CS257769B2 - Method of oral pharmaceutical preparations production - Google Patents

Method of oral pharmaceutical preparations production Download PDF

Info

Publication number
CS257769B2
CS257769B2 CS834636A CS463683A CS257769B2 CS 257769 B2 CS257769 B2 CS 257769B2 CS 834636 A CS834636 A CS 834636A CS 463683 A CS463683 A CS 463683A CS 257769 B2 CS257769 B2 CS 257769B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
release
mixture
microcapsules
water
drug
Prior art date
Application number
CS834636A
Other languages
English (en)
Other versions
CS463683A2 (en
Inventor
Anders G V Kaellstrand
Kjell J Mattson
Rolf I Sjoeqvist
Original Assignee
Astra Laekemedel Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Laekemedel Ab filed Critical Astra Laekemedel Ab
Publication of CS463683A2 publication Critical patent/CS463683A2/cs
Publication of CS257769B2 publication Critical patent/CS257769B2/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby orálních farmaceutických prostředků, obsahujících zapouzdřenou farmaceuticky účinnou látku.
V přípravku, získaném způsobem podle vynálezu je řízeno rozpouštění účinné látky ze zapouzdřené formy.
Mezi alternativními formami perorálně podávaných farmaceuticky účinných látek představuje použití roztoku nebo suspenze účinné látky ve vodném roztoku formu, často užívanou zejména v pediatrické praxi. Suchý prášek, obsahující účinnou složku a pomocné látky, které mají být rozpuštěny nebo suspendovány se nazývá suchý prášek pro vytvoření směsi.
Přípravek se skladuje jako suchý prášek. Před podáním se suchý prášek rozpouští nebo se uvede do suspenze ve vodném prostředí, přičemž poskytuje tekutý přípravek, vhodný pro perorální podání. Tuto směs je popřípadě možno připravovat ve výrobním závodě a je možno ji skladovat před podáním po dobu nejméně dvou let. Farmaceuticky účinné látky к použití ve formě této směsi se zapouzdřují buď к maskování pachuti, nebo к řízenému uvolňování v organismu.
К uvedenému účelu byla léčiva potahována polymery nebo polymery v kombinaci s plastifikátory к řízenému uvolňování (>mikrozapouzdření). V případě aplikace na granulovaná léčiva vede toto opatření к retardovanému rozpouštění.
Podstata řízeného způsobu rozpouštění z milkrotobolek spočívá v množství použitého polymeru к docílení požadovaného profilu léčiva v krevní plasmě. Tohoto cíle je rovněž možno dosáhnout přidáním látek, rozpustných ve vodě к povlaku v průběhu povlékání lékové formy.
Vynález se týká způsobu výroby farmaceutického prostředku pro perorální podání, v němž se maskuje pachuť léčiva a/nebo směsi s retardovanou rozpustností к dosažení zpomaleného uvolňování.
Směs se získá tak, že se suchý prášek uvede do suspenze ve vodném roztoku nebo se uvedou do suspenze mikrotobolky v roztoku látky, řídící uvolňování.
Uvolňování léčiva z mikrotobolek je velmi pomalé, v· organismu je všaik léčivo uvolňováno a je dostupné pro absorpci.
Způsobem podle vynálezu se rovněž zvyšuje stabilita léčiva ve směsi.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby orálních farmaceutických přípravků s řízeným uvolňováním a se zvýšenou stabilitou účinné látky a s maskováním její nepříjemné chuti, obsahující účinnou látku v obalu z polymeru a běžné pomocné látky, vyznačující se tím, že se к předem zapouzdřené účinné látce a ke směsi běžných pomocných látek přidá další látka, kterou je cukr, oligosacharid nebo polysacharid nebo jejich směs v množství 40 až 99 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost celého přípravku, přičemž buď se všechny látky smísí za sucha a potom se přidává voda, nebo se předem zapouzdřená účinná látka v suchém stavu smísí s vodným roztokem, obsahujícím běžné pomocné látky a cukr, oligosacharid nebo polysacharid nebo jejich směs.
Ve výhodném provedení způsobu podle vynálezu se přidává cukr, oligosacharid nebo jejich směs v množství 60 až 75 % hmot., vztaženo na hmotnost celého přípravku.
Jako cukr, oligosacharid nebo polysacharid nebo jejich směs se s výhodou užívá sacharóza, glukóza, fruktóza a/nebo sorbitol.
