KR20220024189A - 지연 방출 소프트젤 캡슐 - Google Patents

Abstract

지연 방출 소프트젤 캡슐은 충전 물질 및 pH 의존성 쉘 조성물을 포함하며, pH 의존성 코팅 또는 첨가되는 통상적인 pH 의존성 중합체 없이 캡슐의 지연 방출 특성을 달성할 수 있다는 것을 특징으로 한다.

Description

지연 방출 소프트젤 캡슐

관련 출원

본 출원은 2019년 6월 3일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/856,601호를 우선권 주장하며, 이 출원은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 지연 방출 소프트젤 캡슐에 관한 것이며, 여기서 젤라틴-계 쉘 조성물은 pH 의존성 코팅 또는 통상적인 pH 의존성 합성 중합체의 첨가에 대한 필요 없이 지연 방출 특성을 갖는다.

연질 캡슐, 특히, 연질 젤라틴 캡슐 (또는 소프트젤 캡슐)은 환자에 의해 보다 쉽게 수용되는 투여 형태를 제공하는데, 캡슐이 삼키기 쉽고 활성제의 임의의 불쾌한 맛을 가리기 위해 향을 첨가할 필요가 없기 때문이다. 약물의 소프트젤 캡슐화는 제약 제제의 생체이용률을 개선할 가능성을 추가로 제공한다. 예를 들어, 활성 성분은 젤라틴 쉘이 파열되자 마자 액체 형태로 빠르게 방출될 수 있다.

지연 방출 투여 형태를 만들기 위한 노력이 이루어져 왔다. 지연 방출 투여 형태는 위 상태로부터 투여 형태의 내용물을 보호하도록 설계된다. 예를 들어, 지연 방출 투여 형태는 정제 또는 캡슐과 같은 제조된 투여 형태의 표면에 pH 의존성 코팅을 첨가함으로써 생성될 수 있다. 이러한 코팅은 투여 형태를 분무한 후, 일반적으로 승온에서 투여 형태를 건조시키는 것을 통해 적용될 수 있다. 캡슐을 pH 의존성 코팅으로 코팅하는 이러한 방법은 성능 및 외관 면에서 단점을 초래할 수 있다. 예를 들어, 캡슐이 거칠게 보일 수 있고, 코팅이 고르지 않게 적용될 수 있고/있거나, 코팅이 투여 형태에서 갈라지거나 또는 벗겨지기 쉬울 수 있다. 또한, pH 의존성 코팅을 적용하는 공정은 매우 비효율적이다.

통상적인 pH 의존성 중합체 (즉, 산-불용성 중합체)를 캡슐 쉘에 첨가한 것인 다른 지연 방출 투여 형태를 개발하였다. 그러나, 통상적인 pH 의존성 중합체의 첨가는 불충분한 밀봉으로 인해 누출되기 쉬운 캡슐을 초래할 수 있다.

따라서, 현재 pH 의존성 코팅의 적용 또는 쉘에 통상적인 pH 의존성 중합체의 첨가를 필요로 하지 않는 지연 방출 소프트젤 캡슐이 필요하다.

발명의 요약

본 발명은 지연 방출 소프트젤 캡슐에 관한 것이다. 지연 방출 소프트젤 캡슐은 (a) 충전 물질 및 (2) pH 의존성 쉘 조성물을 포함한다. 본 발명에 따른 지연 방출 소프트젤 캡슐은 pH 의존성 코팅 또는 첨가되는 통상적인 pH 의존성 중합체를 필요로 하지 않는다. 따라서, pH 의존성 쉘 조성물은 pH 의존성 코팅을 첨가할 필요성을 없애고, 이것은 또한 코팅 공정 동안 캡슐을 손상시킬 위험을 최소화한다.

한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 (a) 젤라틴, (b) 덱스트로스, (c) 저 메톡시 펙틴과 같은 펙틴 및 임의적으로 (d) 가소제를 포함한다. pH 의존성 쉘 조성 (예를 들어, 펙틴의 양, 덱스트로스의 양, 젤라틴 대 펙틴 비) 및 그의 제조 공정 (예를 들어, 경화 지속시간, 리본 두께)은 다양한 pH 환경 (예를 들어, 산성 매질 및 완충 매질에서의 파열/용해/붕해 시간)에서 쉘 조성물의 목표 pH 용해 프로파일을 달성하기 위해 조정/조절/변경될 수 있다. 본 발명은 또한 지연 방출 소프트젤 캡슐을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본원에 기재된 임의의 지연 방출 소프트젤 조성물을 대상체에게 투여함으로써 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 개시내용의 상기 및 다른 특징, 그의 특성, 및 다양한 이점은 첨부 도면과 함께 취해진, 하기 상세한 설명을 고려할 때 더욱 명백해질 것이며, 여기서:
도 1은 노화 시간의 함수로서 아미드화 펙틴을 포함하는 쉘 조성물 및 아미드화 펙틴을 포함하지 않는 쉘 조성물의 점도를 나타낸다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 pH 의존성 코팅을 적용하거나 또는 캡슐 쉘에 통상적인 pH 의존성 합성 중합체를 첨가할 필요 없이 통상적인 지연 방출 투여 형태와 관련된 이점을 달성하는, 지연 방출 경구 투여 형태, 특히, 지연 방출 소프트젤 캡슐을 개발함으로써 최신 기술을 진보시킨다. 본 발명의 지연 방출 소프트젤 캡슐은 위장의 위 환경에 용해되지 않고, 오히려 약 3.5 이상인 pH에서 (예를 들어, 십이지장 영역에서 및/또는 장에서) 용해된다. 본원에 기재된 지연 방출 소프트젤 캡슐의 용해 프로파일은 소프트젤 캡슐의 쉘 조성을 변경함으로써 조정될 수 있다.

이러한 메커니즘은 위장 자극을 유발할 수 있거나 또는 위장의 산성 환경에 민감한 활성 성분의 전달에 유익하다. 이러한 메커니즘은 트림에 기여하는 경향이 있는 충전 물질을 캡슐화한 캡슐을 섭취한 후 트림을 줄이는데 또한 유익하다. 예를 들어, 트림은 장에 도달하기 전에, 위장에서 (매우 적은 양일지라도) 약간의 누출을 나타내는 투여 형태로 제형화된 비타민, 미네랄, 보충제, 및/또는 제약 제품을 섭취할 때 종종 발생한다. 누출은 트림이 일반적으로 소프트젤로 전달되는 어류 오일 및 마늘과 같은 역겨운 인식을 갖는 물질과 관련된 경우 특히 문제가 될 수 있다. 본원에 기재된 지연 방출 소프트젤 캡슐은 위장의 위 환경에서 조기 누출 (및 결과적으로 캡슐의 충전물의 조기 방출)을 최소화하고/하거나 없애는 방식으로 제형화될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "pH 의존성"은 용해 또는 붕해가 위장의 위 환경에서, 예를 들어, 적어도 약 15 분, 적어도 약 30 분, 적어도 약 1 시간, 적어도 약 2 시간, 적어도 약 3 시간, 적어도 약 4 시간, 또는 적어도 약 5 시간의 시간 기간 동안 발생하지 않도록 또는 실질적으로 발생하지 않도록 하는 물질의 용해 또는 붕해 저항성 특성을 지칭하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 위장의 위 환경은 여기에서 0.1N HCl 및 임의적으로 펩신의 첨가로 시뮬레이션될 수 있다. 약전 방법은 펩신을 포함하지 않지만, 생체내 조건을 더 잘 시뮬레이션/모방하기 위해 본원에 기재된 특정 용해/붕해 시험에 펩신을 첨가하였다는 점에 주목해야 한다. 따라서, 제한된 것으로 해석되지 않고, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 펩신을 포함하는 0.1N HCl 환경 (이것은 펩신을 포함하지 않는 0.1N HCl보다 공격적인 환경인 것으로 추정됨)에서도 상기 약술된 지속시간 동안 용해/붕해에 저항성이 있다.

예를 들어, 본원에 기재된 실시양태는 생물학적, 인공적 또는 시뮬레이션된 위액에 비해 약 3.5 이상의 pH에서 (예를 들어, 생물학적, 인공적 또는 시뮬레이션된 십이지장 환경 및/또는 장액에서) 우선적으로 용해되는 pH 의존성 쉘 조성물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 장 환경은 여기서 판크레아틴을 포함하거나 또는 포함하지 않는 pH 6.8 인산염 완충액으로 시뮬레이션될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물은 약 3.5 이상의 pH에서 (예를 들어, 임의적으로 판크레아틴을 포함하는 pH 6.8 인산염 완충액과 같은 생물학적, 인공적 또는 시뮬레이션된 십이지장 환경 및/또는 장액에서) 약 60 분 미만, 약 45 분 미만, 약 30 분 미만, 약 20 분 미만, 약 10 분 미만, 또는 약 5 분 미만에 용해된다. 약전 방법은 판크레아틴을 포함하지 않지만, 생체내 조건을 더 잘 시뮬레이션/모방하기 위해 본원에 기재된 특정 용해/붕해 시험에서 판크레아틴을 첨가했다는 점에 주목해야 한다. 따라서, 제한된 것으로 해석되지 않고, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 판크레아틴을 포함하는 pH 6.8 완충액 환경 (이것은 판크레아틴을 포함하지 않는 pH 6.8 완충액 환경보다 공격적인 환경인 것으로 추정됨)에서 유사한 용해/붕해 프로파일을 나타낸다.

본원에서 사용된 바와 같이, "제약상 활성 성분," "활성제"는 병태의 진단, 치유, 완화, 치료, 또는 예방에 사용될 수 있는 약물 또는 화합물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 적합한 "활성제"는 기능식품, 예컨대, 비타민, 미네랄, 및 보충제 (VMS)를 포함한다. 예시적인 지연 방출 소프트젤 캡슐은, 비제한적으로, 유산균을 함유하는 캡슐, 프로바이오틱스, 어류 오일 캡슐, 발프로산, 마늘, 페퍼민트 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 이부프로펜 용액 또는 현탁액, 프로톤 펌프 억제제, 아스피린 및 유사 제품을 포함할 수 있다.

용어 "병태" 또는 "병태들"은 유효량의 활성제를 대상체에게 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 그러한 의학적 병태들을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "활성 성분"은 해당 목적을 위해 정부 기관에 의해 승인되었는지 여부에 관계없이, 치료, 예방, 또는 다른 의도된 효과를 생성하도록 의도된 임의의 물질을 지칭한다. 특정 제제에 관하여 이 용어는 제약상 활성제, 및 모든 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 그의 결정질 형태를 포함하며, 여기서 염, 용매화물 및 결정질 형태는 제약상 활성이다.

수용성인 것들 및 물에 난용성인 것들을 모두 포함하는, 임의의 제약상 활성 성분은 본 발명의 목적을 위해 사용할 수 있다. 적합한 제약상 활성 성분은, 비제한적으로, 진통제 및 항염증제 (예를 들어, 이부프로펜, 나프록센 나트륨, 아스피린), 제산제, 구충제, 항부정맥제, 항균제, 항응고제, 항우울제, 항당뇨병제, 지사제, 항경련제, 항진균제, 항통풍제, 항고혈압제, 항말라리아제, 항편두통제, 항무스카린제, 항종양제 및 면역억제제, 항원충제, 항류마티스제, 항갑상선제, 항바이러스제, 항불안제, 진정제, 수면제 및 신경이완제, 베타-차단제, 심장 수축 촉진제, 코르티코스테로이드, 기침 억제제, 세포독성제, 충혈완화제, 이뇨제, 효소, 항파킨슨병제, 위장제, 히스타민 수용체 길항제, 지질 조절제, 국소 마취제, 신경근제, 질산염 및 항협심증제, 영양제, 오피오이드 진통제, 항경련제 (예를 들어, 발프로산), 경구 백신, 단백질, 펩티드 및 재조합 약물, 성 호르몬 및 피임약, 살정제, 각성제, 및 그의 조합을 포함한다.

