DD209971A5

DD209971A5 - Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen praeparates

Info

Publication number: DD209971A5
Application number: DD83252303A
Authority: DD
Inventors: Anders G V Kaellstrand; Kjell J Mattsson; Rolf I Sjoeqvist
Original assignee: Astra Laekemedel Ab
Priority date: 1982-06-24
Filing date: 1983-06-23
Publication date: 1984-05-30
Also published as: AU1594383A; JPH0559089B2; IE831462L; SU1722207A3; NO168745C; CY1468A; ES8403720A1; IS2824A7; KR910000028B1; HK98786A; SE8203953D0; EP0101418A3; FI85213B; CA1214726A; HU189300B; GB8317071D0; PH21911A; IE55204B1; AR231075A1; EP0101418B1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Gemisch und ein Verfahren zur Herstellung desselben fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin, Das pharmazeutische Gemisch mit gesteuerter Wirkstoffabgabe, mit einer Maskierung des schlechten Geschmacks und mit einer stabilitaetserhoehenden Substanz ist dadurch gekennzeichnet, dass eine eingekapselte aktive Substanz mit einer die Wirkstofffreisetzung aus der Einkapselung steuernden Substanz, die ein Kohlenhydrat und/oder eine kohlenhydratverwandte Verbindung ist, kombiniert ist.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Präparate können in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin verwendet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Unter den verschiedenen Formen oral zu verabreichender pharmazeutisch aktiver Substanzen ist die Verwendung einer Lösung oder einer Suspension des Wirkstoffes in einer wäßrigen Lösung eine Form, die man oftmals bei pädiatrischer Anwendung findet- Dieses Präparat wird als ein Gemisch bezeich-

net. Das trockene Pulver, das den Wirkstoff und Hilfsstoffe einschließt und aufzulösen oder zu suspendieren ist, wird' für das Gemisch als Trockenpulver bezeichnet.

Das Präparat wird als ein Trockenpulver gelagert. Vor der Verabreichung wird das Trockenpulver in einer wäßrigen Lösung aufgelöst oder suspendiert und ergibt dabei ein flüssiges Präparat für orale Verabreichung - ein Gemisch. Alternativ kann das Gemisch in der Fabrik hergestellt und wenigstens zwei Jahre vor der Verabreichung gelagert werden. Pharmazeutisch aktive Substanzen für die Verwendung in Gemischen wurden eingekapselt, entweder um schlechten Geschmack zu maskieren oder die Wirkstoffabgabe in dem Körper zu steuern.

Bekannte' Medizinen wurden mit Polymeren oder mit Polymeren in Kombination mit Weichmachern überzogen, um die Arzneimittelabgabe zu steuern (Mikroeinkapselung). Auf Granulate eines Arzneimittels angewendet verzögert dies die Auflösungsgeschwindigkeit.

Der Hauptweg, die Arzneimittelauflösung aus Mikrokapseln zu steuern, ist die aufgebrachte Polymermenge, um das erwartete Plasmaprofil des Arzneimittels zu erhalten. -Dies kann auch erhalten werden, indem man wasserlösliche Substanzen während des Überziehens dem Überzug zusetzt.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung sind neue bessere pharmazeutische Präparate mit verzögerter Wirkstoffabgabe.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist die Herstellung eines oral einzunehmenden pharmazeutischen Präparates, das eine eingekapselte pharmazeutisch aktive Substanz enthält, deren Auflösung aus der Einkapselung wirksamer gesteuert wird. Spezi-

eller ist das Präparat ein Trockenpulver für ein Gemisch oder das'in einer wäßrigen Lösung aufgelöste Trockenpulver.

Besonders soll die Erfindung ein pharmazeutisches Gemisch beinhalten, in welchem der schlechte Geschmack des Arzneimittels maskiert wird und/oder die Auflösung verzögert ist, um eine geringe Freisetzung zu erhalten.

Das Gemisch erhält man entweder durch Suspendieren des Trokkenpulvers in einer wäßrigen Lösung oder durch Suspendieren der Mikrokapseln in einer Lösung der die Freisetzung steuernden Substanz.

