-450; 멜라노코르틴-4 길항제; 멜라노코르틴 4 수용체 작용제; 비만 치료제 (CuraGen); 렙틴 모방체; A-74498; 제2 세대 렙틴; NBI-103; CL-314698; CP-114271; 베타-3 아드레노셉터 작용제; NMI 8739; UCL-1283; BMS-192548; CP-94253; PD-160170; 니코틴 작용제; LG-100754; SB-226552; LY-355124; CKD-711; L-751250; PPAR 억제제; G-단백질 치료제; 비만 요법 (Amylin Pharmaceuticals Inc.); BW-1229; 모노클로날 항체 (ObeSys/CAT); L-742791; (S)시부트라민; MBU-23; YM-268; BTS-78050; 통 모양 단백질 유전자; 유전체학 (섭식 장애; Allelix/Lilly); MS-706; GI-264879A; GW-409890; FR-79620 유사체; 비만 요법 (Hybrigenics SA); ICI-198157; ESP-A; 5-HT2C 작용제; PD-170292; AIT-202; LG-100641; GI-181771; 항-비만 치료제 (Genzyme); 렙틴 조절물질; GHRH 모방체; 비만 요법 (Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd.); SB-251023; CP-331684; BIBO-3304; 콜레스텐-3-온; LY-362884; BRL-48962; NPY-1 길항제; A-71378;.RTM.-디데스메틸시부트라민; 아마이드 유도체; 비만 치료제 (Bristol-Myers Squibb Co.); 비만 치료제 (Ligand Pharmaceuticals Inc.); LY-226936; NPY 길항제; CCK-A 작용제; FPL-14294; PD-145942; ZA-7114; CL-316243; SR-58878; R-1065; BIBP-3226; HP-228; 탈리베그론; FR-165914; AZM-008; AZM-016; AZM-120; AZM-090; 보메로페린; BMS-187257; D-3800; AZM-131; 유전자 발견 (Axys/Glaxo); BRL-26830A; SX-013; ERR 조절물질; 아딥신; AC-253; A-71623; A-68552; BMS-210285; TAK-677; MPV-1743; 비만 치료제 (Modex); GI-248573; AZM-134; AZM-127; AZM-083; AZM-132; AZM-115; 엑소피팜; SSR-125180; 비만 치료제 (Melacure Therapeutics AB); BRL-35135; SR-146131; P-57; AZM-140; CGP-71583A; RF-1051; BMS-196085; 마니팍신; 베타-3 작용제; DMNJ (한국생명공학연구원); BVT-5182; LY-255582; SNX-024; 갈라닌 길항제; 뉴로키닌-3 길항제; 덱스펜플루라민; 마진돌; 디에틸프로피온; 펜디메트라진; 벤즈페타민; 암페부트몬; 세르트알린; 메트포르민; AOD-9604; ATL-062; BVT-933; GT389-255; SLV319; HE-2500; PEG-악소킨; L-796568; 및 ABT-239.
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 바이구아나이드 화합물을 포함하는 조성물과 조합하여 사용하기 위한 화합물은 리모나반트, 시부트라민, 오를리스타트, PYY 또는 그의 유사체, CB-1 길항제, 렙틴, 펜테르민, 및 엑센딘 유사체를 포함한다. 예시적인 복용 범위는 펜테르민 수지 (30 mg 아침에), 펜플루라민 하이드로클로라이드 (20 mg 3 회/1일), 및 펜테르민 수지 (15 mg 아침에) 및 로르카세린(30 mg 저녁 식사 전), 및 시부트라민 (10-20 mg)의 조합을 포함한다. Weintraub 등 (1984) Arch. Intern. Med. 144:1143-1148.
추가 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물과 조합하여 사용하기 위한 화합물은 하기를 포함한다: GPR119 작용제 (예를 들면, 아난다마이드; AR-231, 453; MBX-2982; 올레오일에탄올아마이드; PSN-365,963; PSN-632,408; 팔미토일에탄올아마이드), GPR120 작용제 (예를 들면, a-리놀렌산, 도코사펜타에노산, 도코사헥사에노산, 에이코사트리에노산, 에이코사테트라에노산, 에이코사펜타에노산, 헤네이코사펜타에노산, 헥사데카트리에노산, 스테아리돈산, 테트라코사헥사에노산 및 테트라코사펜타에노산을 비제한적으로 포함하는 오메가-3 지방산), 및 GPR 40, GPR41 및 GPR 43 작용제 (예를 들면, 단-, 중간-, 및 장쇄 포화된 및 불포화된 지방산을 포함하는 유리 지방산).
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물은 비만대사 수술 과정에 대한 부속 치료로서 사용된다. 비만대사 수술은 체중 감소의 절차이고 위장관에 의한 변형에 관한 것이고 하기와 같은 절차를 포함한다: 위 밴드술, 위소매절제술, GI 우회 절차 (예를 들면, 루 엔 Y, 담낭 십이지장 우회, 루프 위 우회), 위내 풍선, 수직 밴드, 위 형성술, 내강내 슬리브, 담도췌장 우회술, 등. 어떤 예에서, 본원에서 제공된 조성물은 위 밴드술에 대해 부속적이다. 어떤 예에서, 조성물은 GI 우회 절차에 대해 부속적이다. 또 다른 예에서 본원에서 제공된 조성물은 위소매절제술에 대해 부속적이다. 어떤 구현예에서, 비만대사 수술에 대한 부속 치료로서 본원에서 제공된 조성물은 비만대사 절차 전에 투여된다. 어떤 구현예에서, 비만대사 수술에 대한 부속 치료로서 본원에서 제공된 조성물은 비만대사 절차 후에 투여된다. 어떤 예에서, 부속 치료로서 사용될 때, 본원에서 제공된 조성물의 복용량 및 양은 비만대사 절차에 대해 필요에 따라 조정될 수 있다. 예를 들면, 비만대사 절차에 대한 부속 요법으로서 투여된 본원에서 제공된 조성물의 양은 정상 복용량의 2분의 1까지 또는 의료 전문가에 의해 안내되는 바와 같이 감소될 수 있다.
병용 요법은 예를 들면, 대사 증후군을 조절하거나 (대사 증후군 및 그의 관련된 증상, 합병증 및 장애를 치료할 때) 착취될 수 있고, 여기서 상기 본원에서 제공된 조성물은 당뇨병, 비만, 고지혈증, 죽상동맥경화증, 및/또는 그의 각 관련된 증상, 합병증 및 장애를 조절, 예방 또는 치료하기 위한 상기에서 논의된 활성제와 함께 효과적으로 사용될 수 있다.
치료 평가 방법
당뇨병의 치료 평가
당뇨병 질환의 측면에 대한 본 발명의 바이구아나이드 화합물 치료의 효과는 당해분야에서 공지되고 당뇨 환자를 치료하는 의사에 의해 실시된 방법에 따라 평가될 수 있다.
본원에서 기재된 조성물 및 방법에 의한 당뇨병/대사 증후군 및 당뇨병-연관된 병태의 치료의 효능은 당해기술에서 공지된 검정 및 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 예로써, 신장 기능의 정량적 평가 및 신장 기능장애의 파라미터는 당해기술에 공지되어 있다. 신장 기능/기능장애의 측정을 위한 예는 혈청 크레아티닌 수준; 크레아티닌 소거 속도; 시스타틴 C 청소능 속도, 24-시간 소변 크레아티닌 소거, 24-시간 요단백 분비; 사구체 여과 속도 (GFR); 소변 알부민 크레아티닌 비 (ACR); 알부민 배출 속도 (AER); 및 신장 생검을 포함한다.
췌장 기능의 정량적 평가 및 췌장 기능장애 또는 기능부전의 파라미터는 당해기술에서 또한 잘 알려져 있다. 췌장 기능/기능장애의 측정을 위한 검정의 예는 하기를 사용하여 췌장 기능을 평가하는 것을 포함한다: 생물학적 및/또는 생리적 파라미터 예컨대 랑게르한스섬 크기, 성장 및/또는 분비 활성, 베타-세포 크기, 성장 및/또는 분비 활성, 인슐린 분비 및 순환 혈액 수준, 글루코오스 혈액 수준, 췌장의 이미지화, 및 췌장 생검, 경구 글루코오스 도전에 의한 글루코오스 흡수 연구, 사이토카인 프로파일의 평가, 혈액-가스 분석, 조직의 혈액-관류의 정도, 및 조직 내의 신생혈관형성의 평가.
당뇨병 및 당뇨병-연관된 병태의 치료에 대한 추가 검정은 당해기술에 공지되어 있고 본원에서 고려된다.
체중 감소, 비만 및 섭식 장애의 치료의 평가
비만의 치료에서 체중 및/또는 지방이 환자에서 감소되는 것이 바람직하다. 체중을 감소시킨다는 것은, 환자가 치료 (일, 주, 개월 또는 년의 치료 과정이든 아니든) 치료 과정에 걸쳐 사람의 총 체중의 일부를 잃는다는 것을 의미한다. 대안적으로, 체중 감소는 지방량 대 제지방 체중의 비의 감소로서 규정될 수 있다 (환언하면, 환자는 지방량을 잃지만, 전체 체중에서 필연적인 상응하는 손실없이 제지방 제충을 유지하거나 얻었다). 이 구현예에서 투여된 바이구아나이드 화합물 치료의 효과적인 양은 치료 과정에 걸쳐 환자의 체중을 감소시키는데 효과적인 양, 또는 대안적으로 치료 과정에 걸쳐 환자의 지방량 백분율을 감소시키는데 효과적인 양이다. 어떤 구현예에서, 환자의 체중은, 치료 과정에 걸쳐, 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 또는 적어도 약 20%까지 감소된다. 대안적으로, 환자의 지방량 백분율은, 치료 과정에 걸쳐, 적어도 1%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 또는 적어도 25%까지 감소된다.