일부 실시양태에서, 활성 제약 성분은, 비제한적으로, 다비가트란, 드로네다론, 티카그렐러, 이로페리돈, 이바카프토르, 미도스타우린, 아시마돌린, 베클로메타손, 아프레밀라스트, 사파시타빈, 린시티닙, 아비라테론, 비타민 D 유사체 (예를 들어, 칼시페디올, 칼시트리올, 파리칼시톨, 독서칼시페롤), COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브), 타크로리무스, 테스토스테론, 루비프로스톤, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

일부 실시양태에서, 투여 형태의 지질은, 비제한적으로, 아몬드 오일, 아르간 오일, 아보카도 오일, 보리지 씨 오일, 카놀라 오일, 캐슈 오일, 피마자 오일, 수소화 피마자 오일, 코코아 버터, 코코넛 오일, 콜자 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 포도씨 오일, 헤이즐넛 오일, 헴프 오일, 히드록실화 레시틴, 레시틴, 린시드 오일, 마카다미아 오일, 망고 버터, 마닐라 오일, 몽곤고 너트 오일, 올리브 오일, 팜 커넬 오일, 팜 오일, 피넛 오일, 피칸 오일, 페릴라 오일, 잣 오일, 피스타치오 오일, 양귀비 씨 오일, 호박 씨 오일, 페퍼민트 오일, 살겨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 시어 버터, 대두 오일, 해바라기 오일, 수소화 식물성 오일, 월넛 오일, 및 수박 씨 오일로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 오일 및 지방은 어류 오일 (오메가-3), 크릴 오일, 예를 들어, 수소화 형태의 동물성 또는 식물성 지방, 유리 지방산 및 C8-, C10-, C12-, C14-, C16-, C18-, C20- 및 C22-지방산과의 모노-, 디-, 및 트리-글리세리드, EPA 및 DHA 3과 같은 지방산 에스테르 및 그의 조합을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

특정 실시양태에 따르면, 활성제는 스타틴 (예를 들어, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 및 피타바스타틴), 피브레이트 (예를 들어, 클로피브레이트, 시프로피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 및 젬피브로질), 니아신, 담즙산 봉쇄제, 에제티미브, 로미타피드, 피토스테롤, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 전구약물, 이들 중 임의의 것의 혼합물 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 지질-저하제를 포함할 수 있다.

적합한 기능식품 활성제는 5-히드록시트립토판, 아세틸 L-카르니틴, 알파 리포산, 알파-케토글루타레이트, 꿀벌 제품, 베타인 히드로클로라이드, 소 연골, 카페인, 세틸 미리스톨리에이트, 챠콜, 키토산, 콜린, 콘드로이탄 황산염, 코엔자임 Q10, 콜라겐, 초유, 크레아틴, 시아노코발라민 (비타민 812), 디메틸아미노에탄올, 푸마르산, 게르마늄 세퀴옥시드, 선 제품, 글루코사민 HCl, 글루코사민 황산염, 히드록실 메틸 부티레이트, 면역글로불린, 락트산, L-카르니틴, 간 제품, 말산, 말토스-무수물, 만노스 (d-만노스), 메틸 술포닐 메탄, 피토스테롤, 피콜린산, 피루베이트, 적색 효모 추출물, S-아데노실메티오닌, 셀레늄 효모, 상어 연골, 테오브로민, 바나딜 술페이트, 및 효모를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

적합한 영양 보충제 활성제는 비타민, 미네랄, 섬유, 지방산, 아미노산, 허브 보충제 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.

적합한 비타민 활성제는 다음의 것: 아스코르브산 (비타민 C), B 비타민, 비오틴, 지용성 비타민, 엽산, 히드록시시트르산, 이노시톨, 미네랄 아스코르베이트, 혼합 토코페롤, 니아신 (비타민 B3), 오로트산, 파라-아미노벤조산, 판토테네이트, 판토텐산 (비타민 B5), 피리독신 히드로클로라이드 (비타민 B6), 리보플라빈 (비타민 B2), 합성 비타민, 티아민 (비타민 B1), 토코트리에놀, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 F, 비타민 K, 비타민 오일 및 유용성 비타민을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

적합한 허브 보충제 활성제는 다음의 것: 아르니카, 빌베리, 블랙 코호시, 고양이 발톱, 캐모마일, 에키나시아, 달맞이꽃 오일, 호로파, 아마씨, 피버퓨, 마늘 오일, 생강 뿌리, 은행 나무, 인삼, 골든로드, 산사나무, 카바-카바, 감초, 밀크 씨슬, 차전자, 라우월피아, 센나, 대두, 세인트 존스 워트, 소 팔메토, 터메릭, 발레리안을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

미네랄 활성제는 다음의 것: 붕소, 칼슘, 킬레이트 미네랄, 염화물, 크로뮴, 코팅된 미네랄, 코발트, 구리, 돌로마이트, 아이오딘, 철, 마그네슘, 망가니즈, 미네랄 프리믹스, 미네랄 제품, 몰리브데넘, 인, 칼륨, 셀레늄, 나트륨, 바나듐, 말산, 피루베이트, 아연 및 다른 미네랄을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

다른 가능한 활성제의 예는 항히스타민 (예를 들어, 라니티딘, 디멘히드리네이트, 디펜히드라민, 클로르페니라민 및 덱스클로르페니라민 말레에이트), 비스테로이드 항염증제 (예를 들어, 아스피린, 셀레콕시브, Cox-2 억제제, 디클로페낙, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 플루부펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 무로프로펜, 트리옥사프로펜, 수프로펜, 아미노프로펜, 플루프로펜, 부클록스산, 인도메타신, 술린닥, 조메피락, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산, 톨페남산, 디플루리살, 플루페니살, 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄, 아세클로페낙, 알록시프린, 아자프로파존, 베노릴레이트, 브롬페낙, 카르프로펜, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 디플루니살, 에토돌락, 에토리콕시브, 파이슬라민, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토록락, 로목시캄, 록소프로펜, 멜록시캄, 메페남산, 메타미졸, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 옥시펜부타존, 파레콕시브, 페닐부타존, 살리실 살리실레이트, 술린닥, 술핀피라존, 테녹시캄, 티아프로펜산, 톨메틴, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 혼합물) 및 아세트아미노펜, 항구토제 (예를 들어, 메토클로프라미드, 메틸날트렉손), 항경련제 (예를 들어, 페닐로인, 메프로브메이트 및 니트라제팜), 혈관확장제 (예를 들어, 니페디핀, 파파베린, 딜티아젬 및 니카르디핀), 진해제 및 거담제 (예를 들어 코데인 포스페이트), 항천식제 (예를 들어 테오필린), 제산제, 진경제 (예를 들어 아트로핀, 스코폴라민), 항당뇨병제 (예를 들어, 인슐린), 이뇨제 (예를 들어, 에타크린산, 벤드로플루티아지드), 항저혈압제 (예를 들어, 프로프라놀롤, 클로니딘), 항고혈압제 (예를 들어, 클로니딘, 메틸도파), 기관지확장제 (예를 들어, 알부테롤), 스테로이드 (예를 들어, 히드로코르티손, 트리암시놀론, 프레드니손), 항생제 (예를 들어, 테트라시클린), 항치혈제, 수면제, 항정신성제, 지사제, 점액용해제, 진정제, 충혈완화제 (예를 들어 슈도에페드린), 완하제, 비타민, 각성제 (페닐프로판올아민과 같은 식욕 억제제를 포함함) 및 칸나비노이드, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 및 전구약물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

활성제는 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 각성제, 또는 그의 혼합물일 수도 있다. 용어 "벤조디아제핀"은 중추 신경계를 억제할 수 있는 벤조디아제핀 및 벤조디아제핀의 유도체인 약물을 지칭한다. 벤조디아제핀은 알프라졸람, 브로마제팜, 클로르디아제폭시드, 클로라제페이트, 디아제팜, 에스타졸람, 플루라제팜, 할라제팜, 케타졸람, 로라제팜, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물 및 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 활성제로서 사용될 수 있는 벤조디아제핀 길항제는 플루마제닐 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "바르비투레이트"는 바르비투르산 (2, 4, 6,-트리옥소헥사히드로피리미딘)으로부터 유래된 진정제-수면제 약물을 지칭한다. 바르비투레이트는 아모바르비탈, 아프로바르보탈, 부타바르비탈, 부탈비탈, 메토헥시탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 및 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 활성제로서 사용될 수 있는 바르비투레이트 길항제는 암페타민 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "각성제"는 암페타민 예컨대 덱스트로암페타민 수지 복합체, 덱스트로암페타민, 메스암페타민, 메틸페니데이트, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물 및 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 활성제로서 사용될 수 있는 각성제 길항제는 벤조디아제핀, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

개시내용에 따른 투여 형태는 다양한 활성제 및 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 무기산 염 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트 등; 유기산 염 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트 등; 술포네이트 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등; 아미노산 염 예컨대 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 등, 및 금속 염 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 등; 알칼리 토금속 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 유기 아민 염 예컨대 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료 유효한" 및 "유효량"은 원하는 치료 결과를 생성하는데 필요한 활성제의 양 또는 투여되는 속도를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "쉘" 또는 "쉘 조성물"은 충전 물질을 캡슐화하는 소프트젤 캡슐의 쉘을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "통상적인 pH 의존성 중합체"는 상표명 EUDRAGIT® 하에 입수가능할 수 있는 아크릴산 및 메타크릴산 중합체 및 다른 통상적인 산 불용성 중합체, 예를 들어, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체를 지칭하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 통상적인 산 불용성 중합체는, 비제한적으로, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (하이퍼멜로스 아세테이트 숙시네이트), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 알긴산 염 예컨대 알긴산 나트륨 및 알긴산 칼륨, 스테아르산, 및 쉘락을 포함한다. 펙틴 및 펙틴 유도체는 통상적인 pH 의존성 중합체인 것으로 간주되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 pH 의존성 쉘 조성물은 산 불용성 중합체를 포함하지 않는다. 다시 말해서, 특정 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 및 pH 의존성 소프트젤 캡슐에는 "통상적인 pH 의존성 중합체가 없거나 또는 실질적으로 없다".

본원에서 사용된 바와 같이, "없거나 또는 실질적으로 없는"은 약 1 wt% 미만, 약 0.5 wt% 미만, 약 0.25 wt% 미만, 약 0.1 wt% 미만, 약 0.05 wt% 미만, 약 0.01 wt% 미만, 또는 0 wt%의 상기 성분을 포함하는 조성물을 지칭한다.

명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 wt%에 대한 모든 언급은 전체 대상 조성물의 중량에 대한 성분의 중량을 지칭하며 또한 w/w로 지정될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, "충전 물질" 또는 "충전물"은 pH 의존성 캡슐 쉘에 의해 캡슐화되고 적어도 하나의 제약상 활성 성분을 함유하는 조성물을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "지연 방출 캡슐" 또는 "지연 방출 소프트젤 캡슐" 또는 "pH 의존성 캡슐" 또는 "pH 의존성 소프트젤 캡슐"은 일단 충전 물질이 쉘에 캡슐화되고, 캡슐이 건조된 경우 지연 또는 pH 의존성 특성을 갖는 캡슐을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 이러한 용어는 건조 후 또한 경화된 캡슐을 지칭할 수 있다. 특정 실시양태에서, 건조 이후의 추가 처리 단계를 필요로 하지 않는다. 특정 실시양태에서, 경화 이후의 추가 처리 단계를 필요로 하지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, "약 10"이 9 내지 11을 포함할 것이 되도록, "약"은 ± 10%의 변동 내에 있는 임의의 값을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 단수 표현은 달리 명시되지 않는 한 하나 이상을 나타낸다. 따라서, 예를 들어, "부형제"에 대한 언급은 단일 부형제 뿐만 아니라 둘 이상의 상이한 부형제의 혼합물 등을 포함한다.

본원에서 값의 범위의 언급은 단지 본원에서 달리 표시되지 않는 한, 범위 내에 속하는 각 개별 값을 개별적으로 지칭하는 속기 방법의 역할을 하기 위한 것이며, 각 개별 값은 본원에 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 표시되지 않거나 또는 문맥상 달리 명백하게 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다.

본원에서 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 언어 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 특정 물질 및 방법을 예시하기 위한 것이며 범주에 제한을 두지 않는다. 명세서의 어떤 언어도 개시된 물질 및 방법의 실행에 필수적인 것으로 청구되지 않은 임의의 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.