Die Arzneimittelfreisetzung aus den Mikrokapseln in dem Gemisch, die hier als Aussickern bezeichnet wird,, ist sehr gering, doch wird das Arzneimittel in dem Körper aus den Mikrokapseln freigesetzt und ist für Absorption verfügbar.

Die Erfindung führt auch zu einer erhöhten Arzneimittelstabilität in dem Gemisch.

Dieses Ergebnis erzielt man, indem man zu der eingekapselten aktiven Substanz und zu üblichen Hilfsstoffen eine die Freisetzung steuernde Substanz (Senker) zusetzt.

Als die Freisetzung steuernde Substanz kann ein Kohlenhydrat oder eine kohlenhydratverwandte Verbindung verwendet werden, wie beispielsweise ein Poly- oder ein Oligosaccharid, wie ein Dextran, ein Disaccharid, wie Saccharose, MaI-tose oder Lactose, ein Monosaccharid, wie Glucose, Fructose, Galactose, Mannose oder Xylit, eine kohlenhydratverwandte Verbindung, wie Mannit, Sorbit, Glycerin, Glycol, ein Glycosid eines Monosaccharids oder eine Substanz, die sich von Äthylenglycol herleitet, wie beispielsweise Polyäthylenglycol (wie solche mit dem Handelsnamen Garbowachs oder Carbopol) .

Als die Freisetzung steuernde Substanz kann eine der erwähn-

ten Substanzen oder ein Gemisch von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.

Die Menge an die Freisetzung steuernder Substanz sollte zwisehen 40 und 99 % (Gewicht/Gewicht), vorzugsweise zwischen 60 und 75 % (Gewicht/Gewicht) des gesamten Präparates ausmachen, d.h. von der verwendungsfertigen Suspension für orale Verabreichung (des Gemisches}'.

Alternativ zur Zugabe der die Freisetzung steuernden Substanz zu dem eingekapselten Arzneimittel kann die die Freisetzung steuernde Substanz zusammen mit dem Arzneimittel in der einkapselnden Hülle eingekapselt werden.

Zucker, die nach der Erfindung verwendet werden 'können, sind unter anderem Rohrzucker,. Glucose, Fructose und Sorbit.

Als pharmazeutisch aktive Substanz oder Wirkstoff kann jedes Arzneimittel verwendet werden, wie beispielsweise irgendeines der folgenden:

Chemotherapeutika:

Bacampicillin, Ampicillin, Flucloxacillin, Tetracyclin, Dicloxacillin, Chloramphenicol, Gentamicin, Erythromycin, Lincomycin, Rifampicin, Sulphadiazin, Sulphamethoxypyridazin, Griseofulvin, Nitrofurantoin.

Adrenergische und beta-Rezeptoren

stimulierende Verbindungen :

Ephedrin, Terbutalin, Theophyllin, Enprophyllin.

Expectorantien und Äthylmorphin, Dextromethorphan, Nosca-Hustenunterdrükpin, Bromhexin

kungsmittel:

Herzglycoside und antiarrhythmische Verbindungen:

Digitoxin, Digoxin, Dispyramid, Procainid, Tocainid, Alprenolol, Atenolol, Metoprolol, Pindolol, Propranolol.

Blutdrucksenkende Mittel:

Betanidin, Clonidin, Guanetidin, Methyldopa, Reserpintrimetaphan, Hydrolazin, Bendrop-Phlumetiazid, Furosemid, Chlorotiazid. ·'

Antihistaminika:

Brompheniramin, Chlorcycilizin, Chlorpheniramin, Diphenhydramin, Prometazin.

Perorale Antidiabetika:

Carbutamid, Chlorpropamid, Tolazamid, Tolbutamid.

