CN101978956B - 盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法 - Google Patents
盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法，本发明提供了一种稳定的盐酸二甲双胍肠溶片，包括片芯、隔离衣层和肠溶衣层，其中，所述的片芯是由盐酸二甲双胍、糊精、羟丙纤维素、硬脂酸镁和滑石粉采用羟丙甲纤维素的乙醇水溶液为粘合剂制备成；所述隔离衣层是由胃溶型薄膜包衣预混悬剂、纯化水制成；和所述肠溶衣层是由肠溶型薄膜包衣预混悬剂和纯化水制成。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法。
背景技术
盐酸二甲双胍(Metformin Hydrochloride)，其化学名为1，1-二甲基双胍盐酸盐，为双胍类降糖药，用于单纯饮食控制不满意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降血糖作用，还有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类降血糖药、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治疗的患者，以减少胰岛素的用量。
盐酸二甲双胍主要在小肠吸收，肠溶片口服后，在上消化道不释放而是在小肠部位定位释放，避免在胃内酶解，从而躲过酶屏障，提高局部药物浓度和生物利用度，同时避免了对胃肠道的不良刺激，更安全可靠目前的肠溶片一般选择在片芯外直接包肠溶衣，但制剂的稳定性还存在需要进一步提高的空间。
发明内容
本发明针对现有技术存在的上述问题，成功地研制出一种稳定且生物利用度高的盐酸二甲双胍肠溶片。
申请人经过大量研究，意外发现本申请的肠溶片能显著提高制剂稳定性，而现有技术对此没有任何启示。
具体地说，在一种本发明的实施方案中，本发明提供了一种稳定的盐酸二甲双胍肠溶片，包括片芯、隔离衣层和肠溶衣层，其中，所述的片芯是由盐酸二甲双胍、糊精、羟丙纤维素、硬脂酸镁和滑石粉采用4％羟丙甲纤维素15％乙醇水溶液为粘合剂制备成；所述隔离衣层是由胃溶型薄膜包衣预混悬剂(欧巴代)、纯化水制成；和所述肠溶衣层是由肠溶型薄膜包衣预混悬剂欧巴代和纯化水制成。
在本发明一种优选的实施方案中，本发明提供了一种稳定的盐酸二甲双胍肠溶片，包括片芯、隔离衣层和肠溶衣层，以制成10000片计，其中，片芯由盐酸二甲双胍2500g、糊精400-600g、羟丙纤维素40-80g(一半内加，一半外加)、硬脂酸镁10-20g和滑石粉20-40g加粘合剂羟丙甲纤维素配制成的4％羟丙甲纤维素15％乙醇水溶液制成；所述隔离衣层是由胃溶型薄膜包衣预混悬剂欧巴代80-100g、纯化水400-600g制成；和所述肠溶衣层是由肠溶型薄膜包衣预混悬剂欧巴代250-350g和纯化水1000-1500g制成。
在本发明一种优选的实施方案中，本发明提供了一种稳定的盐酸二甲双胍肠溶片，包括片芯、隔离衣层和肠溶衣层，以制成10000片计，其中，片芯由盐酸二甲双胍2500g、糊精450-650g、羟丙纤维素50-70g(一半内加，一半外加)、硬脂酸镁12-17g和滑石粉25-35g加粘合剂羟丙甲纤维素配制成的4％羟丙甲纤维素15％乙醇水溶液制成；所述隔离衣层是由胃溶型薄膜包衣预混悬剂欧巴代85-95g、纯化水450-550g制成；和所述肠溶衣层是由肠溶型薄膜包衣预混悬剂欧巴代270-320g和纯化水1100-1400g制成。
在本发明一种优选的实施方案中，本发明提供了一种稳定的盐酸二甲双胍肠溶片，包括片芯、隔离衣层和肠溶衣层，以制成10000片计，其中，所述的盐酸二甲双胍2500g、糊精500g、羟丙纤维素60g(30g内加，30g外加)、硬脂酸镁15g和滑石粉30g加粘合剂羟丙甲纤维素配制成的4％羟丙甲纤维素15％乙醇水溶液制成；所述隔离衣层是由胃溶型薄膜包衣预混悬剂欧巴代90g、纯化水500g制成；和所述肠溶衣层是由肠溶型薄膜包衣预混悬剂欧巴代300g和纯化水1200g制成。
在另一种本发明的实施方案中，本发明提供了上述盐酸二甲双胍肠溶片的制备方法，包括下列步骤：