제1 실시양태에 따르면, pH 의존성 소프트젤 캡슐은 (a) 충전 물질 및 (b) pH 의존성 쉘 조성물을 포함하며, 여기서 충전 물질은 적어도 하나의 제약상 활성 성분을 포함하고, 여기서 pH 의존성 쉘 조성물은 젤라틴, 덱스트로스, pH 의존성 물질 (예를 들어, 저 메톡실 펙틴) 및 임의적으로 가소제를 포함한다. 바람직하게는, pH 의존성 쉘 조성물에 추가적인 pH 의존성 중합체가 없다.

적합한 충전 물질은 적어도 하나의 제약상 활성 성분을 포함하고 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 적어도 하나의 제약상 활성 성분 이외에, 적합한 충전 물질은 추가적인 충전 성분 예컨대 향미제, 감미제, 착색제 및 충전제 또는 다른 제약상 허용되는 부형제 또는 첨가제 예컨대 합성 염료 및 미네랄 산화물을 포함할 수 있다. 제약상 활성 성분 및 제약상 허용되는 부형제의 적합한 양은 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물의 젤라틴은 단독으로 또는 조합으로 사용되는 타입 A 젤라틴, 타입 B 젤라틴, 하이드 또는 스킨 젤라틴 (예를 들어, 송아지 스킨, 돼지 스킨) 및/또는 뼈 젤라틴 (예를 들어, 송아지 뼈, 돼지 뼈)을 포함할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 젤라틴은 250 블룸(Bloom) 젤라틴이다. 또 다른 실시양태에서, 하나의 유형의 젤라틴만 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 젤라틴은 적어도 두 유형의 젤라틴의 조합이다. 한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물에서 젤라틴의 양은 건조 캡슐 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 30 wt% 내지 약 85 wt%, 약 30 wt% 내지 약 75 wt%, 약 30 wt% 내지 약 65 wt%, 약 30 wt% 내지 약 55 wt%, 약 30 wt% 내지 약 40 wt%, 약 40 wt% 내지 약 80 wt%, 약 45 wt% 내지 약 65 wt%, 약 45 wt% 내지 약 75 wt%, 또는 약 50 wt% 내지 약 70 wt%, 또는 그 안의 임의의 단일 값 또는 하위범위이다.

하나의 실시양태에서, pH 의존성 캡슐 쉘 조성물은 덱스트로스를 포함한다. 한 실시양태에서, pH 의존성 캡슐 쉘 조성물에서 덱스트로스의 양은 건조 캡슐 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 0.001 wt% 내지 약 1.0 wt%, 약 0.002 wt% 내지 약 0.008 wt%, 약 0.005 wt% 또는 약 0.01 wt% 내지 약 4 wt%, 약 0.1 wt% 또는 약 0.15 wt% 내지 약 3 wt%, 약 0.1 wt% 내지 약 1 wt%, 약 0.1 또는 약 0.15 wt% 또는 약 0.2 wt% 또는 약 0.25 wt% 내지 약 2 wt%, 약 0.1 wt% 내지 약 0.2 wt%, 약 0.1 wt% 내지 약 0.4 wt%, 또는 그 안의 임의의 단일 값 또는 하위범위이다. 젤 강도에서의 잠재적인 감소를 완화하기 위해 덱스트로스를 지연 방출 캡슐 쉘에 첨가할 수 있다. 제한하는 것으로 해석되지 않고, 덱스트로스는 쉘 조성물의 젤라틴과 상호작용하여 젤라틴이 가교되게 하는 것으로 여겨진다. 쉘 조성물의 용해 특성에 미치는 덱스트로스의 양의 영향은 실시예에 추가로 예시되어 있다. pH 의존성 쉘 조성물에서의 덱스트로스의 농도는 젤 강도를 개선하는 유효량일 수 있지만 캡슐의 밀봉 또는 제조성 또는 제품 성능을 방해할 정도로 높지 않다.

일부 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 펙틴, 예를 들어, 저 메톡실 펙틴을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 펙틴은 50보다 낮은 에스테르화도를 갖는 저 메틸에스테르 (LM) 펙틴이다. 일부 실시양태에서, 펙틴은 아미드화 펙틴이다. 다른 실시양태에서, 저 메톡실 (LM) 펙틴은 비-아미드화 펙틴이다. 특정 실시양태에서, 펙틴은 아미드화 펙틴 및 비-아미드화 펙틴의 조합이다. 펙틴의 첨가는 투여 형태의 pH 의존성 특성에 기여한다.

투여 형태에서의 너무 많은 펙틴은 소프트젤 캡슐의 젤 강도를 감소시킬 수 있고 이것은 결과적으로 소프트젤 캡슐의 밀봉성에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. pH 의존성 쉘 조성물에서의 너무 많은 펙틴은 또한 쉘 조성물의 점도를 증가시켜, 제조 관점에서 가공하는 것을 어렵게 또는 불가능하게 만들 수 있다.

따라서, 지연 방출 투여 형태를 형성하기에 충분히 높고 동시에 젤 강도의 감소를 완화하고 점도 증가를 완화하기에 충분히 낮은 농도로 펙틴을 투여 형태에 첨가할 수 있다.

한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물에서 펙틴의 양은 건조 캡슐 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 2 wt% 내지 약 20 wt%, 약 3 wt% 내지 약 15 wt%, 약 3 wt% 내지 약 5.5 wt%, 약 4 wt% 내지 약 11 wt%, 약 7 wt% 내지 약 12 wt%, 약 8 wt% 내지 약 13 wt%, 또는 약 5 wt% 내지 약 10 wt%, 또는 그 안의 임의의 단일 값 또는 하위범위이다.

pH 의존성 쉘 조성물에 혼입된 펙틴의 에스테르화도는 약 50% 미만일 수 있거나, 또는 약 10% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 40%, 또는 약 25% 내지 약 35%의 범위일 수 있다. 또한, 펙틴은 아미드화 또는 비-아미드화될 수 있다.

특정 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 안정화제 및/또는 젤란 검을 포함하는 결합제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 펙틴 대 안정화제 및/또는 결합제 (예를 들어, 젤란 검)의 비는 약 1:10 내지 약 50:1; 약 1:5 내지 약 40:1; 약 1:1 내지 약 25:1 또는 약 10:1 내지 약 24:1이다.

특정 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물에서 안정화제 및/또는 결합제 (예를 들어, 젤란 검)의 양은 건조 캡슐 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 0.05 wt% 내지 약 5 wt%, 약 0.1 wt% 내지 약 3 wt%, 또는 약 0.2 wt% 내지 약 2 wt%의 안정화제 및/또는 결합제 (예를 들어, 젤란 검), 또는 그 안의 임의의 단일 값 또는 하위범위이다.

특정 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 약 20,000 cPs, 약 30,000 cPs, 약 40,000 cPs, 약 50,000 cPs, 약 60,000 cPs, 또는 약 70,000 cPs 중 임의의 것 내지 약 80,000 cPs, 약 90,000 cPs, 약 100,000 cPs, 약 110,000 cPs, 약 120,000 cPs, 약 130,000 cPs, 약 140,000 cPs, 또는 약 150,000 cPs 중 임의의 것의 범위, 또는 그 안의 임의의 하위범위 또는 단일 값의 점도를 가질 수 있다. 하나의 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 약 100,000 cPs 내지 약 130,000 cPs, 또는 약 110,000 cPs 내지 약 125,000 cPs, 또는 약 115,000 cPs, 또는 약 120,000 cPs 범위의 점도를 갖는다. 점도는 도 1과 관련된 실시예에서 추가로 상세히 기재된 바와 같이 60 ℃에서 레오미터를 사용하여 측정된다. (예를 들어, 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물 중 임의의 것의) 젤 덩어리 샘플을 60 ℃에서 유지되는, 레오미터의 플랫폼 상에 로딩한다. 고정된 전단 속도를 제공하기 위해 디스크는 특정 속도로 회전한다. 전단 응력 및 전단 속도를 측정함으로써 점도가 얻어진다.

특정 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 최대 약 24 시간, 최대 약 48 시간, 최대 약 72 시간, 최대 약 96 시간, 또는 최대 약 1 주일 동안 열 속에서 노화된 후에도 제조성에 적합한 점도를 유지할 수 있다. 특정 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물의 점도는 (최대 약 24 시간, 최대 약 48 시간, 최대 약 72 시간, 최대 약 96 시간, 또는 최대 약 1 주일 동안) 열 속에서 노화 후 (노화 이전의 조성물의 점도 값에서) 최대 약 80%, 최대 약 70%, 최대 약 60%, 최대 약 50%, 최대 약 40%, 최대 약 35%, 또는 최대 약 30%만큼 감소할 수 있다.

한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물의 가소제는 글리세롤, 글리세린, 소르비톨 및 그의 조합을 포함할 수 있다. 다른 적합한 가소제는 당 알콜 가소제 예컨대 이소말트, 말티톨, 자일리톨, 에리트리톨, 아도니톨, 둘시톨, 펜타에리트리톨, 또는 만니톨; 또는 폴리올 가소제 예컨대 디글리세린, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 최대 10,000 MW, 네오펜틸 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 2-메틸-1,3-프로판디올, 트리메틸올프로판, 폴리에테르 폴리올, 에탄올 아민; 및 그의 혼합물을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 다른 예시적인 가소제는, 비제한적으로, 저분자량 중합체, 올리고머, 공중합체, 오일, 작은 유기 분자, 지방족 히드록실을 갖는 저분자량 폴리올, 에스테르형 가소제, 글리콜 에테르, 폴리프로필렌 글리콜), 다중-블록 중합체, 단일 블록 중합체, 시트레이트 에스테르형 가소제, 및 트리아세틴을 또한 포함할 수 있다. 이러한 가소제는 1,2-부틸렌 글리콜, 2,3-부틸렌 글리콜, 스티렌 글리콜, 모노프로필렌 글리콜 모노이소프로필 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 소르비톨 락테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, 에틸 글리콜레이트, 디부틸 세바케이트, 아세틸트리부틸시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 80, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 알릴 글리콜레이트, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다.

한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물에서 가소제의 양은 건조 캡슐 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 15 wt% 내지 약 45 wt%, 약 15 wt% 내지 약 40 wt%, 약 18 wt% 내지 약 45 wt%, 약 18 wt% 내지 약 42 wt%, 약 20 wt% 내지 약 35 wt%, 약 25 wt% 내지 약 30 wt%, 또는 그 안의 임의의 단일 값, 또는 하위범위이다.

특정 실시양태에서, 다양한 성분 (예를 들어, 펙틴, 덱스트로스, 젤라틴, 가소제)의 양 및 다양한 성분의 비는 다양한 pH 범위에 걸쳐 소프트젤 캡슐의 용해 및/또는 붕해 특성을 제어하도록 조정된다.