Sedativa, Hypnoti- Hexobarbital, Pentobarbital, Phenobarbika, Antidepressiva: tal, Meprobamat, Chlordiazepoxid, Diaze-

pam, Flunitrazepam, Nitrazepam, Oxazepam, Chlormethiazol, Chlorpromazin, FIu-

' phenazin, Perphenazin, Prochlorperazin,

Haloperidol, Lithium, Alaproclat, Zimeldin, Amitryptilin, Imipramin, Nortriptylin. .

Antiepileptika:

Phenytoin, Ethotoin, Ethosuximid, Carbamazepin.

Analgetika, Anästhetika:

Codein, Morphin, Pentazocin, Petidin, Dextropropoxyphen, Methadon, Acetylsalicylsäure, Diflunisal, Phenazon, Phenylbutazon, Acetaminophen, Indometazin, Naproxen, Piroxicam, Lidocain, Etidocain.

Andere Substanzen: Cimetidin, Chinidin, Dicumarin, Warfarin, Kaliumchlorid, Chlorochin.

Das bevorzugte Arzneimittel ist Bacampicillinhydrochlorid

(1' -Äthoxycarbonyloxyäthyl-ö- [d ( - ) -^-amino-^-phenylacetami-"do^-penicillanathydrochlorid), andere epimere Formen und die racemische Form von Bacamp.icillinhydrochlorid.

Andere bevorzugte Arzneimittel sind Theophyllin, Enprophyllin und Erythromycin.

The oben erwähnten Arzneimittel werden in neutraler Form oder Salzform verwendet

10

Die folgenden Salze der oben erwähnten Arzneimittel können verwendet werden:

Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bitartrat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Clycollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Jodid, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylniträt, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, Pamoat (Embonat), Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Subacetat, Succinat, Sulphat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Triäthiodid.

.

Auch die weiteren kationischen Salze können verwendet werden. Geeignete kationische Salze sind beispielsweise die Alkalisalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, und Ammoniumsalze sowie Salze von Aminen, die in der Technik als pharmazeutisch verträglich bekannt sind, wie von Glycin, Athylendiamin,. Cholin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Octadecylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, l-Amino-2-propanol-2-amino-2-(hydroxymethyl)-propan-1,3-diol und 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol.

Die Einkapselung des Arzneimittels kann in der Form von Mikrokapseln erfolgen, doch ist die Einkapselung nicht auf die Mikroqröße beschränkt.

Überzugsmaterialien

Polymere: .

Synthetische Polymere vom Polyvinyltyp, wie Polyvinylchlorid, Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol.

Polymere vom Polyäthylentyp', wie Polyäthylen, Polystyrol.

Polymere vom Acrylsäure- oder Acrylsäureestertyp, wie Methylmetacrylat oder Copolymere von Acrylmonomeren.

Biopolymere oder modifizierte Biopolymere von Cellulose, wie Äthylcellulose, Celluloseacetatphthalat.

Das Polymere kann wasserunlöslich, säurelöslich oder alkalilöslich sein und mit Weichmacher oder anderem Füllstoffgemisch und wasserlösliches modifziertes Biopolymer, wie Hydroxypropylcellulose, sein.

' . .

Auch Fette und Öle, Wachs, höhere Fettsäuren, höhere Alkohole oder mehrwertige Alkohole können als solche oder in Kombination miteinander verwendet werden. _

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird Bacampicillinhydrochlorid (BAPC) in einem unlöslichen mikroporösen Polymer, wie Äthylcellulose, eingekapselt, und Rohrzucker wird als die Freisetzung steuernde Substanz verwendet, um ein Trockenpulver für das Gemisch zu machen, das dann in Wasser aufgelöst wird, um ein Gemisch zu gewinnen.

Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird BAPC

(R) in einem in Säure löslichen Polymer, wie Eudragit^w E 100, eingekapselt, und Rohrzucker wird als die Freisetzung steuernde Substanz verwendet, um ein Trockenpulver für das Gemisch zu machen, welches dann in Wasser gelöst wird, um ein Gemisch zu bekommen.

