HU189300B - Process for preparing oral pharmaceutical composition of improved taste - Google Patents

Process for preparing oral pharmaceutical composition of improved taste Download PDF

Info

Publication number
HU189300B
HU189300B HU832225A HU222583A HU189300B HU 189300 B HU189300 B HU 189300B HU 832225 A HU832225 A HU 832225A HU 222583 A HU222583 A HU 222583A HU 189300 B HU189300 B HU 189300B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
release
drug
microcapsules
water
active ingredient
Prior art date
Application number
HU832225A
Other languages
English (en)
Inventor
Anders G Kaellstrand
Kjell H Mattsson
Rolf I Sjoeqvist
Original Assignee
Astra Laekemedel Ab,Se
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Laekemedel Ab,Se filed Critical Astra Laekemedel Ab,Se
Publication of HU189300B publication Critical patent/HU189300B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás olyan, szájon át alkalmazható gyógyszerkészítmény előállítására, mely kapszulázott formában valamilyen farmakológiailag aktív hatóanyagot tartalmaz.
Pontosabban, a készítmény egy keverék készítéséhez használható száraz porból vagy az említett száraz por vizes oldatából áll.
A találmány célja olyan gyógyszerkészítmény előállítása, amelyben az aktív hatóanyagnak a kapszula-formából történő feloldódása szabályozható.
A farmakológiailag aktív hatóanyagok szájon át történő adagolásának különböző formái közül a gyermekgyógyászati gyakorlatban gyakran alkalmazzák az aktív alkotórész vizes oldatát vagy szuszpenzióját. Ezt a készítményt keveréknek nevezzük. A feloldandó vagy szuszpendálandó aktív alkotórészből és segédanyagokból álló száraz port keverék készítéséhez használható száraz pornak nevezzük.
A készítményt száraz por formájában tároljuk. Alkalmazás előtt a száraz port vizes oldatban feloldjuk vagy szuszpendáljuk, s ezáltal egy szájon át adagolható folyékony készítményt - egy keveréket - hozunk létre. Más esetben a keverék a gyárban is előállítható, és felhasználás előtt legalább két évig tárolható. A keverékekben alkalmazható farmakológiailag aktív hatóanyagokat vagy azért adagoljuk kapszulázott formában, hogy rossz ízüket elfedjük vagy pedig azért, hogy a szervezetben történő leadásukat szabályozhassuk.
Mind ez ideig a gyógyszereket polimerekkel vagy polimerek és lágyítószerek kombinációjával vonták be, a gyógyszer leadásának szabályozása érdekében (mikrokapszulába helyezés). Ha a fenti anyagokat felvisszük valamely gyógyszer szemcséire, késleltetik a feloldódás sebességét. Gyógyszereknek mikrokapszulákból történő feloldódását elsősorban az alkalmazott polimer mennyisége révén szabályozhatjuk, hogy ezáltal létrehozzuk a gyógyszer kívánt plazmaszínt görbéjét. Ezt úgy is elérhetjük, hogy a bevonási eljárás során vízben oldódó anyagokat adunk a bevonathoz.
A találmány gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozó olyan eljárást szolgáltat, melynek során elfedjük a gyógyszer rossz ízét, és/vagy késleltetett oldódású készítményt állítunk elő lassú gyógyszerleadási hatás elérése érdekében.
A készítményt úgy állítjuk elő, hogy a száraz port vizes oldatban szuszpendáljuk, vagy a mikrokapszulákat szuszpendáljuk a hatóanyag-leadást szabályozó anyag oldatában.
A készítményben a mikrokapszulákból történő gyógyszer-leadás - amit itt kiszivárgásnak nevezünk - igen csekély, a szervezetben azonban a mikrokapszulák leadják a gyógyszert, mely így felszívódásra alkalmassá válik.
A találmány lehetővé teszi továbbá a gyógyszer nagyobb stabilitását a készítményen belül.
Ezt az eredményt úgy érjük el, hogy a kapszulázott formájú aktív hatóanyaghoz és a szokásos segédanyagokhoz egy hatóanyag-leadást szabályozó anyagot adunk.
Hatóanyag-leadást szabályozó anyagként alkalmazható valamely szénhidrát vagy szénhidrát-származék, például egy poli- vagy oligoszacharid, amilyen például a dextrán; valamely diszacharid, mint például a szacharóz, a maltóz vagy a laktóz; valamely monoszacharid, mint például a glukóz, a fruktóz, a gaíaktóz, a mannóz vagy a xilit; valamely szénhidrát-származék, mint például a mannit, a szorbit, a glicerin, a glikol, valamely monoszacharid glikozidja vagy egy etilén-glíkolból származtatott anyag, amilyen például a poli-etilén-glikol (kereskedelmi néven CarbowaxesB és Carbopoles*).
Hatóanyag-leadást szabályozó anyagként a fent említett anyagok valamelyike, vagy két vagy több ilyen anyag keveréke használható.
