FI85213C - Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk beredning. - Google Patents

Description

1 85213

Farmaseuttisen valmisteen valmistusmenetelmä - Förfarande för framställning av en farmaceutisk beredning

Keksintö koskee menetelmää suun kautta annettavan farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka sisältää kapseloidun farmaseuttisesti aktiivisen aineen. Tarkemmin sanottuna valmiste on mikstuuraa varten tarkoitettu kuiva jauhe tai mainittu kuiva jauhe liuotettuna vesiliuokseen.

Keksinnön menetelmän tarkoituksena on aikaansaada valmiste, jossa vaikuttavan aineen liukeneminen kapseleista on säädeltävissä.

Annettaessa farmaseuttisesti vaikuttavia aineita suun kautta käytetään lasten lääkityksessä usein vaikuttavan aineen vesiliuosta tai vesisuspensiota. Tätä valmistetta kutsutaan mikstuuraksi. Kuivaa jauhetta, joka sisältää tehoaineen ja apuaineet, ja joka on tarkoitus liuottaa tai suspendoida, kutsutaan mikstuuraa varten tarkoitetuksi kuivaksi jauheeksi .

Valmistetta varastoidaan kuivana jauheena. Ennen antamista kuiva jauhe liuotetaan tai suspendoidaan vesiliuokseen niin, että saadaan suun kautta annettavaksi tarkoitettu nestemäinen formulaatio - mikstuura. Vaihtoehtoisesti voidaan mikstuura valmistaa tehtaassa ja sitä voidaan varastoida vähintään kaksi vuotta ennen antamista. Mikstuuroissa käytettävät farmaseuttisesti vaikuttavat aineet voivat olla kapseloituja joko pahan maun naamioimiseksi tai kehoon vapautumisen sää-tämistarkoituksessa.

Vapautumisen säätämiseksi on lääkkeet tähän mennessä päällystetty polymeereillä tai polymeerien ja pehmittimien yhdistelmillä (mikrokapselointi). Lääkerakeille levitettynä päällyste viivyttää tai hidastaa liukenemista.

2 85213 Päätapa säätää lääkkeen liukenemista mikrokapseleista on muunnella käytettyä polymeerimäärää, jotta saavutetaan haluttu lääkkeen pitoisuusprofiili plasmassa. Tämä voidaan myös saada aikaan lisäämällä päällystysaineeseen vesiliukoisia aineita päällystysprosessin aikana.

Nyt esillä olevan keksinnön menetelmällä saadaan mikstuura, jossa lääkkeen paha maku on naamioitu ja jolla on viivytetty liukeneminen niin, että saavutetaan lääkkeen hidas vapautuminen.

Mikstuura saadaan joko suspendoimalla kuiva jauhe vesiliuokseen tai suspendoimalla mikrokapselit liuokseen, jossa on vapautumista säätelevä aine.

Lääkkeen vapautuminen mikrokapseleista mikstuurassa - kutsutaan tässä vuodoksi - on vähäistä, mutta kehossa lääke vapautuu mikrokapseleista ja on käytössä absorboitumista varten.

Keksintö tarjoaa myös lääkkeen lisääntyneen stabiilisuuden mikstuurassa.

Tämä tulos saavutetaan lisäämällä kapseloituun aktiiviseen aineeseen ja tavanomaisiin apuaineisiin myös vapautumista säätelevää ainetta ("alentamisainetta" * "sink"). Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.

Alentamisaineena voidaan käyttää hiilihydraattia tai hiilihydraatin sukulaisainetta, kuten poly- tai oligosakkaridia esim. dekstraania; disakkaridia, esim. sakkaroosia, maltoo-sia tai laktoosia; monosakkaridia, esim. glukoosia, fruktoosia, galaktoosia, mannoosia tai ksylitolia; hiilihydraatin sukulaisainetta, kuten mannitolia, sorbitolia, glyserolia, glykolia, monosakkaridin glykosidia tai etyleeniglykolista johdettua ainetta, esim. polyetyleeniglykolia (kauppanimet Carbowax® ja Carbopol®).

3 85213

Alervtamisaineena voidaan käyttää yhtä edellä mainituista aineista tai kahden tai useampien seosta.

Alentamisaineen määrän pitäisi olla välillä 60-99 % (pai-no/paino), edullisesti 60-75 % (paino/paino) koko valmisteesta eli suun kautta annettavaksi tarkoitetusta käyttövalmiista valmisteesta (mikstuurasta).

Keksinnön mukaisesti käytettäväksi soveltuvia sokereita ovat mm. sakkaroosi, glukoosi, fruktoosi ja sorbitoli.

Farmaseuttisesti vaikuttavana aineena voidaan käyttää mitä tahansa lääkettä, esim. mitä tahansa seuraavista:

Kemoterapia- : bakampisilliini, ampisilliini, flukloksa- aineet silliini, tetrasykliini, dikloksasilliini, kloramfenikoli, gentamysiini, erytromysiini, linkomysiini, rifampisiini, sulfadiat-siini, sulfametoksipyridatsiini, griseo-fulviini, nitrofurantoiini

Adrenergiset : efedriini, terbutaliini, teofylliini, aineet ja beta- enprofylliini reseptorien stimulointi- aineet

Ekspektorantit : etyylimorfiini, dekstrometorfaani, noska-ja yskänärsy- piini, bromheksiini tystä estävät aineet

Sydänglykosidit : digitoksiini, digoksiini, dispyramidi, ja rytmihäiriö- prokainidi, tokainidi, alprenololi, lääkkeet atenololi, metoprololi, pindololi, propranolol! 4 85213

Verenpainetta : betanidiini, klonidiini, guanetidiini, alentavat metyylidopa, reserpiini, trimetafaani, lääkkeet hydrolatsiini, bendroflumetiatsidi, furo- semidi, klorotiatsidi

Antihistamiinit: bromfeniramiini, klorsyklitsiini, klor- feniramiini, difenhydramiini, prometat- siini

Suun kautta : karbutamidi, klorpropamidi, tolatsamidi, annettavat tolbutamidi diabeteslääkkeet

Rauhoittavat : heksobarbitaali, pentobarbitaali, fenobar-lääkket, uni- bitaali, meprobamaatti, klordiatsepoksidi, lääkkeet ja diatsepaami, flunitratsepaami, nitratse- masennuslääk- paami, oksatsepaami, klormetiatsoli, klor- keet promatsiini, flufenatsiini, perfenatsiini, proklorperatsiini, haloperidoli, litium,.· alaproklaatti, tsimeldiini, amitryptiliini, imipramiini, nortriptyliini Epilepsialääk- : fenytoiini, etotoiini, etosuksimidi, keet karbamatsepiini