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird Theophyllin in einer Hülle von Äthylcellulose mikroeingekapselt, und Sorbit wird als die Freisetzung steuernde Substanz verwendet, um ein Trockenpulver für das Gemisch zu machen, wel-

ches dann in Wasser aufgelöst wird, um ein Gemisch zu gewinnen.

Noch in einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird Acetylsalicylsäure in einer Hülle von Celluloseacetatphthalat eingekapselt, und Rohrzucker wird als die Freisetzung steuernde Substanz verwendet, um ein Trockenpulver für das Gemisch zu machen,.· das dann in Wasser zur Gewinnung eines Gemisches aufgelöst wird.

Eine die Freisetzung steuernde Substanz wird mit anderen Bestandteilen vermischt, und Mikrokapseln des Arzneimittels - werden zu diesem Trockenpulver zugesetzt und in einem herkömmlichen Mischer mit ihm vermengt. Dieses Trockenpulver wird dann: in einer Füllmaschine auf Flaschen abgefüllt. Wasser wird sodann von dem Kunden oder in der Apotheke zugesetzt, um die die Freisetzung steuernde Substanz aufzulösen.

Alternativ wird die Lösung der die Freisetzung steuernden Substanz und anderer Bestandteile hergestellt. Entweder es können dann die Mikrokapseln des Arzneimittels zu . dieser Lösung zugesetzt und das Ganze fertig für die Verwendung auf Flaschen abgefüllt werden, oder die Mikrokapseln des Arzneimittels können in einen getrennten Behälter gefüllt und von dem Kunden oder der Apotheke vor der Verwendung zu der Lösung zugesetzt werden.

Aussickerstudien wurden durchgeführt, um zu zeigen, daß die Mikrokapseln keine wesentliche Menge des Arzneimittels in die die Freisetzung steuernde Substanz 'freigeben, was schlechten Geschmack in Berührung mit Wasser verursachen würde, eine Zersetzung verursachen würde oder einen Verlust ihrer Fähigkeit, als Präparat mit gesteuerter Wirkstoffabgabe zu arbeiten, nach sich ziehen würde.

Mikrokapseln wurden zu einer Lösung von die Freisetzung steuernder Substanz nach der Erfindung zugesetzt. Die Arzneimittelmenge, die aus den Mikrokapseln freigesetzt worden war, wurde analysiert. Dies wird Aussickern genannt. Die Proben wurden in einigen Fällen bis zu 80 Tagen bei Raumtemperatur gelagert. Die das Freisetzen steuernde Substanz wurde spektrophotometrisch analysiert- Das Ergebnis ist in Prozent Aussickern angegeben, was die Menge des Arzneimittels ist, die sich in Lösung befindet, geteilt durch die Anfangsmenge von mikroeingekapseltem Arzneimittel.

Um die Wirkung der die Freisetzung steuernden Substanz zu demonstrieren, wurden auch Freisetzungsstudien in Wasser durchgeführt. Mikrokapseln wurden in einen Becher gegeben, und Wasser wurde zugesetzt. Die Rührgeschwindigkeit war 30 U/Min., und die Freisetzungsmenge wurde wie oben beschrieben berechnet.

Ausführungsbeispiele 20

Beispiel 1

100 g Trockenpulver enthalten:

Bacampicillinhydrochlorid-Äthylcellulose-

mikrokapseln (70 % Arzneimittel) 5,61 g

Natriumbicarbonat ' ' 0,83 g

Mannit 9,3 5 g

Rohrzucker 83,1 g

Natriumbicarbonat, Mannit und Rohrzucker wurden vorgemischt, bevor die Mikrokapseln zugesetzt wurden. Das Endmischen erfolgte in einem Becher. Das Gemisch enthielt 46 % (Gewicht/ Gewicht) die Freisetzung steuernde Substanzen.

4,81 g des Pulvers wurden zu 5 ml Wasser zugegeben.

O ^' O₀I ⁰^

-ΙΟ

Ι Zeit (Tage

Aussickern (%

1 2

10

0,5 0,9

1,1 1,3 1,2

In diesem Beispiel wurde das Aussickern von Arzneimittel mit einer mercurimetrischen Titrationsmethode analyisert.