A hatóanyag-leadást szabályozó anyag mennyiségének 40 és 99 súly% között kell lennie, előnyösen az egész készítmény - a szájon át alkalmazható, használatra kész szuszpenzió, azaz a keverék 60-75 súly%-ának.
A hatóanyag-leadást szabályozó anyag kapszulázol t formájú gyógyszerhez történő hozzáadásának másik lehetséges módja az, amikor a hatóanyag-leadást szabályozó anyagot a gyógyszerrel együtt helyezzük be a kapszula-burokba.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható cukrok közé tartozik a szacharóz, a glukóz, a fruktóz és a szorbit.
FErmakológiailag aktív hatóanyagként a következő anyagok bármelyike használható:
Kemoterapeutikumok: bakampicillin, ampicillin, flukloxacillin, tetraciklin, dikloxacillin, kloramfenikol, gentamicin, eritromicin, linkomicin, rifampicin, szulfadiazin, szulfametoxipiridazin, grizeofulvii, nitrofurantoin.
Adrenerg szerek és béta-receptor izgatok: efedrin, lerbutalin, teofillin, enprofillin.
Köptetők és köhögéscsillapítók·, etilmorfin, dextromt torfán, noszkapin, brómhexin.
Szívglikozidok és antiaritmíás szerek: digitoxin, digo tin, dizpiramid, prokainid, tokainid, alprenolol, Etenolol, metoprolol, pindolol, propranolol.
Vérnyomáscsökkentő szerek: betanidin, klonidin, guanetidin, metildopa, rezerpin-trimetafán, hidrolazin, bendropflumetiazid, furoszemid, klorotiazid.
Antihisztaminok: brómfeniramin, klórciklizin, klórfeniramin, difenhidramin, prometazin.
Perorális antidiabetikomok: karbutamid, klórpropamid, tolazamid, tolbutamid.
Szedatívumok, hipnotikumok, antidepresszánsok: hexobarbitál, pentobarbitál, fenobarbitál, meprobamát, klórdiazepoxid, diazepam, flunitrazepam, nitrazepam, oxazepam, klórmetiazol, klórpromazin, flufenazin, perfenazin, proklórperazin, haloperidol, lítium, alaproklát, zimeldin, amitriptilin, imipramin, nortriptilin.
Artiepileptikumok: fenitoin, etotoin, etoszuxi-2189.:00 mid, karbamazepin.
Analgetikumok anesztetikumok: kodein, morfin, pentazocin, petidin, dextropropoxifen, métádon, acetilszalicilsav, diflunizal, fenazon, fenilbutazon, acetaminofen, indometacin, naproxen, piroxikam, lidokain, etidokain.
Egyéb szerek: cimetidin, quinidin, dikumarin, warfarin, kálium-klorid, kloroquin.
Előnyös gyógyszer a bakampicillin-hidroklorid (r-etoxi-karbonil-oxi-etiI-6-[D(-)-2-amino-2-fenilacet-amido]-penicillanát-hidro-klorid), valamint a bakampicillin-hidroklorid más epimer formái és racém formája.
További előnyös gyógyszerek a teofillin, az enprofillin és az eritromicin.
A fent említett gyógyszereket neutrális- vagy sóformában alkalmazzuk.
A fent említett gyógyszerek következő sói használhatók:
acetát, benzoát, benzol-szulfonát, bikarbónát, bitartarát, bromid, citrát, dihidroklorid, edetát, edizilát, esztolát, ezilát, foszfát/difoszfát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, hexil-rezorcinát, hidrabamin, hidrobromid, hidroklorid, hidroxinaftoát, izetionát, jodid, kálcium-edetát, kamszilát, karbonát, klikollil-arzanilát, klorid, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandelát, metil-bromid, metil-nitrát, metil-szulfát, mezilát, mukát, napszilát, nitrát, pamoát (embonát) pantotenát, poli-galakturonát, szalicilát, sztearát, szubacetát, szukcinát, szulfát, tannát, tartarát, teoklát, trietjodid.
A következő kationsók is alkalmazhatók. Előnyös kationsók alkálifémet, például nátriumot és káliumot 'artalmaznak, továbbá ammóniumsókat, illetve olyan aminok sóit, melyek farmakológiailag elfogadhatóaknak tekinthetők. Ilyen például a gliccin, etilén-diamin, kolin, dietanol-amin, trietanol-amin, oktadecil-amin, dietil-amin, trietilamin, 1 -amino-2-propanol-2-amino-2-(hidroximetil)-propán-l,3-diol és l-(3,4-dihidroxi-fenil)-2izopropil-amino-etanol.
A gyógyszer kapszulázása történhet mikrokapszula formájában, de a kapszulázás nem korlátozódik a mikro-méretre.