Analgeetit, : kodeiini, morfiini, pentatsokiini, peti-anestesia- diini, dekstropropoksifeeni, metadoni, aineet asetyylisalisyylihappo, diflunisaali, fenatsoni, fenyylibutatsoni, asetamino-feeni, indometatsiini, naprokseeni, porok-sikaami, lidokaiini, etidokaiini Muita : simetidiini, kinidiini, dikumariini, war- fariini, kaliumkloridi, klorokiini

Etusijalle asetettava lääke on bakampisilliinihydroklo-ridi (1'-etoksikarbonyylioksietyyli 6-/5(-)-2-amino-2-fenyyliasetamido7-penisillanaattihydrokloridi, sen muut epimeeriset muodot ja bakampisilliinihydrokloridin rasee-minen muoto.

5 85213

Muita etusijalle asetettavia lääkkeitä ovat teofylliini, enprofylliini ja erytromysiini.

Edellämainittuja lääkkeitä käytetään neutraalissa tai suo-lamuodossa.

Seuraavia edellämainittujen lääkkeiden suoloja voidaan käyttää: asetaatti, bentseenisulfonaatti, bentsoaatti, bikarbo-naatti, bitartraatti, bromidi, kalsiumedetaatti, kamsylaatti, karbonaatti, kloridi, sitraatti, dihydrokloridi, edetaatti, edisylaatti, estolaatti, esylaatti, fumaraatti, glukeptaatti, glukonaatti, glutamaatti, glykollyyliarsanilaatti, heksyyli-resorsinaatti, hydrabamiini, hydrobromidi, hydrokloridi, hydroksinaftoaatti, jodidi, isetionaatti, laktaatti, lakto-bionaatti, malaatti, maleaatti, mandelaatti, mesylaatti, metyylibromidi, metyylinitraatti, metyylisulfaatti, mukaatti, napsylaatti, nitraatti, pamoaatti (embonaatti), pantote-naatti, fosfaatti/difosfaatti, polygalakturonaatti, salisy-laatti, stearaatti, subasetaatti, sukkinaatti, sulfaatti, tannaatti, tartraatti, teoklaatti, trietiodidi.

Myös kationisia suoloja voidaan käyttää. Sopivia kationi-sia suoloja ovat mm. alkalimetalli-, esim. natrium- ja kalium-, ja ammoniumsuolat ja sellaiset amiinisuolat, joiden tiedetään olevan farmaseuttisesti hyväksyttäviä, joita amiineja ovat mm. glysiini, etyleenidiamiini, koliini, dietanoliamiini, trietanoliamiini, oktadekyyliamiini, dietyyliamiini, trietyyliamiini, 1-amino-2-propanoli-2-amino-2-(hydroksimetyyli)propaani-1,3-dioli ja 1-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-isopropyyliaminoetanoli.

Lääke voidaan kapseloida mikrokapselien muotoon, mutta kapselointia ei rajoiteta mikrokokoon.

Päällystysmateriaali

Polymeerit:

Synteettiset polyvinyylityyppiset polymeerit, esim.

6 05213 polyvinyylikloridi, polyvinyyliasetaatti, polyvinyyli-alkoholi; polyetyleenityyppiset, esim. polyetyleeni, polystyreeni; akryylihappo- ja akryylihappoesterityyppiset polymeerit, esim. metyylimetakrylaatti tai akryylihappomonomeerien sekapolymeerit; selluloosan biopolymeerit tai modifioidut biopolymeerit, esim. etyyliselluloosa, selluloosa-asetaattiftalaatti.

Polymeeri voi olla veteenliukenematon, happoon liukeneva tai emäkseen liukeneva ja siihen voi olla sekoitettu peh-mitintä tai muuta täyteainetta ja veteeniiukenevaa modifioitua biopolymeeriä, esim. hydroksipropyyliselluloosaa.

Myös voidaan käyttää rasvoja ja öljyjä, vahoja, korkeampia rasvahappoja, korkeampia alkoholeja tai polyhydrisiä alkoholeja sellaisinaan tai yhdistelminä.

Yhdessä keksinnön toteutustavassa bakampisilliinihydro-kloridi (BAPC) kapseloidaan liukenemattomaan, mikrohuo-koiseen polymeeriin, kuten etyyliselluloosaan, ja alen-tamisaineena käytetään sakkaroosia niin, että saadaan kuiva jauhe mikstuuraa varten, joka sitten liuotetaan veteen mikstuuraksi.

Toisessa keksinnön toteutustavassa BAPC kapseloidaan happoonliukenevaan polymeeriin, kuten Eudragit® E 100:aan, ja sakkaroosia käytetään alentamisaineena niin, että saadaan kuiva jauhe mikstuuraa varten, joka sitten liuotetaan veteen mikstuuraksi.

Vielä eräässä keksinnön toteutustavassa teofylliini mik-rokapseloidaan etyyliselluloosakuoreen ja sorbitolia käytetään alentamisaineena niin, että saadaan kuiva jauhe mikstuuraa varten, joka sitten liuotetaan veteen mikstuuraksi.

7 85213

Vielä eräässä keksinnön toteutustavassa asetyylisalisyylihappo kapseloidaan selluloosa-asetaattiftalaattikuoreen ja sakkaroosia käytetään alentamisaineena niin, että saadaan kuiva jauhe mikstuuraa varten, joka sitten liuotetaan veteen mikstuuraksi.

Vapautumista säätelevä aine sekoitetaan muiden aineosien kanssa ja lääkkeen mikrokapselit lisätään tähän kuivaan jauheeseen ja suoritetaan sekoittaminen tavallisessa se-koittimessa. Sitten tämä kuiva jauhe lisätään pulloihin täyttökoneessa. Sitten asiakas lisää itse tai apteekki lisää vettä niin, että vapautumista säätelevä aine liukenee.

Vaihtoehtoisesti valmistetaan liuos, joka sisältää vapautumista säätelevän aineen ja muut aineosat. Lääkemikro-kapselit voidaan sitten lisätä joko tähän liuokseen ja sen jälkeen täyttää pullot käyttövalmiiksi tai lääkemikro-kapselit voidaan sijoittaa erilliseen pakkaukseen, josta asiakas tai apteekki voi lisätä ne liuokseen ennen käyttöä.