Zeit (Tage)

Freisetzung in Wasser (%)

0,042 15 0,084

60 90

Beispiel 2

25,8 g pharmazeutisches Gemisch enthalten:

20

25

Bacampicillinhydrochlorid-Eudragit ^ -E 100-

Mikrokapseln (64 % Arzneimittel) 0,80 g

Fructose .. - ' " 18, 75 g

Wasser . . 6,25g

Fructose wurde in Wasser gelöst, bevor die Mikrokapseln zugegeben wurden.

Das Gemisch enthielt 67,5 % die Freisetzung steuernder Substanzen.

Zeit. (Stunden)

Aussickern (%)

<0,2

Zeit (Stunden)

O, 008 0,05

Freisetzung in Wasser (

50 90

Beispiel 3

31,3 g pharmazeutisches Gemisch enthalten:

Theophyllin-Äthylcellulose-Mikrokapseln (72 % Arzneimittel

Fructose a)

b)

Wasser Sorbit Wasser

0,05 g

23,44 g

7,82 g

20,94 g

7,82 g

Die beiden .Gemische wurden gemäß Beispiel 2 hergestellt.

Die Gemische enthielten a) 75 % und b) 72 % die Freisetzung 20 steuernder Substanz.

Zeit	(Tage)
	1
	3
	5
	7
	10
Zeit	(Tage)
O	,21
O	,33
Beispiel 4

Aussickern (%)

<0,2 <0,2 <0,2 <0,2 <0,2

0,7

Freisetzung in Wasser (%)

50 90

31,3 g pharmazeutisches Gemisch enthalten:

Theophyllin-Äthylcellulose-

Mikrokapseln (72 % Arzneimittel) 0,05 g

(Rohrzucker 9,38 g

Sorbit 9,38 g

Γ Rohrzucker 9,38 g

^b) ^Glycerin " 9,38 g

f Glucose 9,38g

^c) (Fructose ' 9,38 g Wasser . 12,5g

10

Die drei Gemische wurden gemäß Beispiel 2 hergestellt.

Die Gemische enthielten 60 % von die Freisetzung steuernden Substanzen.

Zeit (Tage) Aussickern (%)'

	Zeit	1
20		2
	0,	5
	0,	9
	(Tage)
25
	,21
	_r33
	Beispiel 5

0,20	<0,2	0,26
0,31	0,35	' 0,28
0, 65	0,82	0,49
1,15	1,77	0,90
	Freisetzung in Was	ser - (%)
	50
	90

. ·

75,1 g pharmazeutisches Gemisch enthalten:

. Acetylsalicylsäure-

Celluloseacetatphthalat-Mikrokapseln

(69 % Arzneimittel) 0,100 g

Rohrzucker 48,75 g

Phosphatpuffer (pH 7,0) 26,25 g

Rohrzucker wurde in dem Phosphatpuffer aufgelöst. Die Mikrokapseln wurden dann zugegeben.

Das Gemisch enthielt 65 % die Freisetzung steuernder Substanz.

Zeit (Tage)

Aussickern (%)

Zeit (Tage)

3,5

Freisetzung in Phosphatpuffer pH 7,0 (%)

0,008 0,017

Beispiel 6

50 90

a)

b)

c)

Bacampicillinhydrochlorid-Äthylcellulose-Mikrokapseln (70 % Arzneimittel)

Natrxumbicarbonat Mannit .

Rohrzucker 25 Wasser

0,27 g . 0,27 g 0,27 g

0,40 g 0,40g

0,45 g -

4,0 g -"

5,0 g 5,0 g 5,0 g

Die Gemische wurden gemäß Beispiel 1 hergestellt.

Das Gemisch a). enthielt 44 % an die Freisetzung steuernder Substanz.

Die Freisetzung der Mikrokapseln in Wasser war die gleiche wie in Beispiel 1.