Bevonó anyagok
Polimerek: poli-vinil típusú szintetikus polimerek, például poli-vinil-klorid, poli-vinil-acetát, polivinil-alkohol;
poli-etilén típusúak, például poli-etilén, poli-sztirol;
akrilsavak- vagy akrilsav-észter típusú polimerek, például metil-metakrilát, vagy az akril-monomerek kopolimerjei;
a cellulóz biopolimerjei vagy módosított biopolimerjei, például etil-cellulóz és cellulóz-acetát-ftalát.
A polimer lehet vízben oldhatatlan, sav- vagy lúgoldékony, továbbá lágyítószerrel vagy más töltőanyaggal, valamint vízben oldódó módosított biopolimerrel - például hidroxi-propil-cellulózzal keverhető.
Zsírok, olajok, viasz, hosszabb szénláncú zsírsavak, hosszabb szénláncú alkoholok vagy többértékű alkoholok is alkalmazhatók önmagukban vagy valamilyen kombinációban.
A találmány egyik megvalósítása szerint a bakampicillin-hidrokloridot (BAPC) nem oldódó, mikroporózus polinierkapszulába, például etilcellulózba zárjuk, hatóanyag-leadást szabályozó anyagként pedig szacharózt alk: izünk, keverék készítéséhez használható száraz por létrehozása érdekében, melyet később - a keverék előállítása céljából vízben feloldunk.
A találmány szerinti másik megvalósításnál a BAPC-t savban oldódó polimer-kapszulába helyezzük - amilyen például az Eudragit E 100 -, hatóanyag-leadást szabályozó anyagként pedig szacharózt alkalmazunk, keverék készítéséhez használható száraz por létrehozása érdekében, melyet később - a keverék előállítása céljából - vízben feloldunk.
Egy további, találmány szerinti megvalósításnál teofilíint helyezünk etil-cellulóz-mikrokapszulába, hatóanyag-leadást szabályozó anyagként pedig szorbitot alkalmazunk, keverék készítéséhez használható száraz por létrehozása érdekében, melyet később - a keverék előállítása céljából - vízben feloldunk.
Egy további, találmány szerinti megvalósításnál acetil-szalicilsavat kapszulázunk be cellulóz-acetátftalát-burokba, hatóanyag-leadást szabályozó anyagként pedig szacharózt alkalmazunk, keverék készítéséhez használható száraz por létrehozása érdekében, melyet később - a keverék előállítása céljából - vízben feloldunk.
Egy hatóanyag-leadást szabályozó anyagot hozzákeverünk a többi összetevőhöz, majd a gyógyszer mikrokapszuláit hozzáadjuk ehhez a száraz porhoz, és valamilyen szokásos keverőgéppel összekeverjük. Ezt a száraz port azután a töltőgépben lévő üvegekbe helyezzük. Később azután - a felhasználó vagy a gyógyszertár - vizet ad hozzá, a hatóanyagleadást szabályozó anyag feloldása céljából.
Más esetben elkészítjük a hatóanyag-leadást szabályozó anyag és a többi összetevő oldatát. Ezt követően a gyógyszer mikrokapszuláit hozzáadhatjuk ehhez az oldathoz, majd használatra készen üvegekbe tölthetjük, vagy pedig a gyógyszer mikrokapszuláit egy különálló tartályba tölthetjük be, és a felhasználó vagy a gyógyszertár adja ezt hozzá az oldathoz, a felhasználás előtt.
Kiszivárgás-vizsgálatok
A kiszivárgás-vizsgálatokat annak kimutatása érdekében végeztük, hogy a mikrokapszulák nem adnak le jelentős mennyiségű gyógyszert a hatóanyag-leadást szabályozó anyagba, mert ha ez bekövetkezne, vízzel való érintkezéskor rossz íz keletkezne, továbbá csökkenne vagy elveszne a gyógyszer azon képessége, hogy szabályozottan leadott hatóanyagként hasson.
Mikrokapszulákat adtunk a találmány szerint a
189.300 hatóanyag-leadást szabályozó anyag oldatához. Megmértük a mikrokapszulák által leadott gyógyszer mennyiségét. Ezt nevezzük kiszivárgásnak. A mintákat néhány esetben legfeljebb 80 napig szobahőmérsékleten tároltuk. A hatóanyag-leadást szabályozó anyagot spektrofotometriás módszerrel vizsgáltuk meg. Az eredményt kiszivárgási százalékban adjuk meg, melyen az oldatban lévő gyógyszer mennyiségének és a mikrokapszula-formájú gyógyszer kezdeti mennyiségének hányadosát értjük.
A hatóanyag-leadást szabályozó anyag hatásának kimutatása céljából a hatóanyag-leadási vizsgálatokat vízben is elvégeztük. A mikrokapszulákat csőröspohárba helyeztük, majd ehhez vizet adtunk. A rázási sebesség 30 ford/perc volt, a leadott mennyiséget pedig a fent leírtak szerint számítottuk ki.