1.原料粉碎过80目筛，糊精、羟丙纤维素、硬脂酸镁、滑石粉过80目筛，备用。配制4％羟丙甲纤维素15％乙醇溶液，备用。
2.取处方量的盐酸二甲双胍、糊精、羟丙纤维素放入湿法混合颗粒机中干混5min，再加入适量的粘合剂制成湿颗粒。将湿颗粒置干燥机中沸腾干燥，使颗粒水分达到规定要求。干颗粒用3号筛于整粒机中整粒。
3.加入处方量比例的硬脂酸镁、羟丙纤维素、滑石粉，置总混机中混合均匀。
4.测定颗粒含量，计算片重，压片，采用10mm浅凹冲。
5.配制隔离衣液：取处方量胃溶型薄膜包衣预混悬剂在搅拌下缓慢加入到纯化水中，搅拌1小时后过80目筛，备用。
6.包隔离衣，增重1～3％。
7.配制肠溶衣液：取处方量欧巴代(肠溶型薄膜包衣预混悬剂)在搅拌下缓慢加入到纯化水中，搅拌20分钟后过80目筛，备用。
8.包肠溶衣，增重6～10％。
9.包装、成品检验。
人体生物利用度和生物等效试验的结果、影响因素实验以及稳定性对比实验结果表明，本发明所提供的盐酸二甲双胍肠溶片生物利用度高，与无隔离层的肠溶片比较长期放置过程中显著地减少了有关物质的增加。
制备实施例
实施例1.盐酸二甲双胍肠溶片
片芯处方(10000片)
原辅料名称 用量(g)
盐酸二甲双胍 2500
糊精 500
羟丙纤维素 30(内加)
羟丙纤维素 30(外加)
硬脂酸镁 15
滑石粉 30
4％羟丙甲纤维素15％乙醇水溶液 适量
隔离衣包衣液处方
原辅料名称 用量
欧巴代(胃溶型薄膜包衣预混悬剂) 90g
纯化水 500g
肠溶衣包衣液处方
原辅料名称 用量
欧巴代(肠溶型薄膜包衣预混悬剂) 300g
纯化水 1200g
制备方法：
1.原料粉碎过80目筛，糊精、羟丙纤维素、硬脂酸镁、滑石粉过80目筛，备用。配制4％羟丙甲纤维素15％乙醇溶液，备用。
2.取处方量的盐酸二甲双胍、糊精、羟丙纤维素放入湿法混合颗粒机中干混5min，再加入适量的粘合剂制成湿颗粒。将湿颗粒置干燥机中沸腾干燥，使颗粒水分达到规定要求。干颗粒用3号筛于整粒机中整粒。
3.加入处方量比例的硬脂酸镁、羟丙纤维素、滑石粉，置总混机中混合均匀。
4.测定颗粒含量，计算片重，压片，采用10mm浅凹冲。
5.配制隔离衣液：取处方量胃溶型薄膜包衣预混悬剂在搅拌下缓慢加入到500g纯化水中，搅拌1小时后过80目筛，备用。
6.包隔离衣，增重1～3％。
7.配制肠溶衣液：取处方量欧巴代(肠溶型薄膜包衣预混悬剂)在搅拌下缓慢加入到1200g纯化水中，搅拌20分钟后过80目筛，备用。
8.包肠溶衣，增重6～10％。
9.包装、成品检验。
实施例2.盐酸二甲双胍肠溶片
片芯处方(10000片)
原辅料名称 用量(g)
盐酸二甲双胍 2500
糊精 450
羟丙纤维素 25(内加)
羟丙纤维素 25(外加)
硬脂酸镁 12
滑石粉 25
4％羟丙甲纤维素15％乙醇水溶液 适量
隔离衣包衣液处方
原辅料名称 用量
欧巴代(胃溶型薄膜包衣预混悬剂) 85g
纯化水 450g
肠溶衣包衣液处方
原辅料名称 用量
欧巴代(肠溶型薄膜包衣预混悬剂) 250g
纯化水 1100g
参照实施例1方法制备
实施例3.盐酸二甲双胍肠溶片
片芯处方(10000片)
原辅料名称 用量(g)
盐酸二甲双胍 2500
糊精 550
羟丙纤维素 35(内加)
羟丙纤维素 35(外加)
硬脂酸镁 17
滑石粉 305
4％羟丙甲纤维素15％乙醇水溶液 适量
隔离衣包衣液处方
原辅料名称 用量
欧巴代(胃溶型薄膜包衣预混悬剂) 95g
纯化水 550g
肠溶衣包衣液处方
原辅料名称 用量
欧巴代(肠溶型薄膜包衣预混悬剂) 350g
纯化水 1300g
参照实施例1方法制备
影响因素试验
分别考察了本发明实施例1样品的影响因素结果。
1.影响因素试验考察条件、取样时间、考察项目及方法
考察条件：高温(60℃)、高湿(RH 90％±5％)、光照试验(4500lx±500lx)。
取样时间：5、10天
考察项目及方法：性状采用目测法；有关物质采用高效液相色谱法；含量和释放度用紫外分光光度法。其中释放度1是指在模拟胃液(0.1mol/L盐酸)中的释放度，释放度2是指模拟肠液(pH6.8磷酸盐缓冲液)中的释放度。
2.考察结果：结果见表1、表2、表3。
表1高温(60℃)试验结果
