ES2245071T3 - Procedimiento para obtener una preparacion de tramadol retardada con un perfil de liberacion estable en almacenamiento sin necesidad de tratar termicamente el producto revestido. - Google Patents
Procedimiento para obtener una preparacion de tramadol retardada con un perfil de liberacion estable en almacenamiento sin necesidad de tratar termicamente el producto revestido.Info
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Abstract
Proceso para la producción de un preparado oral de liberación retardada de tramadol, o de una sal fisiológicamente aceptable de tramadol, con un perfil de liberación de principio activo resistente al almacenamiento, caracterizado porque el preparado de principio activo se recubre con una dispersión acuosa de etilcelulosa, la cual contiene al menos un diéster fisiológicamente aceptable, lipofílico, de un ácido dicarboxílico alifático o aromático de 6 a 40 átomos de carbono y un alcohol alifático de 1 a 8 átomos de carbono como plastificante, y donde el revestimiento se seca a temperaturas de producto de 35°C a 80°C sólo durante el revestimiento sin ningún tratamiento térmico posterior al secado.
Description
Procedimiento para obtener una preparación de
tramadol retardada con un perfil de liberación estable en
almacenamiento sin necesidad de tratar térmicamente el producto
revestido.
La presente invención se refiere a un proceso
para obtener preparados de tramadol orales, preferentemente
multiparticulados con un perfil de liberación de principio activo
retardada con resistencia al almacenamiento obtenida gracias a un
revestimiento de etilcelulosa que contiene un plastificante y sin
necesidad de un proceso de tratamiento térmico posterior.
Del estado de la técnica ya se conocen preparados
de tramadol retardados multiparticulados con un revestimiento de
etilcelulosa.
Así, en DE-A-196
30 035 se describen preparados de tramadol multiparticulados en
forma de pellets provistas de un revestimiento de liberación
retardada de etilcelulosa. Para ello se revisten las pellets con una
o más capas membranosas de etilcelulosa, las cuales se aplican a
partir de la soluciones en disolventes orgánicos. Esta preparación
tiene el inconveniente de que los disolventes orgánicos deben ser
recuperados por cuestiones medioambientales, lo que hace bastante
costoso este proceso de preparación. Además también constituye un
inconveniente la utilización de disolventes orgánicos para preparar
medicamentos.
Cuando se aplican revestimientos de liberación
retardada de dispersiones acuosas de etilcelulosa sobre los
sustratos, la opinión de los expertos reconocidos es que, una vez
producidos, tales revestimientos en general no proporcionan perfiles
de liberación de los principios activos resistentes al
almacenamiento. Tales revestimientos de etilcelulosa son
precisamente conocidos porque tienden a un
post-filmógeno, es decir la liberación de principio
activo tiende a un retardo creciente durante el almacenamiento.
Atendiendo a estado actual de la técnica, para eliminar este
problema y proporcionar una liberación de principio activo
resistente al almacenamiento, se aconsejan procesos de
endurecimiento costosos a temperaturas elevadas, y eventualmente a
una humedad ambiental determinada, para conseguir un perfil de
liberación resistente al almacenamiento durante días más que durante
varios meses (EP-A-0 548 448,
EP-A-0 630 646).
Según la información contenida en
US-A-5,645,858 se propone también
proporcionar una preparación muliparticulada de tramadol en forma de
pellets de acreción con diversos revestimientos de liberación
retardada de etilcelulosa, y someter a las pellets de acreción de
principio activo recubiertas así obtenidas a un proceso de
tratamiento térmico durante un día a elevadas temperaturas, para
conseguir así un perfil de liberación estable.
Los métodos conocidos para la preparación de
revestimientos de liberación retardada a partir de dispersiones
acuosas de etilcelulosa tienen, por tanto, el inconveniente de que
sólo se consigue un perfil de liberación de principio activo de
tramadol, o de clorhidrato de tramadol, resistente al almacenamiento
mediante procesos de tratamiento térmico costosos o mediante la
aplicación de varias capas en combinación con el tratamiento
térmico.
El objeto de la presente invención es, por tanto,
poner a disposición un proceso para obtener preparados de tramadol
orales que poseen un revestimiento de liberación retardada de
etilcelulosa, el cual, a pesar de ser aplicado a partir de una
dispersión acuosa de etilcelulosa, presenta un perfil de liberación
de principio activo muy resistente al almacenamiento inmediatamente
después de su preparación.
De acuerdo con la invención, esto se consigue con
el procedimiento de la invención, según el cual se consigue un
preparado oral, multiparticulado, de liberación retardada de
tramadol, o bien un preparado de una sal fisiológicamente compatible
de tramadol con un perfil de liberación de principio activo
resistente al almacenamiento. Para ello el preparado de principio
activo, preferentemente multiparticulado, se recubre con una
dispersión acuosa de etilcelulosa que contiene, como plastificante,
al menos un diéster lipofílico de un ácido dicarboxílico alifático o
aromático de 6 a 40 átomos de carbono fisiológicamente compatible y
un alcohol alifático de 1 a 8 átomos de carbono, y donde se seca al
mismo tiempo el revestimiento a temperaturas de producto de 35ºC a
80ºC, y sin que se lleve a cabo ningún proceso de tratamiento
térmico posteriormente al secado.
Sorprendentemente, los preparados de liberación
retardada de tramadol así obtenidos muestran, ya directamente tras
su preparación, un perfil de liberación de principio activo
resistente al almacenamiento, sin que sea necesario un proceso de
tratamiento térmico posterior al secado convencional. Los preparados
de liberación retardada de tramadol según la invención presentan un
revestimiento de etilcelulosa coalescente en el cual las partículas
discretas de etilcelulosa se han fundido para formar un
revestimiento.
El tramadol, o preferentemente una sal
fisiológicamente compatible del mismo como clorhidrato de tramadol,
se utiliza para el proceso según la invención en forma de
comprimidos, microcomprimidos, granulados, cristales, pellets, por
ejemplo pellets de extrusión o de acreción, preferentemente con un
tamaño de 0,3 a 2,5 mm. La preparación de tales sustratos
multiparticulados es conocida por el experto en la técnica.
Para preparar los revestimientos de liberación
retardada se utilizan dispersiones acuosas de etilcelulosa con una
concentración del 3 al 35% en peso, preferentemente del 10 al 25% en
peso de etilcelulosa insoluble en agua. Las dispersiones acuosas de
etilcelulosa, las cuales se utilizan como material de revestimiento,
contienen, como plastificante, al menos un diéster lipofílico
fisiológicamente aceptable de un ácido dicarboxílico alifático o
aromático de 6 a 40 átomos de carbono, preferentemente de 6 a 30
átomos de carbono, en particular de 10 a 16 átomos de carbono, y un
alcohol alifático de 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente de 2 a
6 átomos de carbono, en particular de 2 a 5 átomos de carbono.
Preferentemente, como plastificante se utiliza ftalato de dibutilo,
de dietilo, sebacato de dibutilo o de dietilo, en particular
sebacato de dibutilo. La cantidad de plastificante es del 5 al 50%
en peso, preferentemente del 10 al 40% en peso, en particular del 10
al 30% en peso, con respecto a la etilcelulosa. Muy particularmente
preferentes son los revestimientos de liberación retardada basados
en etilcelulosa que contienen del 10 al 30% en peso, con respecto a
la etilcelulosa, de sebacato de dibutilo.
Las dispersiones acuosas de etilcelulosa a
utilizar pueden ser productos comerciales, por ejemplo
Aquacoat^{TM} o Surelease^{TM}. Para ello, estos productos, por
ejemplo Surelease, pueden contener ya el plastificante necesario.
Sin embargo, también es posible introducir los plastificantes en la
dispersión acuosa de etilcelulosa, preferentemente con ayuda de
agentes tensioactivos o emulsificantes como Polisorbato 80 (Tween
80®). Muy en particular, como dispersión acuosa de etilcelulosa se
utiliza preferentemente una dispersión que ya contiene el
plastificante incorporado ya durante la preparación de la dispersión
de etilcelulosa, tal es el caso del producto comercial Surelease
E-7-7050^{TM}.
Los perfiles de liberación obtenidos directamente
después de la preparación pueden ajustarse mediante métodos
conocidos por el experto en la materia, por ejemplo variando el
espesor particular del revestimiento o añadiendo otras sustancias
auxiliares como constituyentes del revestimiento. Para ello pueden
tenerse en cuenta pigmentos como óxido de hierro u óxido de titanio,
lubricantes como talco, Aerosil, monoestearato de glicerina,
formadores de poros hidrófilos como lactosa, polietilenglicol,
manitol y/o polímeros solubles en agua, como
hidroxipropilmetilcelulosa, polividona. También es posible controlar
la liberación de principio activo mezclando con otras dispersiones
de revestimiento, por ejemplo Eudragit^{TM}, RS 30D, RL 30D, NE 30
D, o dispersiones de agentes filmógenos de revestimientos
resistentes a los jugos gástricos, por ejemplo Eudragit L 30D, de
esta manera se consiguen retardos de al menos 4 horas y hasta de 24
horas.
El revestimiento de liberación retardada basado
en etilcelulosa se prepara revistiendo por pulverización el sustrato
de principio activo ya preparado con la dispersión acuosa,
preferentemente con ayuda de un proceso de lecho fluido, y secado
simultáneo a temperaturas convencionales. Preferentemente se aplican
temperaturas de producto de al menos 35ºC, especialmente de 35ºC a
80ºC, en particular de 40ºC a 45ºC, temperaturas que se controlan
con ayuda de un flujo de aire entrante a temperaturas de al menos
50ºC, preferentemente de 55ºC a 70ºC.
Para proteger el tramadol, o una sal de tramadol
como clorhidrato de tramadol, muy solubles en agua, durante el
revestimiento con las dispersiones acuosas de etilcelulosa, puede
ser ventajoso aplicar sobre el sustrato de principio activo un
revestimiento protector antes del revestimiento de liberación
retardada. El revestimiento protector aislante se aplica,
preferentemente, en una cantidad del 1 al 10% en peso, en especial
del 2,5 al 5% en peso, con respecto a la cantidad de sustrato de
principio activo a recubrir.
Esto no provoca una reducción sustancial de la
cantidad necesaria a aplicar para el retardo, pero previene la
solubilización del principio activo, muy soluble en agua, durante el
proceso de revestimiento con etilcelulosa y evita la entrada de
principio activo en la película de liberación retardada.
Como materiales para el revestimiento protector
pueden utilizarse soluciones acuosas de polímeros solubles en agua,
por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa,
polividona con o sin otras sustancias auxiliares, como por ejemplo
talco o sustancias lipofílicas que se mezclan con el revestimiento o
a partir de soluciones orgánicas, por ejemplo del tipo alcoholes
grasos, ácidos grasos, grasas, ceras, monoestearato de glicerol,
behenato de
glicerol.
glicerol.
Generalmente, los revestimientos externos sobre
los sustratos de liberación retardada se emplean para evitar la
adhesión de los sustratos durante el almacenamiento. Sin embargo,
los revestimientos externos pueden también ser funcionales
protegiendo adicionalmente el sustrato de una elevada humedad
ambiental, por ejemplo, o evitando que entre ácido gástrico en el
sustrato. Para ello, la cantidad de revestimiento externo se
determina según su función y varía desde una cantidad \leq 1% en
peso para proteger contra la adhesión, hasta un 30% en peso para
elevar la resistencia a los jugos gástricos.
Como se muestra en las Figuras 1 a 3, los tres
perfiles de liberación de clorhidrato de tramadol permanecen sin
cambios bajo condiciones de almacenamiento convencionales, de 25ºC a
30ºC, durante el tiempo total de almacenamiento y a ambas
temperaturas de almacenamiento. La estabilidad de almacenamiento se
midió según USP 23, páginas 1.959 y siguientes [1996] "The
Stability Testing of new drug substances and products - The
tripartite Guideline".
Además de tener idéntico espesor de película de
revestimiento e igual composición, estos perfiles muestran
liberaciones iniciales completamente diferentes en el test de
disolución combinado de 2 h en jugos gástricos a pH 1,2 y 8 h en
jugo intestinal a pH 7,2. Mientras que el revestimiento sin
tratamiento adicional tras su preparación presenta el mayor retardo,
con una liberación de aproximadamente el 75% en 8 h, el mismo
revestimiento, tras ser tratado térmicamente durante 24 h a 60ºC,
libera ya el 100% tras sólo 5 h. Un tratamiento térmico de 2 h a
60ºC resulta en una liberación de tramadol de aproximadamente el 90%
en 8 h. Estos diferentes perfiles de liberación muestran que, con
los revestimientos de etilcelulosa unida a los correspondientes
plastificantes, es posible una liberación de tramadol resistente al
almacenamiento y adaptada a la necesidad, cuya liberación, según sea
el caso, o bien puede obtenerse inmediatamente tras la preparación,
o también puede obtenerse tras el almacenamiento intermedio de los
preparados de tramadol recubiertos con el revestimiento según la
invención. Esto proporciona la gran ventaja para la producción de
preparados a escala industrial de que cualquier lote con un perfil
de liberación demasiado lento pueda desarrollarse en cualquier
momento.
La Figura 4 muestra cómo puede modificarse por
etapas el perfil de liberación de pellets de clorhidrato de tramadol
recubiertas con el revestimiento según la invención y que permiten
una liberación relativamente lenta inmediatamente tras su
preparación, de menos del 45% tras 300 minutos, hacia una liberación
más rápida, de hasta un 70% en 300 minutos.
Además de con el test de disolución estándar de 2
horas en jugos gástricos y 6 horas en jugo intestinal, los
preparados de liberación retardada de clorhidrato de tramadol según
la invención se sometieron también a un test de 8 horas en un
gradiente de pH, desde pH 1,2 a pH 4,2, a un test de 8 horas en jugo
intestinal artificial a pH 7,2 con NaCl 100 mM (250 mM
KH_{2}PO_{4} + 100 mM NaCl), a un test de 8 horas en jugo
intestinal artificial a pH 6,8 (220 mM KCl + 30 mM
KH_{2}PO_{4}), a un test de 8 horas en jugo gástrico artificial
a pH 1,2, a un test de 8 horas en solución tampón a pH 4,6 (100 mM
NaC_{2}H_{3}O_{2} + 50 mM NaCl) y a un test de 8 horas en jugo
intestinal artificial de pH 6,8 con taurocolato de sodio 5 mM (220
mM KCl + 30 mM de KH_{2}PO_{4}). Si no se indica de otra manera,
la liberación se estudió en cestillas a una velocidad de rotación de
100 min^{-1}. También se estudió a otras velocidades de rotación
alternativas para ver la influencia del estrés mecánico sobre la
liberación.
Como es evidente a partir de las Figuras 5 y 6,
ni la composición del medio de liberación en relación a la
molaridad, pH o tipo de iones, ni la dimensión del estrés mecánico
de las pellets mostraron una gran influencia sobre la liberación de
tramadol procedente de las pellets recubiertas con el revestimiento
según la invención. Ello confirma un comportamiento estable de
liberación de los preparados según la invención en relación al test
in vitro, de manera que también es de esperar una liberación
fiable in vivo.
Se determinó la liberación de tramadol in
vitro mediante el test de disolución según la Farmacopea Europea
utilizando un método de cestillas con una velocidad de rotación de
100 min^{-1}. Si no se describe de otra manera, el preparado se
estudió primeramente durante dos horas en jugo gástrico artificial a
pH 1,2 y a continuación otras 6 horas en jugo intestinal artificial
a pH 7,2. La cantidad de tramadol encontrada en solución,
respectivamente, en cada punto de tiempo medido se determinó
espectrofotométricamente y se expresa en porcentaje de dosis total
de clorhidrato de tramadol. Los valores de liberación y curvas
indicados corresponden al valor medio de n=3.
Se prepararon pellets de clorhidrato de tramadol
con un contenido de principio activo del 70% en peso mediante
granulación acuosa con celulosa microcristalina e
hidroxipropilcelulosa poco sustituida, extrusión y posterior
esferonización. Las pellets secas, con un tamaño de tamizado de
800-1.250 \mum se revistieron entonces siguiendo
un proceso en lecho fluidizado a una temperatura de aire entrante de
60ºC, en primer lugar con un 3% en peso de revestimiento protector
de hidroxipropilmetilcelulosa, PEG 400 y talco y después con un 11%
en peso de revestimiento de liberación retardada, porcentaje
respecto al peso total de las pellets provistas del revestimiento
protector.
Composición de la dispersión acuosa para preparar
una cubierta protectora sobre 5 kg de pellets:
| Hidroxipropilmetilcelulosa (Pharmacoat 603/ShinEtsu) | 104 g |
| PEG 400 | 12,0 g |
| Talco micronizado | 35,0 g |
| Agua purificada | 2.160,0 g |
| Total: | 2.311,0 g |
Composición de la dispersión acuosa de
revestimiento para recubrir 5 kg de pellets provistas con un
revestimiento protector:
| Surelease E-7-7050 (dispersión acuosa de etilcelulosa: Colorcon) | 2.115,0 g |
| Agua purificada | 1.323,0 g |
| Total: | 3.483,0 g |
\newpage
Contenido de sólidos en la dispersión = 16% en
peso
Tras el proceso de revestimiento de las pellets o
bien no se llevó a cabo ningún tratamiento térmico o bien se ajustó
la liberación de principio activo para que se produjera durante 2
horas a 60ºC.
163 mg de pellets, que se corresponde con una
dosis de 100 mg de clorhidrato de tramadol, se introdujeron en
cápsulas de tamaño 1 y la liberación de principio activo se
determinó tal como se ha indicado anteriormente.
Los valores de liberación indicados corresponden
al valor medio n=6. (Figura 7)
| Tiempo | Fracción | Frac. liberada | Frac. liberada | Frac. liberada | Frac. liberada | Frac. liberada |
| (min) | liberada | 6 meses de | 6 meses de | tras tratar 2 | 6 meses de | 6 meses de |
| (%) | almacenado | almacenado | horas a 60ºC | almacenado | almacenado | |
| a 25ºC (%) | a 30ºC (%) | (%) | a 25ºC (%) | a 30ºC (%) | ||
| 120 | 1 | 1 | 1 | 5 | 4 | 5 |
| 240 | 29 | 26 | 27 | 46 | 45 | 48 |
| 360 | 61 | 61 | 60 | 75 | 70 | 74 |
| 480 | 80 | 79 | 78 | 91 | 86 | 90 |
| 600 | 94 | 95 | 94 | 99 | 98 | 100 |
Ejemplo de referencia
2
Se prepararon pellets de clorhidrato de tramadol
con un contenido en principio activo de un 55% en peso mediante
granulación acuosa con celulosa microcristalina e
hidroxipropilcelulosa poco sustituida, extrusión y posterior
esferonización. Las pellets secas, con un tamaño de tamiz de
800-1.250 \mum, fueron revestidas entonces según
el proceso en lecho fluidizado a una temperatura de aire entrante de
60ºC con un 8% en peso total de revestimiento con respecto al peso
inicial de las pellets.
Composición de la dispersión acuosa de
revestimiento para recubrir 300 g de pellets:
| Aquacoat ECD 30 (Dispersión acuosa de etilcelulosa) | 53 g |
| Sebacato de dibutilo | 4,8 g |
| Talco (micronizado) | 3,2 g |
| Polisorbato 80 | 0,02 g |
| Emulsión de silicio | 0,02 g |
| Agua purificada | 65,0 g |
| Total: | 126,0 g |
Contenido de sólidos en la dispersión = 19% en
peso
Tras el proceso de revestimiento de las pellets y
secado de los revestimientos se ajustó la liberación de principio
activo a 60ºC durante 2 o bien 27 horas.
Se introdujeron en cápsulas de tamaño 1 196 mg de
estas pellets, correspondientes a una dosis de 100 mg de clorhidrato
de tramadol, y la liberación de principio activo se determinó tal
como se ha indicado anteriormente. Los valores de liberación
indicados a continuación corresponden al valor medio n=3. (Figura
8)
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo en minutos | Fracción liberada en % | Fracción liberada en % |
| Tratamiento 2 h 60ºC | Tratamiento 27 h 60ºC | |
| 120 | 26 | 38 |
| 240 | 63 | 91 |
| 360 | 82 | 101 |
| 480 | 92 | 101 |
\newpage
Ejemplo de referencia
3
Se prepararon pellets de clorhidrato de tramadol
con un contenido en principio activo de un 55% en peso por
granulación acuosa con celulosa microcristalina e
hidroxipropilcelulosa poco sustituida, extrusión y posterior
esferonización. Las pellets secas, con un tamaño de tamiz de
800-1.250 \mum, se recubrieron entonces según un
proceso en lecho fluidizado a una temperatura de aire entrante de
60ºC, primero con un 0,6% en peso de revestimiento protector y
después con un 15% en peso en total de revestimiento con respecto a
las pellets provistas con el revestimiento protector.
Composición de la dispersión acuosa de
revestimiento para preparar un recubrimiento protector para 350 g de
pellets:
\vskip1.000000\baselineskip
| Opadry OY-29020 claro (=Hidroxipropilmetilcelulosa y PEG 400: Colorcon) | 1,60 g |
| Talco micronizado | 0,50 g |
| Agua purificada | 27,9 g |
| Total: | 30,0 g |
Composición de la dispersión acuosa de
revestimiento para recubrir 300 g de pellets provistas de un
revestimiento protector:
\vskip1.000000\baselineskip
| Aquacoat ECD 30 (dispersión acuosa de etilcelulosa: Colorcon FMC) | 89,0 g |
| Opadry OY-29020 clear | 3,0 g |
| Sebacato de dibutilo | 7,6 g |
| Talco (micronizado) | 7,7 g |
| Polisorbato 80 | 0,03 g |
| Emulsión de silicio | 0,03 g |
| Agua purificada | 129,6 g |
| Total: | 237,0 |
Contenido de sólidos en la dispersión acuosa =
19% en peso
Tras la preparación de las pellets provistas del
revestimiento de liberación retardada se ajustó el perfil de
liberación mediante un proceso térmico a 60ºC durante 2 horas. 210
mg de pellets, correspondientes a una dosis de 100 mg de clorhidrato
de tramadol, se comprimieron con 192,1 mg de celactosa, 16,8 mg de
Kollidon CL® (=crospovidona) y 1,1 mg de estearato de magnesio en
comprimidos con un diámetro de 12 mm y 420 mg de peso. Estos se
volvieron a disgregar en las pellets individuales en agua en
1-2 minutos. La determinación de liberación de
principio activo se realizó tal como se ha indicado
anteriormente.
Los valores de liberación indicados a
continuación corresponden al valor medio n=3. (Figura 9)
| Tiempo en minutos | Fracción liberada en % |
| (Tratamiento a 60ºC, 2h) | |
| 120 | 14 |
| 240 | 70 |
| 360 | 94 |
| 480 | 101 |
Ejemplo de referencia
4
Se prepararon pellets de clorhidrato de tramadol
con un contenido en principio activo de un 33% en peso mediante
granulación acuosa con celulosa microcristalina e
hidroxipropilcelulosa poco sustituida, posterior extrusión y
esferonización. Las pellets secas, con un tamaño de tamiz de
800-1.250 \mum, se recubrieron entonces según un
proceso en lecho fluidizado a una temperatura de aire entrante de
60ºC con un 6% en peso total de revestimiento con respecto al peso
de las pellets no recubiertas.
Composición de la dispersión acuosa de
revestimiento para recubrir 350 g de pellets:
\vskip1.000000\baselineskip
| Aquacoat ECD 30 (dispersión acuosa de etilcelulosa: Colorcon) | 58,3 g |
| Sebacato de dibutilo | 3,5 g |
| Polisorbato 80 (Tween 80) | 0,01 g |
| Emulsión de silicona | 0,01 g |
| Agua purificada | 78,2 g |
| Total: | 140,0 |
Como agente antiespumante se utilizó, en todos
los ejemplos, una emulsión acuosa de silicona.
Contenido de sólidos en la dispersión = 15% en
peso
Tras el proceso de revestimiento y secado se
mantuvieron las pellets a 120ºC durante 60 minutos. 321 mg de
pellets, correspondientes a una dosis de 100 mg de clorhidrato de
tramadol, se introdujeron en cápsulas de tamaño 0 y se determinó a
partir de ellas la liberación de principio activo. (Figura 10)
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo en minutos | Fracción liberada en % |
| 120 | 23 |
| 360 | 36 |
| 600 | 55 |
| 990 | 72 |
| 1.440 | 83 |
En una prensa de comprimir se prepararon
comprimidos con un diámetro de 10 mm y con la siguiente
composición:
\vskip1.000000\baselineskip
| Clorhidrato de tramadol | 100,0 mg |
| Celulosa microcristalina (Avicel PH 101) | 80,0 mg |
| Polividona K 30 | 16,0 mg |
| Estearato de magnesio | 4,0 mg |
| Total: | 300,0 mg |
El clorhidrato de tramadol y la celulosa
microcristalina se granularon con una solución acuosa de polividona
K30, se secaron, tamizaron y, tras mezclar con estearato de
magnesio, se prensaron en comprimidos con un peso de
300 mg.