/. példa
100 g száraz por a következő összetevőket tartal-
mázzá: bakampicillin-hidroklorid 5,61 g
etil-cellulóz mikrokapszulák
(70% gyógyszer)
nátrium-hidrogén-karbonát 0,83 g
mannit 9,35 g
szacharóz 83,1 g
A nátrium-hidrogén-karbonátot, a mannitot és a szacharózt a mikrokapszulák hozzáadása előtt összekevertük. A végső keverést csőröspohárban végeztük. A keverék 46 súly% hatóanyagleadást szabályozó anyagot tartalmaz. 4,81 g port adtunk 5 ml vízhez.
Idő Kiszivárgás
(nap) (%)
1 0,5
2 0,9
4 M
7 1,3
10 1,2
Ebben a példában a gyógyszer kiszivárgását mer-
kurimetriás titrálásos módszerrel vizsgáltuk.
Idő Hatóanyag-leadás
(nap) vízben (%)
0,042 60
0,084 90
25,8 g gyógyszerkészítmény a következő összetevőket tartalmazza:
bskampicillin-hidroklorid 0,80 g
Eudragit* E 100 mikrokapszulák (64% gyógyszer) fruktóz 18J5 g víz , 6,25 g
A fruktózt a mikrokapszulák hozzáadása előtt vízben feloldottuk.
A keverék 67,5% hatóanyag-leadást szabályozó anyagot tartalmaz.
Idő (óra) Kiszivárgás (%)
2 < 0,2
Idő Hatóanyag-leadás
(óra) vízben (%)
0,008 50
0,05 90
3. példa
31,3 g gyógyszerkészítmény a következő összetevőket tartalmazza:
teofillin 0,05 g etil-cellulóz mikrokapszulák (72% gyógyszer) a fruktóz 23,44 g víz 7,82 g b szorbit 20,94 g víz 7,82 g
A két készítményt a 2. példában leírtak szerint készítettük el.
A készítmények a) esetben 75%, b) esetben 72% hatóanyag-leadást szabályozó anyagot tartalmaznak
Idő (nap) Kiszivárgás (%)
a) b)
1 < 0,2 0,7
3 < 0,2
5 < 0,2 —
7 < 0,2 —
10 < 0,2 -
Idő Hatóanyag-leadás (nap)_vízben (%)
0,21 50
0,33 90
2. példa
4. példa
31,3 g gyógyszerkészítmény a következő összete-41
189.300 vöket tartalmazza:
teofillin 0,05 g etil-cellulóz mikrokapszulák (72% gyógyszer)
a szacharóz szorbit 9,38 g 9,38 g
b szacharóz 9,38 g
glicerin 9,38 g
c glukóz 9,38 g
fruktóz 9,38 g
víz 12,5 s
A három készítményt a 2. példában leírtak sze-
rint készítettük.
A készítmények 60% hatóanyag-leadást szabályozó anyagot tartalmaznak.
Idő (nap) Kiszivárgás (%)
a) b) e)
1 0,20 < 0,2 0,26
2 0,31 0,35 0,28
5 0,65 0,82 0,49
9 1,15 1,77 0,90
Idő Hatóanyag-leadás (nap) vízben (%)
0,21 50
0,33 90
5. példa
75,1 g gyógyszerkészítmény a következő összetevőket tartalmazza: i acetil-szalicilsav 0,100 g cellulóz-acetát-ftalát mikrokapszulák (69% gyógyszer) szacharóz 48,75 g foszfát-puffer (pH = 7,0) 26,25 g
A szacharózt feloldottuk a foszfát-pufferben, majd ezután adtuk hozzá a mikrokapszulákat.
A készítmény 65% hatóanyag-leadást szabályozó anyagot tartalmaz.
6. példa
a) b) c)
bakampicil- lin-hidroklo- rid etil-cellulóz 0,27 g 0,27 g 0,27 g
mikrokapszulák (70% gyógyszer) nátriumhidrogénkarbonát 0,40 g 0,40 g
mannit 0,45 g — -
szacharóz 4,0 g - -
víz 5,0 g 5,0 g 5,0 g
A készítményt az 1. példában leírtak szerint készítettük.
Aza) készítmény 44%hatóanyag-leadást szabályozó anyagot tartalmaz.
A mikrokapszulákból történő hatóanyag-leadás vízben ugyanolyan volt, mint azt az l. példában ismertettük.
Idő (nap) Kiszivárgás (%)
a) b) c)
1 0,5 85 100
2 0,9
4 1,1
7 1,3
10 1,2
7. példa
Négy különböző, etil-cellulózzal bevont mikrokapszulát vízben oldott szorbitban szuszpendálunk, a következő összetétel szerint:
mikrokapszulák 50 mg szorbit 45,1 g víz 19,3 g
A készítmények 70% hatóanyag-leadást szabályozó anyagot tartalmaznak.