Vuototutkimukset

Vuototutkimukset suoritettiin sen osoittamiseksi, että mikrokapselit eivät vapauta mitään merkittävää määrää lääkettä alentamisaineeseen, sillä lääke voisi aiheuttaa pahan maun joutuessaan veden kanssa kosketukseen, tai lääke voisi hajota tai menettää kykynsä toimia säädellystä vapautuvana formulaationa.

Mikrokapselit lisättiin alentamisaineliuokseen keksinnön mukaisesti. Se määrä lääkettä, joka oli vapautunut mikro-kapseleista, analysoitiin. Tätä nimitetään vuodoksi. Joissakin tapauksissa näytteitä varastoitiin huoneenlämpötilassa jopa 80 vuorokautta. Alentamisaine analysoitiin spektrofotometrisesti. Tulos on ilmoitettu vuoto-prosenttina, joka tarkoittaa liuoksessa olevaa lääke- 8 85213 määrää jaettuna mikrokapseloidun lääkkeen alkuperäisellä määrällä.

Vapautumista säätelevän aineen tehon osoittamiseksi suoritettiin vapautumiskokeet myös vedessä. Mikrokapselit sijoitettiin dekantterilasiin ja lisättiin vettä. Sekoitusnopeus oli 30 r/min ja vapautuneen lääkkeen määrä laskettiin edellä kuvatulla tavalla.

Esimerkki 1 25,8 g farmaseuttista mikstuuraa sisältää

Bakampisilliinihydrokloridia 0,80 g

Eudragit® E 100-mikrokapseleissa (64 % lääkettä)

Fruktoosia 18,75 g

Vettä 6,25 g

Fruktoosi liuotettiin veteen ennen kuin mikrokapselit lisättiin.

Mikstuura sisältää 67,5 % vapautumista sääteleviä aineita.

Aika Vuoto (tuntia) (%) 2 <0,2

Aika Vapautuminen veteen (tuntia) (%) 0,008 50 0,05 90

Esimerkki 2 31,3 g farmaseuttista mikstuuraa sisältää

Teofylliiniä 0,05 g etyyliselluloosamikrokapseleissa (72 % lääkettä) | Fruktoosia 23,44 g

Vettä 7,82 g I Sorbitolia 20,94 g b 1

Vettä 7,82 g

Molemmat mikstuurat valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti.

Mikstuura a) sisältää 75 % ja mikstuura b) 72 % vapautumista säätelevää ainetta.

9 85213

Aika Vuoto (vrk) (%) a) b) 1 < 0,2 0,7 3 < 0,2 5 <0,2 7 <0,2 10 < 0,2

Aika Vapautuminen veteen (vrk) % 0,21 50 0,33 90

Esimerkki 3 31,3 g farmaseuttista mikstuuraa sisältää

Teofylliiniä 0,05 g etyyliselluloosamikrokapseleissa (72 % lääkettä) [Sakkaroosia 9,38 g

Sorbitolia 9,38 g ^ ("Sakkaroosia 9,38 g (.Glyserolia 9,38 g {Glukoosia 9,38 g

Fruktoosia 9,38 g

Vettä 12,5 g

Kolme mikstuuraa valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti.

Mikstuurat sisältävät 60 % vapautumista säätelevää ainetta.

Aika Vuoto (vrk) (%) a) b) c) 1 0,20 < 0,2 0,26 2 0,31 0,35 0,28 5 0,65 0,82 0,49 9 1,15 1,77 0,90 10 3521 3 .

Aika Vapautuminen veteen (vrk) (%) 0,21 50 0,33 90

Esimerkki 4 75,1 g farmaseuttista mikstuuraa sisältää

Asetyylisalisyylihappoa 0,100 g selluloosa-asetaattiftalaattimikro-kapseleissa (69 % lääkettä)

Sakkaroosia 48,75 g

Fosfaattipuskuria (pH 7,0) 26,25 g

Sakkaroosi liuotettiin fosfaattipuskuriin. Sitten lisättiin mikrokapselit.

Mikstuura sisältää 65 % vapautumista säätelevää ainetta.

Aika Vuoto (vrk) (%) 1 3,5

Aika Vapautuminen fosfaatti- puskuriin pH 7,0 (vrk) {%) 0,008 50 0,017 90

Esimerkki 5 a b

Bakampisilliinihydrokloridia 0,27 g 0,27 g etyyliselluloosamikrokapseleissa (70 % lääkettä)

Natriumbikarbonaattia 0,40 g

Vettä 5,0 g 5,0 g 11 8521 3

Mikstuurat valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti.

Aika Vuoto (%) (vrk) a b 1 85 100

Esimerkki 6

Neljä erilaista mikrokapselilaatua, jotka oli päällystetty etyyliselluloosalla, suspendoitiin sorbitolin vesiliuokseen seuraavassa koostumuksessa:

Mikrokapseleita 50 mg

Sorbitolia 41,1 g

Vettä 19,3 g

Mikstuurat sisälsivät 70 % vapautumista säätelevää ainetta.

Mikrokapselit Vuoto sorbito- Vapautuminen lialentamisai- veteen neeseen (%) (vrk) (%) (h) KC1 (86)1 16 21 56 3

Parasetaminofeeni (91)1 19 21 35 1

Flukloksasilliini (89)1 20 1 90 0,5

Fenoksimetyyli- (83)1 10 1 80 1 penisilliinikalium

Vaikuttavan lääkkeen määrä mikrokapselissa.

12 8521 3

Esimerkki 7 0,2 g esimerkin 3 mukaisia teofylliinimikrokapseleita sus-pendoitiin erilaisiin sokeriliuoksiin.

Vapautumista säätelevä Vuoto Aika aine (%) (vrk) % (paiho/paino)

Ksylitoli 55 13 80

Glukoosi 50 .17 40

Sorbitoli 70 3 80

Fruktoosi 75 3 80

Fruktoosi-ksylitoli 19-41 10 80

Fruktoosi-ksylitoli 38-28 6 80

Fruktoosi-ksylitoli 56-14 4 80 Näin ollen on mahdollista rajoittaa vuoto mikstuurassa vain muutamaan prosenttiin, vaikka varastoidaan lähes kolme kuukautta huoneenlämpötilassa.

Esimerkki 8 65,4 g farmaseuttista mikstuuraa sisältää

Teofylliiniä vahapäällysteisissä 1 g mikrokapseleissa (52 % lääkettä)

Sorbitolia 45,1 g

Vettä 19,3 g

Mikstuuraa valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti.

Mikstuura sisältää 69 % vapautumista säätelevää ainetta.

Aika Vuoto (vrk) (%) 22 0,7

Aika Vapautuminen veteen (vrk) (%) : : 0,5 19 13 8521 3

Esimerkki 9 26,31 g farmaseuttista mikstuuraa sisältää

Prokloroperatsiinia vahapäällysteisissä 10 mg mikrokapseleissa (3,4 % lääkettä)

Sorbitolia 18 g

Vettä 8,3 g

Mikstuura valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti.

Mikstuura sisältää 70 % vapautumista säätelevää ainetta.

Aika Vuoto (vrk) (%) 12 2,7

Aika Vapautuminen veteen (vrk) (%) 0,25 28

Esimerkki 10 27,15 g farmaseuttista mikstuuraa sisältää

Teofylliiniä etyyliselluloosalla 0,15 g päällystetyissä mikrokapseleissa (72 %) 0

Polyetyleeniglykoli (Carbowax 400) 20,25 g

Vesi 6,75 g

Polyetyleeniglykoli sekoitettiin veden kanssa ja mikro- kapselit lisättiin.

Mikstuura sisältää 75 % vapautumista säätelevää ainetta.

Aika Vuoto (vrk) (%) 15 2,4

Veteen vapautuminen, ks. esimerkkiä 3.

Esimerkki 11 14 8521 3 4 < 13,877 g farmaseuttista mikstuuraa sisältää:

Erytromysiiniä 0,877 g selluloosa-asetaattiftaiaati11a päällystetyissä mikrokapseleissa (57 % lääkettä)

Fruktoosia 9,75 g

Vettä 3,25 g

Mikrokapselit lisättiin fruktoosin vesiliuokseen.

Mikstuura sisältää 71 % vapautumista säätelevää ainetta.

Aika Vuoto (vrk) (%) * 10 <1

Aika Vapautuminen veteen (vrk) (%) 0,25 46

Vapautumistutkimukset

Mikrokapselit suspendoitiin liuokseen, jossa oli 75 % vapautumista säätelevää ainetta, ja kahden tai kolmen vuorokauden kuluttua mikrokapselit suodatettiin pois ja lääkkeen vapauttaminen mitattiin. Mikrokapselit sijoitettiin dekantteriin, jossa oli joko simuloitua mahanestettä tai simuloitua suolinestettä 37°C:ssa, jotta voitiin jäljitellä in vivo-tilanne. Sekoitusnopeus oli 30 r/min.

Näytteet otettiin tiettyinä ajankohtina ja lääkepitoisuus analysoitiin spektrofotometrisesti.

Tuloksissa on esitetty se aika, jossa 50, 70 ja 90 % mikrokapseloidun lääkkeen kokonaismäärästä on vapautunut.

Esimerkki 11 15 8521 3 13,877 g farmaseuttista mikstuuraa sisältää:

Erytromysiiniä 0,877 mg selluloosa-asetaattiftalaatilla päällystetyissä mikrokapseleissa (57 % lääkettä)

Fruktoosia 9,75

Vettä 3,25

Mikrokapselit lisättiin fruktoosin vesiliuokseen.

Mikstuura sisältää 71 % vapautumista säätelevää ainetta.

Aika Vuoto (vrk) (%) 10 <1

Aika Vapautuminen veteen (vrk) (%) 0,25 46 .... ,

Vapautumistutkimukset

Mikrokapselit suspendoitiin liuokseen, jossa oli 75 % vapautumista säätelevää ainetta, ja kahden tai kolmen vuorokauden kuluttua mikrokapselit suodatettiin pois ja lääkkeen vapautuminen mitattiin. Mikrokapselit sijoitettiin dekantteriin, jossa oli joko simuloitua mahanestettä tai simuloitua suolinestettä 37°C:ssa, jotta voitiin jäljitellä in vivo-tilanne. Sekoitusnopeus oli 30 Jl7min. Näytteet otettiin tiettyinä ajankohtina ja lääkepitoisuus analysoitiin spektrofotometrisesti.

Tuloksissa on esitetty se aika, jossa 50, 70 ja 90 % mikrokapseloidun lääkkeen kokonaismäärästä on vapautunut.

16 8521 3

Mikrokapseliseokset esimerkeistä 7, 9 ja 11

Mikrokapselit Vapautuminen veteen i

Alunperin Varastointiaika (%) (h) (vrk) (%) (h) KC1 56 3 14 53 3

Parasetaminofeeni 3 35 1 14 48 1

Fenoksimetyylipenisil- - a) 80 1 3 81 1 liinikalium

Teofyliiini/vaha- päällyste b> 19 12 25 17 12

Teofylliini/etyyli- ,, , ........ . c) 46 6 6 50 6 selluloosapaallyste a) esimerkin 7 mukaisesti b) esimerkin 9 mukaisesti c) esimerkin 11 mukaisesti

Vapautumiskokeet on myös suoritettu esimerkin 8 mukaisille seoksille. Vapautumisnopeus todettiin USP XX:n (menetelmä II siipi) mukaisesti nopeudella 100 r/min 900 mlrssa vettä, jonka lämpötila oli 37°C.

Vapautumisnopeus on ilmoitettu vapautuneena määränä pro-senttiyksilöissä tuntia kohti. Alkuperäinen vapautumisnopeus oli 12 %/h.

Vapautumista säätelevä Vapautumisnopeus Aika aine (%/h) (vrk)

Ksylitoli 9,9 80

Glukoosi 9,7 40

Sorbitoli 11/7 80

Fruktoosi 11,8 80

Fruktoosi-ksylitoli (19-41) 10,5 80

Fruktoosi-ksylitoli (38-28) 11,9 80

Fruktoosi-ksylitoli (56-14) 11,9 80

Mikrokapselien varastointiajän vaikutus eri alentamis-aineliuoksissa on merkityksetön.

i7 8 521 3

Stabiilisuustutkimukset

Mikrokapselisuspensiot valmistettiin käyttämällä tämän keksinnön mukaisia alentamisaineliuoksia. Suspensioita varastoitiin ja lääkepitoisuus mitattiin HPLC-menetelmällä, joka on selektiivinen ja tarkka menetelmä.

Mikstuurat

Mikstuuroita, j a) Esimerkin 5a mukainen jotka eivät ole t b) Esimerkin 5b mukainen keksinnön mukaisia c) Bakampisilliini HCl-mik- 0,36 rokaps. (72 % lääkettä) päällystetty etyylisellu-loosalla

Sakkaroosia 8,32

Vettä 4,48 d) Bakampisilliini HCl-mik- 0,36 rokaps. (72 % lääkettä) päällystetty etyylisellu-loosalla

Fruktoosia 9,6

Vettä 3,2 e) Asetyylisalisyylihappo- 0,72 mikrokaps. (69 % lääkettä) päällystetty selluloosa-asetaattiftalaatilla

Sakkaroosia 8,32

Sitraattipuskuria pH 3 4,48 f) Erytromysiinimikrokaps. 0,44 g (87 % lääkettä)

Sakkaroosia 8,32 g

Fosfaattipuskuri pH 7,0 4,48 g 18 8521 3

Mikstuura Varastointiolosuhteet Vahingoittumattoman lääkkeen määrä*

Aika Lämpötila _____________________________________(vrk)________________________r£)________________________________________(%)____________________ a 1 25 2 b 1 25 60 c 7 25 83 d 7 25 89 e 30 50 70 f 30 50 82 * Vahingoittumattoman lääkkeen määrä oli alussa 100 %.

Tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisila mikstuuroilla on parantava vaikutus lääkkeiden stabiilisuuteen.

Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för framställ-ning av en oral farmaceutisk beredning innehällande en in-kapslad farmaceutiskt aktiv substans. Närmare bestämt är beredningen ett torrt pulver för mixtur eller nämnda torra pulver löst i en vattenlösning.

Uppfinningens ändamäl är att tillhandahälla en beredning, där upplösningen av den aktiva substansen frän inkapslingen är kontrollerad.

Vid oral administrering av farmaceutiskt aktiva substanser är användningen av en lösning eller en suspension av den aktiva substansen i en vattenlösning en form som ofta ses i pediatrisk användning. Denna beredning kallas en mixtur. Det torra pulver som innefattar den aktiva substansen och ajdu-vantia och skall lösas eller suspenderas kallas torrpulver för mixtur.

19 852 1 3

Beredningen förvaras som ett torrt pulver. Före administre-ringen löses eller suspenderas det torra pulvret i en vat-tenlösning till att ge en flytande formulering för oral ad-ministrering - en mixtur. Alternativt kan mixturen framstäl-las i fabriken och förvaras ätminstone i tvä är före ad-ministrering. Farmaceutiskt aktiva substanser för användning i mixturen har inkapslats antingen för att maskera dälig smak eller för att kontrollera frisättningen i kroppen.

Hittills har läkemedel belagts med polymerer eller med poly-merer i kombination med mjukningsmedel för att kontrollera läkemedelsfrisättningen (mikroinkapsling). Tillämpat pä gra-nulat av ett läkemedel fördröjer den upplösningshastigheten.

Det huvudsakliga sättet att kontrollera läkemedelsupplösnin-gen frän mikrokapslar är mängden polymer som anbringas för att erhälla läkemedlets förväntade plasmaprofil. Denna kan även erhällas genom att sätta vattenlösliga substanser tili beläggningen under beläggningsprocessen.

Föreliggande uppfinning tillhandahäller en mixtur, i vilken dälig smak hos läkemedlet maskeras, och tillhandahäller en mixtur med fördröjd upplösning för att erhälla längsam fri-sättningsef fekt.

Mixturen erhälles antingen genom att suspendera det torra pulvret i en vattenlösning eller genom att suspendera mikro-kapslarna i en lösning av den frisättningskontrollerande substansen.

Läkemedelsfrisättningen frän mikrokapslarna inuti mixturen, här kallad läckage, är mycket längsam men i kroppen frisätts läkemedlet frän mikrokapslarna och är tillgänglig för absorption.

Denna uppfinning tillhandahäller även ökad läkemedelsstabi-litet i mixturen.

2o 8 521 3

Detta resultat erhälles genom att till den inkapslade aktiva substansen och vanliga adjuvantia sätta en frisättningskont-rollerande substans ("sink"). De för uppfinningen väsentliga kännetecknen framgär av patentkraven.

Som "sink" kan användas ett kolhydrat eller en kolhydratbe-släktad förening, exempelvis en poly- eller oligosackarid säsom dextran; en disackarid säsom sackaros, maltos eller laktos; en monosackarid säsom glukos, fruktos, galaktos, mannos eller xylitol; en kolhydratbesläktad förening säsom mannitol, sorbitol, glycerol, glykol, en glykosid av en monosackarid eller en substans härledd frän etylenglykol, exempelvis polyetylenglykol (varumärken Carbowax® ja Carbo-pol®).

Som "sink" kan en eller en blandning av tvä eller flera av de nämnda substanserna användas.

Mängden "sink" bör vara mellan 60 % och 99 % (vikt/vikt), företrädesvis 60-75 % (vikt/vikt), av hela beredningen, dvs. av den bruksfärdiga beredningen för oral administrering (mixturen).

Socker som kan användas i enlighet med uppfinningen är bl.a. sackaros, glukos, fruktos och sorbitol.

Som farmaceutiskt aktiv substans kan vilket läkemedel som heist användas. Exempelvis nägon av följande:

Kemoterapeutika : bakampicilliin, ampicillin, flukloxacil- lin, tetracyklin, dikloxacillin, kloram-fenikol, gentamycin, erytromycin, linko-mycin, rifamycin, sulfadiazin, sulfame-toxipyridazin, griseofulvin, nitrofurantoin 21 «5213

Adrenerga och : efedrin, terbutalin, teofyllin, enpro- betareceptor- fyllin stimulerande substanser:

Expektoranter : etylmorfin, dextrometorfan, noskapin, och hostdämpande bromhexin medel

Hjärtglykosider : digitoxin, digoxin, disopyramid, prokai-och antiarytmika nid, tokainid, alprenolol, atenolol, me- toprolol, pindolol, propranolol

Blodtryckssän- : betanidin, klonidin, guanetidin, metyl-kande medel dopa, reserpin, trimetafan, hydrolazin, bendroflumetiazid, furosemid, klortiazid

Antihistaminer : bromfeniramin, klorcyklizin, klorfenir- amin, difenhydramin, prometazin

Perorala anti- : karbutamid, klorpropamid, tolazamid, diabetika tolbutamid

Sedativa, hypno- : hexobarbital, pentobarbital, fenobarbi-tika, antidepres- tal, meprobamat, klordiazepoxid, diaze-siva medel pam, flunitrazepam, nitrazepam, oxaze pam, klormetiazol, klorpromazin, flufe-nazin, perfenazin, proklorperazin, halo-peridol, litium, alaproklat, zimeldin, amitryptilin, imipramin, nortriptylin

Antiepileptika : fenytoin, etotoin, etosuximid, karbam- azepin

Analgetika, anes- : kodein, moriin, pentazocin, petidin, tetika dextropropoxifen, metadon, acetylsali- cylsyra, diflunisal, fenazon, fenylbuta- 22 8521 3 zon, acetaminofen, indometazin, naproxen, pyroxikam, lidokain, etidokain

Andra : cimetidin, kinidin, dikumariin, warfa rin, kaliumklorid, klorokin.

Det föredragna läkemedlet är bakampicillinhydroklorid (1'-etoxikarbonyloxietyl-6[D(-)-2-amino-2-fenylacetamido]-pen-cillanathydroklorid, andra epimera former och den racemiska formen av bakampicillinhydroklorid.

Andra föredragna läkemedel är teofyllin, enprofyllin och erytromycin.

De läkemedel som nämns ovan används i neutral eller salt-form.

Följande salter av ovan nämnda läkemedel kan användas:

Acetat, bensensulfonat, bensoat, bikarbonat, bitartrat, bro-mid, kalciumedetat, kamsylat, karbonat, klorid, citrat, di-hydroklorid, edetat, edisylat, estolat, esylat, fumarat, glukepat, glukonat, glutamat, glykollylarsanilat, hexyl-resorcinat, hydrabamin, hydrobromid, hydroklorid, hydroxi-naftoat, jodid, isetionat, laktat, laktobionat, malat, maleat, mandelat, mesylat, metylbromid, metylnitrat, metyl-sulfat, mukat, napsylat, nitrat, pamoat (embonat), panto-tenat, fosfat/difosfat, polygalakturonat, salicylat, stea-rat, subacetat, succinat, sulfat, tannat, tartrat, teoklat, trietiodid.

Även katjoniska salter kan användas. Lämpliga katjoniska salter innefattar alkalimetall-, t.ex. natrium- och kalium-, och ammoniumsalterna och salterna av aminer kända inom tek-niken för att vara farmaceutiskt fördragbara, t.ex. glycin, etylendiamin, kolin, dietanolamin, trietanolamin, oktadekyl-amin, dietylamin, trietylamin, l-amino-2-propanol, 2-amino- 23 8521 3 2-(hydroximetyl)propan-l,3-diol och 1-(3,4-dihydroxifenyl)- 2-isopropylaminoetanol.

Läkemedel kan inkapslas i form av mikrokapslar, men inkaps-lingen inskränkas inte till mikrostorlek.

Belägqninasmaterial

Polymerer:

Syntetiska polymerer av polyvinyltyp, t.ex. polyvinylklorid, polyvinylacetat, polyvinylalkohol; polyetentyp, t.ex. polyeten, polystyren; polymerer av akrylsyra- eller akrylsyraestertyp, t.ex. me-tylmetakrylat eller sampolymerer av akrylmonomerer; biopolymerer eller modifierade biopolymerer av cellulose, t.ex. etylcellulosa, cellulosaacetatftaiat.

Polymeren kan vara vattenolöslig, syralöslig eller alkali-löslig och blandad med mjukningsmedel eller andra fyllmedel och vattenlöslig modifierad biopolymer, t.ex. hydroxipropy1-cellulosa.

Även fetter och oljor, vax, högre fettsyror, högre alkoholer eller polyhydriska alkoholer kan användas var för sig eller i kombination.

I en utföringsform av uppfinningen inkapslas bakampicillin-hydroklorid (BAPC) i en olöslig, mikroporös polymer säsom etylcellulosa och sackaros används som "sink" för att göra ett torrpulver för mixtur, som sedan löses i vatten till att göra en mixtur.

I en annan utföringsform av uppfinningen inkapslas BAPC i en polymer löslig i syra säsom Eudragit® E 100 och sackaros används som "sink" till att göra ett torrpulver för mixtur, som sedan löses i vatten till att göra en mixtur.

I en ytterligare utföringsform av uppfinningen inkapslas mikroinkapslas teofyllin i ett skal av etylcellulosa och 24 8521 3 sorbitol används som "sink" till att göra ett torrpulver för mixtur, som sedan löses i vatten till att göra en mixtur.

I en ytterligare utföringsform av uppfinningen acetylsali-cylsyra i ett skal av cellulosaacetatftalat och sackaros används som "sink" till att göra ett torrpulver för mixtur, som sedan löses i vatten till att göra en mixtur.

En frisättningskontrollerande substans blandas med andra beständsdelar och mikrokapslar av läkemedlet sätts till det-ta torrpulver och blandas i en konventionell blandare. Detta torrpulver sätts sedan till flaskor i en fyllningsmaskin. Vatten tillsätts sedan av kunden eller pä apoteket, för att lösa den frisättningskontrollerande substansen.

Alternativt framställs en lösning av den frisättningskontrollerande substansen och andra beständsdelar. Mikrokapslar-na av läkemedlet kan sedan tillsättas antingen till denna lösning och sedan fyllas i bruksfärdiga flaskor eller ocksä kan mikrokapslarna av läkemedlet fyllas i en separat behäl-lare och sedan av kunden eller apoteket sättas till lösnin-gen före användningen.

Läckaaestudler Läckagestudier utfördes för att visa att mikrokapslarna inte kommer att frisätta nägon väsentlig mängd av läkemedlet in i "sinken" tili att orsaka dälig smak i beröring med vatten, orsaka nedbrytning eller förlust av förmägan att arbeta som formulering med kontrollerad frisättning.

Mikrokapslar sattes till "sink"-lösning i enlighet med uppfinningen. Mängden läkemedel som hade frisatts frän mikrokapslarna analyserades. Detta benämns läckage. Proven lagra-des i en del fall upp tili 80 dagar vid rumstemperatur. "Sinken" analyserades spektrofotometriskt. Resultatet ges i procentuellt läckage, som är den mängd av läkemedlet som är 25 8521 3 i lösning dividerat med den ursprungliga mängden mikroin-kapslat läkemedel.

För att demonstrera effekten av den frisättningskontrolle-rande substansen utfördes även frisättningsstudier i vatten. Mikrokapslar placerades i en bägare och vatten tillsattes. Omrörningshastigheten var 30 r/min och mängden frisatt be-räknades säsom beskrivits ovan.

Exempel 1 25,8 g farmaceutisk mixtur innehäller

Bakampicillinhydroklorid 0,80 g i Eudragit® E 100 mikrokapslar (64 % läkemedel)

Fruktos 18,75 g vatten 6,25 g

Fruktos löstes i vatten innan mikrokapslarna tillsattes.

Mixturen innehäller 67,5 % frisättningskontrollerande sub-stanser.

Tid Läckage (timmar) (%) 2 <0,2

Tid Frisättning i vatten (timmar) (%) 0,008 50 0,05 90

Exempel 2 31,3 g farmaceutisk mixtur innehäller

Teofyllin 0,05 g i etylcellulosamikrokapslar (72 % läkemedel) I Fruktos 23,44 g

Vatten 7,82 g I Sorbitol 20,94 g

b I

Vatten 7,82 g

De tvä mixturerna framställdes enligt exempel 1.

26 8521 3

Mixsturerna innehäller a) 75 % och b) 72 % frisättningskont-rollerande substans.

Tid Läckage (dagar) (%) _______a)_bj_ 1 <0,2 0,7 3 <0,2 5 <0,2 7 <0,2 10 <0,2

Tid Frisättning i vatten (dagar) (%) 0,21 50 0,33 90

Exempel 3 31,3 g farmaceutisk mixtur innehäller

Teofyllin 0,05 g i etylcellulosamikrokapslar (72 % läkemedel) I Sackaros 9,38 g a l

Sorbitol 9,38 g f Sackaros 9,38 g b 1

Glycerol 9,38 g I Glukos 9,38 g

Fruktos 9,38 g

Vatten 12,5 g

De tre mixturerna framställdes i enlighet med exempel 1.

Mixsturerna innehäller 60 % frisättningskontrollerande sub-stans.

Tid Läckage (dagar) (%) _aj_bj_cj_ 1 0,20 <0,2 0,26 2 0,31 0,35 0,28 5 0,65 0,82 0,49 9 1,15 1,77 0,90 27 8521 3

Tid Frisättning i vatten (dagar) (%) 0,21 50 0,33 90

Exempel 4 75,1 g farmaceutisk mixtur innehäller:

Acetylsalicylsyra 0,100 g 1 cellulosaacetatftalatmikrokaps-lar (69 % läkemedel)

Sackaros 48,75 g

Fosfatbuffert (pH 7,0) 26,25 g

Sackaros löstes i fosfatbufferten. Mikrokapslarna tillsattes sedan.

Mixturerna innehäller 65 % frisättningskontrollerande sub-stans.

Tid Läckage (dagar) (%) 1 3,5

Tid Frisättning i fosfatbuffret pH 7,0 (dagar) (%) 0,008 50 0,017 90

Exempel 5 a b

Bakampicillinhydroklorid 0,27 g 0,27 g i etylcellulosamikrokapslar (70 % läkemedel) Natriumvätekarbonat 0,40 g

Vatten 5,0 g 5,0 g 28 852 1 3

Tid Läckage (%) (dagar) a b 1 85 100

Exempel 6

Fyra olika mikrokapslar belagda med etylcellulosa suspende-rades i sorbitol löst i vatten i enlighet med följande sam-mansättning.

Mikrokapslar 50 mg

Sorbitol 41,1 g

Vatten 19,3 g

Miksturerna innehäller 70 % frisättningskontrollerande subs-tans.

Mikrokapslar Läckage i Frisättning sorbitol- i vatten "sink" (%) (da- (%) (h) gar) KC1 (86)* 16 21 56 3

Paracetaminofen (91)* 19 21 35 1

Flukloxacillin (89)* 20 1 90 0,5

Fenoxmetylpeni- (83)* 10 1 80 1 cillinkalium * innehäll av aktivt läkemedel i mikrokapseln Exempel 7 0,2 g teofyllinmikrokapslar i enlighet med exempel 3 suspen-derades i olika sockerlösningar 29 8521 3

Frisättningskontrollerande Läckage Tid substans (%) (dagar) % (w/w)

Ksylitol 55 13 80

Glukos 50 17 40

Sorbitol 70 3 80

Fruktos 75 3 80

Fruktos-xylitol 19-41 10 80

Fruktos-xylitol 38-28 6 80

Fruktos-xylitol 56-14 4 80

Det är sälunda möjligt att begränsa läckaget i mixturen tili endast nägra fä procent efter nästan tre mänaders lagring vid rumstemperatur.

Exempel 8 65,4 g farmaceutisk mixtur innehäller:

Teofyllin i vaxbelagda mikrokapslar 1 g (52 % läkemedel)

Sorbitol 45,1 g

Vatten 19,3 g

Mixturen framställdes i enlighet med exempel 1.

Mixtura innehäller 69 % frisättningskontrollerande substans.

Tid Läckage (dagar) (%) 22 0,7

Tid Frisättning i vatten (dagar) (%) 0,5 19 30 8 521 3

Exempel 9 26,31 g farmaceutlsk mixtur innehäller

Prokloroperazin i vaxbelagda 10 mg mikrokapslar (3,4 % läkemedel)

Sorbitol 18 g

Vatten 8,3 g

Mixturen framställdes i enlighet med exempel 1.

Mixturen innehäller 70 % frisättningskontrollerande substans.

Tid Lockage (dagar) (%) 12 2,7

Tid Frisättning i vatten (dagar) (%) 0,25 28

Exempel 10 27,15 g farmaceutlsk mixtur innehäller

Teofyllin i etylcellulosabelagda 0,15 g mikrokapslar (72 %)

Polyetylenglykol (Carbowax· 400) 20,25 g

Vatten 6,75 g

Polyetylenglykol blandades med vatten och mikrokapslarna tillsattes.

Mixturen innehäller 75 % frisättningskontrollerande substans .

Tid Läckage (dagar) (%) 15 2,4 3i 8521 3

Frisättningen i vatten, se exempel 3.

Exempel 11 13,877 g farmaceutisk mixtur innehäller:

Erytromycin i cellulosaacetatftalatbelagda 0,877 g mikrokapslar (57 % läkemedel)

Fruktos 9,75 g

Vatten 3,25 g

Mikrokapslarna sattes tili en lösning av fruktos i vatten.

Mixturen innehäller 71 % frisättningskontrollerande sub-stans.

Tid Läckage (dagar) (%) 10 <1

Tid Frisättning i vatten (dagar ) (%) 0,25 46

Frisättninqsstudier

Mikrokapslar suspenderades i 75 % frisättningskontrollerande substanslösning ooh efter förvaring tvä eller tre dagar filtrerades mikrokapslarna av ooh frisättningen av läkemed-let mättes. Mikrokapslarna placerades i en bägare innehäl-lande antingen simulerad magsaft eller simulerad tarmsaft vid 37°C för att simulera situationen in vivo. Omrörnings-hastigheten var 30 r/min. Prov uttogs efter vissa tidpunk-ter och analyserades spektrofotometriskt beträffande läke-medelshalt.

32 8521 3

Resultaten visar den tid det tog att erhälla 50, 70 och 90 procent frisättning av den totala mängden mikroinkapslat läkemedel.

Teofvllin-mikrokapslar

Frisättning Simulerad magsaft Simulerad tarmsaft (%) (%) (timmar)

Ursprung- Lagrad Ursprung- Lagrad _lig_3 daaar_liq_2 daaar 50 4,2 4,4 3,7 4,4 70 5,7 5,8 5,5 6,6 90 6,2 6,4 7,5 8,3

Acetvlsalicvlsvra

Frisättning Simulerad magsaft Simulerad tarmsaft (%) (timmar) (tinunar)

Ursprung- Lagrad Ursprung- Lagrad _liq_2 daaar liq_2 daqar 50 0,14 0,21 70 0,22 0,31 90 0,3 0,5 1 h 12 % 8 % 2 h 25 % 15 %

BacamDicillinhydroklorld Eudragit· E 100 mikrokapslar

Frisättning Simulerad magsaft Simulerad tarmsaft (%) (min) (min)

Ursprung- Lagrad Ursprung- Lagrad _liq_2 daqar liq_2 daqar 50 0,4 0,8 1,5 3 70 0,5 0,9 1,8 3,7 90 0,7 1,0 2,5 5

Mikrokapselsammansättningar som i exemplen 7, 9 och 11.

33 8521 3

Mikrokapslar Frisättning i vatten

Ursprungligen Lagringstid _(%)._(h) (daaar) (%) (h) KC1 56 3 14 53 3

Paracetaminofen ") 35 1 14 48 1

Fenoximetylpenicil- a) 80 1 3 81 1 lin-kalium

Teofyllin-vaxbelagt b) 19 12 25 17 12

Teofyllin-etylcellu- c) 46 6 6 50 6 losabelagt a) enligt exempel 7 b) enligt exempel 9 c) enligt exempel 11

Frisättningsstudier har ocksä utförts pä kompositionerna i exempel 8. Frisättningshastigheten utfördes enligt USP XX (metod II paddel) 100 r/min i 900 ml 37°C vatten.

Frisättningshastigheten uttrycks som procent frisatt per timme. Den ursprungliga frisättningshastigheten var 12 %/h.

Frisättningskontrollerande Frisätt- Tid substans ningshas- (dagar) tighet _(%/h)_

Xylitol 9,9 80

Glukos 9,7 40

Sorbitol 11,7 80

Fruktos 11,8 80

Fruktos-xylitol (19-41) 10,5 80

Fruktos-xylitol (38-28) 11/9 80

Fruktos-xylitol (56-14) 11,9 80

Inverkan pä mikrokapslarnas lagringstid i de olika "sink"-lösningarna är försumbar.

Stabilitetsstudier

Mikrokapselsuspensioner framställdes med "sinkM-lösningar enligt uppfinningen. Suspensionerna lagrades och läkeme-delshalten mättes med HPLC-analys som selektiv och precis metod.

34 8521 5

Mixturer

Mixturer ej j a) enligt exempel 5a enligt uppfin- 1 b) enligt exempel 5b ningen c) Bakampicillin-HCl-mikro- 0,36 kapslar (72 % läkemedel) etylcellulosabelagda

Sackaros 8,32

Vatten 4,48 d) Bakampicillin-HCl-mikro- 0,36 kapslar (72 % läkemedel) etylcellulosabelagda

Fruktos 9,6

Vatten 3,2 e) Acetylsalicylsyra-mikro- 0,72 kapslar (69 % läkemedel) cellulosaacetatftalat- belagda

Sackaros 8,32

Citratbuffert pH 3 4,48 f) Erytromycin-mikrokapslar 0,44 g (87 % läkemedel) cellulosaacetatf talatbelagda

Sackaros 8,32 g

Fosfatbuffert pH 7,0 4,48 g

Mixtur Lagringsbetingelser Intakt läkemedel* tid temp. (%) _(dagar)_(°C)_ a 1 25 2 b 1 25 60 c 7 25 83 d 7 25 89 e 30 50 70 f 30 50 82 * ursprungligen var mängden intakt läkemedel 100 %.

Resultaten innebär att mixturer enligt uppfinningen har en förbättrande effekt pä läkemedlens stabilitet.

Claims (3)

35 8521 3

1. Menetelmä käyttövalmiin farmaseuttisen suspension muodossa olevan valmisteen valmistamiseksi, jossa valmisteessa farmaseuttisen vaikuttavan aineen vapautuminen on säädelty ja paha maku naamioitu sekä farmaseuttisen vaikuttavan aineen stabiilisuus lisääntynyt, tunnettu siitä, että sekoitetaan kapseloitu farmaseuttinen aine - kuivassa muodossa tai suspendoidussa muodossa - tavanomaisten apuaineiden kanssa ja lisäksi vaikuttavan aineen vapautumista säätelevän aineen kanssa, jona käytetään polysakkaridia, oligosakkaridia, disakkaridia, monosakkaridia, hiilihydraatille sukua olevaa yhdistettä, joka on valittu joukosta mannitoli, sorbitoli, glyseroli, glykoli, monosakkaridin glykosidi ja etyleeniglykolista johdettu aine, tai näiden seosta, ja jota ainetta käytetään 60-99 % (paino/paino), edullisesti 60-75 % (paino/paino) käyttövalmiista suspensiosta laskettuna ja sen jälkeen lisätään vesi, mikäli seos on kuivan jauheen muodossa, käyttövalmiin suspension saamiseksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vapautumista säätelevä aine on sakkaroosi, glukoosi, fruktoosi tai sorbitoli.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttava aine on bakampisilliini tai teofylliini.