1 Zeit (Tage)

a)

Aussickern (%) b)

10 Beispiel 7

Vier unterschiedliche Mikrokapseln, die mit Äthylcellulose überzogen waren, wurden in Sorbit, das in Wasser gelöst war, nach der folgenden Rezeptur suspendiert:

15

Mikrokapseln

Sorbit

Wasser

50 mg 45,1 g 19,3 g

.Die Gemische enthielten 70 % von die Freisetzung steuernder Substanz.

25 Mikrokapseln

KCl

Paracetaminophen

Flue!oxacillin Fenoxymethyl

Penicillinkalium

	Aussickern in .	Sorbit	Freisetzung in	Wasser
		(Tage)		(Stunden)
	- (%)	21'	(%)	3
(86)"*	16	21	56 "	1
(91)*	19	1	35	0,5
(89)*	20	1	90	Ί
(83)*	10 '	80

*) Gehalt an aktivem Arzneimittel der Mikrokapsel Beispiel 8

0,2 g Theophyllin-Mikrokapseln gemäß Beispiel 3 wurden in verschiedenen Zuckerlösungen suspendiert.

1 Die Freisetzung steuernde Substanz, (Gewicht/Gewicht)

5	Xylit	55	41
	Glucose	50	28
	Sorbit	70	14
	Fructose	75
	Fructose-Xylit	19 -
10	Fructose-Xylit	38 -
	Fructose-Xvlit	56 -

Aussickern (%) Zeit (Tage;

13

17

10

6 d

80 40 80 80 80

80 80

Es ist somit möglich, das Aussickern in dem Gemisch auf nur einige wenige Prozente nach - fast dreimonatiger Lagerung in 15 Raumtemperatur zu begrenzen.

Beispiel 9

65,4 g pharmazeutisches Gemisch enthalten:

Theophyllinhaltige', mit Wachs beschichte Mikrokapseln (52' % Arzneimittel) Sorbit · Wasser

Das Gemisch wurde gemäß Beispiel 3 hergestellt.

1 g 45,1 g 19,3'g

Das Gemisch enthielt 69 % von die Freisetzung steuernder Substanz.

Zeit (Tage)

Aussickern (%}

22

0,7

35 Zeit (Tage.)

Freisetzung in Wasser (%)

0,5

19

Beispiel 10

26,31 g pharmazeutisches Gemisch enthalten:

Prochloroperazin enthaltende mit Wachs überzogene Mikrokapseln

(3,4 % Arzneimittel) 10 mg

Sorbit . ' -' 18; g

Wasser - 8,3 g

Das Gemisch wurde gemäß Beispiel 3 hergestellt.

-Das Gemisch enthielt 70 % die Freisetzung steuernder Substanz .

Zeit (Tage) . Aussickern (%)

12 . 2,7

20·Zeit (Tage) Freisetzung in Wasser (%)

OV2 5 - 2 8

Beispiel 11

27,15 g pharmazeutisches Gemisch enthalten:

Theophyllinhaltige, mit Äthylcellulose überzogene Mikrokapseln

(72 % Arzneimittel) · . . 0,15 g

Polyathylenglycol (Carbowax ® 40 0) 2 0,25 g

Wasser 6,7 5 g

Polyathylenglycol wurde mit Wasser vermischt, und die Mikrokapseln wurden zugegeben.

Das Gemisch enthielt 7 5 % die Freisetzung steuernder Substanz .

es·"·

-1.7-Zeit (Tage) Aussickern (%)

15 2,4

Zur Freisetzung in Wasser siehe Beispiel 3

Beispiel 12

13,877 g pharmazeutisches Gemisch enthalten:

Erythromycin enthaltende, mit

Celluloseacetatphthalat überzogene

Mikrokapseln (57 % Arzneimittel) 0,877 mg

Fructose ' . 9,75g

Wasser ' 3,25g

Die Mikrokapseln wurden zu einer Lösung von Fructose in Was-, ser zugegeben.

Das Gemisch enthielt 71 % die Freisetzung steuernder Subs t an ζ .