Idő (nap) Kiszivárgás (%)
1 3,5
Idő (nap) Hatóanyag-leadás foszfát-pufferben (pH = 7,0) (%)
0,008 0,017 50 90
189.300
Mikrokapszulák Kiszivárgás szorbitban (hatóanyag-leadást szabályozó anyag) Hatóanyag- leadás vízben 1
(%) (nap) (%)
kálium-klorid (86)* 16 21 56
paracetaminofen (91)* 19 21 35
flukloxucillin (89)* 20 1 90
fenoximetil- (83)*
penicillin-káliumsó 10 1 80
* a mikrokapszu(a aktív-gyógyszer tartalma
8. példa
A 3. példában leírtaknak megfelelően készített 0,2 g teofillint tartalmazó mikrokapszulákat különböző cukoroldatokban szuszpendáltuk.
Hatóanyag-leadást szabályozó anyag (súly%) Kiszi- várgás (%) Idő (nap)
xilit 55 13 80
glukóz 50 17 40
szorbit 70 3 80
fruktóz 75 3 80
fruktóz-xilit 19 41 10 80
fruktóz-xilit 38-28 6 80
fruktóz-xilit 56-14 4 80
Lehetséges tehát a készítményben a kiszivárgást akár néhány százalékra is csökkenteni, majdnem gg három hónapig tartó, szobahőmérsékleten történő tárolás után.
Idő (nap) Kiszivárgás (%)
12 2,7
Idő Hatóanyag-leadás
(nap) vízben (%)
0,25 28
10. példa
26,31 g gyógyszerkészítmény a következő összetexöket tartalmazza:
prokloroperazin 10 mg viasszal bevont mikrokapszulák (3,4% gyógyszer) szorbit 18 g víz 8,3 g \ készítményt a 3. példában leírtak szerint készí25 tettük.
\ készítmény 70% hatóanyag-leadást szabályozó anyagot tartalmaz.
9. példa
65,4 g gyógyszerkészítmény a következő összetevőket tartalmazza:
teofillin 1 g viasszal bevont mikrokapszulák (52% gyógyszer) szorbit 45,1 g víz 19,3 g
A készítményt a 3. példában leírtak szerint készítettük.
A készítmény 69% hatóanyag-leadást szabályozó anyagot tartalmaz.
Idő (nap) Kiszivárgás (°/o)
22 0,7
Idő Hatóanyag-leadás
(nap) vízben (%)
0,5 19
4U //. példa
27,15 g gyógyszerkészítmény a következő összetevőket tartalmazza:
?eofillin 0,15 g etil-cellulózzal bevont mikrokapszulák (72% gyógyszer) poli-etilén-glikol 20,25 g
'.Carbowax® 400) víz 6,75 g \ poli-etilén-glikolt vízben összekevertük, majd hozzáadtuk a mikrokapszulákat.
\ készítmény 75% hatóanyag-leadást szabályozó anyagot tartalmaz.
Idő Kiszivárgás
(nap) <°ó)
15 2,4
A vízben történő hatóanyag-leadást illetően a 3. példára hivatkozunk.
-6189.500
12. példa
13,877 g gyógyszerkészítmény a következő összetevőket tartalmazza:
eritromicin cellulóz-acetáttal bevont 0,877 g
mikrokapszulák (57% gyógyszer) fruktóz 9,75 g
víz 3,25 g
A mikrokapszulákat fruktóz vizes oldatához ad-
tűk hozzá.
A készítmény 71% hatóanyag-leadást szabályozó anyagot tartalmaz.
Idő Kiszivárgás
(nap) (%)
10 < 1
Idő Hatóanyag-leadás
(nap) vízben (,')
0,25 46
H a tóanyag - leadási vizsgáin tok
75%, hatóanyag-leadást szabályozó anyagot tartalmazó oldatban mikrokapszulákat szuszpendáltunk, majd két vagy három napi tárolás után a mikrokapszulákat szűréssel eltávolitottuk, és megmértük a gyógyszerleadást. A mikrokapszulákat 37 ’C-on, mesterséges gyomornedvet vagy mesterséges bélnedvet tartalmazó csőröspohárba helyeztük, hogy az in vivő szituációhoz hasonlót hozzunk létre. A rázási sebesség 30 ford/perc volt. Bizonyos időpontokban mintákat vettünk, és ezek gyógyszertartalmát spektrofotometriás módszerrel vizsgáltuk meg.
Az eredmények a mikrokapszulákban lévő teljes gyógyszermennyiség 50, 70 és 90%-ának leadásához szükséges időt mutatják.