Jako látku, zpomalující uvolňování je možno používat cukry nebo cukrům příbuzné látky, například polysacharidy nebo oligosacharidy, jako dextran, dále disacharidy, například' sacharózu, maltózu, laktózu, monosacharidy, například glukózu, fruktózu, galaktózu, mannózu nebo xylit, cukrům příbuzné látky, například mannit, sorbit, glycerol, glykol, glykosidy monosacharidů nebo látky, odvozené od ethylenglykolu, například polyethylenglykol (komerční název Carbowax a Carbopol).
Ke zpomalenému uvolňování je možno užít jednu látku nebo směs dvou nebo většího počtu uvedených látek.
Je také možno postupovat tak, že se látka, řídící uvolňování zapouzdří spolu s léčivem do tobolky.
Cukry používané podle vynálezu jsou kromě jiných sacharóza, glukóza, fruktóza a sorbit.
Jako farmaceuticky aktivní látku lze použít kterýkoli lék, například následující:
Chemoterapeutika:
bakampicilin, ampicilin, flukloxacilin, dikloxacilin, chloramfenikol, gentamycin, erythromycin, linkomycin, rifampicin, sulfadiazin, sulfamethoxypyridazin, griseofulvin, nitrofurantoin.
Látky s adrenergním účinkem a stimulátory /3-receptorů:
efedrin, terbutalin, theofylin, enprofylin.
Expektorancia a antitusika:
ethylmorfin, dextromethorfan, noskapin, bromhexin.
Srdeční glykosidy a antiarytmika: digitoxin, digoxln, dtspyramid, prokainld, tokainid, alprenolol, atenolol, metoprolol, pindolol, propranolol.
Hypotenziva:
betanidin, klonidin, guanetidin, methyldopa, reserpin, trimetafan, hydrolazin, bendropflumatiazid, furosemid, chlorthiazid.
Antihistaminiika:
bromfeniramin, chlorcyklizin chlorfeniramin, difenhydramln, iprometazin.
Peroráiní antldiabetika:
karbutamld, chlorpropamid, tolazamid, tolbutamid.
Sedativa, hypnotika, antidepreslva:
hexobarbital, pentobarbital, fenobarbital, meprobamat, chlordiazepoxid, diazepam, flunitrazepam, nitrazepam, oxazepam, chlormethiazol, chlonpromazin, flufenazin, perfenazin, prochloriperazin, haloperidol, lithium, alaproklat, zimeldin, .
amitryptilin, imiipramin, nortrlptylln.
Antiepileptika:
fenytoin, ethotoin, ethosuximid, kanbamezepln.
Analgetika, anestetika:
kodein, morfin, pentazocin, petidin, dextropropoxyfen, methadon, kyselina acetylsalicylová, diflunisal, fenazon, fenylbutazon, acetaminofen, hidometazin, naproxen, piroxicam, lidocain, etidocain.
Další:
cimetidin, chinidin, dikumarin, warfarin, chlorid draselný, chlorochin.
Výhodnou sloučeninou je hydrochlorid bakampicilinu (hydrochlorid l‘-ethoxykarbonyloxyethyl-6- [ D (—) -2-amino-2-f enylacetamidojpenicilanové kyseliny), jiné epimerní formy a racemická forma baikampicilin-hydrochloridu.
Jiné výhodné sloučeniny jsou:
theofylin, neprofylin a erythromycin.
Uvedená léčiva lze používat v neutrální formě nebo ve formě solí.
Od uvedených léčiv lze užívat následující soli:
acetát, benzensulfonát, benzoát, hydrogenkarbonát, hydrogentartarát, bromid, acetát vápenatý, kamsylát, karbonát, chlorid, citrát, dihydrochlorid,
77S3 adetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, gluceiptát, glukonát, glutamát, glykolylarsenilát, hexy.lresorci'nát, hydrabamin, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, jodid, isethionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandelát, mesylát, methylbromld, methylnítrát, methylsulfát, mukonát, napsylát, nitrát, pampát, (ombonát), panthotenát, fosfát/difosfát, po.lygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát, sulfát, tanát, tartarát, teoklát, triethijodid.
Dále lze používat i katlontové soli. Vhodné kationtové soli zahrnují alkalický kov, například sodík a draslík, a amoniové soli a soli aminů známé z oboru, farmaceuticky přijatelné, jako je například:
glycin, ethylendiamin, cholin, diethanolamin, triethanolamin, oktadecylamin, diethylamin, triethylamin, l-ammo-2-propanol-2-amino-2- (hydroxyímethyl)propan-l,3-diol a
1- (3,4-dihydr oxyf enyl) -2-isopropylaminoethanol.