예를 들어, pH 의존성 쉘 조성물에서 젤라틴 대 펙틴 w:w 비는 약 2:1, 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 6:1, 약 7:1, 약 8:1, 또는 약 9:1 중 임의의 것 내지 약 10:1, 약 11:1, 약 12:1, 약 13:1, 약 14:1, 약 15:1, 약 16:1, 약 17:1, 약 18:1, 약 19:1, 또는 약 20:1 중 임의의 것의 범위, 또는 그 안의 임의의 하위범위 또는 단일 값일 수 있다. 특정 실시양태에서, 더 낮은 젤라틴 대 펙틴 w:w 비는 산성 매질 (예를 들어, 임의적으로 펩신을 포함하는 0.1N HCl)에서 더 안정적인 (용해된다고 하더라도 더 느리게 용해되는) pH 의존성 쉘 조성물을 제공하고, 한편 더 높은 젤라틴 대 펙틴 w:w 비는 산성 매질 (예를 들어, 임의적으로 펩신을 포함하는 0.1N HCl)에서 덜 안정적인 (더 빠르게 용해되는) pH 의존성 쉘 조성물을 제공한다. 젤라틴 대 펙틴 w:w 비는 산성 매질에서 소프트젤 캡슐에 대해 특정 용해 시간 (예를 들어, 약 10 분, 약 15 분, 약 30 분, 약 45 분, 약 60 분, 약 90 분 등)을 달성하도록 조정될 수 있다.

pH 의존성 쉘 조성물에서 젤라틴 대 가소제 w:w 비는 특정 캡슐 경도 수준을 달성하도록 또한 조정될 수 있고 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 약 2:1 내지 약 1:2, 약 1:1의 범위, 또는 그 안의 임의의 단일 비 값 또는 하위범위일 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물은 약 5 N, 약 6 N, 약 7 N, 약 8 N, 약 9 N, 또는 약 10 N 중 임의의 것 내지 약 11 N, 약 12 N, 약 13 N, 약 14 N, 또는 약 15 N 중 임의의 것 범위의 경도를 가질 수 있다. 캡슐 경도는 경도 시험기를 사용하여 결정된다. 캡슐 2.0 mm 변형을 일으키는데 필요한 뉴턴 단위의 힘을 캡슐 경도로서 정의한다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물은 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 또는 약 10% 중 임의의 것 내지 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 또는 약 15% 중 임의의 것 범위의 쉘 수분을 가질 수 있다. 쉘 수분은 건조 방법으로 손실에 의해 결정된다. 1 내지 2 그램의 pH 의존성 캡슐 쉘 조성물 샘플을 17 시간 동안 105 ℃ 오븐에 넣는다. 샘플의 초기 중량을 기록한다. 105 ℃에서 17 시간 동안 오븐에서 샘플을 건조시킨 후, 샘플의 최종 중량을 기록한다. 하기 방정식에 따라 계산된 중량 손실의 백분율을 쉘 수분으로서 정의한다:

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물은 약 25%, 약 28%, 약 30%, 약 32%, 약 34%, 또는 약 35% 중 임의의 것 내지 약 38%, 약 40%, 약 42%, 약 45%, 또는 약 50% 중 임의의 것 범위의 평형 상대 습도를 가질 수 있다. 평형 상대 습도 (%)는 캡슐이 일정한 총 중량을 유지하는 습도 조건으로서 정의된다. 이는 포화 염 용액을 사용하여 일정한 습도에서 유지되는 환경 챔버를 사용하여 결정된다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물은 약 50 kg, 약 60 kg, 약 70 kg, 약 80 kg, 또는 약 90 kg 중 임의의 것 내지 약 100 kg, 약 110 kg, 약 120 kg, 약 130 kg, 약 140 kg, 또는 약 150 kg 중 임의의 것 범위의 파열 강도를 가질 수 있다. 파열 강도는 텍스처 분석기를 사용하여 결정된다. 텍스처 분석기는 캡슐이 파열될 때까지 캡슐을 압축하였다. 캡슐 파열을 일으키는데 필요한 킬로그램 단위의 힘을 파열 강도로서 정의한다.

한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 및 pH 의존성 소프트젤 캡슐에는 통상적인 pH 의존성 중합체가 없거나 또는 실질적으로 없을 수 있고/있거나 소프트젤 쉘 위에 pH 의존성 오버코트가 없을 수 있다.

한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 및 pH 의존성 소프트젤 캡슐은 2가 양이온 염, 예컨대 Ca⁺⁺ (예를 들어, CaCl₂) 또는 Mg⁺⁺ (예를 들어, MgCl₂)를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 및 pH 의존성 소프트젤 캡슐에는 2가 양이온 염, 예컨대 Ca⁺⁺ (예를 들어, CaCl₂) 또는 Mg⁺⁺ (예를 들어, MgCl₂)가 없거나 또는 실질적으로 없을 수 있다. 추가 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 다른 성분에 존재할 수 있는 2가 양이온 염의 양 이외에 2가 양이온 염, 예컨대 Ca⁺⁺ (예를 들어, CaCl₂) 또는 Mg⁺⁺ (예를 들어, MgCl₂)의 첨가 단계를 포함하지 않을 수 있다.

한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 추가적인 제제 예컨대 안정화제 또는 결합제 (예를 들어, 젤란 검), 착색제, 향미제, 감미제, 충전제, 항산화제, 희석제, pH 조절제 또는 다른 제약상 허용되는 부형제 또는 첨가제 예컨대 합성 염료 및 미네랄 산화물을 임의적으로 포함할 수 있다.

예시적인 적합한 착색제는 예를 들어, 백색, 흑색, 황색, 청색, 녹색, 분홍색, 적색, 주황색, 보라색, 남색, 및 갈색과 같은 색상을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 구체적 실시양태에서, 투여 형태의 색상은 그 안에 함유된 내용물 (예를 들어, 하나 이상의 활성 성분)을 나타낼 수 있다.

예시적인 적합한 향미제는 종종 에탄올 또는 물과 같은 용매를 사용함으로써, 원료, 예를 들어, 동물 또는 식물 재료의 일부를 추출하는 것에 의해 수득된 "향미 추출물"; 꽃, 열매, 뿌리 등으로부터 또는 전체 식물로부터 에센셜 오일을 추출하는 것에 의해 수득된 천연 에센스를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

투여 형태에 존재할 수 있는 추가의 예시적인 향미제는 멘톨, 스피어민트, 및 계피와 같은 구취 청향 화합물, 커피 열매, 과일 향미 (예를 들어, 체리, 오렌지, 포도 등)와 같은 다른 향미 또는 향료, 특히 경구 위생에 사용되는 것들, 뿐만 아니라 4급 암모늄 염기와 같은 치과 및 경구 세정에 사용되는 활성물을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 향미의 효과는 타르타르산, 시트르산, 바닐린 등과 같은 향미 증진제를 사용하여 강화될 수 있다.

예시적인 감미제는 하나 이상의 인공 감미료, 하나 이상의 천연 감미료, 또는 그의 조합을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 인공 감미료는, 예를 들어, 아세설팜 및 칼륨 염과 같은 그의 다양한 염 (Sunett®로서 입수가능함), 알리탐, 아스파탐 (NutraSweet® 및 Equal®로서 입수가능함), 아스파탐-아세설팜의 염 (Twinsweet®로서 입수가능함), 네오헤스페리딘 디히드로칼콘, 나린진 디히드로칼콘, 디히드로칼콘 화합물, 네오탐, 소듐 시클라메이트, 사카린 및 나트륨 염과 같은 그의 다양한 염 (Sweet'N Low®로서 입수가능함), 스테비아, 수크랄로스와 같은 수크로스의 클로로 유도체 (Kaltame® 및 Splenda®로서 입수가능함), 및 모그로사이드를 포함한다. 천연 감미료는, 예를 들어, 글루코스, 덱스트로스, 전화 당, 프룩토스, 수크로스, 글리시리진; 모노암모늄 글리시리지네이트 (상표명 MagnaSweet® 하에 판매됨); 스테비아 레바우디아나(Stevia rebaudiana) (스테비오사이드(Stevioside)), 로 한 궈(Lo Han Kuo)와 같은 천연 고강도 감미료, 폴리올 예컨대 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨 등을 포함한다.

일부 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물 및/또는 pH 의존성 소프트젤 캡슐은 산성 매질 (임의적으로 펩신을 포함하는 pH 1.2 (0.1N HCl))에 이어 완충 매질 (임의적으로 판크레아틴을 포함하는 pH 6.8 인산염 완충액)에서 50 rpm의 속도로 패들이 있는 USP 장치 II에서 수행된 붕해/용해 시험으로 시험할 수 있다. 이러한 실시양태에 따른 pH 의존성 소프트젤 캡슐은 산성 매질에서, 적어도 약 10 분, 적어도 약 15 분, 적어도 약 30 분, 적어도 약 1 시간, 적어도 약 2 시간, 적어도 약 3 시간, 적어도 약 4 시간, 또는 적어도 약 5 시간 동안 무손상으로 남아 있을 수 있고, 완충 매질에서 약 60 분 이하, 약 45 분 이하, 약 30 분 이하, 약 20 분 이하, 약 15 분 이하, 약 10 분 이하, 또는 약 5 분 이하로 붕해될 수 있다.

2상 용해/붕해 시험의 완충 매질은 pH 6.8를 갖지만, 약 3.5 이상의 pH를 갖는 완충 매질 (임의적으로 판크레아틴을 포함함)에서도 유사한 용해/붕해 프로파일을 달성할 수 있다는 점에 주목해야 한다. (산성 매질에서) 펩신 및 (완충 매질에서) 판크레아틴의 존재는 약전 방법에 의해 필요하지 않지만 생체내 조건을 더 잘 모방하는 보다 공격적인 환경을 시뮬레이션하기 위해 본원에서 특정 경우에 사용된다는 점에 또한 주목해야 한다.

일부 실시양태에서, 2상 용해/붕해 시험은 총 (산성 매질 및 완충 매질 모두 포함) 약 420 분, 약 360 분, 약 300 분, 약 240 분, 약 210 분, 약 180 분, 약 150 분, 약 120 분, 약 105 분, 약 90 분, 약 75 분, 약 60 분, 약 45 분, 약 30 분, 약 15 분, 약 10 분, 또는 약 5 분 동안 수행될 수 있다.

충전 물질의 캡슐화는 임의의 통상적인 방식으로 달성될 수 있다. 예로서, 회전식 다이 캡슐화를 사용할 수 있다.

한 실시양태에 따르면, pH 의존성 소프트젤 캡슐은 (a) 충전 물질을 제조하는 단계이며, 상기 충전 물질이 적어도 하나의 제약상 활성 성분을 포함하는 것인 단계; 및 (b) pH 의존성 쉘 조성물에 단계 (a)의 충전 물질을 캡슐화하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 단계 (b)에 따른 캡슐화 방법은, 예를 들어, 젤라틴, 덱스트로스, 펙틴 및 임의적으로 가소제를 혼합하는 것에 의해 pH 의존성 쉘 조성물을 제조하는 하위-단계를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 여기서 pH 의존성 쉘 조성물에 추가적인 pH 의존성 중합체 (예컨대 통상적인 pH 의존성 합성 중합체)가 없다.

pH 의존성 쉘 조성물의 리본 두께 (예를 들어 회전식 다이 캡슐화 동안 사용된 바와 같음)는 또한 최종 pH 의존성 소프트젤 캡슐의 pH 의존성 용해 프로파일을 제어하도록 조정될 수 있다. pH 의존성 쉘 조성물의 리본 두께는, 비제한적으로, 약 0.02 인치, 약 0.022 인치, 약 0.024 인치, 약 0.026 인치, 약 0.028 인치, 또는 약 0.030 인치 중 임의의 것 내지 약 0.032 인치, 약 0.034 인치, 약 0.036 인치, 약 0.038 인치, 약 0.04 인치, 약 0.042 인치, 약 0.044 인치, 또는 약 0.050 인치 중 임의의 것의 범위 또는 그 안의 임의의 하위범위 또는 단일 값일 수 있다.

특정 실시양태에서, pH 의존성 소프트젤 캡슐 (예를 들어, 캡슐화 후)은 건조 및 임의적으로 경화될 수 있다. 소프트젤 캡슐의 경화는 약 25 ℃ 내지 약 75 ℃, 약 25 ℃ 내지 약 70 ℃, 약 30 ℃ 내지 약 60 ℃, 또는 약 35 ℃ 내지 50 ℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 경화 온도는 소프트젤 캡슐의 지연 방출 특성을 향상시킬 만큼 충분히 높아야 하지만 소프트젤 캡슐을 용융시킬 정도로 높진 않아야 한다.

경화의 지속시간은 약 12 시간 내지 약 168 시간, 약 18 시간 내지 약 120 시간, 약 24 시간 내지 약 72 시간, 약 24 시간, 약 48 시간, 약 72 시간의 범위, 또는 그 안의 임의의 하위범위 또는 단일 값일 수 있다. 한 실시양태에서, 소프트젤 캡슐의 경화는 약 40 ℃의 온도에서 약 24 시간 동안 수행할 수 있다. 한 실시양태에서, 소프트젤 캡슐의 경화는 약 40 ℃의 온도에서 약 48 시간 동안 수행할 수 있다. 한 실시양태에서, 소프트젤 캡슐의 경화는 약 40 ℃의 온도에서 약 72 시간 동안 수행할 수 있다. 특정 실시양태에서, 경화는 공기 중에서 (질소 또는 산소의 함량 또는 습도에 대한 임의의 특정 제어 없이) 일어날 수 있다. 특정 실시양태에서, 경화는 불활성 조건 하에 (예를 들어, 질소에서) 일어날 수 있다.

한 실시양태에서, pH 의존성 소프트젤 캡슐을 제조하는 방법은 a) 본원에 기재된 임의의 충전 물질을 제조하는 것; b) 본원에 기재된 임의의 pH 의존성 쉘 조성물에 단계 a)로부터의 충전 물질을 (예를 들어, 회전식 다이 캡슐화를 통해) 캡슐화하는 것; c) (예를 들어, 텀블 건조 또는 텀블링 없이 바스켓에서 규칙적인 건조에 의해) 캡슐화된 pH 의존성 소프트젤 캡슐을 건조시키는 것; 및 임의적으로 d) 본원에 기재된 임의의 경화 조건에 따라 pH 의존성 소프트젤 캡슐을 경화시키는 것을 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이들로 이루어진다.

특정 실시양태에서, 건조는 약 5% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 30%, 또는 약 15% 내지 약 25%의 상대 습도에서 약 10 ℃ 내지 약 50 ℃, 약 15 ℃ 내지 약 40 ℃, 또는 약 20 ℃ 내지 약 35 ℃에서 수행한다.

특정 실시양태에서, 건조 및 경화에 대한 언급은 여기서 구별되어야 한다. 본원에 기재된 지연 방출 소프트젤 캡슐을 건조시키는 목적은 캡슐화 직후 지연 방출 소프트젤 캡슐로부터 과잉 물을 제거하는 것이다. 그래서, 캡슐은 물리적으로 안정적일 것이다. 본원에 기재된 지연 방출 소프트젤 캡슐을 경화시키는 목적은 지연 방출 소프트젤 캡슐의 지연 방출 특성을 향상시키는 것이다. 따라서, 건조 단계의 존재는 경화 단계와 동일하지 않고 유사하게 경화 단계의 존재는 건조 단계와 동일하지 않다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물을 갖는 지연 방출 소프트젤 캡슐은 화학적으로 그리고 물리적으로 안정적이다.

예를 들어, 이들의 화학적 안정성은 충전 물질에서의 활성제의 함량 (예를 들어, 충전 물질이 어류 오일을 포함하는 경우 어류 오일 성분의 함량)에 의해 입증될 수 있다. 특정 실시양태에서, 충전 물질 성분의 함량은 저장 전 원료와 비교하여 최대 12 개월, 최대 6 개월, 최대 3 개월, 또는 최대 1 개월 동안 (주위 조건에서 또는 40 ℃ 및 75% 상대 습도의 응력이 가해진 조건에서 이러한 지속시간 중 임의의 시간 동안) 저장 후, 실질적으로 유사하다 (또는 사양 내에 있다).

특정 실시양태에서, 지연 방출 소프트젤 캡슐의 물리적 안정성은 산성 매질 및 완충 매질에서 캡슐의 용해 프로파일에 의해 입증될 수 있다. 예를 들어, 산성 매질 및 완충 매질에서 캡슐의 용해 프로파일은 저장 전 캡슐의 용해 프로파일과 비교하여 최대 12 개월, 최대 6 개월, 최대 3 개월, 또는 최대 1 개월 동안 (주위 조건에서 또는 40 ℃ 및 75% 상대 습도의 응력이 가해진 조건에서 이러한 지속시간 중 임의의 시간 동안) 저장 후, 실질적으로 유사하다 (또는 사양 내에 있다).

용어 "실질적으로 유사한"은 상응하는 비교 값의 약 30% 이내, 약 25% 이내, 약 20% 이내, 약 15% 이내, 약 10% 이내, 약 5% 이내, 또는 약 1% 이내인 특정 값을 나타낼 수 있다. 백분율은 비교 값의 액면가를 기준으로 계산된다. 예를 들어, 27 분 내지 33 분의 용해 시간 범위는 30 분의 비교 용해 시간의 10% 이내로 간주될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 본원에 기재된 임의의 지연 방출 소프트젤 캡슐을 안정화하는 방법에 관한 것일 수 있다. 방법은 본원에 기재된 임의의 pH 의존성 쉘 조성물에 본원에 기재된 임의의 충전 물질 (적어도 하나의 활성제를 포함함)을 캡슐화함으로써 (예를 들어, 산화 또는 화학적 분해의 또 다른 잠재적 근원으로부터) 본원에 기재된 임의의 충전 물질을 보호하는 것을 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물은 산성 환경 (예를 들어, 위장 환경)에서 충전 물질의 조기 방출을 거의 또는 전혀 갖지 않는 견고한 지연 방출 소프트젤 캡슐을 생성한다. 예를 들어, 본원에 기재된 지연 방출 소프트젤 캡슐은 최대 약 150 분, 최대 약 120 분, 최대 약 105 분, 최대 약 90 분, 최대 약 75 분, 최대 약 60 분, 최대 약 45 분, 최대 약 30 분, 최대 약 15 분, 최대 약 10 분, 또는 최대 약 5 분 동안 산성 환경에 노출 후 산성 환경에서 충전 물질의 총 중량을 기준으로 최대 약 10 wt%, 최대 약 9 wt%, 최대 약 8 wt%, 최대 약 7 wt%, 최대 약 6 wt%, 최대 약 5 wt%, 최대 약 4 wt%, 최대 약 3 wt%, 최대 약 1 wt%, 또는 0 wt%의 충전 물질을 방출할 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 지연 방출 소프트젤 캡슐 (즉, pH 의존성 쉘 조성물로 캡슐화된 것)의 경화는 산성 환경에서 임의의 양의 조기 방출을 나타내는 캡슐의 수를 감소시키거나 또는 없앨 수 있다. 예를 들어, 산성 환경에서 조기 방출을 나타내는 경화된 캡슐의 수는 (최대 약 150 분, 최대 약 120 분, 최대 약 105 분, 최대 약 90 분, 최대 약 75 분, 최대 약 60 분, 최대 약 45 분, 최대 약 30 분, 최대 약 15 분, 최대 약 10 분, 또는 최대 약 5 분 동안 산성 환경에 노출 후) 배치에서의 캡슐의 총수의 최대 약 30%, 최대 약 25%, 최대 약 20%, 최대 약 15%, 최대 약 10%, 최대 약 5%, 최대 약 3%, 최대 약 2%, 최대 약 1%, 또는 0%일 수 있다.

비교하면, 경화 없이, (최대 약 150 분, 최대 약 120 분, 최대 약 105 분, 최대 약 90 분, 최대 약 75 분, 최대 약 60 분, 최대 약 45 분, 최대 약 30 분, 최대 약 15 분, 최대 약 10 분, 또는 최대 약 5 분 동안 산성 환경에 노출 후) 산성 환경에서 조기 방출을 나타내는 (동일한 조성물을 갖는) 캡슐의 수는 배치에서의 캡슐의 총수의 약 2% 초과, 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 15% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 또는 약 90% 초과일 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 지연 방출 소프트젤 캡슐 (즉, pH 의존성 쉘 조성물로 캡슐화된 것)의 경화는 (예를 들어, 최대 약 150 분, 최대 약 120 분, 최대 약 105 분, 최대 약 90 분, 최대 약 75 분, 최대 약 60 분, 최대 약 45 분, 최대 약 30 분, 최대 약 15 분, 최대 약 10 분, 또는 최대 약 5 분 동안 산성 환경에 노출 후) 산성 환경에서 일부 조기 방출을 나타내는 캡슐로부터 방출되는 충전 물질의 양을 감소시키거나 또는 없앨 수 있다.

예를 들어, (예를 들어, 최대 약 150 분, 최대 약 120 분, 최대 약 105 분, 최대 약 90 분, 최대 약 75 분, 최대 약 60 분, 최대 약 45 분, 최대 약 30 분, 최대 약 15 분, 최대 약 10 분, 또는 최대 약 5 분 동안 산성 환경에 노출 후) 산성 환경에서 일부 조기 방출을 나타내는 경화된 캡슐로부터 방출되는 충전 물질의 양은 캡슐에서의 충전 물질의 총 중량의 최대 약 5 wt%, 최대 약 4 wt%, 최대 약 3 wt%, 최대 약 2 wt%, 최대 약 1 wt%, 또는 0%일 수 있다.

비교하면, 경화 없이, (예를 들어, 최대 약 150 분, 최대 약 120 분, 최대 약 105 분, 최대 약 90 분, 최대 약 75 분, 최대 약 60 분, 최대 약 45 분, 최대 약 30 분, 최대 약 15 분, 최대 약 10 분, 또는 최대 약 5 분 동안 산성 환경에 노출 후) 산성 환경에서 조기 방출을 나타내는 (동일한 조성물을 갖는) 캡슐로부터 방출되는 충전 물질의 양은 캡슐에서의 충전 물질의 총 중량의 약 1 wt% 초과, 약 2 wt% 초과, 약 3 wt% 초과, 약 4 wt% 초과, 약 5 wt% 초과, 약 6 wt% 초과, 약 7 wt% 초과, 약 8 wt% 초과, 약 9 wt% 초과, 약 10 wt% 초과, 약 15 wt% 초과, 또는 약 20 wt% 초과일 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물은 산성 환경 (예를 들어, 위장 환경 또는 시뮬레이션된 위액과 같은 시뮬레이션된 위장 환경, 임의적으로 펩신을 포함하는 0.1N HCl)에서 적어도 약 10 분, 적어도 약 15 분, 적어도 약 30 분, 적어도 약 1 시간, 적어도 약 2 시간, 적어도 약 3 시간, 적어도 약 4 시간, 또는 적어도 약 5 시간 동안 무손상으로 남아 있지만 약 3.5 이상의 pH에서 (예를 들어, 십이지장 영역에서 및/또는 장 또는 그의 시뮬레이션된 환경, 예컨대 임의적으로 판크레아틴을 포함하는 pH 6.8 완충 매질에서) 최대 약 5 분, 최대 약 10 분, 최대 약 15 분, 최대 약 20 분, 최대 약 25 분, 최대 약 30 분, 최대 약 35 분, 최대 약 40 분, 최대 약 45 분, 또는 최대 약 60 분에 충전 물질의 총 중량을 기준으로 적어도 약 50 wt%, 적어도 약 60 wt%, 적어도 약 70 wt%, 적어도 약 80 wt%, 적어도 약 90 wt%, 적어도 약 95 wt%, 적어도 약 96 wt%, 적어도 약 97 wt%, 적어도 약 98 wt%, 또는 적어도 약 98 wt%의 충전 물질을 방출하는 견고한 지연 방출 소프트젤 캡슐을 생성한다.

한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 (a) 젤라틴, (b) 덱스트로스, (c) pH 의존성 중합체 (예를 들어, 펙틴 예컨대 저 메톡실 펙틴), (d) 가소제 (예를 들어, 글리세린, 소르비톨, 및 그의 조합), 및 임의적으로 (e) 안정화제 및/또는 결합제 (예를 들어, 젤란 검)를 포함한다. 이들 성분의 양 및 wt:wt 비는 상기 본원에 기재된 임의의 값 또는 범위에 따를 수 있다.

한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 (a) 젤라틴, (b) 덱스트로스, (c) pH 의존성 중합체 (예를 들어, 펙틴 예컨대 저 메톡시 펙틴), (d) 가소제 (예를 들어, 글리세린, 소르비톨, 젤란 검, 및 그의 조합), 및 임의적으로 (e) 안정화제 및/또는 결합제 (예를 들어, 젤란 검)로 본질적으로 이루어진다. 이들 성분의 양 및 wt:wt 비는 상기 본원에 기재된 임의의 값 또는 범위에 따를 수 있다.

한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 (a) 젤라틴, (b) 덱스트로스, (c) pH 의존성 중합체 (예를 들어, 펙틴 예컨대 저 메톡실 펙틴), (d) 가소제 (예를 들어, 글리세린, 소르비톨, 젤란 검, 및 그의 조합), 및 임의적으로 (e) 안정화제 및/또는 결합제 (예를 들어, 젤란 검)로 이루어진다. 이들 성분의 양 및 wt:wt 비는 상기 본원에 기재된 임의의 값 또는 범위에 따를 수 있다.