총 체중 및 지방 함량은 식이 기간의 끝에서 측정될 수 있다. 랫트에서, 총 체지방을 측정하기 위한 빈번하게 사용된 방법은 수술로 제거하고 후복막 지방 패드, 후복막에 있는 체지방, 후측 복벽과 후측 벽쪽 복막 사이의 면적의 무게를 잰다. 패드 중량은 동물의 체지방 퍼센트와 직접적으로 관련되는 것으로 간주된다. 랫트에서 체중과 체지방 사이의 관계는 선형이기 때문에, 비만인 동물은 상응하여 더 높은 퍼센트의 체지방 및 후복막 지방 패드 중량을 갖는다.
환자에서 음식 갈망을 치료, 감소 또는 예방하는 방법이 제공된 구현예에서, 음식 갈망은, 당해기술에서 공지되어 있거나 음식 갈망을 연구하는 사람에 의해 만들어 지든지 아닌지, 설문지를 사용하여 측정될 수 있다. 그와 같은 설문지는 바람직하게는 숫자로 나타낸 등급에 대한 음식 갈망의 수준을 순위로 매기고, 환자가, 음식 갈망이 없다면 0으로 표시하고, 환자가 심각한 음식 갈망이 있으면 10 (1-10의 등급으로) 으로 표시한다. 설문지는 바람직하게는, 환자가 갈망하는 식물의 유형이 무엇인지에 대한 질문을 또한 포함한다. 폭식은 설문지 및 폭식 척도 (BES)를 사용하여 결정 또는 측정될 수 있다. 폭식 중증도는 (각각의 개별적인 항목에 대해 점수를 합하여 계산된) 총 BES 스코어를 기준으로 3 카테고리 (약함, 보통, 및 심각)로 분할될 수 있다. 따라서, 본 방법은 환자의 BES 점수를 감소시키기 위해 제공되고, 상기 방법은 필요로 하는 환자에게, 화합물 치료를 환자의 BES 점수를 감소시키는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물 치료의 투여는 환자의 BES 카테고리를, 예를 들면, 심각에서 보통으로, 심각에서 약함으로, 또는 보통에서 약함으로 변환시킨다.
환자 호르몬 프로파일의 전처리 평가
일부 구현예에서, 환자는 본원에서 기재된 방법을 사용하여 대사 호르몬의 발현에 대해 전-평가된다. 따라서 개인에게 제공된 치료는 사람들의 구체적인 필요에 대해 표적화될 수 있다. 구현예에서, 환자의 호르몬 프로파일이 전-평가되고 의사가 영향을 미치기를 바라는 변화에 따라, 어떤 결정된 양의 화합물/대사물 조합이 투여된다. 평가 과정은 반복될 수 있고 따라서 치료는 치료 동안 또는 다음의 임의의 시간에서 조정될 수 있다.
호르몬 검정
구현예에서, GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY, CCK, 글리센틴, 인슐린, 글루카곤, 그렐린, 아밀린, 유로구아닐린, C-펩타이드 및/또는 이들의 조합을 비제한적으로 포함하는 본 발명의 방법과 함께 검정된 호르몬의 수준은 문헌에서 기재된 표준 방법에 따라 검출된다. 예를 들면, 단백질은 면역학적 검정에 의해 측정될 수 있고, 전사 생성물은 핵산 증폭 기술에 의해 측정될 수 있다. 당해기술에서 기재된 기능적 검정은 적절한 것으로 또한 사용될 수 있다. 구현예에서, 검정된 샘플은 배양 세포, 환자 세포 또는 조직 샘플, 환자 체액, 예를 들면, 혈액 또는 혈장, 등을 포함한다. 유사하게, 본 발병의 방법과 함께 검정된 분석대상물 (예를 들면, 글루코오스, 트리글리세라이드, HDL, LDL, apoB 등)의 수준은 임의의 공지된 방법에 따라 검출된다.
예를 들면, 면역형광은 GLP-1에 대한 검정을 위해 사용될 수 있다. 세포는 37 ℃에서 12-웰 플레이트에서 융합성 모노층들에 대한 매트리겔-코팅된 커버 슬립 상에서 성장되고, 포스페이트-완충된 염수 (PBS) 중 4% 파라포름알데하이드에서 고정되고 일차 항혈청 (예를 들면, 토끼 항-알파 거스트듀신, 1:150; Santa Cruz Biotechnology, 및 토끼 항-GLP-1, Phoenix)로 밤새 4 ℃에서 인큐베이션되고, 그 다음 PBS 중 0.4% Triton-X로 10 분 동안 투과되고 1 시간 동안 실온에서 차단된다. 차단 완충액으로 3 개의 세정 단계 다음에, 적절한 2차 항체는 1 시간 동안 실온에서 적용된다 (AlexaFluor 488 항-토끼 면역글로불린, 1:1000; Molecular Probes). 3 개의 세정 단계 후, 세포는 Vectashield 배지에서 고정되고 면역형광은 시각화될 수 있다.
세포로부터 단리된 GLP-1 RNA는 RT-PCR을 사용하여 검정될 수 있다. 세포로부터의 RT-PCR RNA는 표준 방법론을 사용하여 수행될 수 있다. RT-PCR 반응은 공개된 프라이머 서열 (통합된 DNA 기술)을 사용하여 Peltier 열주기장치 (PTC-225 DNA Engine Tetrad Cycler; MJ Research)에서 50 pl의 용적에서 수행될 수 있다. 역전사는 50 ℃에서 30 분 동안; 초기 활성화 단계 후 95 ℃에서 15 분 동안 수행될 수 있다. PCR은 94 ℃에서 1 분 동안 변성에 의해, 55 ℃에서 1 분 동안 어널링에 의해 그리고 확대 72 ℃에서 1 분 동안 40 사이클 동안 확대에 의해, 그 다음 72 ℃에서 10 분 동안 최종 확대 단계에 의해 수행될 수 있다. 음성 대조군은, 예를 들면, 생략된 역전사효소 또는 템플레이트 대신 물을 사용하여 적절한 것으로 포함될 수 있다. 대조군은, 예를 들면, 랫트 혀 상피로부터 단리된 RNA일 수 있다. PCR 생성물은 에티듐 브로마이드로 2% 아가로스 겔에서 분리될 수 있고, UV 광 하에서 시각화될 수 있다.
환자 혈액 샘플 중 총 GLP-1에 대한 방사선면역검정 (RIA)은 예를 들면 하기에 의해 당해기술에서 기재된 바와 같이 수행될 수 있다: Laferrere, 등, 2007, "Incretin Levels and Effect are Markedly Enhanced 1 Month after Roux-en-Y Gastric Bypass Surgery in Obese Patients with Type 2 Diabetes, Diabetes Care 30(7):1709-1716 (Phoenix Pharmaceutical, Belmont, CA로부터 수득된 상업적으로 이용가능한 물질을 사용함). 저자들은, 경구 당부하 검사 및 이소글리세믹 정맥내 글루코오스 검사에 반응하여 인슐린 분비의 차이 (곡선, 또는 AUC 하의 면적)를 측정하여 인슐린 분비에 대한 GIP 및 GLP-1의 효과를 측정하는 것을 기재하고 있다.
GLP-1의 혈장 농도, GIP, 글루카곤, 인슐린, C 펩타이드, 췌장 펩타이드, 비에스테르화된 지방산, 글루탐산 탈탄산효소 항체, 및 섬세포 항원 항체의 측정은 예를 들면 하기에 의해 기재되어 있다: Toft-Nielsen, 등, 2001, "Determinants of the Impaired Secretion of Glucagon-Like Peptide-1 in Type 2 Diabetic Patients," J. Clin. End. Met. 86(8):3717-3723. 저자들은, 항체 코드 번호 89390를 사용하여, 아미드화된 GLP-1-(7-36)의 혈장 농도를 측정하기 위해, GLP-1에 대한 방사선면역검정의 용도를 기재하고 있다. 이러한 검정은 GLP-1-(7-36) 및 그의 대사물 GLP-1-(9-36)의 합을 측정한다. 저자들은, 인간 GIP와는 100% 반응하지만 8-kDA GIP와는 반응하지 않는 C-말단 유도된 항체 코드 번호 R65 (RIA)을 사용하는 GIP의 측정을 기재하고 있다.
GLP-1 및 PYY는 예를 들면 하기에 의해 기재된 바와 같이 정맥 유출물로부터 상청액에서 직접적으로 검정될 수 있다: Claustre, 등 (1999, "Stimulatory effect of(3-adrenergic agonists on ileal L cell secretion and modulation by a-adrenergic activation, J. Endocrin. 162:271-8). (또한 하기 참고: Plaisancie' et al., 1994, "Regulation of glucagon-like peptide-1-(7-36) amide secretion by intestinal neurotransmitters and hormones in the isolated vascularly perfused rat colon," Endocrinology 135:2398-2403 and Plaisancie' et al., 1995, "Release of peptide YY by neurotransmitters and gut hormones in the isolated, vascularly perfused rat colon," Scandinavian Journal of Gastroenterology 30:568-574.) 이 방법 방법에서, 199D 항-GLP-1 항체는 1:250 000 희석으로 사용된다. 이러한 항체는 GLP-1-(7-36) 아마이드로 100%, GLP-1-(1-36) 아마이드로 84%, 및 GLP-1-(1-37), GLP-1-(7-37), GLP-2, 및 글루카곤으로 0.1% 미만에 도달한다. PYY는 1:800 000 희석으로 A4D 항-돼지 PYY 항혈청으로 검정된다.