Zapouzdření léčiva lze docílit formou mikrotobolek, avšak zapouzdření není limitováno’ mikrovelikostí. .
Potahový materiál
Polymery:
Syntetické polymery polyvinylového typu, například pólyvinylchlorid, polyvinylacetát, polyvinylalkohol.
Polyethylenového typu, například polyethylen, polystyren.
Polymery kyseliny akrylové nebo typu esteru kyseliny akrylové nebo methakrylové, například methylmethakrylát nebo kopolymery akrylových monomerů.
Biopolymery nebo modifikované biopolymery celulózy, například ethylcelulóza, ftalát-acetát celulózy.
Polymery mohou být nerozpustné ve vodě, rozpustné v kyselinách nebo alkáliích a smíchány se změkčovadly nebo dalšími plnivy a biopolymer rozpustný ve vodě, například hydroxypropylcelulóza.
Jako· takové, případně v kombinaci, mohou být použity i tuky a oleje, vosky, vyšší mastné kyseliny a alkoholy nebo polyhydrické alkoholy.
Při jednom provedení vynálezu je bakampicilin-hydrochlorid (BAPC) zapouzdřen do nerozpustného, mikroporézního polymeru, například ethylcelulózy a sacharózy se využívá jako zpomalovače, aby vznikl suchý prášek pro směs, který se potom rozpustí ve vodě, aby vznikla směs.
Při jiném provedení vynálezu se BAPC zapouzdřuje do polymeru rozpustného v kyselině, například Eudragitu E 100 a sacharózy se využívá jako zpomalovače к přípravě suchého prášku pro směs, která se potom rozpustí ve vodě za vzniku směsi.
Při dalším provedení vynálezu se zapouzdřuje theofylin do mikrotobolky z ethylcelulózy a sorbitu se používá jako zpomalovače к přípravě suchého prášku pro směs, která se potom rozpouští ve vodě za vzniku směsi.
Při dalším provedení vynálezu se kyselina acetylsalicylová zapouzdřuje do tobolky ftalátu-acetátu celulózy a sacharózy se používá jako zpomalovače, za vzniku suchého prášku pro směs, která se potom rozpouští ve vodě za vzniku směsi.
Látka řídící uvolňování se smíchá s ostatními složkami a mikrotobolky s léčivem se přidávají к tomuto suchému prášku a smíchají v obvyklém mísiči. Tento suchý prášek se potom plní do lahviček v iplnicím zařízení. Potom se přidá voda, a to spotřebitelem nebo v lékárně, aby se rozpustila látka řídící uvolňování.
Alternativně se připravuje roztok látky řídící uvolňování a dalších složek. Miikrotobolky s léčivem lze potom přidávat buď к tomuto roztoku a potom plnit do lahviček připravených к použití, nebo mikrotobolky s léčivem lze plnit do odděleného zásobníku a spotřebitel nebo v lékárně je přidávají před použitím к tomuto roztoku.
Studie uvolňování
Studie uvolňováiní byly provedeny proto, aby se prokázalo, že mikrotobolky nebudou uvolňovat nějaké významné množství léčiva do zpomalovače, což způsobuje pachuť ve styku s vodou, degradaci nebo ztrátu plnit funikci řízeného uvolňování.
Mikrotobolky byly přidány к roztoku zpomalovače podle vynálezu. Bylo analyzováno množství léčiva uvolněného z mikrotobolek. To se nazývá unikání. Vzorky byly v některém případě skladovány až po dobu 80 dní při teplotě místnosti. Zpomalovač byl analýzován spektrofotometricky. Výsledek je udán jako procento uvolňování, což značí množství látky, které je v roztoku, dělené počátečním množstvím zapouzdřeného léčiva.
Za účelem dokázat vliv látky řídící uvolňování, byly ve vodě provedeny studie uvolňování. Mikrotobolky byly umístěny v kádince a bylia přidána voda. Bylo mícháno rychlostí 30 ot./min a množství uvolňování bylo vypočteno výše uvedeným způsobem.
Příklad 1
100 g suchého prášku obsahuje:
hydrochlorid bakampícilinu jako mikrotobolky z ethylcelulózy (70 % léčiva) hydrogenuhličitan sodný manit sacharóza 5,61 g 0,83 g 9,35 g 83,1 g
Před přidáním mikrotobolek byly předem smíchány hydrogenuhličitan sodný, manit a sacharóza. Konečné smíchání bylo provedeno v kádince. Směs obsahuje 46 hmot./hmot. procent látlky řídící uvolňování.
К 5 ml vody bylo přidané 4,81 g prášku.
Doba (dny) Uvolňování
(%)
1 0,5
2 0,9
4 1,1
7 1,3
10 · 1,2
Merkurimetrickou titrační metodou bylo
v tomto· případě analyzováno čiva. uvolňování lé-
Doba (dny) Uvolňování do vody (%)
0,042 60
0,084 90
Příklad 2
25,8 g farmaceutické směsi obsahuje:
hydrochlorid bakampícilinu ve formě mikrotobolek z Eudraigitu E 100 (64 %) 0,80g fruktóza 18,75g voda 6,25g
Před přidáním mikrotobolek byla fruktóza rozpuštěna ve vodě. Směs obsahuje 67,5 % látky řídící uvolňování.
Doba (dny) Uvolňování (%)
2 < 0,2
Doba (hodiny) Uvolňování do vody (%)
0,008 50
0,05 90
Příklad 3
31,3 g farmaceutické směsi obsahuje:
theofylin jako mikrotobolky z ethylcelulózy (72 % léčiva 0,05 g
rfruktózu 23,44 g
a (vodu 7,82 g
ísorbit 20,94 g
b (vodu 7,82 g
Obě směsi byly připraveny podle příkladu
2.
Směsi obsahují a) 75%, b) 72 % látky ří-
dici uvolňování.
Doba Uvolňování
(dny) (%)
a) b)
1 < 0,2 0,7
3 < 0,2
5 < 0,2 ' —
7 «' 0,2 —
10 < 0,2 —
Doba (dny) Uvolňování do vody (%)
0,21 50
0,33 90
Příklad 4
Příklad 5
31,3 g farmaceutické směsi obsahuje:
theofylin jako mikrotobolky z ethylcelulózy (72 % léčiva) 0,05g ísacharózu 9,38g a (sorblt 9,38g ísacharózu 9,38g 3 (glycerin 9,38g (glukózu 9,38g c Vruktózu 9,38g vodu 12,5 g
Všechny tři směsi byly připraveny podle příkladu 2.
Směsi obsahují 60 % látek řídících uvolňování.
Doba a) Uvolňování (%) b) c)
1 0,20 0,20 0,26
2 0,31 0,35 0,28
5 0,65 0,82 0,49
9 1,15 1,77 0,90
75,1 g farmaceutické směsi obsahuje: kyselinu acetylosalicylovou jako mikrotobolky (69 °/o léčiva) z ftalát-acetátu celulóza 0,100 g sacharózu 48,75 g fosfátový pufr (pH 7,0) 26,25 g
Sacharóza byla rozpuštěna ve fosfátovém pufru. Potom byly přidány mikrotobolky.
Směs obsahuje 65 % látky řídící uvolňování.
Doba (dny) Uvolňování (%) .1 3,5
Doba (dny) Uvolňování do fosfátového pufru . PH 7,0 (%)
0,008 50
0,017 90
Doba (dny) Uvolňování vody (%)
0,21
0,33
Příklad 6
Hydrochlorid bakampicilinu jako mikrotobolky z ethyl-
celulózy (70 % léčiva) 0,27 0,27 0,27
hydrogenuhličitan sodný 0,40 0,40 —
manit 0,45 — —
sacharóza 4,0 — —
voda 5,0 5,0 5,0
Příklad 7
Směsi byly připraveny podle příkladu 1.
Směs a) obsahuje 44 % látky řídící uvolňování.
Uvolňování z mikrotobolek do vody bylo stejné jako v příkladu 1.
Čtyři různé mikrotobolky potažené ethylcelulózou byly suspendovány v sorbitu rozpuštěném ve vodě v následujícím složení:
Doba Uvolňování (°/o) (dny) a b c
0,5
0,9
1,1
1,3
1,2
100 mikrotobolky s orbit voda
50,0 mg
45,1 g
19,3 g
Směsi obsahují 70 % látky řídící uvolňování.
Mikrotobolky Uvolňování do sorbitu Uvolňování do vody
(%) (dny) (%) (h)
KCl (86)* 16 21 56 3
paracetaminofen (91)* 19 21 35 1
f lukloxacilin (89)* 20 1 90 0,5
penicilín V (83)* 10 1 80 1
К sůl
Vysvětlivky:
* obsah účinné látky v mikrotobolkách
Příklad 8
0,2 g mikrotobolek s theofylinem podlepříkladu 3 byly suspendovány v různých roztocích cukru.
Látka řídící uvolňování Uvolňování (%) Doba (dny)
°/o (hmot./hmot.)
xylit 55 13 80
glukóza 50 17 40
sorbit 70 3 80
fruktóza . 75 3 80
fruktóz-a-xylit 19-41 10 80
fruktóza-xylit 28-28 6 80
fruktóza-xyht 56-14 4 80
Takto je možné snížit uvolňování ve smě- Doba (dny) Uvolňování
si na několik málo procent ipo téměř třech (%)
měsících skladování při teplotě místnosti. ----------------------- —
12 2,7
Příklad 9
Doba (dny) Uvolňování
65,4 g farmaceutické směsi obsahují: do vody (%)
mikrotobolky s theofylinem 0,25 28
potažené voskem (52 % léčiva] 1 1,0 g
sorbit 45,1 g Příklad 11
vodu 19,3 g 27,15 g farmaceutické směsi obsahuje:
Směs byla připravena podle příkladu 3. ethylcelulózou potažené mikro-
Směs obsahuje 69 °/o látky řídící uvolňo- tobolky obsahující theofylin
vání. (72 %) 0,15 g
polyethylenglykol
Doba (dny) Uvolňování (Canbonax 400) 20,25 g
(%) vody 6,75 g
22 0,7 Polyethylenglykol byl smíchán s vodou a
byly přidány mikrotobolky.
Doba (dny) Uvolňování Směs obsahuje 75 % látky řídící uvolňo-
do vody (%) vání.
0,5 19
Příklad 10
26,31 g farmaceutické směsi obsahuje: mikrotobolky s prochloiiperazinem potažené voskem (3,4 % léčiva) 10,0mg sorblt 18,0g voda '8,3g
Směs byla připravena podle příkladu 3.
Směs obsahuje 70 °/o látky řídící uvolňování.
Doba (dny) Uvolňování (%)
152,4
Uvolňování do vody, viz příklad 3.
Příklad 12
13,877 g farmaceutické směsi obsahuje: erythromycin v mikrotobolkách potažených ftalát-acetátem celulózy (57 % léčiva) 0,877g fruktózy 9,75g vody 3,25g
Mikrotobolky byly přidány к roztoku sacharózy ve vodě.
Směs obsahuje 71 % látky řídící uvolňování.
Doba (dny) Uvolňování (%)
10 < 1
Doba (dny) Uvolňování do vody (%)
0,25 46
Studie uvolňování
Mikrotobolky byly suspendovány v roztoku obsahujícím 75 % látky řídící uvolňování a po uplynutí dvou až tří dnů skladování byly mikrotobolky odfiltrovány a uvolňování léčiva bylo hodnoceno. Mikrotobolky byly umístěny v kádince obsahující buď umělou žaludeční tekutinu nebo umělou střevní tekutinu při teplotě 37 °C za účelem napodobit situaci in vivo. Rychlost míchání byla 30 ot./min. Po určité době byly vzorky odebírány a analýzovány spektrofotometricky na obsah léčiva.
Výsledky ukazují dobu к získání 50, 70 a 90 % uvolnění z celkového množství zapouzdřeného léčiva.
Mikrotobolky s theofylinem
Uvolňo- Uměná žaludeční tekutina Umělá střevní tekutina
vání (%) (hodiny) (hodiny)
původní skladování 3 dny původní Skladování 2 dny
50 4,2 4,4 3,7 4,4
70 5,7 5,8 5,5 6,6
90 6,2 6,4 7,5 8,3
Kyselina acetylsalicylová
Uvolňování (%) Umělá žaludeční tekutina (hodiny) Umělá střevní tekutina (hodiny)
původní skladování 2 dny původní skladování 2 dny
50 0,14 0,21
70 0,22 0,21
90 0,3 0,5
1 h 12 % 8 %
2 h 25 % 15 %
Hydrochlorid bakampicilinu mikrotobolky z Eudragitu E 100
Uvolňo- Umělá žaludeční tekutina vání (hodiny) (%) původní skladování dny
Umělá střevní tekutina (hodiny) původní skladování dny
50 '0,4 0,8 1,5 3,0
70 0,5 0,9 1,8 3,7
90 0,7 1,0 2,5 5,0
Složení mikrotobolek jako v příkladech 7, 9 a 11.
.. ' ·«,· 257789
17 J
Mikrotobolky Uvolňování do vody počáteční skladování
(%) (h) (dny) (%] (h)
KC1 56 3 14 53 3
К sůl penicilinu V a) 35 1 14 48 1
paracetaiminofen 80 1 3 81 1
theoíylin potažený voskem lb) 19 12 25 17 12
theofylin .potažený ethylcelu-
lózou c) 46 6 6 50 6
a) podle příkladu 7
b) podle příkladu 9
c) podle příkladu 11
Studie uvolňovány byly provedeny rovněž na přípravcích v příkladu 8. Rychlost uvolňování byla sledována podle USP XX (metoda II) 100 ot./min v· 900 ml vody při teplotě 37 °G.
Rychlost uvolňování je vyjádřena proceň tem uvolňování za hodinu. Počáteční rych lost uvolňování byla 12 %/h.
Látka kontrolující uvolňování Rychlost uvolňování Doba (dny) (°/o/h)
xylit 9,9 80
glukóza 9,7 40
sorbit 11,7 80
fruktóza 11,8 80
fruktóza-xylit (19-41) 10,5 80
fruktóza-xylit (38-28) 11,9 80
fruktóza-xylit (56-14) 11,9 80
Vliv na dobu skladování mikrotobolek v sacharóza 8,32
různém roztoku se zpomalovači je zanedba- voda 4,48
telný. Studie stability Suspenze mikrotobolek byly připraveny s e) bakampicilin, HC1, .mikrotobolky potažené ethyl- gramy g
roztoky se zpomalovači podle vynálezu. Sus- celulózou (72 °/o léčiva) 0,36
penze byly skladovány a obsah léčiva byl fruktóza 9,6
hodnocen HPLC analýzou jafko selektivní a voda 3,2
přesnou metodou. f) kyselina acetylsalicylová,
Směsi . mikrotobolky potažené ftalát-acetátem celulózy
(69 % léčiva) 0,72
Směsi nikoli podle vynálezu sacharóza 8,32
citrátový pufr pH 3 4,48
ía)podle příkladu 6b g) erythromycin, mikrotobolky
(b) podle příkladu 6c potažené ftalát-acetátem
c) podle příkladu 6a celulózy (87 % léčiva) 8,32
d) Bakamplcllin HC1 mikro- fosfátový pufr pH 7,0 4,48
tobolky potažené ethylcelulózou (72 % léčiva) 0,36
Směs doba (dnyj Podmínlky skladování teplota (°C) Nedotčené léčivo (%)
a 1 25 2
b 1 25 60
c 10 25 91
d 7 25 83
e 7 25 89
f 30 50 70
g 30 50 82
Vysvětlivky:
* počáteční množství nedotčeného léčiva bylo 100 %.
Výsledky ukazují, že směsi podle vynálezu zlepšují stabilitu léčiv.

Claims (3)

1. Způsob výroby orálních farmaceutických přípravků s řízeným uvolňováním a se zvýšenou stabilitou účinné látky a s maskováním její nepříjemné chuti, obsahujících účinnou látku zapouzdřenou v obale z polymeru a běžné pomocné látky, vyznačující se tím, že se к předem zapouzdřené účinné látce a ke směsi běžných pomocných látek přidá další látka, kterou je cukr, oligosacharid nebo polysacharid nebo jejich směs v množství 40 až 99 % hmot., vztaženo na hmotnost celého přípravku, přičemž buď se všechny látky smísí za sucha a potom se přidává voda, nebo se předem zapouzdřena účinná lát ka v suchém stavu smísí s vodným roztokem obsahujícím běžné pomocné látky a cukr, oligosacharid nebo polysacharid nebo jejich směs.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že cukr, oligosacharid nebo polysacharid nebo jejich směs se přidává v množství 60 až 75 °/o hmot., vztaženo na hmotnost celého přípravku.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že ja.ko cukr, oligosacharid nebo polysacharid nebo jejich směs se používá sacharózja, glukóza, fruktóza nebo/a sorbitol.
CS834636A 1982-06-24 1983-06-23 Method of oral pharmaceutical preparations production CS257769B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8203953A SE8203953D0 (sv) 1982-06-24 1982-06-24 Pharmaceutical mixture

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS463683A2 CS463683A2 (en) 1987-11-12
CS257769B2 true CS257769B2 (en) 1988-06-15

Family

ID=20347191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS834636A CS257769B2 (en) 1982-06-24 1983-06-23 Method of oral pharmaceutical preparations production

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0101418B1 (cs)
JP (1) JPS5916822A (cs)
KR (1) KR910000028B1 (cs)
AR (1) AR231075A1 (cs)
AT (1) ATE59286T1 (cs)
AU (1) AU561954B2 (cs)
BG (1) BG51341A3 (cs)
CA (1) CA1214726A (cs)
CS (1) CS257769B2 (cs)
CY (1) CY1468A (cs)
DD (1) DD209971A5 (cs)
DE (1) DE3382086D1 (cs)
DK (1) DK161365C (cs)
ES (1) ES523536A0 (cs)
FI (1) FI85213C (cs)
GB (1) GB2122490B (cs)
GR (1) GR78604B (cs)
HK (1) HK98786A (cs)
HU (1) HU189300B (cs)
IE (1) IE55204B1 (cs)
IS (1) IS1325B6 (cs)
MY (1) MY8700292A (cs)
NO (1) NO168745C (cs)
NZ (1) NZ204639A (cs)
PH (1) PH21911A (cs)
PT (1) PT76919B (cs)
SE (1) SE8203953D0 (cs)
SU (1) SU1722207A3 (cs)
ZA (1) ZA833931B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0729927B2 (ja) * 1983-04-09 1995-04-05 日研化学株式会社 テオフィリン徐放性製剤
SE8405611D0 (sv) * 1984-11-09 1984-11-09 Astra Laekemedel Ab Process for stabilization of bacampicillin hydrochloride
IT1183575B (it) * 1985-05-08 1987-10-22 Eurand Spa Formulazione deodorando ad effetto modulante sulla trfaspirazione
NL8503539A (nl) * 1986-01-02 1987-07-16 Warner Lambert Co Sucrose-vrije preparaten.
US4780320A (en) * 1986-04-29 1988-10-25 Pharmetrix Corp. Controlled release drug delivery system for the periodontal pocket
SE8605515D0 (sv) * 1986-12-22 1986-12-22 Astra Laekemedel Ab A liquid dosage form for oral administration of a pharmaceutically active substance
US4874613A (en) * 1987-03-06 1989-10-17 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Taste concealing pharmaceutical dosage unit
US5427935A (en) * 1987-07-24 1995-06-27 The Regents Of The University Of Michigan Hybrid membrane bead and process for encapsulating materials in semi-permeable hybrid membranes
SE463542B (sv) * 1987-08-31 1990-12-10 Lejus Medical Ab Granulaer instanticerbar produkt samt foerfarande foer dess framstaellning
JPH03504968A (ja) * 1988-04-19 1991-10-31 サウスウェスト・リサーチ・インスティチュート 塩感受性シェル物質を有するカプセルからの活性成分の制御放出
US5064650A (en) * 1988-04-19 1991-11-12 Southwest Research Institute Controlled-release salt sensitive capsule for oral use and adhesive system
FR2653337B1 (fr) * 1989-10-23 1992-02-07 Dow Corning Sa Element a liberation prolongee et procede pour le fabriquer.
CA2068402C (en) * 1991-06-14 1998-09-22 Michael R. Hoy Taste mask coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
US5364634A (en) * 1991-11-08 1994-11-15 Southwest Research Institute Controlled-release PH sensitive capsule and adhesive system and method
DE4200821A1 (de) * 1992-01-15 1993-07-22 Bayer Ag Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel
JP3265680B2 (ja) * 1992-03-12 2002-03-11 大正製薬株式会社 経口製剤用組成物
DE4312656C2 (de) * 1993-04-19 1996-01-25 Beiersdorf Ag Kühlend wirkende kosmetische oder dermatologische Zusammensetzungen
DE4423078B4 (de) * 1994-07-01 2005-01-13 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung einer Carbamazepin-Arzneiform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
JP3470198B2 (ja) * 1995-05-02 2003-11-25 大正製薬株式会社 経口投与用組成物
DE19706978A1 (de) * 1997-02-21 1998-08-27 Ulrich Dr Posanski Kombinationspräparat für oral applizierbare Antibiotika
US7943585B2 (en) 2003-12-22 2011-05-17 Sandoz, Inc. Extended release antibiotic composition

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL297088A (cs) * 1961-01-31
US3689654A (en) * 1970-09-14 1972-09-05 Morton Norwich Products Inc Pharmaceutical compositions
ES434971A1 (es) * 1974-02-22 1977-05-16 Wellcome Found Metodo para producir un preparado farmaceutico que comprendeuna solucin de digoxina en una envolvente de capsula solu- ble.
SE8003805L (sv) * 1980-05-21 1981-11-22 Haessle Ab En farmaceutisk beredning med forbettrade utlosningsegenskap
US4321253A (en) * 1980-08-22 1982-03-23 Beatty Morgan L Suspension of microencapsulated bacampicillin acid addition salt for oral, especially pediatric, administration
SE8103843L (sv) * 1981-06-18 1982-12-19 Astra Laekemedel Ab Farmaceutisk mixtur
JPS57209223A (en) * 1981-06-19 1982-12-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd Microcapsule for intracranial anti hypotension and its production

Also Published As

Publication number Publication date
ATE59286T1 (de) 1991-01-15
FI832197A0 (fi) 1983-06-16
CY1468A (en) 1989-07-21
ZA833931B (en) 1984-07-25
GR78604B (cs) 1984-09-27
FI85213B (fi) 1991-12-13
AR231075A1 (es) 1984-09-28
DK161365C (da) 1991-12-09
JPS5916822A (ja) 1984-01-28
GB2122490A (en) 1984-01-18
ES8403720A1 (es) 1984-04-01
JPH0559089B2 (cs) 1993-08-30
BG51341A3 (en) 1993-04-15
CA1214726A (en) 1986-12-02
SE8203953D0 (sv) 1982-06-24
HU189300B (en) 1986-06-30
EP0101418A3 (en) 1984-11-14
AU561954B2 (en) 1987-05-21
AU1594383A (en) 1984-01-05
HK98786A (en) 1986-12-24
EP0101418B1 (en) 1990-12-27
NZ204639A (en) 1986-01-24
NO832293L (no) 1983-12-27
DK272383A (da) 1983-12-25
NO168745B (no) 1991-12-23
IE55204B1 (en) 1990-07-04
MY8700292A (en) 1987-12-31
PT76919B (en) 1986-04-09
DE3382086D1 (de) 1991-02-07
IE831462L (en) 1983-12-24
FI832197L (fi) 1983-12-25
PH21911A (en) 1988-04-08
SU1722207A3 (ru) 1992-03-23
IS2824A7 (is) 1983-12-25
PT76919A (en) 1983-07-01
NO168745C (no) 1992-04-01
IS1325B6 (is) 1988-08-03
GB2122490B (en) 1986-04-03
FI85213C (fi) 1992-03-25
ES523536A0 (es) 1984-04-01
KR840005024A (ko) 1984-11-03
EP0101418A2 (en) 1984-02-22
DD209971A5 (de) 1984-05-30
KR910000028B1 (ko) 1991-01-19
GB8317071D0 (en) 1983-07-27
DK161365B (da) 1991-07-01
CS463683A2 (en) 1987-11-12
DK272383D0 (da) 1983-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4994260A (en) Pharmaceutical mixture
CS257769B2 (en) Method of oral pharmaceutical preparations production
CA1317883C (en) Liquid dosage form for oral administration of a pharmaceutically active substance
JP2653996B2 (ja) 徐放性薬剤
US5368861A (en) Gastric preparation with sustained release
US5811126A (en) Controlled release matrix for pharmaceuticals
JP3667778B2 (ja) スフェロイド製剤
US4702918A (en) Pharmaceutical preparations and a method of manufacturing them
EP0391518B1 (en) Sustained-release pharmaceutical preparation
US5238686A (en) Sustained-release pharmaceutical preparation
ES2237163T3 (es) Nuevas formulaciones orales de revastigmina de liberacion controlada.
US4199560A (en) Solid oral pharmaceutical product with increased efficacy and predetermined steady state of solubility
JP2626248B2 (ja) カプセル剤
KR960005140B1 (ko) 서방성 매트릭스 제형
EP0076515B1 (en) Rapidly releasable microcapsules and method for the preparation thereof
JPH0460968B2 (cs)
PT85213B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas de libertacao prolongada para administracao oral contendo um polimero celusosico
EP0248447A2 (en) Sustained release formulations
PT1492511E (pt) Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s)
IE902829A1 (en) Microencapsulated taste-masked water-insoluble nsaid drug¹materials
HU204998B (en) Process for producing peroral pharmaceuticdal compositions comprising buspirone and its salts
KR0171413B1 (ko) 젬피브로질 제제