Zeit (Tage) . Aussickern (%)

10 _ <1

Zeit (Tage) Freisetzung in Wasser (%)

0,25 -46

FreisetzungsStudien

Mikrokapseln wurden in 75 % einer Lösung von die Freisetzung steuernder Substanz suspendiert, und nach zwei oder drei Tagen Lagerung wurden die Mikrokapseln abfiltriert, und die Freisetzung des Arzneimittels wurde gemessen. Die Mikrokapseln wurden in einen Becher gegeben, der entweder simulierte Magenflüssigkeit oder simulierte Darmflüssigkeit bei 37° G

1 enthielt, um die Situation in vivo zu simulieren. Die Rührgeschwindigkeit war 30 U/Min. Proben wurden nach bestimmten Zeitpunkten abgenommen.und spektrophotometrisch hinsichtlich des Arzneimittelgehaltes.analysiert.

Die Ergebnisse zeigen die Zeit, um 50> 70 und 90 % Freisetzung der Gesamtmenge an mikroexngekapselter Substanz zu bekommen.

Theophyl-lin-Mikrokapseln

	Simulierte	Magen-
	flüssigkeit	(Stunden)
Freisetzung		' 3 Tage
15 (%)	ursprünglich	gelagert
•50	...4,2 ".'	4,4.
70	. 5,7	5,8
90"	6,2	6,4

Simulierte Darmflüssigkeit (Stunden) 2 Tage ursprünglich gelagert

3,7 5,5 7,5

4,4 6, 6 8,3

Acetylsalicylsäure

25 Freisetzung

50

70 30 " 90

1 h . 2 h

Simulierte Magenflüssigkeit (Prozent) 2 Tage ursprünglich gelagert

25. %

8 15

Simulierte	Darm-
flüssigkeit	(Stunden)
	2 Tage
ursprünglich	gelagert
0,14	0,21
0,22	0,31
0,3	0,5'

Bacampicillinhydrochlorid-Eudragit^ -E 100-Mikrokapseln

10

	Simulierte	Magen-	Simulierte	Darm-
	flüssigkeit ι	(Minuten)	flüssigkeit	(Minuten)
Freisetzung		2 Tage		2 Tage
(%)	ursprünglich	gelagert	ursprünglich	gelagert
50	• ,0,4 .	0,8	1,5	3
70	0,5	0,9	1,8	3,7
90	0,7	1/0	2,5	5

Mikrokapselzusammensetzungen wie in den Beispielen 7, 9 und . 11.

Mikrokapseln

Freisetzung in Wasser -anfangs ; Lagerungszeit (%) (Std.) (Tage) (%) (Std.·

20 KCl	56	3	14	53	3 .
Par acetaminophen ""ι	3 5	1	14	48	1..
Fenoxymethyl U a)	80	1	' 3	81	1
Penicillinkalium J
Theophyllin, "j
25 wachsbeschichtet j	19	12	25	17	12
Theophyllin, τ
' äthylcellulosebe-V c)	46	cn	6	50	6
schichtet J

a) nach Beispiel 7 b) nach Beispiel 9 c) nach Beispiel 11

Freisetzungsstudien wurden auch mit dem Zusammensetzungen 35. in Beispiel 8 durchgeführt. Die Freisetzungsgeschwindigkeit wurde gemäß USP XX (Methode II, Rührschaufel) bei 10 0 U/Min. in 900 ml Wasser von 37° ermittelt.

digkeit (%,	Std. )	Zeit (Tage)
- 9,9		80
9,7		40
11,7		80
11,8		80
10,5		80 *
11/9		80 . ^;
. 11,9		80

Die Freisetzungsgeschwindigkext wird als Prozentsatz des Freigese-tzten je Stunde ausgedrückt. Die Anfangsfreisetzungsgeschwindigkeit lag bei 12 % je Stunde'.

Die Freisetzung steu- Freisetzungsgeschwinernde Substanz

Xylit

Glucose 10 Sorbit

Fructose

Fructose-Xylit (19 - 41) Fructose-Xylit (38 - 28)

Fructose-Xylit (56 - 14) 15 . '

Der Einfluß, der Mikrokapseln in den verschiedenen Lösungen von die Freisetzung steuernder Substanz auf die Lagerzeit

ist vernachlässigbar.

20 Stabilitätsuntersuchungen

Mikrokapselsuspensionen wurden mit Lösungen von die Freisetzung steuernder Substanz nach der Erfindung hergestellt. Die Suspensionen wurden gelagert, und der Arzneimittel- oder Wirkstoffgehalt wurde mit HPLC-Analyse als eine selektive und genaue Methode gemessen. .

Gemische

Gemische nicht Ca) nach Beispiel 6b nach der.Erfindung J^ b) nach Beispiel 6c

c) nach Beispiel 6a ·"

d) Bacarnpicillin-HCT-Mikrdkapseln, mit Äthylcellu-

lose beschichtet (72 %

Arzneimittel) 0,36

Rohrzucker 4,48

Wasser 4,48

· e) Bacampicillin»HCl-Mikro-

, kapseln, mit Äthylcellulose beschichtet (72 % Arzneimittel) 0,36

Fructose 9,6«

Wasser 3,2

f) Acetylsalicylsäure-Mikrokapseln, mit Celluloseacetatphthalat beschichtet

(69 % Arzneimittel) 0,72

Rohrzucker ' 8,32

Citratpuffer pH 3 4,48

g) Erythromycin-Mikrokapseln, mit Celluloseacetatphthalat

beschichtet (57 % Arznei

mittel) Rohrzucker Phosphatpuffer pH 7,0

Lagerbedingung Zeit (Tage) Temp. ⁰C

20	Gemisch
	a)
	b)

25	c)
	d)'
	e)
	f)
	g)
30

1	25
1	25
10	25
. . 7 ....	25
" 7 '	25
•30	50
30	50

	0,	44	g	)	>
	8,	32	g
O	4,	48	g
Intaktes	Arznei-
mittel*	(%
.2
60
91 '
83
89
70
82

*) Am Anfang,, war die Menge an intaktem Arzneimittel 100 %.

Die Ergebnisse zeigen, daß Gemische nach der Erfindung eine die Stabilität von Arzneimitteln verbessernde Wirkung haben.

Claims

-η- Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates, gekennzeichnet dadurch, das man

a) einen eingekapselten Wirkstoff mit üblichen Hilfsstoffen und einer weiteren Substanz zur Steuerung der Wirkstoffabgabe vermischt, wobei diese weitere Substanz ein Kohlenhydrat oder eine kohlenhydratverwandte Verbindung oder ein Gemisch unterschiedlicher Kohlen-

10. hydrate und/oder kohlenhydratverwandter Verbindungen ist und in einer Menge von 40 bis 99 % (Gewicht/Gewicht) des verwendungsfertigen Gemisches zugemischt wird/ und danach Wasser unter Bildung des verwendungsfertigen Gemisches zugibt oder

b) einen eingekapselten Wirkstoff mit einer Lösung üblicher Hilfsstoffe und einer weiteren Substanz, die ein Kohlenhydrat oder eine kohlenhydratverwandte Verbindung oder ein Gemisch unterschiedlicher Kohlenhydrate und/oder kohlenhydratverwandter Verbindungen ist und in einer Menge von 40 bis 99 % (Gewicht/Gewicht) des verwendungsfertigen Gemisches zugegeben wird, vermischt.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Kohlenhydrate und/oder kohlenhydratverwandten Verbin-

^ düngen in einer Menge von 60 bis 75 % (Gewicht/Gewicht),

berechnet auf das verwendungsfertige Gemisch, zumischt.

3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als Kohlenhydrat und/oder kohlenhydratverwandte Verbindung Rohrzucker, Glucose, Fructose oder Serbit verwendet.

4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet 35. dadurch, daß man als Wirkstoff Bacampicillin oder Theophylline verwendet.

AP A 61 K/252 303/5 -Astra Läkemedel AB - 8. Dez. 1983/We/Wh