Teofillin-mikrokapszulák
Mesterséges Mesterséges Hatóanyag- gyomornedv bélnedv leadás (óra) (óra)
(%) eredeti 3 napig tárolt eredeti 2 napig tárolt
50 4,2 4,4 3,7 4,4
70 5,7 5,8 , 5,5 6,6
90 6,2 6,4 7,5 8,3
Acetil-szalicilsav-mikrokapszulák
Hatóanyag- leadás (%) Mesterséges gyomornedv (/«) eredeti 2 napig ereüe tárolt Mesterséges bél nedv (óra) eredeti 2 napig ere 1 tárolt
50 0,14 0,21
70 0,22 0,31
90 0,3 0,5
1 óra 12% 8%
2 óra 25% 15%
Bakamp ici/lin-h idrok lórid
Eudragit ’ E 100 mikrokapszulák
Mesterséges Mesterséges
Hatóanyag- gyomornedv bél nedv
leadás (perc) (perc)
(%) eredeti 2 napig ereűetl tárolt eredeti 2 napig ereaetl tárolt
50 0,4 0,8 1,5 3
70 0,5 0,9 1,8 3,7
90 0,7 1,0 2,5 5
A mikrokapszulák összetétele ugyanolyan, mint azt a 7., 9. és II. példában ismertettük.
Mikrokapszulák Hatóanyag-leadás vízben kezdetben tárolási idő _ (%) (óra) (nap) (%) (óra)
kálium-klorid 56 3 14 53 3
paracetaminofen a) 35 1 14 48 1
fenoximetil-penicillin-
káliumsó 80 1 3 81 1
teofillin viasszal
bevonva b) 19 12 25 17 12
teofillin etil-cellulóz-
zal bevonva c) 46 6 6 50 6
a) a 7. példának megfelelően;
b) a 9. példának megfelelően;
c) a 11. példának megfelelően
A hatóanyag-leadási vizsgálatojeát a 8. példában szereplő összetevőkkel is elvégeztük. A hatóanyag-leadás arányát az USA-gyógyszerkönyv XX. szerinti II. keveréses módszerrel határoztuk nieg. 100 ford/perc sebességgel, 900 ml 37 ’C-os vízben.
A hatóanyag-leadás arányát a hatóanyag óránként leadott százalékában fejezzük ki. A kezdeti hatóanyag-leadási arány 12%/óra.
189.300
Hatóanyag-leadást szabályozó anyag H atóany ag-leadási arány (%/óra) Idő (nap)
xilit 9,9 80 5
glukóz 9,7 40
szorbit 11,7 80
fruktóz 11,8 80
fruktóz-xilit (19-41) 10,5 80
fruktóz-xilit (38-28) 11,9 80 10
fruktóz-xilit 11,9 80
A különböző hatóanyag-leadást szabályozó anyagokat tartalmazó oldatokban elhanyagolható a mikrokapszulák tárolási idejére gyakorolt hatás. 15
Készítmény Tárolási körülmények Intakt idő hőmérséklet gyÓ8yszer* (nap) (’C) /»
a) 1 25 2
b) 1 25 60
c) 10 25 91
d) 7 25 83
e) 7 25 89
f) 30 50 70
g) 30 50 82
* Kezdetben az intakt gyógyszer mennyisége 100% volt.
Stabilitási vizsgálatok
Mikrokapszula-szuszpenziókat készítettünk a találmány szerinti, hatóanyag-leadást szabályozó anyagok oldataival. A szuszpenziókat tároltuk, majd a gyógyszertartalmat szelektív és pontos módszerrel - HPLC-analízissel - mértük.
Készítmények
Nem a talál- a) a 6b) példának megfelelően
mány szerinti b) a 6c) példának megfelelően
készítmé- c) a 6a) példának megfelelően
nyek d) bakampicillin-hipo- 0,36 g
klorid mikrokapszula
(72% gyógyszer), etil-
cellulózzal bevonva
szacharóz 8,32 g
víz 4,48 g
e) bakampicillin-hidro- 0,36 g
klorid mikrokapszula
(72% gyógyszer), etil-
cellulózzal bevonva
fruktóz 9,6 g
víz 3,2 g
f) acetil-szalicilsav- 0,72 g
mikrokapszula (69%
gyógyszer), cellulóz-
acetát-ftaláttal
bevonva
szacharóz 8,32 g
citrát-puffer (pH = 3) 4,48 g
g) eritromicin-mikro- 0,44 g
kapszula (87% gyógyszer), cellulózacetát-ftaláttal bevonva fruktóz 8,32 g foszfát-puffer (pH = 7) 4,48 g
Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti készítmények javítják a gyógyszerek stabili20 tásái.

Claims (3)

  1. 25 1. Eljárás a hatóanyagot szabályozott módon leadó, továbbá rossz ízét elfedő és stabilitását növelő kapszulázott hatóanyagot szokásos segédanyagokkal tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására. azzal jellemezve, hogy
    30 a) a kapszulázott hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal és a használatra alkalmas készítményre vonatkoztatva 40-99 súly%, előnyösen 60-75 súly%, a hatóanyag leadását szabályozó szénhidráttal vagy szénhidrát-származékkal vagy keveré35 kükkel összekeverjük, majd vízzel használatra alkalmas készítménnyé hígítjuk; vagy
    b) a kapszulázott hatóanyagot a szokásos segédanyagok és a használatra alkalmas készítményre vonatkoztatva 40-99 súly%, előnyöset) '60-75
    40 súly%, a hatóanyag leadását szabályozó szénhidrát vagy szénhidrát-származék vagy keverékük oldatával összekeverjük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a hatóanyag leadását szabályozó szénhid45 rátként szacharózt, glükózt, fruktózt vagy szorbitot használunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerint eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként bakampicillint vagy teofillint használunk.