试验结果表明，高温60℃放置10天后，盐酸二甲双胍肠溶片外观、失重、释放度、含量检查、有关物质结果未见明显改变，说明盐酸二甲双胍肠溶片对热稳定性良好。
表2高湿(RH90％±5％)试验结果
试验结果表明，高湿(RH90％±5％)环境中放置10天后，盐酸二甲双胍肠溶片外观、失重、释放度、含量、有关物质未见明显改变。说明盐酸二甲双胍肠溶片对湿稳定性良好。
表3光照(4500lx±500lx)试验结果
试验结果表明，光照(4500lx±500lx)放置10天后，盐酸二甲双胍肠溶片外观、释放度、含量、有关物质未见明显改变。说明盐酸二甲双胍肠溶片对光稳定性良好。
从以上结果可以看出，盐酸二甲双胍肠溶片高温、高湿、光照条件下存放10天，性状没有变化，含量、释放度没有明显下降，有关物质没有明显增加。因此确定此处方、包衣条件、工艺可行。
长期稳定性试验
根据《中国药典2005年版》稳定性试验指导原则的要求，对本发明实施例1的三批样品进行了长期试验。即将本品用市售包装，在接近药品的实际贮存条件下(温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％)放置，经0、3、6、12、18、24月取样测定，其中释放度1是指在模拟胃液(0.1mol/L盐酸)中的释放度，释放度是指模拟肠液(pH6.8磷酸盐缓冲液)中的释放度。结果见表4。
表4本发明盐酸二甲双胍肠溶片长期试验稳定性数据
试验结果表明：本品在接近药品的实际贮存条件下，经长期试验考察24个月，除有关物质总杂质从0.54％增加到0.81％，远小于质量标准的限度。其他各项检测指标均无显著变化。
结论：长期试验稳定性24个月结果表明：本品用市售包装，各项检测指标与0天比较，有关物质总杂质有所增加，按自身对照计算均小于1.0％，说明质量稳定，溶出度和含量都比较稳定。
稳定性对比试验
根据上述稳定性检测方法，对本发明实施例1盐酸二甲双胍肠溶片与对照盐酸二甲双胍肠溶片(与实施例1比较缺少隔离衣层的肠溶衣片)进行检测比较，结果如表5： 表5对比实验结果
结果表明本发明制剂在长期稳定性实验24个月后质量稳定、含量和有关物质变化小，而对照例有关物质增长明显(其中双氰氨超过质量标准的规定，总杂质接近质量标准的最低限度)，含量下降也更为显著，表明本发明采用的隔离包衣层起到了预料不到的效果，。
Claims (3)
1.一种盐酸二甲双胍肠溶片，包括片芯、隔离衣层和肠溶衣层，以制成10000片计，其中，片芯由盐酸二甲双胍2500g、糊精400-600g、羟丙纤维素40-80g、硬脂酸镁10-20g和滑石粉20-40g加粘合剂4％羟丙甲纤维素15％乙醇水溶液制成；所述隔离衣层是由胃溶型薄膜包衣预混悬剂欧巴代80-100g、纯化水400-600g制成；和所述肠溶衣层是由肠溶型薄膜包衣预混悬剂欧巴代250-350g和纯化水1000-1500g制成。
2.根据权利要求1的盐酸二甲双胍肠溶片，其中片芯由盐酸二甲双胍2500g、糊精500g、羟丙纤维素60g、硬脂酸镁15g和滑石粉30g加粘合剂4％羟丙甲纤维素15％乙醇水溶液制成；所述隔离衣层是由胃溶型薄膜包衣预混悬剂欧巴代90g、纯化水500g制成；和所述肠溶衣层是由肠溶型薄膜包衣预混悬剂欧巴代300g和纯化水1200g制成。
3.根据权利要求1-2任一项的盐酸二甲双胍肠溶片的制备方法，其包括下列步骤：
1)原料粉碎过80目筛，糊精、羟丙纤维素、硬脂酸镁、滑石粉过80目筛，备用；配制4％羟丙甲纤维素15％乙醇溶液，备用；
2)取处方量的盐酸二甲双胍、糊精、羟丙纤维素放入湿法混合颗粒机中干混5min，再加入适量的粘合剂制成湿颗粒；将湿颗粒置干燥机中沸腾干燥，使颗粒水分达到规定要求；干颗粒用3号筛于整粒机中整粒；
3)加入处方量比例的硬脂酸镁、羟丙纤维素、滑石粉，置总混机中混合均匀；
4)测定颗粒含量，计算片重，压片，采用10mm浅凹冲；
5)配制隔离衣液：取处方量胃溶型薄膜包衣预混悬剂欧巴代在搅拌下缓慢加入到纯化水中，搅拌1小时后过80目筛，备用；
6)包隔离衣，增重1～3％；
7)配制肠溶衣液：取处方量肠溶型薄膜包衣预混悬剂欧巴代在搅拌下缓慢加入到纯化水中，搅拌20分钟后过80目筛，备用；
8)包肠溶衣，增重6～10％；
9)包装、成品检验。
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