한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 (a) 약 30 wt% 내지 약 85 wt%, 약 30 wt% 내지 약 75 wt%, 약 30 wt% 내지 약 65 wt%, 약 30 wt% 내지 약 55 wt%, 약 30 wt% 내지 약 40 wt%, 약 40 wt% 내지 약 80 wt%, 약 45 wt% 내지 약 65 wt%, 약 45 wt% 내지 약 75 wt%, 또는 약 50 wt% 내지 약 70 wt% 젤라틴, (b) 약 0.01 wt% 내지 약 4 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 3 wt%, 약 0.2 wt% 내지 약 2 wt%, 또는 약 0.01 wt% 내지 약 0.1 wt%, 또는 약 0.05 wt% 내지 약 0.5 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 0.2 wt% 덱스트로스, (c) 약 2 wt% 내지 약 20 wt%, 약 3 wt% 내지 약 15 wt%, 약 7 wt% 내지 약 15 wt%, 약 3 wt% 내지 약 5.5 wt%, 또는 약 7 wt% 내지 약 12 wt%의 pH 의존성 중합체 (예를 들어, 펙틴 예컨대 저 메톡시 펙틴), (d) 약 15 wt% 내지 약 45 wt%, 약 15 wt% 내지 약 40 wt%, 약 20 wt% 내지 약 35 wt%, 또는 약 25 wt% 내지 약 30 wt%의 가소제, 및 임의적으로 (e) 약 0.05 wt% 내지 약 5 wt%, 약 0.1 wt% 내지 약 3 wt%, 또는 약 0.2 wt% 내지 약 2 wt%의 안정화제 및/또는 결합제 (예를 들어, 젤란 검)를 포함한다. 모든 wt%는 건조 pH 의존성 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.

한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 (a) 약 30 wt% 내지 약 85 wt%, 약 30 wt% 내지 약 75 wt%, 약 30 wt% 내지 약 65 wt%, 약 30 wt% 내지 약 55 wt%, 약 30 wt% 내지 약 40 wt%, 약 40 wt% 내지 약 80 wt%, 약 45 wt% 내지 약 65 wt%, 약 45 wt% 내지 약 75 wt%, 또는 약 50 wt% 내지 약 70 wt% 젤라틴, (b) 약 0.01 wt% 내지 약 4 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 3 wt%, 또는 약 0.2 wt% 내지 약 2 wt%, 또는 약 0.01 wt% 내지 약 0.1 wt%, 또는 약 0.05 wt% 내지 약 0.5 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 0.2 wt% 덱스트로스, (c) 약 2 wt% 내지 약 20 wt%, 약 3 wt% 내지 약 15 wt%, 약 7 wt% 내지 약 15 wt%, 또는 약 3 wt% 내지 약 5.5 wt%, 또는 약 7 wt% 내지 약 12 wt%의 pH 의존성 중합체 (예를 들어, 펙틴 예컨대 저 메톡시 펙틴), (d) 약 15 wt% 내지 약 45 wt%, 약 15 wt% 내지 약 40 wt%, 약 20 wt% 내지 약 35 wt%, 또는 약 25 wt% 내지 약 30 wt%의 가소제, 및 임의적으로 (e) 약 0.05 wt% 내지 약 5 wt%, 약 0.1 wt% 내지 약 3 wt%, 또는 약 0.2 wt% 내지 약 2 wt%의 안정화제 및/또는 결합제 (예를 들어, 젤란 검)로 본질적으로 이루어진다. 모든 wt%는 건조 pH 의존성 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.

한 실시양태에서, pH 의존성 쉘 조성물은 (a) 약 30 wt% 내지 약 85 wt%, 약 30 wt% 내지 약 75 wt%, 약 30 wt% 내지 약 65 wt%, 약 30 wt% 내지 약 55 wt%, 약 30 wt% 내지 약 40 wt%, 약 40 wt% 내지 약 80 wt%, 약 45 wt% 내지 약 65 wt%, 약 45 wt% 내지 약 75 wt%, 또는 약 50 wt% 내지 약 70 wt% 젤라틴, (b) 약 0.01 wt% 내지 약 4 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 3 wt%, 또는 약 0.2 wt% 내지 약 2 wt%, 또는 약 0.01 wt% 내지 약 0.1 wt%, 또는 약 0.05 wt% 내지 약 0.5 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 0.2 wt% 덱스트로스, (c) 약 2 wt% 내지 약 20 wt%, 약 3 wt% 내지 약 15 wt%, 약 7 wt% 내지 약 15 wt%, 또는 약 3 wt% 내지 약 5.5 wt%, 또는 약 7 wt% 내지 약 12 wt%의 pH 의존성 중합체 (예를 들어, 펙틴 예컨대 저 메톡시 펙틴), (d) 약 15 wt% 내지 약 45 wt%, 약 15 wt% 내지 약 40 wt%, 약 20 wt% 내지 약 35 wt%, 또는 약 25 wt% 내지 약 30 wt%의 가소제, 및 임의적으로 (e) 약 0.05 wt% 내지 약 5 wt%, 약 0.1 wt% 내지 약 3 wt%, 또는 약 0.2 wt% 내지 약 2 wt%의 안정화제 및/또는 결합제 (예를 들어, 젤란 검)로 이루어진다. 모든 wt%는 건조 pH 의존성 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.

실시예

본 발명의 구체적 실시양태는 이제 하기 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 이들 실시예는 본 발명을 예시하는 것을 통해서만 개시되고 어떤 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다.

실시예 1 - 조성물의 제조에 미치는 덱스트로스 농도의 영향

조성물의 제조성에 미치는 덱스트로스 농도의 영향을 연구하기 위해 다양한 농도의 덱스트로스를 갖는 pH 의존성 쉘 조성물을 제조하였다. pH 의존성 쉘 조성물은 표 1에 제시되어 있다.

표 1 - 건조 쉘 조성물

pH 6.8에서 파열 시간에 미치는 pH 의존성 쉘 조성물에서의 다양한 양의 덱스트로스의 영향은 표 2에 있다.

표 2

덱스트로스는 환원당이며 젤라틴을 가교시킴으로써 젤라틴과 상호작용하는 것으로 여겨진다. 젤라틴이 가교된 경우, 그의 용해도는 감소된다. 덱스트로스는 산성 매질에서 펙틴 소프트젤 캡슐을 안정화하는 것 (즉, 누출을 감소시키는 것)으로 나타났다. 덱스트로스는 또한 pH 6.8 인산염 완충액에서 방출되는 활성제 (비타민, 미네랄, 보충제, 또는 제약 성분)의 양에 기여할 수 있다. 표 2에 나타난 바와 같이, 일부 캡슐 (예를 들어, 그룹 2, 3, 및 4)은 pH 6.8 인산염 완충액에서 60 분 동안 파열되지 않았다.

실시예 2 - 캡슐 방출 특성에 미치는 경화의 영향

캡슐의 방출 특성에 미치는 경화의 영향을 연구하기 위해 pH 의존성 쉘 조성물을 제조하였다. pH 의존성 쉘 조성물은 표 3에 제시되어 있다.

표 3 - 건조 캡슐 쉘에서의 젤 덩어리 제형 (wt%)

기존의 상업적 제품은 다수의 캡슐에서의 조기 방출, 조기 방출되는 충전 물질의 증가된 양, 및 일부 경우에는 거의 100 wt%의 충전 물질이 산성 매질에서 10 분 지속시간 이내에 방출된 것을 나타낸다.

코팅된 소프트젤 캡슐이 고려되었지만 이들은 (약 60 분보다 긴 그리고 일부 경우에는 120 분만큼 오랜) 연장된 지속시간 동안 완충 매질에서 용해되지 않았다. 완충 매질에서의 긴 용해는 코팅된 소프트젤 캡슐이 생체이용가능하지 않을 것임을 시사하는 것으로 여겨졌다. 이것은 2단계 제조 공정의 도전과 함께 별도의 코팅 없이 지연 방출 소프트젤 캡슐을 형성하기 위해 pH 의존성 쉘 조성물의 탐색을 촉진하였다.

표 3에 제시된 pH 의존성 쉘 조성물을 사용하여 조기 방출의 발생 및 조기에 방출되는 충전 물질의 양을 (기존의 상업적 제품에 비해) 어느 정도까지 감소시킨 펙틴 소프트젤을 형성하였다.

그러나, 경화 전에, 각 로트의 소프트젤 캡슐의 상당한 분획은 표 3에서 "경화 전에 조기 방출을 갖는 % 캡슐"로 요약된 바와 같이, 산성 환경 (예를 들어, 0.1N HCl)에서 충전 물질의 일부 조기 방출을 여전히 계속해서 나타냈다. 각 로트로부터 약 60 내지 약 72개 캡슐을 시험하여 경화 전에 조기 방출을 갖는 % 캡슐을 평가하였다.

특정 실시양태에서, 경화 전에, 약 10 wt%의 충전 물질이 조기 방출을 갖는 캡슐로부터 방출되었다. 특정 실시양태에서, 경화 전에, 10 wt% 초과의 충전 물질 또는 10 wt% 미만의 충전 물질이 조기 방출을 갖는 캡슐로부터 방출되었다.

후속 실시예에서 보여질 바와 같이, 경화는 조기 방출의 발생, 조기 방출의 발생시 방출되는 충전 물질의 양을 감소시켰고, 일부 경우에는 조기 방출을 완전히 없앴다.

펙틴 소프트젤 캡슐을 경화시켜 산성 환경 (예를 들어, 0.1N HCl)에서의 그의 안정성을 향상시켰다. 펙틴 소프트젤을 카톤 (벌크용) 또는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 병에 포장하여 40 ℃로 가열된 오븐에 넣었다. 습도 조절장치를 사용하지 않았다. 샘플 전체에서 유일한 변수는 경화 시간이었다. 로트 1, 2, 및 3의 경화 연구 결과는 하기 표 4에 요약되어 있다.

표 4 - 경화 연구의 결과

코팅되지 않은 장용성 소프트젤에 적용가능한 2단계 장용성 용해 시험에 대한 USP 장용성 시험 방법에 따라 경화 후 용해를 평가하였다. 달리 명시되지 않는 한, 본 출원 전반에 걸쳐 모든 용해/붕해/파열 결과 및/또는 특성에 대한 산성 매질, 완충 매질, 장치, 및 용해 시험 조건은 2단계 장용성 용해 시험에 대해 본원에 기재된 바와 같았다.

37 ℃에서 50 rpm의 패들 속도로 패들이 있는 USP 장치 II를 사용하였다. 산성 단계 매질은 0.1N HCl이었다. 완충 단계 매질은 pH 6.8 인산염 완충액이었다. 비타민 미네랄 보충제 및/또는 기능식품 제품의 경우, 장용성 캡슐은 첫 번째 단계를 통과하기 위해 산성 매질에서 적어도 60 분 동안 무손상으로 남아 있어야 하고 두 번째 단계를 통과하기 위해 완충 단계 매질에서 45 분 이내에 파열되어야 한다. 제약 제품의 경우, 장용성 캡슐은 첫 번째 단계를 통과하기 위해 산성 매질에서 적어도 120 분 동안 무손상으로 남아 있어야 하고 두 번째 단계를 통과하기 위해 완충 단계 매질에서 45 분 이내에 파열되어야 한다.

소프트젤 캡슐의 경화를 24 시간, 48 시간, 72 시간, 120 시간, 168 시간, 및 288 시간에 평가하였다. 그러나 본원에서는 최대 72 시간까지의 데이터만 제시되어 있다.

표 5는 2 시간이 끝날 때 USP 장용성 시험 기준에 따라 산성 매질에서, 경화 전과 경화 후에 로트 3의 펙틴 소프트젤 캡슐로부터 충전 물질의 조기 방출의 양을 나타낸다. 방출되는 충전 물질의 최대 양은 5%였다. 로트 3의 펙틴 소프트젤 캡슐은 충전 물질에 어류 오일 (도코사헥사엔산 (DHA) 및 에이코사펜타엔산 (EPA)을 포함함)을 포함하였다.

표 5 - 로트 3 - USP 장용성 시험 기준에 따라 산성 매질 (0.1N HCl)에서 조기 방출된 충전 물질의 양

경화 데이터는 경화가 산성 매질에서 펙틴 캡슐로부터 충전 물질의 조기 방출을 상당히 감소 또는 제거하여 견고한 장용성 특성을 갖는 캡슐 및 고품질 장용성 제품을 생성한다는 것을 보여주었다.

표 5에서 시험한 모든 펙틴 소프트젤 캡슐은 pH 6.8 완충액에서 15 분 이내에 용해되었다는 점에 주목한다.

실시예 3 - 펩신을 포함하는 시뮬레이션된 위액 (SGF)에서의 장용성 용해 데이터

표 6A에 요약된 젤 덩어리 제형을 갖는, 경화된 펙틴 캡슐에 2단계 장용성 용해 연구를 위해 펩신 (인간의 생체내 조건을 시뮬레이션하기 위해)을 포함하는 SGF (0.1N HCl)를 사용하여 장용성 파열 시험을 실시하였다.

표 6A - 건조 캡슐 쉘에서의 젤 덩어리 제형 (wt%)

표 6B - 펩신을 포함하거나 포함하지 않는 산성 매질에서의 표 6A로부터의 펩신 소프트젤 캡슐의 용해

펩신은 적절한 쉘 조성, 예를 들어, 젤라틴 대 펙틴 비가 사용된 경우 0.1N HCl 매질에서의 펙틴 쉘의 용해에 영향을 미치지 않았다. 표 6A 및 6B에 예시된, 로트 4 및 5에서, 젤라틴 대 펙틴 w:w 비는 7:1이었다. 제한하는 것으로 해석되지 않고, 펙틴 소프트젤은 견고하고 젤라틴-펙틴 네트워크는 효소를 포함하지 않는 약전 방법과 달리 바이오레러번트(Biorelevant) 매질을 나타내는 심지어 펩신이 존재하는 0.1N HCl에서도 120 분 동안 무손상으로 남아 있는 펙틴 소프트젤 캡슐에 의해 입증된 바와 같이 펩신의 영향을 견디기에 충분히 강한 것으로 여겨진다. 따라서, 펙틴 소프트젤 캡슐은 또한 생체내에서 충분히 견고할 것으로 여겨진다.

실시예 4 - 젤라틴 대 펙틴 비를 변경하는 것에 의한 장용성 매질에서의 펙틴 캡슐 파열 시간의 조절

다양한 젤라틴 대 펙틴 비를 갖는 펙틴 소프트젤 캡슐을 제조하였다. 다양한 로트의 조성이 하기 표 7B에 요약되어 있다. 펩신을 포함하는 SGF (0.1N HCl)에서의 펙틴 캡슐의 파열 시간은 하기 표 7A에 요약된 바와 같이, 다양한 젤라틴 대 펙틴 비에 따라 다양하였다.

표 7A

표 7B - 젤라틴-펙틴 비 연구를 위한 건조 쉘 조성에 기초한 젤 덩어리 제형 (wt%)

표 7A로부터의 모든 펙틴 소프트젤 캡슐은 pH 6.8 완충액에서 45 분 이내에 파열되었다. 표 7A는 산성 매질에서의 펙틴 소프트젤 캡슐의 파열 시간이 젤라틴 대 펙틴 비를 변경함으로써 조절될 수 있다는 것을 보여준다.

실시예 5 - 펙틴 소프트젤 캡슐의 장용성 성능에 미치는 소프트젤 리본 두께의 영향

다양한 리본 두께를 갖는 펙틴 소프트젤 캡슐을 제조하였다. 리본 두께를 달리하여 제조된 로트에 대한 건조 pH 의존성 쉘 조성물의 조성은 하기 표 8A에 요약되어 있다. 약 72 내지 96 시간 동안 경화된 후, SGF (0.1N HCl) 및 pH 6.8 완충액에서의 다양한 리본 두께의 펙틴 캡슐의 용해를 평가하였다. 결과는 하기 표 8B에 요약되어 있다.

표 8A - 리본 두께 연구를 위한 건조 쉘 조성에 기초한 젤 덩어리 제형 (wt%)

표 8B - 다양한 리본 두께를 갖는 경화된 소프트젤 펙틴 캡슐의 용해

표 8B에 나타낸 용해 결과는 0.028 인치 내지 0.038 인치 범위의 리본 두께를 갖는 펙틴 소프트젤 캡슐이, 경화 후, 견고한 것으로 나타났고 제약 제품 및 VMS (비타민, 미네랄, 보충제) 제품에 대한 장용성 기준을 충족시키는 것으로 나타났다는 것을 보여준다. 이 두께 범위는 제한적인 것으로 해석되어서는 안 된다. 특정 실시양태에서, 더 두꺼운 리본 또는 더 얇은 리본을 또한 활용할 수 있다.

실시예 6 - 노화시 pH 의존성 쉘 조성물 점도

펙틴 및 젤라틴은 서로 상호작용하여 도 1에 도시된 젤 덩어리 점도의 상당한 증가에 기여하는 네트워크를 형성한다. 펙틴과 젤라틴 사이의 상호작용은 캡슐 쉘 조성물의 지연 방출 특성에 기여하는 것으로 여겨진다. 그러나, 도 1에서 보여지는 바와 같이, pH 의존성 쉘 조성물의 젤 덩어리의 점도는 시간 경과에 따라 감소한다. 점도 및 % 감소율은 하기 표 9에 요약되어 있다.

본 실시예 그리고 설명 전반에 걸쳐 점도는 60 ℃에서 레오미터 (서모 피셔(Thermo Fisher)에 의한 테오스트레스(Theostress) 6000)를 사용하여 측정하였다. 주위 조건에서 시험을 수행하였다. 레오미터의 플랫폼 상에 젤 덩어리 샘플을 로딩하고, 이것을 60 ℃에서 유지하였다. 40 mm 디스크는 고정된 전단 속도를 제공하도록 0.1 Hz의 진동수에서 진동하였다. 전단 응력 및 전단 속도를 측정하여 점도를 얻었다.

표 9 - 노화된 pH 의존성 쉘 조성물의 점도

표 9로부터 알 수 있는 바와 같이, 비-아미드화 펙틴의 점도는 60 ℃에서 48 시간의 노화, 60 ℃에서 72 시간의 노화, 및 60 ℃에서 96 시간의 노화 후, 아미드화 펙틴의 점도에 비해 더 적은 백분율만큼 감소한다.

점도의 감소는 펙틴 및 젤라틴의 분자 쇄 길이의 열 분해에 의해 야기되는 것으로 여겨진다. 이러한 점도 감소에도 불구하고, pH 의존성 쉘 조성물의 젤 덩어리는 60 ℃에서 4 일 동안 조성물을 열 속에서 유지한 후에도 제조성 및 절삭성에 적합한 점도를 유지한다. 또한, 노화된 젤로 제조된 소프트젤 캡슐은 여전히 만족스러운 pH 의존성 지연 방출 특성을 갖는다.

실시예 7 - 펙틴 소프트젤 캡슐의 화학적 안정성

하기 표 10은 주위 조건에서 그리고 40 ℃ 및 75% 상대 습도 (RH)에서 6 개월 동안 저장 후, 본원에 기재된 실시양태에 따라, 펙틴 pH 의존성 쉘 조성물에 캡슐화된 어류 오일의 화학적 안정성을 나타낸다. 허용가능한 캡슐은 EPA TG ≥ 160 mg/g, DHA TG ≥ 100 mg/g, 퍼옥시드 ≤ 5 meq O₂/kg, p-아니시딘 ≤ 20, 0.1N HCl (pH 1.2)에서 120 분 초과의 용해 시간, 및 완충 매질 (pH 6.8 인산염 완충액)에서 최대 45 분의 용해 시간을 가져야 한다. 대조군 (어류 오일 원료), 주위 조건에서 6 개월 동안 저장된 지연 방출 소프트젤 펙틴 캡슐, 및 40 ℃ 및 75% RH에서 6 개월 동안 저장된 지연 방출 펙틴 소프트젤 캡슐에 대한 이들 파라미터의 값은 표 10에 요약되어 있다.

표 10 - 지연 방출 소프트젤 캡슐의 화학적 안정성

가속 안정성 데이터 (표 10에 요약됨)는 원료와 비교하여 (주위 조건에서 뿐만 아니라 40 ℃ 및 75% RH의 응력이 가해진 조건에서) 6 개월 후 퍼옥시드 및 p-아니시딘 값과 EPA 및 DHA 검정에서의 미미한/상당한 유사성으로부터 명백한 바와 같이, 실시양태에 따른 pH 저항성 펙틴 쉘 조성물이 산화로부터 충전 물질 (예를 들어, 어류 오일 구성성분)을 보호했다는 것을 입증한다.

실시예 8 - 발프로산 펙틴 소프트젤 캡슐

하기 표 11A는 T=0에서, 40 ℃ 및 75% 상대 습도 (RH)에서 3 개월 (T=3 개월) 동안 저장 후, 그리고 40 ℃ 및 75% RH에서 6 개월 (T=6 개월) 동안 저장 후, 본원에 기재된 실시양태에 따라, 펙틴 pH 의존성 쉘 조성물 (건조 쉘 조성물의 젤 제형은 표 11B에 요약됨)에 캡슐화된 발프로산의 용해 프로파일의 안정성을 나타낸다. 표 11A에 입증된 바와 같이, 40 ℃ 및 75% RH에서 3 개월 동안 저장 후 그리고 40 ℃ 및 75% RH에서 6 개월 동안 저장 후 pH 의존성 쉘 조성물의 용해 프로파일은 T=0에서의 용해 프로파일과 실질적으로 유사하게 남아 있다.

표 11A - 펙틴 pH 의존성 쉘 조성물에 캡슐화된 발프로산의 용해

표 11B - 건조 캡슐 쉘에서의 젤 덩어리 제형 (wt%)

실시예 9 - 펙틴 소프트젤 캡슐의 물리적 속성

본원에 기재된 pH 의존성 쉘 조성물을 갖는 지연 방출 소프트젤 캡슐은 하기 표 12에 요약된 물리적 속성에 기초하여 입증된 바와 같이 견고하다.

표 12 - 지연 방출 소프트젤 캡슐의 물리적 속성

쉘 수분은 건조 방법으로 손실에 의해 결정되었다. 1 내지 2 그램의 pH 의존성 캡슐 쉘 조성물 샘플을 17 시간 동안 105 ℃ 오븐에 넣었다. 샘플의 초기 중량을 기록하였다. 샘플을 105 ℃에서 17 시간 동안 오븐에서 건조시킨 후, 샘플의 최종 중량을 기록하였다. 하기 방정식에 따라 계산된, 중량 손실의 백분율을 쉘 수분으로서 정의하였다:

캡슐 경도는 경도 시험기를 사용하여 결정하였다. 캡슐 2.0 mm 변형을 일으키는데 필요한 뉴턴 단위의 힘을 캡슐 경도로서 정의하였다.

평형 상대 습도 (%)는 캡슐이 일정한 총 중량을 유지하는 습도 조건으로서 정의하였다. 포화 염 용액을 사용하여 일정한 습도로 유지되는 환경 챔버를 사용하여 결정하였다.

파열 강도는 텍스처 분석기를 사용하여 결정하였다. 텍스처 분석기는 캡슐이 파열될 때까지 캡슐을 압축하였다. 캡슐 파열을 일으키는데 필요한 킬로그램 단위의 힘을 파열 강도로서 정의하였다.

실시예 10 - 펙틴 및 젤란 검 지연 방출 소프트젤 캡슐의 예시적 조성물

펙틴 및 젤란 검의 조합을 포함하는 지연 방출 소프트젤 캡슐을 제조하였다. 건조 쉘 조성물을 기재로 하는 제형은 하기 표 13에 요약되어 있다.

표 13 - 건조 캡슐 쉘에서의 젤 덩어리 제형 (wt%)

설명의 단순화를 위해, 본 개시내용의 방법의 실시양태를 일련의 행위로 묘사하고 설명한다. 그러나, 본 개시내용에 따른 행위는 다양한 순서로 및/또는 동시에, 그리고 본원에 제시 및 기재되지 않은 다른 행위와 함께 발생할 수 있다. 또한, 예시된 모든 행위가 개시된 대상에 따라 방법을 구현하는데 필요하지 않을 수 있다. 또한, 통상의 기술자는 방법을 상태 다이어그램 또는 이벤트를 통해 일련의 상호 관련된 상태로서 대안적으로 나타낼 수 있다는 것을 이해하고 인식할 것이다.

전술한 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 다수의 구체적 세부사항, 예컨대 구체적 물질, 치수, 공정 파라미터 등을 제시한다. 특정 특징, 구조, 물질, 또는 특성은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다. 단어 "실시예" 또는 "예시적인"은 본원에서 실시예, 경우, 또는 예시의 역할을 하는 것을 의미하기 위해 사용된다. "실시예" 또는 "예시적인"으로 본원에 기재된 임의의 측면 또는 설계는 반드시 다른 측면 또는 설계에 비해 바람직하거나 또는 유리한 것으로 해석되어서는 안 된다. 오히려, 단어 "실시예" 또는 "예시적인"의 사용은 개념을 구체적인 방식으로 제시하기 위한 것이다. 본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "또는"은 배타적인 "또는"보다는 포괄적인 "또는"을 의미하는 것으로 의도된다. 즉, 달리 명시되지 않거나, 또는 문맥상 명확하지 않는 한, "X가 A 또는 B를 포함한다"는 자연 포괄 순열 중 임의의 것을 의미하는 것으로 의도된다. 즉, X가 A를 포함하거나; X가 B를 포함하거나; 또는 X가 A 및 B를 모두 포함하는 경우, 그러면 "X가 A 또는 B를 포함한다"는 전술한 경우 중 임의의 것 하에 충족된다. 본 명세서 전반에 걸쳐 "한 실시양태", "특정 실시양태", 또는 "하나의 실시양태"에 관한 언급은 실시양태와 관련하여 기재된 특정 특징, 구조, 물질, 또는 특성이 적어도 하나의 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 여러 위치에서 문구 "한 실시양태", "특정 실시양태", 또는 "하나의 실시양태"의 출현은 반드시 모두 동일한 실시양태를 지칭하는 것은 아니다.

본 발명은 그의 구체적인 예시적 실시양태를 참조하여 설명하였다. 따라서, 명세서 및 도면은 제한적인 의미가 아니라 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 본원에 도시되고 기재된 것들 이외에 본 발명의 다양한 변형은 통상의 기술자에게 명백해질 것이고 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (50)

1. (a) 충전 물질; 및
   (b) pH 의존성 쉘 조성물
   을 포함하는 지연 방출 소프트젤 캡슐이며,
   여기서 충전 물질은 적어도 하나의 제약상 활성 성분을 포함하고,
   여기서 pH 의존성 쉘 조성물은 젤라틴, 펙틴, 및 덱스트로스를 포함하는 것인, 지연 방출 소프트젤 캡슐.
2. 제1항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 가소제를 추가로 포함하는 것인 지연 방출 소프트젤 캡슐.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 펙틴이 저 메톡실 펙틴인 지연 방출 소프트젤 캡슐.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 펙틴이 아미드화 펙틴, 비-아미드화 펙틴 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 지연 방출 소프트젤 캡슐.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 건조 pH 의존성 쉘 조성물 중량을 기준으로 약 40 wt% 내지 약 80 wt%의 젤라틴을 포함하는 것인 지연 방출 소프트젤 캡슐.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 건조 pH 의존성 쉘 조성물 중량을 기준으로 약 2 wt% 내지 약 20 wt%의 펙틴을 포함하는 것인 지연 방출 소프트젤 캡슐.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 건조 pH 의존성 쉘 조성물 중량을 기준으로 약 0.01 wt% 내지 약 4 wt%의 덱스트로스를 포함하는 것인 지연 방출 소프트젤 캡슐.
8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 건조 pH 의존성 쉘 조성물 중량을 기준으로 약 15 wt% 내지 약 40 wt%의 가소제를 포함하는 것인 지연 방출 소프트젤 캡슐.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 젤라틴이 타입 A 젤라틴, 타입 B 젤라틴 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 지연 방출 소프트젤 캡슐.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 젤라틴이 어류 젤라틴, 하이드 젤라틴, 뼈 젤라틴 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 지연 방출 소프트젤 캡슐.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 펙틴이 비-아미드화 펙틴인 지연 방출 소프트젤 캡슐.
12. 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 가소제가 글리세린, 소르비톨 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 지연 방출 소프트젤 캡슐.
13. 제12항에 있어서, 가소제가 글리세린인 지연 방출 소프트젤 캡슐.
14. 제5항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 건조 pH 의존성 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 45 wt% 내지 약 75 wt%의 젤라틴을 포함하는 것인 지연 방출 소프트젤 캡슐.
15. 제14항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 건조 pH 의존성 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 45 wt% 내지 약 65 wt%의 젤라틴을 포함하는 것인 지연 방출 소프트젤 캡슐.
16. 제6항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 건조 pH 의존성 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 3 wt% 내지 약 15 wt%의 펙틴을 포함하는 것인 지연 방출 소프트젤 캡슐.
17. 제16항에 있어서, pH 쉘 조성물이 건조 pH 의존성 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 7 wt% 내지 약 15 wt%의 펙틴을 포함하는 것인 지연 방출 소프트젤 캡슐.
18. 제2항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 건조 pH 의존성 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 20 wt% 내지 약 35 wt%의 가소제를 포함하는 것인 지연 방출 소프트젤 캡슐.
19. 제18항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 건조 pH 의존성 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 25 wt% 내지 약 30 wt%의 가소제를 포함하는 것인 지연 방출 소프트젤 캡슐.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 건조 pH 의존성 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.05 wt% 내지 약 0.5 wt%의 덱스트로스를 포함하는 것인 지연 방출 소프트젤 캡슐.
21. 제20항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 건조 pH 의존성 쉘 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 wt% 내지 약 0.2 wt%의 덱스트로스를 포함하는 것인 지연 방출 소프트젤 캡슐.
22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐이 임의적으로 판크레아틴을 포함하는 pH 6.8 인산염 완충액에서 50 rpm의 속도로 패들이 있는 USP 장치 II에서 수행된 용해/붕해 시험에 기초하여 장 환경에서 약 60 분 미만, 약 45 분 미만, 약 30 분 미만, 약 20 분 미만, 약 10 분 미만, 또는 약 5 분 미만에 용해/붕해되는 것인 지연 방출 소프트젤 캡슐.
23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐이 임의적으로 펩신을 포함하는 0.1N HCl에서 50 rpm의 속도로 패들이 있는 USP 장치 II에서 수행된 용해/붕해 시험에 기초하여 산성 매질에서 적어도 약 15 분, 적어도 약 30 분, 적어도 약 1 시간, 적어도 약 2 시간, 적어도 약 3 시간, 적어도 약 4 시간, 또는 적어도 약 5 시간에 용해/붕해되는 것인 지연 방출 소프트젤 캡슐.
24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 pH 의존성 중합체가 없는 지연 방출 소프트젤 캡슐.
25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 약 110,000 cPs 내지 약 125,000 cPs 범위의 점도를 갖는 것인 지연 방출 소프트젤 캡슐.
26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 약 2:1 내지 약 20:1 또는 약 6:1 내지 약 18:1 범위의 젤라틴 대 펙틴 w:w 비를 갖는 것인 지연 방출 소프트젤 캡슐.
27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물이 약 5:1 내지 약 1:5 범위의 가소제 대 젤라틴 w:w 비를 갖는 것인 지연 방출 소프트젤 캡슐.
28. (a) 활성제를 포함하는 충전 물질을 제조하는 단계; 및
    (b) 충전 물질을 pH 의존성 쉘 조성물로 캡슐화하는 단계
    를 포함하는 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 지연 방출 소프트젤 캡슐의 제조 방법.
29. 제28항에 있어서, 캡슐화된 지연 방출 소프트젤 캡슐을 건조시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 지연 방출 소프트젤 캡슐을 경화시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
31. 제30항에 있어서, 경화가 약 25 ℃ 내지 약 75 ℃, 약 30 ℃ 내지 약 60 ℃, 또는 약 35 ℃ 내지 약 60 ℃ 범위의 온도에서 일어나는 것인 방법.
32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 경화가 약 12 시간 내지 약 168 시간, 약 18 시간 내지 약 120 시간, 약 24 시간 내지 약 72 시간의 범위, 약 24 시간, 약 48 시간, 또는 약 72 시간의 지속시간 동안 일어나는 것인 방법.
33. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
34. 제33항에 있어서, 제조가 젤라틴, 덱스트로스, 펙틴 및 임의적으로 가소제를 혼합하여 pH 의존성 쉘 조성물 리본을 형성하는 것을 포함하는 것인 방법.
35. 제34항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물 리본이 약 0.020 인치 내지 약 0.050 인치 범위의 두께를 갖는 것인 방법.
36. pH 의존성 쉘 조성물에 캡슐화된 충전 물질로 구성된 지연 방출 소프트젤 캡슐의 pH 의존성 용해 프로파일을 조정하는 방법이며, 산성 매질에서 및/또는 완충 매질에서 목표 pH 의존성 용해 프로파일을 달성하기 위해 pH 의존성 쉘 조성물에서의 펙틴의 양을 조절하는 것을 포함하는 방법.
37. 제36항에 있어서, 지연 방출 소프트젤 캡슐의 경화 지속시간을 조절하는 것을 추가로 포함하는 방법.
38. 제36항 또는 제37항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물에서의 젤라틴 대 펙틴의 wt:wt 비를 조절하는 것을 추가로 포함하는 방법.
39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물에서의 덱스트로스의 양을 조절하는 것을 추가로 포함하는 방법.
40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 쉘 조성물의 리본 두께를 조절하는 것을 추가로 포함하는 방법.
41. 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 지연 방출 소프트젤 캡슐을 투여하는 것을 포함하는, 병태를 치료하는 방법.
42. 트림의 발생률의 감소를 필요로 하는 대상체에게
    (a) 충전 물질; 및
    (b) pH 의존성 쉘 조성물
    을 포함하는 지연 방출 소프트젤 캡슐이며,
    여기서 충전 물질은 적어도 하나의 제약상 활성 성분을 포함하고,
    여기서 pH 의존성 쉘 조성물은 젤라틴, 펙틴, 및 덱스트로스를 포함하는 것인 지연 방출 소프트젤 캡슐을 투여하는 것을 포함하는, 트림의 발생률을 감소시키는 방법.
43. 제42항에 있어서, 충전 물질이 어류 오일, 크릴 오일, 마늘 오일, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 지연 방출 소프트젤 캡슐이 임의적으로 펩신을 포함하는 0.1N HCl에서 50 rpm의 속도로 패들이 있는 USP 장치 II에서 수행된 용해/붕해 시험에 기초하여 산성 매질에서 적어도 약 15 분, 적어도 약 30 분, 적어도 약 1 시간, 적어도 약 2 시간, 적어도 약 3 시간, 적어도 약 4 시간, 또는 적어도 약 5 시간에 용해/붕해되는 것인 방법.
45. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 통상적인 pH 의존성 중합체를 추가로 포함하는 지연 방출 소프트젤 캡슐.
46. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 지연 방출 소프트젤 캡슐에 통상적인 pH 의존성 중합체가 실질적으로 없거나 또는 없는 것인 지연 방출 소프트젤 캡슐.
47. (a) 충전 물질; 및
    (b) pH 의존성 쉘 조성물
    을 포함하는 지연 방출 소프트젤 캡슐이며,
    여기서 충전 물질은 적어도 하나의 제약상 활성 성분을 포함하고,
    여기서 pH 의존성 쉘 조성물은 젤라틴, pH 의존성 중합체, 및 덱스트로스를 포함하는 것인, 지연 방출 소프트젤 캡슐.
48. 적어도 하나의 활성제를 포함하는 충전 물질을 젤라틴, pH 의존성 중합체, 및 덱스트로스를 포함하는 pH 의존성 쉘 조성물에 캡슐화하는 것; 및
    소프트젤 캡슐을 경화시키는 것
    을 포함하는, 소프트젤 캡슐의 지연 방출 특성을 향상시키는 방법.
49. 제48항에 있어서, 지연 방출 특성을 향상시키는 것이 충전 물질의 조기 누출의 발생을 감소시키는 것, 충전 물질 누출의 양을 감소시키는 것, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
50. 적어도 하나의 활성제를 포함하는 충전 물질을 젤라틴, pH 의존성 중합체, 및 덱스트로스를 포함하는 pH 의존성 쉘 조성물에 캡슐화함으로써 산화로부터 적어도 하나의 활성제를 포함하는 충전 물질을 보호하는 것; 및
    소프트젤 캡슐을 경화시키는 것
    을 포함하는, 지연 방출 소프트젤 캡슐을 안정화하는 방법.

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