HU832225A 1982-06-24 1983-06-23 Process for preparing oral pharmaceutical composition of improved taste HU189300B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8203953A SE8203953D0 (sv) 1982-06-24 1982-06-24 Pharmaceutical mixture

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189300B true HU189300B (en) 1986-06-30

Family

ID=20347191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832225A HU189300B (en) 1982-06-24 1983-06-23 Process for preparing oral pharmaceutical composition of improved taste

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0101418B1 (hu)
JP (1) JPS5916822A (hu)
KR (1) KR910000028B1 (hu)
AR (1) AR231075A1 (hu)
AT (1) ATE59286T1 (hu)
AU (1) AU561954B2 (hu)
BG (1) BG51341A3 (hu)
CA (1) CA1214726A (hu)
CS (1) CS257769B2 (hu)
CY (1) CY1468A (hu)
DD (1) DD209971A5 (hu)
DE (1) DE3382086D1 (hu)
DK (1) DK161365C (hu)
ES (1) ES523536A0 (hu)
FI (1) FI85213C (hu)
GB (1) GB2122490B (hu)
GR (1) GR78604B (hu)
HK (1) HK98786A (hu)
HU (1) HU189300B (hu)
IE (1) IE55204B1 (hu)
IS (1) IS1325B6 (hu)
MY (1) MY8700292A (hu)
NO (1) NO168745C (hu)
NZ (1) NZ204639A (hu)
PH (1) PH21911A (hu)
PT (1) PT76919B (hu)
SE (1) SE8203953D0 (hu)
SU (1) SU1722207A3 (hu)
ZA (1) ZA833931B (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0729927B2 (ja) * 1983-04-09 1995-04-05 日研化学株式会社 テオフィリン徐放性製剤
SE8405611D0 (sv) * 1984-11-09 1984-11-09 Astra Laekemedel Ab Process for stabilization of bacampicillin hydrochloride
IT1183575B (it) * 1985-05-08 1987-10-22 Eurand Spa Formulazione deodorando ad effetto modulante sulla trfaspirazione
NL8503539A (nl) * 1986-01-02 1987-07-16 Warner Lambert Co Sucrose-vrije preparaten.
US4780320A (en) * 1986-04-29 1988-10-25 Pharmetrix Corp. Controlled release drug delivery system for the periodontal pocket
SE8605515D0 (sv) * 1986-12-22 1986-12-22 Astra Laekemedel Ab A liquid dosage form for oral administration of a pharmaceutically active substance
US4874613A (en) * 1987-03-06 1989-10-17 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Taste concealing pharmaceutical dosage unit
US5427935A (en) * 1987-07-24 1995-06-27 The Regents Of The University Of Michigan Hybrid membrane bead and process for encapsulating materials in semi-permeable hybrid membranes
SE463542B (sv) * 1987-08-31 1990-12-10 Lejus Medical Ab Granulaer instanticerbar produkt samt foerfarande foer dess framstaellning
JPH03504968A (ja) * 1988-04-19 1991-10-31 サウスウェスト・リサーチ・インスティチュート 塩感受性シェル物質を有するカプセルからの活性成分の制御放出
US5064650A (en) * 1988-04-19 1991-11-12 Southwest Research Institute Controlled-release salt sensitive capsule for oral use and adhesive system
FR2653337B1 (fr) * 1989-10-23 1992-02-07 Dow Corning Sa Element a liberation prolongee et procede pour le fabriquer.
CA2068402C (en) * 1991-06-14 1998-09-22 Michael R. Hoy Taste mask coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
US5364634A (en) * 1991-11-08 1994-11-15 Southwest Research Institute Controlled-release PH sensitive capsule and adhesive system and method
DE4200821A1 (de) * 1992-01-15 1993-07-22 Bayer Ag Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel
JP3265680B2 (ja) * 1992-03-12 2002-03-11 大正製薬株式会社 経口製剤用組成物
DE4312656C2 (de) * 1993-04-19 1996-01-25 Beiersdorf Ag Kühlend wirkende kosmetische oder dermatologische Zusammensetzungen
DE4423078B4 (de) * 1994-07-01 2005-01-13 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung einer Carbamazepin-Arzneiform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
JP3470198B2 (ja) * 1995-05-02 2003-11-25 大正製薬株式会社 経口投与用組成物
DE19706978A1 (de) * 1997-02-21 1998-08-27 Ulrich Dr Posanski Kombinationspräparat für oral applizierbare Antibiotika
US7943585B2 (en) 2003-12-22 2011-05-17 Sandoz, Inc. Extended release antibiotic composition

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL297088A (hu) * 1961-01-31
US3689654A (en) * 1970-09-14 1972-09-05 Morton Norwich Products Inc Pharmaceutical compositions
ES434971A1 (es) * 1974-02-22 1977-05-16 Wellcome Found Metodo para producir un preparado farmaceutico que comprendeuna solucin de digoxina en una envolvente de capsula solu- ble.