300 mg.
Los comprimidos se recubrieron con un sistema de
revestimiento de tambor, a 60ºC de temperatura de aire entrante, con
un 5% en peso de revestimiento de liberación retardada de
etilcelulosa (con respecto al peso de los comprimidos), de manera
que resulta un peso por comprimido de 315 mg.
Composición de la dispersión de revestimiento
para recubrir 600 g de comprimidos:
\vskip1.000000\baselineskip
| Surelease E-7-7050 (dispersión acuosa de etilcelulosa: Colorcon) | 115,4 g |
| Agua purificada | 72,1 g |
| Total: | 187,5 g |
Contenido de sólidos en la dispersión = 16% en
peso
Tras el proceso de revestimiento de los
comprimidos no se llevó a cabo ningún tratamiento térmico. La
liberación de principio activo se determinó tal como se ha indicado
anteriormente, correspondiendo los valores de liberación indicados
al valor medio n=2. (Figura 11)
| Tiempo en minutos | Fracción liberada en % |
| 120 | 40 |
| 240 | 76 |
| 360 | 91 |
| 480 | 97 |
Claims (11)
1. Proceso para la producción de un preparado
oral de liberación retardada de tramadol, o de una sal
fisiológicamente aceptable de tramadol, con un perfil de liberación
de principio activo resistente al almacenamiento,
caracterizado porque el preparado de principio activo se
recubre con una dispersión acuosa de etilcelulosa, la cual contiene
al menos un diéster fisiológicamente aceptable, lipofílico, de un
ácido dicarboxílico alifático o aromático de 6 a 40 átomos de
carbono y un alcohol alifático de 1 a 8 átomos de carbono como
plastificante, y donde el revestimiento se seca a temperaturas de
producto de 35ºC a 80ºC sólo durante el revestimiento sin ningún
tratamiento térmico posterior al secado.
2. Proceso según la reivindicación 1,
caracterizado porque como plastificante se utiliza un diéster
de un ácido dicarboxílico alifático o aromático de 6 a 30 átomos de
carbono, preferentemente de 10 a 16 átomos de carbono, y un alcohol
alifático de 2 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 5
átomos de carbono.
3. Proceso según la reivindicación 2,
caracterizado porque como plastificante se utiliza ftalato de
dibutilo, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo o sebacato de
dietilo, preferentemente sebacato de dibutilo.
4. Proceso según una de las reivindicaciones 1 a
3, caracterizado porque el plastificante se utiliza en
cantidades del 5 al 50% en peso, preferentemente del 10 al 40% en
peso, en particular del 10 al 30% en peso, con respecto a la
etilcelulosa.
5. Proceso según una de las reivindicaciones 1 a
4, caracterizado porque la concentración de etilcelulosa en
la dispersión acuosa es del 3% en peso al 35% en peso,
preferentemente del 10 al 30% en peso.
6. Proceso según una de las reivindicaciones 1 a
5, caracterizado porque el secado del revestimiento
retardante se realiza a temperaturas de 40 a 80ºC, preferentemente
de 50 a 70ºC.
7. Proceso según una de las reivindicaciones 1 a
6, caracterizado porque bajo el revestimiento retardante se
aplica un revestimiento protector a base de polímeros solubles en
agua, preferentemente hidroxipropilmetilcelulosa o
hidroxipropilcelulosa y talco.
8. Proceso según la reivindicación 7,
caracterizado porque el aumento de peso debido al
revestimiento protector es del 1 al 10% en peso, preferentemente del
2,5 al 5% en peso.
9. Proceso según una de las reivindicaciones 1 a
8, caracterizado porque la sal fisiológicamente aceptable de
tramadol es clorhidrato de tramadol.
10. Proceso según una de las reivindicaciones 1 a
9, caracterizado porque el preparado de principio activo se
utiliza como preparado multiparticulado de principio activo,
preferentemente como comprimidos, microcomprimidos, granulados,
pellets o cristales.
11. Proceso según la reivindicación 10,
caracterizado porque las partículas tienen un tamaño medio de
0,3 a 2,5 mm.
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