GLP-1 및 GIP을 검정하는 방법은 하기의 예에 의해 다른 곳에서 또한 기재되어 있다: Jong, 등, PNAS, 2007.
PYY는 하기의 예에 의해 기재된 바와 같이 방사선면역검정을 사용하여 혈액에서 또한 검정될 수 있다: Weickert, 등, 2006, "Soy isoflavones increase preprandial peptide YY (PYY), but have no effect on ghrelin and body weight in healthy postmenopausal women" Journal of Negative Results in BioMedicine, 5:11. 혈액은 글루코오스, 그렐린, 및 PYY의 분석을 위해 빙냉된 EDTA 튜브에서 수집된다. 10 분 동안 4 ℃에서 1600 g을 원심분리한 다음에, 분취량은, 검정될 때까지 -20 ℃에서 즉시 냉동되었다. 개별 환자로부터의 모든 샘플은 동일한 검정에서 측정되었다. 저자들은, 면역반응성 총 그렐린을 측정하는 것은 상업적으로 이용가능한 방사선면역검정에 의해 측정되었다는 것을 기재했다 (Phoenix Pharmaceuticals, Mountain View, CA, USA). (또한 하기를 참조한다: Weickert, 등, 2006, "Cereal fiber improves whole-body insulin sensitivity in overweight and obese women," Diabetes Care 29:775-780). 면역반응성 총 인간 PYY는 이중 항체/PEG 기술에 의해 활성 PYY의 수준을 측정하기 위해 125I-라벨링된 생물활성 PYY을 추적자로서 및 PYY 항혈청을 사용하여 상업적으로 이용가능한 방사선면역검정에 의해 측정된다 (LINCO Research, Missouri, USA). PYY 항체는 기니아 피그에서 상승되고 인간 PYY의 PYY 1-36 및 PYY 3-36 (활성) 형태 모두를 인식한다.
SGLT-1, 즉 창자 나트륨-의존적 글루코오스 수송체 1은, 글루코오스를 신체에 제공하는 것과 연루된 단백질이다. T1R3를 수반하는 경로를 통해 소화관의 내강에서 당에 대한 반응으로 발현된 것으로 보고되었다 (Margolskee, 등, 2007 "T1R3 and gustducin in gut sense sugars to regulate expression of Na+-glucose cotransporter 1," Proc Natl Acad Sci USA 104, 15075-15080"). SGLT-1의 발현은, 예를 들면, 당해분야에서 공지된 정량적 PCR 및 웨스턴 블랏팅 방법을 사용하여 예를 들면, Margolskee 등에 의해 기재된 것으로 검출될 수 있다. 글루코오스 수송의 측정은 하기의 예와 같은 문헌에서 기재되었다: Dyer, 등, 1997, Gut 41:56-9 및 Dyer, 등, 2003, Eur. J. Biochem 270:3377-88. 브러시 보더 막 소포에서의 글루코어스 수송의 측정은, 예를 들면, 100 mM NaSCN (또는 KSCN), 100 mM 만니톨, 20 mM Hepes/Tris (pH 7.4), 0.1 mM MgSO4, 0.02% (wt/vol) NaN3, 및 0.1 mM D-[U14C]글루코오스를 함유하는 100 pl의 인큐베이션 배지의 BBMV (100 μg의 단백질)로의 부가에 의해 D-글루코오스 흡수를 개시하여 만들어질 수 있다. 이러한 반응은, 하기를 함유하는 1 ml의 빙냉 스톱 버퍼의 부가 3 초 후에 멈춘다: 150 mM KSCN, 20 mM Hepes/Tris (pH 7.4), 0.1 mM MgSO4, 0.02% (wt/vol) NaN3, 및 0.1 mM 플로리진. 0.9-ml 부분의 반응 혼합물은 제거되고 0.22-[tm 포어 셀룰로오스 아세테이트/니트레이트 필터 (GSTF02500; Millipore, Bedford, MA)를 통해 진공 하에서 여과된다. 필터는 1 ml의 스톱 버퍼로 5회 세정되고, 필터 상에서 유지된 방사능은 액체 섬광 계수에 의해 측정된다.
실시예
실시예 1: PYY, GLP-1 (활성) 및 GLP-1 (총)의 장내분비 생산 및 글루코스 및 인슐린의 감소는 메트포르민의 혈장 흡수와 독립적이다
실시예 1.1 물질 및 방법
모집단: 25.0 내지 35.0 kg/m²의 BMI를 갖는 18 내지 65세의 대략 18명의 자격 있는 남성 및 여성 대상체를 이 연구에서 랜덤화했다. 자격이 되기 위해, 각 대상체는 또한 하기 기준을 맞췄다: (a) 모유수유를 하지 않았고; (b) 임신 테스트 결과가 음성이었고 (인간 융모성 성선자극호르몬, 베타 서브유닛); (c) 수술로 불임인, 폐경기후, 또는 출산 가능성이 있다면, 연구의 전체 지속시간 동안 실시된 적절한 출산 제어; (d) 비제한적으로 하기 병태를 포함하는, 임상적으로 유의미한 이상이 없는 신체 검사를 보였고: (i) 간질환; (ii) 신장 질환; (iii)　위장관 질환; (iv) 당뇨병을 포함한 내분비 장애; (v) 심혈관 질환; (vi) 발작 장애; (vii) 기관 이식; 및 (viii) 만성 감염; 및 (e) 프로토콜 요건을 이해하는 능력 및 프로토콜 요건을 기꺼이 고수하는 마음.
제형
메트포르민 DR 제형은 500 mg 메트포르민 하이드로클로라이드를 함유하는 US-공급된 상업적으로 이용가능한 막-코팅된 즉시 방출 정제였으며, 여기서 추가 코팅 (씰 코팅 및 장용 코팅)이 정제가 말단 소장의 pH 6.5 영역에 도달할 때까지 GI 관에서 약물의 방출을 지연시키기 위하여 적용되었다. 밀봉 코팅은 코어 정제 중량의 2%의 명목 수준으로 도포되고 장용 코팅은 코어 정제 중량의 2.4%의 명목 수준으로 도포되었다. 정제는 백색, 양볼록, 원형-형상화된 코팅된 정제였으며, 각각은 500 mg 메트포르민 하이드로클로라이드를 함유했다. 상업적으로 이용가능한 정제에서의 불활성 성분은 포비돈, 마그네슘 스테아레이트, 하이프로멜로스, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함했다. 추가 코팅 시스템에서의 불활성 성분은 하이프로멜로스, 트리아세틴, 탈크, 메타크릴산 공중합체 (EUDRAGIT® L30 D-55), 폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산) 7:3:1 (EUDRAGIT® FS 30 D), 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트 80, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 트리에틸 시트레이트를 포함했다.
메트포르민 IR 제형은 500 mg 메트포르민 하이드로클로라이드를 함유하는 동일한 US-공급된 상업적으로 이용가능한 막-코팅된 즉시 방출 정제였으며, 여기에는 추가 씰 코팅만이 적용된다. 지연 방출 (장) 코팅은 적용되지 않았다. 추가 씰 코팅 시스템에서의 불활성 성분은 하이프로멜로스, 트리아세틴 및 탈크를 포함했다.
메트포르민 제형은 용기 번호 및 로트 번호가 라벨링된 스크류 캡 용기에 포장된 벌크 정제로서 현장에 공급되었다. 모든 연구 약물은 라벨 위에 명시된 바와 같이 냉각되고 건조한 조건에 저장되었고, 연구 인력에 의해 지시받은 때에만 사용되었다. 연구 약물은 각 치료 기간의 초기에 무작위화 계획에 따라서 블라인드되지 않은 현장 약사 또는 연구 인력에 의해 분배되었다.
투여
연구 약물은 방문 2 및 4에 무작위화 계획에 따라서 블라인드되지 않은 현장 약사 또는 연구 인력에 의해 분배되었다. 방문 2 및 4 말기에, 대상체가 그의 다음 연구 방문 (방문 3 또는 5)을 위해 다시 방문할 때까지 연구 약물을 할당하고 자가-투여에 대해 지시된 대상체를 클리닉에서 퇴원시켰다.
연구 약물을 (씹거나 분쇄되지 않는 통째로 삼키는) 온전한 정제로서, 물과 함께 경구로 투여했다. 각 치료 기간 동안 연구 약물의 제1 용량 및 마지막 2 용량을 자격이 있는 연구 현장 인력에 의해 대상체에게 투여했다 (방문 2 및 4에 제1 용량 및 방문 3 및 5에 마지막 2 용량). 대상체는 그의 다음 연구 방문 (방문 3 또는 5)을 위해 다시 방문할 때까지 설명에 따라서 할당된 연구 약물을 자가 투여했다. 연구 현장 인력은 각 치료 기간 중 복용 둘째날에 유도되지 않은 질의를 통해 수용상태 및 부작용을 평가하기 위해 대상체에게 전화로 연락했다. 대상체가 유의미한 위장관 증상을 경험했던 경우, 조사자의 재량에서, 대상체는 용량 단계 상승되지 않도록 지시되었다.
연구 동안 수행된 절차는 하기 표 1-3에 열거된다.

표 2: 방문 2 및 방문 4에서 표준화된 아침식사 및 혈액 샘플링 프로파일 계획

약동학적 평가
혈액 샘플을 표 1, 2, 및 3에 주어진 계획에 따라서, 상기에서 기재된 바와 같이 수집했다. 장관 호르몬 GLP-1 및 PYY의 공복 및 식후 혈장 농도, 뿐만 아니라 혈장 글루코스, 인슐린, 및 트리글리세라이드의 농도를 분석 방법에 의해 측정했다. 각 방문으로부터의 혈액 샘플을 가공하고 추가 호르몬의 미래 탐색적 분석을 위해 -70℃에서 저장했다.
약력학적 평가
혈액 샘플을 표 1, 2, 및 3에 주어진 계획에 따라서, 상기에서 기재된 바와 같이 수집했다. 혈장 메트포르민 농도를 분석 방법에 의해 측정했다. 각 방문으로부터의 혈액 샘플을 가공하고 추가 호르몬의 미래 탐색적 분석을 위해 -70℃에서 저장했다.
임상적 실험실 평가
샘플을 표 1, 2 및 3, 및 이전의 섹션에서 주어진 계획에 따라서 수집했다.
화학
화학 평가는 하기를 포함했다: 우레아 질소, 크레아티닌, 총 단백질, 알부민, 요산, 총 빌리루빈, 알칼리성 포스파타제, 알라닌 아미노전이효소, 아스파르테이트 아미노전이효소, 감마 글루타밀트랜스펩티다아제, 크레아틴 포스포키나아제, 글루코스, 나트륨, 칼륨, 클로라이드, 바이카보네이트, 인, 락테이트, 및 칼슘 (또는 다른 승인된 일상적인 화학 패널.
혈액학
혈액학 평가는 하기를 포함했다: 적혈구수, 헤모글로빈, 적혈구용적률, 백혈구수, 혈소판, 백혈구백분율수, 평균 세포 용적, 평균 혈구 헤모글로빈, 및 평균 혈구 헤모글로빈 농도 (또는 다른 승인된 일상적인 혈액학 평가).
요검사
요검사 평가는 하기를 포함했다: pH, 비중, 글루코스, 혈액, 케톤, 및 단백질 (또는 다른 승인된 일상적인 요검사).
임신 시험
모든 여성 대상체는, 출산 상태와 무관하게 (대상체가 폐경기후이거나 자궁절제술을 받지 않은 한), 임신 시험을 위해 혈액 또는 소변을 제공했다. 연구 약물은 음성 결과가 수득되지 않는다면 투여되지 않았다.
활력 징후 및 안정성과 관련된 다른 관찰
활력 징후 및 안정성과 관련된 다른 관찰에서 임상적으로 유의미한 이상은 조사자에 의해 추적조사되었고, 필요하면, 근본적인 원인이 진단되거나 해결될 때까지 추가 시험으로 평가되었다.
활력 징후
활력 징후 측정은 좌위 심장수축 및 심장확장 혈압, 심박수, 및 체온을 포함했다. 활력 징후는 대상체를 대략 5분 동안 휴식한 후 좌위로 하여 측정했다. 적어도 30초 후에 혈압 측정을 반복했고 2번의 판독의 평균을 기록했다.
실시예 1.2: 결과
연구 디자인 및 사례 타임라인은 도 1-2에서 보여준다. 수득한 대상체 성향 및 모집단 (표 4) 및 18 대상체의 데모그래픽 및 기준선 특성 (표 5)은 하기 표 4 및 5에서 보여준다.
표 4: 대상체 성향 및 모집단

ㆍ 2명의 대상이 평가가능한 모집단으로부터 제외됨; 1명은 중단되었고, 1명은 치료 기간 2의 말기에 시험 식사를 완료할 수 없었음
표 5: 데모그래픽 및 기준선 특성 (n=18)

도 3은 메트포르민 DR의 섭취가 메트포르민 IR과 비교하여 혈장에서 메트포르민의 흡착을 최소화했음을 실증한다. 메트포르민 DR 및 메트포르민 IR에 대한 곡선하 면적 (AUC) 및 Cmax 값은 하기 표 6에 제공된다.
표 6: 메트포르민 혈장 약동학

도 4a-c는, 메트포르민 DR로의 치료가 메트포르민 IR과 비교하여 메트포르민의 전신 수준을 최소화했더라도, 메트포르민 IR의 것과 비교할만한 메트포르민 DR의 치료 후 16 대상체에서 식사-증대된 장관 호르몬의 증가를 보여준다 (도 3). 추가로, 도 5a-b는 메트포르민 IR의 것과 비교할만한 메트포르민 DR로 16 대상체에서 치료 후 식사-증대된 글루코스 및 인슐린에서의 감소를 보여준다. 도 6은 메트포르민 DR로의 치료가 메트포르민 IR에서와 유사한 PYY 반응을 야기하지만, 더 낮은 전신 노출을 가짐을 보여준다. 도 7a-b는 메트포르민 PK/PD 관계가 적어도 1명의 환자에서 분리할 수 있었음을 보여준다.
실시예 2 - 제2형 진성 당뇨병에 걸린 대상체에서 지연된-방출 및 즉시 방출 메트포르민의 정상상태 PK 및 PD 를 평가하기 위한 랜덤화된 ,교차 연구
이러한 랜덤화된, 교차 연구는 제2형 진성 당뇨병에 걸린 대상체에서 500 mg 및 1000 mg 메트포르민 지연 방출 (메트포르민 DR), 1000 mg 메트포르민 즉시 방출 (메트포르민 IR), 및 500 mg 메트포르민 IR + 1000 mg 메트포르민 DR의 정상상태 약동학 및 약력학 (글루코스, 인슐린, 글루카곤-유사 펩타이드-1 [GLP-1], 및 펩타이드 YY [PYY])을 평가했다. 경구 항-당뇨병 치료로 그의 당뇨병을 관리하는 대상체는 무작위화 직전 적어도 14일 동안 이들 약물을 끊어야 한다.
각 치료 기간은 5일 길이였고 7일의 세정 간격에 의해 분리되었다. 각 치료 기간은 연구 약물의 투여 (기준선 평가) 전에 1일에 표준화된 아침식사 및 점심 프로파일을 함유했고 5일 아침에 동일한 프로파일을 함유했다 (온-드럭 (on-drug) 평가).
실시예 2.1: 물질 및 방법
대상체는 표준 프로토콜을 사용하여 2가지의 표준화된 식사 (t=0분에 ~500 kcal 표준화된 아침식사, 및 t = 300분에 ~1000 kcal 표준화된 점심)에 대응하여 대략 10시간에 걸쳐 순환 PYY, GLP-1, 글루코스, 및 인슐린 농도에 대한 각 치료의 효과에 대해 평가되었다. 대략 11-시간 샘플링 기간에 걸친 메트포르민 약동학이 또한 평가되었다.
모집단: 대부분의 랜덤화된 대상체는 백인이었고 (79.2%), 절반은 여성이었다 (50.0%). 평균 연령은 51.3세였고, 평균 체중은 93.4 kg이었고, 평균 BMI는 기준선에서 33.3 kg/m²이었다. 24명의 대상체 중 19명은 본 연구를 완료했다.
약력학적 및 약동학적 분석을 위한 일차 모집단은, 프로토콜 절차와 일치하는 모든 치료 기간을 완료했던 모든 대상체로서 규정된, 평가가능한 모집단 (N=19)이었다. 안정성 분석을 위한 일차 모집단은 적어도 1 용량의 연구 약물을 투여받은 모든 대상체로서 규정된 치료 목적 (Intent-to-Treat: ITT) 모집단 (N=24)이었다.
제형
메트포르민 DR 제형은 500 mg 메트포르민 하이드로클로라이드를 함유하는 US-공급된 상업적으로 이용가능한 막-코팅된 즉시 방출 정제였으며, 여기서 추가 코팅 (씰 코팅 및 장용 코팅)이 정제가 말단 소장의 pH 6.5 영역에 도달할 때까지 GI 관에서 약물의 방출을 지연시키기 위하여 적용되었다. 밀봉 코팅은 코어 정제 중량의 2%의 명목 수준으로 도포되고 장용 코팅은 코어 정제 중량의 3.8%의 명목 수준으로 도포되었다. 정제는 백색, 양볼록, 원형-형상화된 코팅된 정제이며, 각각은 500 mg 메트포르민 하이드로클로라이드를 함유했다. 상업적으로 이용가능한 정제에서의 불활성 성분은 포비돈, 마그네슘 스테아레이트, 하이프로멜로스, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함했다. 추가 Elcelyx 코팅 시스템에서의 불활성 성분은 하이프로멜로스, 트리아세틴, 탈크, 메타크릴산 공중합체 (EUDRAGIT® L30 D-55), 폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산) 7:3:1 (EUDRAGIT® FS 30 D), 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트 80, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 트리에틸 시트레이트를 포함했다.
메트포르민 IR 제형은 500 mg 메트포르민 하이드로클로라이드를 함유하는 동일한 US-공급된 상업적으로 이용가능한 막-코팅된 즉시 방출 정제였으며, 여기에는 추가 씰 코팅만이 적용된다. 지연 방출 (장) 코팅은 적용되지 않았다. 추가 씰 코팅 시스템에서의 불활성 성분은 하이프로멜로스, 트리아세틴 및 탈크를 포함했다.
메트포르민 제형은 용기 번호 및 로트 번호가 라벨링된 스크류 캡 용기에 포장된 벌크 정제로서 현장에 공급되었다. 모든 연구 약물은 라벨 위에 명시된 바와 같이 냉각되고 건조한 조건에 저장되었고, 연구 인력에 의해 지시받은 때에만 사용되었다. 연구 약물은 각 치료 기간의 초기에 무작위화 계획에 따라서 블라인드되지 않은 현장 약사 또는 연구 인력에 의해 분배되었다.
투여
연구 약물을 (통째로 삼키는) 온전한 정제로서, 아침식사 및 저녁식사 개시시에 물과 함께 경구로 투여했다. 대상체는 연구 현장 스탭에 의해 1일에 제공된 설명에 따라서 1일 저녁에서 4일 아침까지 그의 할당된 연구 약물을 자가-투여했다. 각 치료 기간 (4일 저녁 및 5일 아침) 동안 마지막 2 용량의 연구 약물을 자격이 있는 연구 현장 인력에 의해 대상체에게 투여했다. 위장관 부작용을 감소시키기 위하여, 모든 치료 계획은 처음 3 용량에 대해 500 mg/용량에서 치료를 개시했고, 그 다음 나머지 연구 기간 동안 랜덤화된 용량 (500 mg/용량, 1000 mg, 또는 1500 mg/용량)으로 증가시켰다. 연구 현장 인력은 각 치료기간 중 복용 이틀째에 유도되지 않은 질의를 통해 수용상태 및 부작용을 평가하고 적절한 경우 이들에게 용량-상승을 상기시키기 위해 대상체에게 전화로 연락했다.
실시예 2.2: 결과
약력학적 평가
약력학적 프로파일
도 8은 치료 5일 및 시점에서 평균 혈장 메트포르민 농도를 제공한다. 5 일째에, t=0에서 메트포르민 IR의 전-용량 평균 농도는 350 ng/mL이었고, 이것은 문헌에 공개된 정상상태 최저 (trough) 농도와 일치한다. t=-1분에서 메트포르민 IR의 투여 후, 투여 90분 후 1249 ng/mL에서 최고에 이른 다음 나머지 샘플링 기간 동안 일정하게 감소하는 메트포르민 농도의 급격한 증가가 있었다.
메트포르민 DR의 두 용량에 대한 전-용량 농도는 메트포르민 IR에 대한 것보다 대략 2배 더 높았다 (1000 mg DR의 경우 716 ng/mL 및 500 ng/mL DR의 경우 602 ng/mL 대 1000 mg IR의 경우 350 ng/dL). t=-1분에 두 용량의 메트포르민 DR의 투여 후, 처음 240분 동안 메트포르민 농도의 감소가 있었고 그 다음 표준화된 점심식사 후 메트포르민 농도의 약간의 상승이 있었고, 그 다음 나머지 샘플링 기간 동안 안정 상태를 유지했다. 전체 11-시간 메트포르민 프로파일은 여전히 t=0에서 측정된 전-용량 농도 아래였다. 저녁식사와 함께 메트포르민 DR 복용에 대한 흡수 프로파일은 아침식사와 함께 투여된 용량에 비해 느렸으며, 이것은 수면 시간 동안 느려진 창자 통과와 일치한다. 500-mg 용량에 대한 메트포르민 DR 농도는 감소가 용량-비례가 아니더라도 모든 시점에서 1000-mg 용량보다 더 낮았다. 이러한 관찰은 메트포르민 IR에 대해 보고된 용량-비례가 결여된 것과 일치하며 소화관에서 가포화 흡수 과정으로 인한 것일 수 있었다.
메트포르민 DR + 메트포르민 IR 치료 그룹은 최고 전-용량 농도의 4개의 치료 그룹 (761 ng/mL)을 가졌다. t=-1분에 연구 약물의 투여 후, 메트포르민 농도는 메트포르민 IR과 유사한 방식으로 빠르게 상승했지만 일반적으로 처음 500분 동안은 메트포르민 IR 농도 곡선 아래로 유지되었다. 나머지 샘플링 기간 동안, 농도는 안정 상태로 유지되었지만 다른 치료로 관찰된 것보다 더 높았다.
약력학적 파라미터
표 7 및 도 9는 5 일째에 메트포르민 IR에 대한 치료에 의한 메트포르민의 상대 생체이용률을 제공한다. 메트포르민 IR 제형과 비교하여, t = 0에서 연구 약물 투여 후 마지막 농도 시간까지 메트포르민 노출 (AUC_{0 -t})은 1000 mg 메트포르민 DR (54.8의 % 평균비; p<0.0001)을 사용하여 45.2%만큼, 500 mg 메트포르민 DR (43.4의 % 평균비; p<0.0001)을 사용하여 56.6%만큼 통계적으로 유의미하게 감소했다. 메트포르민 IR과 비교하여, C_max는 또한 1000 mg 메트포르민 DR (65.1의 % 평균비; p<0.0001)을 사용하여 34.9%만큼, 500 mg 메트포르민 DR (52.3의 % 평균비; p<0.0001)을 사용하여 47.7%만큼 통계적으로 유의미하게 감소했다.
메트포르민 DR + IR 치료는 50%의 1일 용량의 증가에도 불구하고 1000 mg 메트포르민 IR (90.9의 % 평균비; p=0.2271)의 것과 유사한 노출을 야기했다.
표 7. 5 일째에 메트포르민 IR 에 대한 치료에 의한 메트포르민의 상대 생체이용률 - 평가가능한 모집단

약동학적 평가
총 PYY
도 10 및 표 8은 기준선 및 치료 5일 및 시점에서 평균 혈장 PYY 총 농도 프로파일, 및 각각 상응하는 약동학적 파라미터의 분석을 제공한다. 기준선 혈장 PYY 총 농도는 대부분의 시점에서 치료들 간에 유사했다. 추가로, 모든 메트포르민 치료는 PYY 총 노출 및 피크 농도를 통계적으로 유의미하게 증가시켰으며 (모든 경우 p<0.01), AUC_{0 -t} 및 Cmax에 대한 퍼센트 비 (5일/1일)가 1.26 내지 1.55의 범위였다. 공복 혈장 PYY 총 농도도 또한 각 치료에 대해 5 일째에 기준선으로부터 통계적으로 유의미하게 증가했다 (표 9, 모든 경우 p<0.01l). 이들 결과는 연구된 모든 치료가 2가지의 표준화된 식사에 대해 유사한 PYY 총 반응을 유발했음을 명시한다.
표 8. 총 혈장 PYY ( pg / mL )의 약동학적 분석 - 비를 기준으로 한 치료 내 비교 - 평가가능한　모집단

표 9. 기준선 및 5 일째에 총 공복 혈장 PYY ( pg / mL ) - 평가가능한　모집단

활성 GLP-1
도 11 및 표 10은 기준선 및 치료 5일 및 시점에서 평균 혈장 GLP-1 활성 농도 프로파일, 및 각각 상응하는 약동학적 파라미터의 분석을 제공한다. 기준선 혈장 GLP-1 활성 농도는 대부분의 시점에서 치료들 간에 유사했다. 추가로, 모든 메트포르민 치료는 GLP-1 활성 노출 및 피크 농도를 통계적으로 유의미하게 증가시켰으며 (모든 경우 p<0.01), AUC_0-t 및 Cmax에 대한 퍼센트 비 (5일/1일)가 1.42 내지 1.88의 범위였다. 공복 혈장 GLP-1 총 농도도 또한 각 치료에 대해 5 일째에 기준선으로부터 통계적으로 유의미하게 증가했다 (표 11, 모든 경우 p<0.05). 이들 결과는 연구된 모든 치료가 2가지의 표준화된 식사에 대해 유사한 GLP-1 활성 반응을 유발했음을 명시한다.
표 10 활성 혈장 GLP -1 ( pmol /L)의 약동학적 분석 - 비를 기준으로 한 치료 내 비교 - 평가가능한 모집단

표 11 기준선 및 5 일째에 공복 혈장 GLP -1 활성 ( pmol /L) - 평가가능한　모집단

글루코스
도 12 및 표 12는 기준선 및 치료 5일 및 시점에서 평균 혈장 글루코스 농도 프로파일, 및 각각 식사에 의한 상응하는 약동학적 파라미터를 제공한다.
기준선 혈장 글루코스 농도는 대부분의 시점에서 치료들 간에 유사했다. 추가로, 모든 메트포르민 치료는 두 식사 간격에 대한 글루코스 노출 및 피크 농도를 유사한 정도로 통계적으로 유의미하게 감소시켰다 (모든 경우 p<0.001).
표 12 식사 간격에 의한 혈장 글루코스 ( mg / dL )의 약동학적 분석 - 비를 기준으로 한 치료 내 비교 - 평가가능한　모집단

표 13은 t = 0에서 연구 약물 투여 후 마지막 농도 시간까지의 글루코스에 대한 약동학적 파라미터를 제공한다. 아침식사 및 점심 간격에 대한 약동학적 파라미터와 일치되게, 모든 메트포르민 치료는 글루코스 노출 및 피크 농도를 통계적으로 유의미하게 감소시켰으며 (모든 경우 p<0.001), AUC_{0 -t} 및 Cmax에 대한 퍼센트 비 (5일/1일)는 0.84 내지 0.92의 범위였다.
표 13 혈장 글루코스 ( mg / dL ) 및 인슐린 ( pmol /L)의 약동학적 분석 - 비를 기준으로 한 치료 내 비교 - 평가가능한　모집단

표 14는 평균 LS (SE)를 제공하고 도 13은 기준선에서 치료 5일까지 공복 혈장 글루코스 농도의 개별적인 변화를 제공한다. 기준선 공복 글루코스 농도는 유사했으며, 치료 그룹 중에서 196 mg/dL 내지 200 mg/dL의 범위였다. 모든 치료 그룹은 치료 5일 후에 공복 혈장 글루코스에서 통계적으로 유의미한 감소를 달성했다 (모든 경우 p<0.01). 도 13에서 보여주는 바와 같이, 개별적인 반응의 LSM 및 분포는 치료 그룹들 간에 유사했다.
표 14. 기준선 및 5 일째에 공복 혈장 글루코스 ( mg / dL ) - 평가가능한　모집단

인슐린
표 15 및 16은 각각 인슐린에 대한 약동학적 파라미터, 및 기준선 및 5일 공복 혈장 인슐린 농도를 제공한다. 임의의 치료에 대한 인슐린 노출, 피크 농도, 또는 공복 농도에서 통계적으로 유의미한 변화가 없었다 (모든 경우 p>0.05). 더 낮은 순환 글루코스 농도에도 불구하고 인슐린 농도의 유지는 인크레틴 효과를 나타낸다.
표 15 인슐린 ( pmol /L)의 약동학적 분석 - 비를 기준으로 한 치료 내 비교 - 평가가능한　모집단

표 16. 기준선 및 5 일째에서 공복 인슐린 ( pmol /L) - 평가가능한　모집단

안전성 평가
표 17은 SOC에 의한 치료-발현 부작용, 바람직한 용어, 및 개시시 가장 최근 치료를 요약한다.
메트포르민 처방 정보와 일치되게, 부작용은 사실상 메트포르민 DR의 존재 또는 부재 하에 메트포르민 IR을 투여받은 치료 그룹에서만 일어나는 메스꺼움, 구토, 및 구역질을 포함하는 주로 위장관 부작용이었다. 설사는 모든 치료 그룹 전체에 걸쳐 보고되었고 용량-의존적인 것으로 나타났으며, 이때 메트포르민 IR + 메트포르민 DR로의 발생정도가 가장 컸으며 (7 대상체, 33.3%), 최저 용량의 메트포르민 DR로의 발생정도가 가장 낮았다 (2 대상체, 10.0%). 중요한 것은, 500 mg 메트포르민 DR 그룹에서의 모든 위장관 사례는 연구 약물을 중단하면서 후처리 세정 기간 동안 일어났다.
신경계 장애 예컨대 현기증 및 두통도 또한 어느 DR 투여보다는 메트포르민 IR의 경우 더 빈번하였다. 종합적으로, 더 적은 위장관 및 신경계 장애 부작용은 메트포르민 IR에서 보다 메트포르민 DR의 경우에 보고되었으며, 이것은 근위 소장을 우회하면서 달성된 메트포르민에 대한 감소된 전신 노출이 내성을 개선시켰음을 명시한다.
표 17 SOC 에 의한 치료-발현 부작용 및 바람직한 용어 및 개시시 치료의 요약 - ITT 모집단

실시예 2.3: 논의
이러한 연구에서, 혈장 중 메트포르민 농도는 1000 mg 즉시 방출 메트포르민 (메트포르민 IR), 500 mg 메트포르민 DR 및 1000 mg 메트포르민 DR, 또는 500 mg 메트포르민 IR 및 1000 mg 메트포르민 DR의 조합을 사용하여 BID 복용 (아침식사 전 및 저녁식사 전)의 5일째 (도 1)에 정상상태에서 11시간에 걸쳐 측정되었다. 모든 대상체는 제2형 당뇨병을 가졌고, 치료 사이에 1주 세정 단계를 갖는 랜던화됨 교차 디자인으로 각 치료를 받았다.
관찰된 프로파일은 메트포르민 IR과 비교하여 메트포르민 DR을 사용했을 때 메트포르민의 더 낮은 순환 양을 명시했다. 5일 아침에 메트포르민 IR을 사용한 메트포르민의 5일 전-용량 농도는 350 ng/mL이었으며, 이것은 문헌에서 공개된 정상상태 최저 농도와 일치한다. 5일 아침에 메트포르민 IR의 투여 후, 투여 후 90분에 최고에 이른 다음 나머지 샘플링 기간 동안 일정하게 감소하는 메트포르민 농도의 급격한 증가가 있었다.
메트포르민 DR 복용으로, 최고 농도의 메트포르민이 5일 아침의 용량 전에 관찰되었으며, 이것은 메트포르민 IR에 대한 것보다 그 시점에서 대략 2배 더 높았다. 두 용량의 메트포르민 DR의 투여 후, 처음 240분 동안 메트포르민 농도의 감소가 있었고 그 다음 360분에 메트포르민 농도의 약간의 상승이 있었고, 나머지 샘플링 기간 동안 안정 상태를 유지했다. 전체 11-시간 메트포르민 DR PK 프로파일은 여전히 t=0에서 측정된 전-용량 농도 아래였다. 이들 결과는 저녁 식사와 함께 메트포르민 DR 복용에 대한 흡수 프로파일이 아침 식사와 함께 투여된 용량에 비해 느렸으며, 이것은 수면 시간 동안 느려진 창자 통과와 일치함을 명시한다. 따라서, 5일 프로파일의 처음 240분의 전체에 걸친 농도는 주로 4일 저녁 용량으로부터의 흡수의 결과였고, 240분에서 660분에 걸친 농도는 주로 5일 아침 용량으로부터의 흡수의 결과였다.
실시예 3: 아침 및 저녁 복용간의 약력학적 차이의 분석
아침 및 저녁 용량간의 약력학적 차이의 더 나은 특성화를 위해, 실시예 3의 연구는 건강한 대상체에서 저녁식사 및 아침식사에 주어진 500 및 1000 mg 용량에서의 메트포르민 DR의 36-시간 PK 프로파일을 얻기 위해 디자인되었다. 대상체는 또한 저녁식사 및 아침식사와 함께 1000 mg 메트포르민 IR을 투여받았고 별도의 치료기간 동안 저녁 식사와 함께 2000 mg 지연 방출 메트포르민 (메트포르민 XR)을 투여받았다. 모든 대상체는 치료 사이에 1주 세정 단계를 갖는 랜덤화된 교차 디자인으로 각 치료를 받았다.
메트포르민 DR 제형은 500 mg 메트포르민 하이드로클로라이드를 함유하는 US-공급된 상업적으로 이용가능한 막-코팅된 즉시 방출 정제였으며, 여기서 추가 코팅 (씰 코팅 및 장용 코팅)이 정제가 말단 소장의 pH 6.5 영역에 도달할 때까지 GI 관에서 약물의 방출을 지연시키기 위하여 적용되었다. 밀봉 코팅은 코어 정제 중량의 2%의 명목 수준으로 도포되고 장용 코팅은 코어 정제 중량의 3.8%의 명목 수준으로 도포되었다. 정제는 백색, 양볼록, 원형-형상화된 코팅된 정제이며, 각각은 500 mg 메트포르민 하이드로클로라이드를 함유한다. 상업적으로 이용가능한 정제에서의 불활성 성분은 포비돈, 마그네슘 스테아레이트, 하이프로멜로스, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함했다. 추가 코팅 시스템에서의 불활성 성분은 하이프로멜로스, 트리아세틴, 탈크, 메타크릴산 공중합체 (EUDRAGIT® L30 D-55), 폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산) 7:3:1 (EUDRAGIT® FS 30 D), 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트 80, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 트리에틸 시트레이트를 포함했다. 메트포르민 IR 및 메트포르민 XR 제형은 임의의 변형 없이 상업적으로 이용가능한 제형 (각각 Aurobindo Pharma Limited 및 Bristol-Myers Squibb)이었다.
도 14에서 보여주는 바와 같이, 두 용량의 메트포르민 DR은 메트포르민 IR 또는 메트포르민 XR로 관찰되었던 것보다 실질적으로 더 낮은 전신 메트포르민을 야기했다. 중요한 것은, 1000 mg 메트포르민 IR BID 및 2000 mg 메트포르민 XR QD (2000 mg의 총 1일 용량)의 AUC에 의해 측정될 때 총 혈장 메트포르민 노출은 매우 유사했으며, 이것은 2 제형들 사이에 이전에 확립된 생물학적동등성과 일치했다. 처음 12시간에 걸친 메트포르민 DR 프로파일은, 메트포르민 DR의 전신 흡수에서 지연이 있으며, 이때 제1 정량가능한 혈장 농도는 복용 후 대략 6-7시간에 일어남을 보여주었다. 최고 농도는 저녁 복용 후 대략 11시간에 달성되었다. 아침에 메트포르민 DR로의 제2 복용 후, 메트포르민의 혈장 농도는 제1 복용 후 대략 15시간까지 감소했으며, 그 다음 제2 복용 후 대략 3시간까지 상응하는 약간의 상승이 있었다.
상기에서 언급된 바와 같이, 상기 데이타는 메트포르민 IR 및 두 용량의 메트포르민 DR이 아침 복용보다는 저녁 복용 후에 약간 더 큰 생체이용률을 가지며, 이것은 아마 수면 시간 동안 더 느려진 창자 통과의 결과임을 명시한다.
표 18은 각 치료의 경구 투여 후 메트포르민의 평균 (CV%) 혈장 약력학적 파라미터를 보여주며, 도 15는 C_max (좌측 패널) 및 AUC_{0 -36 hr} (우측 패널)의 평균 (SEM) 값을 비교한다. 두 용량의 메트포르민 DR은 노출에서의 실질적인 감소 뿐만 아니라 6-7시간의 흡수에서의 지연을 야기했다.
표 18 치료 A, B, C, 및 D의 경구 투여 후 메트포르민의 평균 ( CV %) 혈장 약력학적 파라미터 - 평가가능한 모집단

메트포르민 IR (1000 mg BID [치료 A])과 비교하여 메트포르민 DR 치료 (500 mg BID [치료 B] 및 1000 mg BID [치료 C])로부터의 비-변환된 C_max, AUC_{0 -t}, 및 AUC_0-∽에 대한 기하학적 LSM 비 및 90% 신뢰구간은 표 19에서 보여주며 상대 생체이용률은 도 16의 좌측 패널에 플롯팅된다. 이들 결과는 500 mg BID 메트포르민 DR로부터의 노출의 속도 및 정도 (C_max, AUC_{0 -t} 및 AUC_{0 -∽})가 1000 mg BID 메트포르민 IR으로부터의 것보다 각각 대략 55%, 68% 및 67% 더 낮았음을 명시한다. 1000 mg BID 메트포르민 DR (치료 C, 2000 mg 메트포르민의 총 1일 용량)에서 노출의 속도 및 정도 (C_max, AUC_{0 -t} 및 AUC_{0 -∽})는 1000 mg BID 메트포르민 IR (치료 A, 2000 mg 메트포르민의 총 1일 용량)으로부터의 것보다 각각 대략 33%, 52% 및 47% 더 낮았다. 노출의 속도 및 정도에서의 유사한 감소는 500 mg BID 및 1000 mg BID의 메트포르민 DR이 2000 mg QD의 메트포르민 XR과 비교되었을 때 관찰되었다 (표 20; 도 16, 우측 패널).
표 19 1000 mg BID 메트포르민 IR 과 비교하여 500 mg BID 및 1000 mg BID 메트포르민 DR 치료의 경구 투여 후 메트포르민의 상대 생체이용률 - 평가가능한 모집단

표 20 2000 mg QD 메트포르민 XR 과 비교하여 500 mg BID 및 1000 mg BID 메트포르민 DR 치료의 경구 투여 후 메트포르민의 상대 생체이용률 - 평가가능한 모집단

종합하여, 실시예 2 및 3의 약력학적 결과는 메트포르민 DR을 투여함으로써 대장으로의 메트포르민의 전달이 동일한 1일 용량의 메트포르민 IR 및 메트포르민 XR에 비해 24 시간 생체이용률을 대략 50%만큼 감소시킴을 명시한다. 노출에서의 더 큰 감소는 메트포르민 DR 용량이 효능상 감소 없이 2000 mg에서 1000 mg로 총 1일 용량을 감소시켰을 때 관찰되었다. 또한, (아침식사 또는 저녁식사와 함께) 메트포르민 DR 복용 시간은 창자에서 메트포르민 방출 타이밍에 의미있게 영향을 미쳤고 (각각 복용후 3시간 대 6-7시간), 아침 복용 이전에 관찰된 메트포르민 DR 최소 값이 아침 복용 12시간 후에 관찰된 상기 최소 값보다 더 높았다는 실시예 2에서의 연구로부터의 관찰에 대한 설명을 제공한다.
실시예 2 연구에서, 메트포르민에 대한 전신 노출이 메트포르민 DR을 사용하여 실질적으로 감소되었더라도 (2000 mg/1일의 메트포르민 IR에 비해 2000 mg/1일의 메트포르민 DR을 사용하여 45% 및 1000 mg/1일의 메트포르민 DR을 사용하여 ~60%), 메트포르민 IR (2000 mg/1일)의 완전한 글루코스 저하 효과는 유지되었다. 완전한 글루코스 저하 효과가 메트포르민 DR의 1일 2000 mg 및 1000 mg 둘 모두에서 관찰되었음을 고려하면, 현존하는 제품 (메트포르민 IR 및 메트포르민 XR)으로 현재 이용가능한 것보다 더 정밀한 투약 형태 (즉, 더 작은 정제, 완전히 효과적인 고정 용량 조합, 1일 1회 복용)를 가능하게 한다. 게다가, 메트포르민 IR과 달리, 메트포르민 DR은 어느 용량에서도 임의의 메스꺼움 및 구토와 연관되지 않았다.
실시예 4: 약동학을 개선하기 위한 코트 백분율의 변형
실시예 1에서, 평균 약력학적 프로파일은, 지연 방출 메트포르민 제형이 즉시 방출 제형과 비교하여 주어진 용량에 따른 메트포르민의 흡수에서 둔화 및 지연을 야기함을 실증했다. 그러나, 개별적인 PK 프로파일은, 일부 경우 (3/16)에, 투여 5일에 PK 프로파일이 1000 mg BID 메트포르민 DR 및 1000 mg BID 메트포르민 IR 사이에서 상이하지 않았음을 보여주었다. 이것은, 일부 경우에, 장용 코팅물(코어 정제 중량의 2.4%의 명목 수준에서)이 위에서 메트포르민의 방출을 방지하기에 불충분하다고 제안했다. 도 17의 좌측 패널은 t=-240분에서 1회분의 메트포르민 DR에 따른 메트포르민 PK 프로파일의 분명한 둔화 및 지연을 갖는 메트포르민 DR 및 IR PK 프로파일의 전형적인 예를 나타낸다. 우측 패널은 방출시 지연이 없는 3개의 예시들 중 하나를 나타낸다.
때때로 식사를 동반하는 위 pH에서의 일시적 증가에 대해 더 내성인 코팅물을 개발하기 위해, 제형은 코어 정제 중량의 3.8%의 명목 장용 코팅 수준에 동일한 명목 2% 밀봉 코팅물(seal coating)을 제공하도록 조정되었다. 정제의 용해 성능을, USP 장치 2 (50 또는 100 rpm에서 회전하는 패들)를 사용하여 시험하였다. 정제를 제패니즈 싱커(Japanese Sinker)에 넣었다. 시험 처음 2시간 동안, 100 rpm의 패들 속도로 0.1M HCl을 시험 매질로서 사용했다. 2시간 후, 50 rpm의 패들 속도로 시험 매질을 0.07M 인산염 버퍼, pH 6.8로 교체했다. 샘플을 용해 용기로부터 규칙적 간격으로 회수하고 메트포르민 하이드로클로라이드의 출연을 분광광도법적으로 모니터링했다. 도 18에서 보여진 바와 같이, 2.4% 및 3.8% 명목 DR 코트 제형 모두는 산에서 최대 2시간 동안 약물 방출을 저지하였다. 2.4% 수준의 DR 코팅물로 코팅된 정제 (배치 # K111511-89A)는 pH 6.8 버퍼에서 30분에 약 80%의 약물 방출을 나타냈고 60분에 100%의 약물 방출을 나타냈다. 3.8% 수준의 DR 코팅물로 코팅된 정제 (배치 # K260512-127)는 처음 15분 동안 약물 방출에서 래그 반응(lag phase)을 나타냈으며, 30분에 < 20% 방출, 60분에 100% 약물 방출을 나타냈다.
조정된 제형 (3.8% 명목 DR 코팅물)을 실시예 2 및 실시예 3 모두에 이용했다. 모든 대상체 (N=38)는 지연 방출 제형과 일치하는 피크 농도에서의 특징적인 지연을 나타냈다.
실시예 5: 본 발명에 따른 예시적인 제형의 시험관내 용해 프로파일
2 단계 및 3 단계 시험관내 용해 프로파일을 하기 표 21에 기재된 제형에서 수행하고 실시예 4에 기재된 프로토콜에 따라 분석했다.
표 21: 2 및 3 단계 시험관내 용해 분석에서 사용된 예시적인 제형

카이데스-89A 제형을 상기 실시예 1에 이용하고, 반면 카이데스-127 제형을 상기 실시예 2 및 3에 이용했다. 장용 코팅물은 Kydes 및 할로-제조된 조성물 사이에 동일하며 2개의 아크릴레이트 코팅 시스템의 혼합물, EUDRAGIT® LC 30 D-55및 EUDRAGIT® FS 30 D (Evonik) + 코팅 보조 물질 (PlasACRYL™, Emerson Resources) 및 트리에틸 시트레이트로 구성된다.
EUDRAGIT® L30 D-55는 메타크릴산 공중합체 분산물, NF에 따르며, 유화제로서 고체 물질 상에 수중 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1의 나트륨 라우릴 설페이트 NF 0.7% 및 폴리소르베이트 80 NF 2.3%와의 30% 분산물로 구성된다. 이 폴리머는 산에 불용성이고 pH 5.5 초과의 pH에서 용해되도록 설계된 장 코트를 제공한다. EUDRAGIT® FS 30 D는 유화제로서 고체 물질 상에 수중 폴리(메틸 아크릴레이트 코-메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산) 7:3:1의 나트륨 라우릴 설페이트 NF 0.3% 및 폴리소르베이트 80 NF 1.2%와의 30% 분산물이다. 이 폴리머는 산에 불용성이고 pH 7 초과의 pH에서 용해되도록 설계된 장 코트를 제공한다. 2가지 유드라짓들의 조합은 5.5 내지 7.0의 pH에서 용해된다. 초기 연구에서는, 유드라짓 L30 D-55 및 FS 30 D의 60:40 조합이 원위 작은창자에서 기대되는 pH에 상응하는 pH 6.5 근처에서의 정제 용해를 제공할 것임을 명시했다.
PlasACRYL™ T20은 수중 글리세릴 모노스테아레이트 NF/폴리소르베이트 80 NF/ 트리에틸 시트레이트 NF의 20% 에멀젼이다. PlasACRYL™ T20은 장용 코팅물들 예컨대 유드라짓들의 도포 및 작용성을 돕는 가소제/접착방지제로서 설계된다. 트리에틸 시트레이트는 약제학적 산업에 의해 정제 코팅물에서 가소제로서 통상적으로 사용된다. 장용 코팅 시스템에 포함된 트리에틸 시트레이트의 양은 경험 및 보통의 산업 실시를 기준으로 하였다. 장용 코팅 시스템에 포함된 PlasACRYL의 양 (대략 10%)은 제조자의 권고를 기준으로 하였다.
할로 제형을 위한 밀봉 코팅물은 하이프로멜로스, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜 400 (매크로골), 및 폴리소르베이트 80의 혼합물인 Opadry® White YS-1-7003 (Colorcon)이다. 하이프로멜로스는 폴리머 코팅물이고, 이산화티타늄은 착색제이고, 폴리에틸렌 글리콜 400은 고결방지제 역할을 하고, 폴리소르베이트 80은 (수성 서스펜션 중) 분산제로서 그리고 가소제로서 존재한다. 정제 위의 밀봉 코팅물을, 다양한 활성 강도 및 위약 정제 사이의 블라인딩(blinding)을 보장하기 위해 Kydes 제형에서 사용했던 Opadry® 03K19229 Clear로부터 불투명한 화이트 코팅물로 변경했다. Kydes 제형에서 사용된 Opadry® 03K19229 Clear (Colorcon)는 하이프로멜로스, 트리아세틴, 및 탈크의 혼합물이다. 하이프로멜로스는 폴리머 코팅물이고, 트리아세틴은 가소제로서 존재하고, 탈크는 접착방지제로서 존재한다. (상업적 정제 기준으로) 2.0% w/w의 밀봉 코팅물은, 경험, 및 정제 밀봉 코팅물에 대한 전형적인 약제학적 산업 실시를 기준으로 두 제형에 대해 선택되었다.
장용 코팅 수준을 Kydes에서 이전에 사용된 3.8% w/w 수준으로부터 할로 제조된 정제에서 3.1% w/w (코어 정제 중량을 기준으로)로 감소시켜서 2 제조자들로부터의 지연 방출 정제들로부터의 시험관내 메트포르민 HCl 방출 프로파일이 서로 일치하게 했다. 감소된 코팅 수준에 대한 이러한 요구는 카이데스-코팅된 정제 (즉, 상업적으로 입수한 코어 정제) 위에 디보싱된(debossed) 영숫자(alphanumeric) 문자들의 존재와 비교하여, 부드럽게 표면이 마무리된 할로 정제에서 기인했다. 디보싱된 문자의 가장자리가 더 빠른 용해 프로파일을 야기하는 장용 코팅물에서의 박막 영역을 야기한다고 가정된다. 따라서, 장용 코팅물의 도포 전에 코어 정제의 표면에 디보싱, 마킹(marking) 또는 그렇지 않으면 인그레이빙(engraving)이 고려될 필요가 있으며 장용 코팅물의 상대 수준은 본원에서 실증된 바와 같이 그에 따라 조정했다.
표적 시험관내 방출 프로파일은 낮은 pH (0.1 N HCl)에서의 용해 및 pH 6.5 초과의 pH에서의 용해에 대해 사실상 완전한 보호로 구성된다.
표 22에서의 데이타는 실시예 4에 기재된 바와 같이 37℃의 수성 매질에서 USP II형 장치에서 측정되는 경우 2 단계 시험관내 용해 분석에서 메트포르민의 중량 기준 퍼센트 방출을 나타낸다. 로트 1은 할로 626에 해당하고 500 mg 메트포르민을 포함하는 정제이며, 로트 2는 또한 500 mg 메트포르민을 포함하는 Kydes 127에 해당한다 (참고 도 20).
표 22

표 23에서의 데이타는 실시예 4에 기재된 바와 같이 37℃의 매질에서 USP II형 장치에서 측정된 경우 메트포르민 3-단계 시험관내 용해 분석의 중량 기준 퍼센트 방출을 나타낸다. 로트 1은 500 mg 메트포르민을 포함하는 카이데스-127에 해당하고, 로트 2는 500 mg 메트포르민을 포함하는 할로-626에 해당하고, 로트 3은 300 mg 메트포르민을 포함하는 할로-625에 해당한다 (참고 도 19).
표 23

퍼센트 중량 증가 및 코팅 두께 (mg/cm²)는 아래의 표 24에서 예시된 제형에서 보여진 바와 같이 계산된다.
표 24: 퍼센트 중량 증가 및 코팅 두께의 샘플 계산

본원에 참조된 모든 특허 및 특허 공보는 본원에 의해 참조로 포함되어 있다.
어떤 변형 및 개선이 이전 설명의 판독시 당해분야의 숙련가에게 일어날 것이다. 그와 같은 모든 변형 및 개선이 간결성 및 가독성을 위해서 본원에서 삭제되었지만 적절하게 하기 청구항들의 범위 내에 있음을 이해하여야 한다.

Claims (33)

1. 바이구아나이드 화합물 전달용 지연 방출 약제학적 조성물로서, 치료적으로 효과적인 양의 바이구아나이드 화합물을 포함하는 코어 및 섭취 후 십이지장의 다운스트림에 있는 창자의 하나 이상의 영역에 도달할 때까지 상기 바이구아나이드 화합물의 방출을 지연시키는 상기 코어를 둘러싸는 장용 코팅을 갖는 경구 복용 형태를 포함하고,
   상기 바이구아나이드 화합물은 메트포르민 혹은 그의 염을 포함하고,
   상기 장용 코팅은 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산을 포함하는 제 1 공중합체, 및 메타크릴산을 포함하는 제 2 공중합체를 포함하고,
   상기 경구 복용 형태는 장용으로-코팅된 정제 또는 캡슐이고,
   상기 장용 코팅은 코어에 대하여 3% 내지 8% (wt/wt) 로 상기 경구 복용 형태의 코어를 코팅하고,
   상기 경구 복용 형태는 조성물이 2 시간 동안 0.1 N HCl 의 수성 매질과 접촉한 후 시험관내에서 바이구아나이드의 15% 미만을 방출하고, 이후에 조성물이 6.8 의 pH 인 수성 매질로 이동되었을 때, 10 분 이상의 래그 시간이 존재하고, 바이구아나이드 화합물의 60% 이상이 래그 시간 후 및 이동하고 60 분 이내에 시험관 내 pH 6.8 에서 방출되고, 바이구아나이드 화합물의 90% 이상이 이동하고 120 분 이내에 시험관내 pH 6.8 에서 방출되는, 약제학적 조성물.
2. 청구항 1 에 있어서, 상기 장용 코팅은 코어에 대하여 3% 내지 7% (wt/wt), 3% 내지 6% (wt/wt), 3% 내지 5% (wt/wt), 또는 3.8% (wt/wt) 로 상기 경구 복용 형태의 코어를 코팅하는 약제학적 조성물.
3. 청구항 1 에 있어서, 상기 장용 코팅은 4.5 mg/cm² 이상, 또는 5.0 mg/cm² 이상의 코팅 중량을 갖는 약제학적 조성물.
4. 청구항 1 에 있어서, 상기 치료적으로 효과적인 양은 1 mg 내지 2000 mg, 1000 mg, 또는 1500 mg 의 메트포르민을 포함하는 약제학적 조성물.
5. 청구항 1 에 있어서, 상기 래그 시간은 6.8 의 pH 에 접촉한 후 15 분 이상, 20 분 이상, 25 분 이상 또는 30 분 이상인 약제학적 조성물.
6. 청구항 1 에 있어서, 상기 경구 복용 형태는 상기 래그 시간 동안에 치료적으로 효과적인 양의 상기 바이구아나이드 화합물의 15%, 10%, 또는 5% 미만을 방출하는 약제학적 조성물.
7. 청구항 1 에 있어서, 상기 경구 복용 형태는 6.8 의 pH 에 접촉한 후 90 분 내에 치료적으로 효과적인 양의 상기 바이구아나이드 화합물의 75% 내지 100% 를 방출하는 약제학적 조성물.
8. 청구항 1 에 있어서, 상기 제 1 공중합체는 산성 매질에서 불용성이지만, pH 7.0 초과에서 용해되는 약제학적 조성물.
9. 청구항 8 에 있어서, 상기 제 1 공중합체는 폴리(메틸 아크릴레이트 코-메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산) 7:3:1 를 포함하는 약제학적 조성물.
10. 청구항 9 에 있어서, 상기 제 2 공중합체는 pH 5.5 이하에서 불용성이지만, pH 5.5 초과에서 용해되는 약제학적 조성물.
11. 청구항 10 에 있어서, 상기 제 2 공중합체는 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1 를 포함하는 약제학적 조성물.
12. 청구항 11 에 있어서, 상기 제 1 공중합체 및 제 2 공중합체는 7:5 내지 5:7 비로 존재하는 약제학적 조성물.
13. 청구항 12 에 있어서, 상기 제 1 공중합체 및 제 2 공중합체는 6:4 내지 4:6 비로 존재하는 약제학적 조성물.
14. 청구항 12 에 있어서, 상기 장용 코팅은 상기 제 1 공중합체 60% 및 상기 제 2 공중합체 40% 를 포함하는 약제학적 조성물.
15. 청구항 1 에 있어서, 코어와 장용 코팅 사이의 밀봉 코팅을 추가로 포함하고, 코어에 대하여 4% 내지 8% (wt./wt.) 또는 4.5% 내지 6% (wt./wt.) 의 총 코팅을 제공하는 약제학적 조성물.
16. 청구항 1 에 있어서, 코어와 장용 코팅 사이의 밀봉 코팅을 추가로 포함하고, 6.9 mg/cm² 내지 13.3 mg/cm² 또는 7.8 mg/cm² 내지 11.4 mg/cm² 의 총 코팅을 제공하는 약제학적 조성물.
17. 청구항 15 에 있어서, 상기 밀봉 코팅은 하이프로멜로스, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리소르베이트 80, 트리아세틴, 탈크, 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
18. 청구항 1 에 있어서, 상기 장용 코팅은 섭취 후 공장의 다운스트림에 있는 창자의 하나 이상의 영역에 도달할 때까지 상기 바이구아나이드 화합물의 방출을 지연시키는 약제학적 조성물.
19. 청구항 18 에 있어서, 상기 장용 코팅은 섭취 후 회장의 다운스트림에 있는 창자의 하나 이상의 영역에 도달할 때까지 상기 바이구아나이드 화합물의 방출을 지연시키는 약제학적 조성물.
20. 청구항 1 에 있어서, 상기 바이구아나이드는 메트포르민 하이드로클로라이드를 포함하는 약제학적 조성물.
21. 청구항 1 에 있어서, 상기 경구 복용 형태는 총 90 내지 120 분 동안 6.8 의 pH 와 접촉한 후 상기 바이구아나이드 화합물의 95% 초과, 99% 초과 또는 100% 를 방출하는 약제학적 조성물.
22. 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 바이구아나이드 화합물 투여로부터 생기는 부작용의 위험을 감소시키기 위해 사용되는 약제학적 조성물.
23. 청구항 22 에 있어서, 상기 부작용은 락트산증인 약제학적 조성물.
24. 청구항 22 에 있어서, 상기 부작용은 메스꺼움, 설사, 소화불량, 및 구토로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위장관 합병증인 약제학적 조성물.
25. 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 필요로 하는 환자에서 대사성 장애를 치료하기 위해 사용되는 약제학적 조성물.
26. 청구항 25 에 있어서, 상기 환자는 바이구아나이드 화합물에 대해 사용금지사유를 갖는 약제학적 조성물.
27. 청구항 26 에 있어서, 상기 환자는 바이구아나이드 화합물의 저산소 상태, 손상된 락테이트 청소능, 및 손상된 청소능으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사용금지사유를 갖는 약제학적 조성물.
28. 청구항 27 에 있어서, 상기 환자는 바이구아나이드 화합물의 손상된 청소능을 야기하는 보통의 신장 손상, 심각한 신장 손상, 또는 말기 신장 질환을 갖는 약제학적 조성물.
29. 청구항 25 에 있어서, 상기 필요로 하는 환자는 고혈당증을 갖는 약제학적 조성물.
30. 청구항 29 에 있어서, 상기 고혈당증은 만성적인 것인 약제학적 조성물.
31. 청구항 29 에 있어서, 상기 고혈당증은 II형 당뇨병에 의해 야기되는 약제학적 조성물.
32. 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 준당뇨병이 있는 대상체에서 당뇨병의 개시를 감소시키거나, I형 당뇨병을 치료하거나, 임신성 당뇨병을 치료하거나, 또는 이상지질혈증을 치료하기 위해 사용되는 약제학적 조성물.
33. 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 중량 감소를 유도하거나 비만을 치료하기 위해 사용되는 약제학적 조성물.

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