SE8003805L (sv) * 1980-05-21 1981-11-22 Haessle Ab En farmaceutisk beredning med forbettrade utlosningsegenskap
US4321253A (en) * 1980-08-22 1982-03-23 Beatty Morgan L Suspension of microencapsulated bacampicillin acid addition salt for oral, especially pediatric, administration
SE8103843L (sv) * 1981-06-18 1982-12-19 Astra Laekemedel Ab Farmaceutisk mixtur
JPS57209223A (en) * 1981-06-19 1982-12-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd Microcapsule for intracranial anti hypotension and its production

Also Published As

Publication number Publication date
ATE59286T1 (de) 1991-01-15
FI832197A0 (fi) 1983-06-16
CY1468A (en) 1989-07-21
ZA833931B (en) 1984-07-25
GR78604B (hu) 1984-09-27
FI85213B (fi) 1991-12-13
AR231075A1 (es) 1984-09-28
DK161365C (da) 1991-12-09
JPS5916822A (ja) 1984-01-28
GB2122490A (en) 1984-01-18
ES8403720A1 (es) 1984-04-01
JPH0559089B2 (hu) 1993-08-30
BG51341A3 (en) 1993-04-15
CA1214726A (en) 1986-12-02
SE8203953D0 (sv) 1982-06-24
EP0101418A3 (en) 1984-11-14
AU561954B2 (en) 1987-05-21
AU1594383A (en) 1984-01-05
HK98786A (en) 1986-12-24
EP0101418B1 (en) 1990-12-27
NZ204639A (en) 1986-01-24
NO832293L (no) 1983-12-27
DK272383A (da) 1983-12-25
NO168745B (no) 1991-12-23
IE55204B1 (en) 1990-07-04
MY8700292A (en) 1987-12-31
PT76919B (en) 1986-04-09
DE3382086D1 (de) 1991-02-07
IE831462L (en) 1983-12-24
FI832197L (fi) 1983-12-25
PH21911A (en) 1988-04-08
SU1722207A3 (ru) 1992-03-23
IS2824A7 (is) 1983-12-25
PT76919A (en) 1983-07-01
NO168745C (no) 1992-04-01
IS1325B6 (is) 1988-08-03
GB2122490B (en) 1986-04-03
FI85213C (fi) 1992-03-25
ES523536A0 (es) 1984-04-01
KR840005024A (ko) 1984-11-03
EP0101418A2 (en) 1984-02-22
DD209971A5 (de) 1984-05-30
KR910000028B1 (ko) 1991-01-19
GB8317071D0 (en) 1983-07-27
DK161365B (da) 1991-07-01
CS463683A2 (en) 1987-11-12
CS257769B2 (en) 1988-06-15
DK272383D0 (da) 1983-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4994260A (en) Pharmaceutical mixture
HU189300B (en) Process for preparing oral pharmaceutical composition of improved taste
EP0239361B1 (en) Sustained-release pharmaceutical preparation
US5238686A (en) Sustained-release pharmaceutical preparation
EP0391518B1 (en) Sustained-release pharmaceutical preparation
ES2237163T3 (es) Nuevas formulaciones orales de revastigmina de liberacion controlada.
US4798725A (en) Sustained release capsule
US5007790A (en) Sustained-release oral drug dosage form
US5368861A (en) Gastric preparation with sustained release
CA1317883C (en) Liquid dosage form for oral administration of a pharmaceutically active substance
JPH0460968B2 (hu)
EP0248447A2 (en) Sustained release formulations
PT85213B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas de libertacao prolongada para administracao oral contendo um polimero celusosico
JPH10502390A (ja) 医薬品用の徐放性マトリックス
JPH03184911A (ja) 錠剤にした経口的投与単位形態の球状顆粒からの制御された解放の製剤学的組成物
PL164770B1 (pl) Sposób wytwarzania dwuimpulsowej postaci uzytkowej leku zawierajacego minocykline PL PL PL PL PL PL
EP0605174A1 (en) Delayed, Sustained-release pharmaceutical preparation
ES2314227T3 (es) Formulacion farmaceutica oral en forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de amoxilicina.
JPH082783B2 (ja) 新規な投与形態
JPH0451528B2 (hu)
JPS63101332A (ja) 経口投与用徐放性製剤
HU204998B (en) Process for producing peroral pharmaceuticdal compositions comprising buspirone and its salts
JPH04264022A (ja) 下部消化管放出型経口製剤
KR0171413B1 (ko) 젬피브로질 제제
US20040208926A1 (en) Solubilized sertraline compositions

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee