JPS5916822A - 薬学的懸濁液製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は被包（カプセル化）さｎた薬学的活性物質を含
有する経■」用の薬学的製剤に関する。

より畦しくｔよこの製剤は混合物用乾燥粉末であるかま
たは水浴液中に隘解さｎたｒＪｆＪ　ｉｔじ乾燥粉末で
ある。

本発明の目的に被包物からの活性物質の分離が制御さｎ
た製剤を提供することである。

経口投与する薬学的活性物質の４巣々の形態のうち、水
浴液中における活性成分の浴液または懸濁液は小児科領
域での使用にしはしばみらｎる形態である。この製剤は
混合４吻と１１γは扛る。

ｉ８解または懸濁さｎる予定の活性成分および補助薬全
ｍ色する乾燥粉末は混合物用乾燥粉末と呼ばｒしる。

この製剤は乾燥粉末として保存さ扛る。投与前に乾燥粉
末全水溶液中に浴角１４ｔたは懸濁をぜて経口投与用の
ｆｌ１体製剤（混合物）を生ぜしめる。あるいはまた混
合物は工場で製造さ７’Ｌそして投与に先立ち少くとも
２年間保存さ几うる。

混合物中に使用するための薬学的活性物゛１１は不快な
味全隠蔽するためまたは体内における放出を制御するた
めに被包さ几てきた。

従来、医薬は薬物放出を制御するために重合体″？ｔ：
に＆ｊ、可塑剤と５咀み合せた重合体で被覆さｎてきた
（マイクロカプセル化）。薬物の゛棺粒に適用された場
合こ２′Ｌｉ１−ｉ溶解速度を遅延させる。

マイクロカプセルからの薬物の浴′ｐｌ（全制御するた
めの主要な方法は薬物の予期さ扛た面漿プロフィルを得
るように適用さｊ、る重合体の母ヲ調節することである
。こｎはコーティング工程中に被覆物質に水溶性物質を
添加することによっても達成さ扛うる。

本発明は薬物の不快な味が隠蔽さｎたｍ合物全提供しそ
して／または徐放効果金得るための分離遅延さｎた混合
物を提供するものである。

この混合物は乾燥粉末を水ｆＢ液液中懸濁−させること
によるかまたはマイクロカプセルを放出制御物′１旬１
液中に懸濁させることにより得らｎる。

混合物内におけるマイクロカプセルからの薬物放出（こ
こでは漏出と呼ばする）は非常に低いが、体内において
は薬物はマイクロカプセルから放出さｎ七して吸収さ扛
９る。

本発明はまた混合物内における薬物の安定性の増大金も
与えるものである。

この成果は被包さｔ″した活性物質および慣用の補助薬
に放出制御物質〔以下［シンクＪ　（ｓｉｎｋ）と呼ぶ
〕を添加することによシ達成さ扛る。

シンクとしては炭水化物または炭水化物関連化合物、例
えばテキストランのような多糖類または寡糖類、蔗糖、
麦芽糖または乳糖のよりな二糖伸、葡萄糖、果糖、ガラ
クトース、マンノースまたに１ギゾリトールのような単
ヤ１ζ蓼自、マンニトール、ソルビトール、グリセリン
、グリコール、単糖類の配糖体のような炭水化物関連化
合物、またはエチレングリコールから誘導さ扛るコ１勿
）Ｉｔ例えばポリエチレングリコール（「力−ボワック
ス（ｃａｒｂｏｗａｘ■）」およびＦカーポポー／ｌ／
　（Ｃａｒｂｏｐｏｌ’Ｊ　）が使用さｎうる。

シンクとしてはｏ；Ｊ記物賀の１抽または―ｉＪ記物質
の２独またはそ！を以上の混合物が使用さｎうる。

シンクのＩＩ′ｉ製剤全体すなわち経口投与用の即時使
用可能な懸濁液（混合物）の４ｏ〜９９％（ｗ／ｗ　）
好ましくは６０〜７５％（ｗ／ｗ　）でなけｔｔばなら
ない。

被包さｎた薬物に放出制御物質を添加する別法は放出制
御′吻ア↓を薬物と一緒に被包用殻内部に被包すること
である。

本発明によシ使用さ扛うる糖はなかんずく蔗糖、葡萄糖
、果糖およびソルビトールである。

薬学的に活性な物質としては任意の薬物、例えば下記薬
物のいず牡でも使用さｎうる。

化学療法剤：パカンビシリ７（ｂａｃａｍｐｉｃｉｌｌ
ｉｎ）％アンピシリン、フルクロキザシリン（ｆ　１ｕ
ｃｌｏｘａ　−ｃｉｌｌｉｎ）　、テトラサイクリン、
ジクロキザシリン、クロラムフェニコール、ゲ“ンクマ
イシン（ｇｅｎｔａｍｙｃｉｎ）、エリスロマイシン、
リンコマイシン、リファンピシン（ｒｉｆａｍｐｉｃｉ
ｎ）、スルファジアジン、スルファメトキシビリタジン
、グリセオフルビン、ニトロフラントイン、アドレナリ
ン作動性およびβ−受谷体刺激剤：エフェドリン、テル
ブタリン（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ）、テオフィリン、
エンプロフィリン（θ１１ｐｒＯｐｈ、７１１土ｎｅ）
、法痰剤および鎮咳剤：エチルモルヒネ、デキストロメ
トルファン、ノスカビン、ブロムヘキシン（ｂｒｏｍｈ
ｅｘｉｎｅ　）、 心配糖体および抗不整脈剤：ジギトキソン、ジコ゛キシ
ン、ジスビラミド（ｒｌｉｓｐｙｔａｍｉａｅ）　、プ
ロカイニド（ｐｒｏｃａｉｎｉｄｅ）、トカイニＦ（ｔ
ｏｃａｉ　−ｎｉｄｅ’）、アルプレノロール（ａｌｐ
ｒｅｎｏ］−ｏｌ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ
）、メトプロロール（１１８ｔＯ−ｐｒｏｌｏｌ）、ピ
ンドロール（ｐｉｎｃｌｏｌｏｌ、）、プロプラノロー
ル（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、血圧降下剤ニベタニシ
ン、クロニジン、ダアネチジン、メチルドーパ、レセル
ピン、トリメタフアン（ｔｒｉｍｅｔａｐｈａｎ）　、
ヒドロラジン（ｈｙｄｒｏ　−１ａｚｉｎｅ）　、ペン
ドロフルメチアジド（ｂｅｎｄｒｏ−ｆｌｕｍｅｔｈｉ
ａｚｉｄｅ　）、フロセミド、りｏｏチアジド、 抗ヒスタミン剤：ブロムフエニラミン（ｂｒｏｍ−ｐｈ
ｅｎｉｒａｍｉ、ｎｏ　）、りｏｏザイクリジン（ｃｈ
ｌｏｒ　−ｃｙｃｌｊ、ｚｊ、ｎｅ）、クロロフェニラ
ミン（ｃｈｌ、ａｒｐ）１ｅｎｉｒａ−ｍｉｎｅ）、ジ
フエンピトラミン、プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｚ
ｉｎｅ　）、 経ロ抗泌］尿病バ１ドーカルブタマイド（ｃａｒｂｕｔ
ａｒｎｉｄｅ）、クロルプロパマイト、トラザマイド（
ｔＯ１ａｚａ＋ｎ１ｄｅ）、トルプクマイド、 （″（管列、催眠剤、抗うつ剤ニー、キソバルビタール
、ベンドパルビタール、フエノハ゛ルビタール、メゾロ
バメート、クロルジアセボキツィト、ンフセパム、フル
ニトラセバム（ｆｌｕｎｉｔｒａｚｅ−ｐａｍ）、ニト
ラセパム（ｎｉｔｒａｚｅｐａｍ）、オキザ七パム（ｏ
ｘａｚｅｐａｍ）、クロルメチアソール（ｃｈｌｏｒ−
ｍ　ｅ　ｔ　ｂ　ｉ　ａ、Ｚ　０１　）、クロルプロマ
ジン、フルツェナジン（ｆ　１ｕｐ）ｔｅｎａＺｉｎｅ
　）、ベルフェナジン、プロクロルペラジン、ハロペリ
ドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｃｌｏｌ）、リチウム、アラ
ブロクレート（ａｌａｐｒｏｃｌａｔθ）％ジメルジン
（ｚｉｍｅｌｄｉｎｅ　）、アミトリヅチリン、イミプ
ラミン、ノルトリブチリン（ｎｎｒｔｒｉ、＋〕ｂｙｌ
ｉｎｅ）、抗てんかん剤：フェニトイン、エツトイン（
（・ｔｈＯ−ｔｏｉｎ）　、エソザクシミド、カルノく
゛マセビン（ｃａｒｂａｍａ、ｚｅｐｉｎｅ　）、鎮痛
剤、麻酔剤：コディン、モルヒネ、ペンメゾシン（ｐθ
ｎｔａ、ｚｏｃｌｎｅ）　％ペラジン、子キストロプロ
ボキシフエｙ　（ｄｅｘｔｒｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎ
ｏ）％メタトン、アセチルザリチルＩ）ｉｅ　、ジフル
ニサール（ｄ、ｉｆ　’Ｌｕｎ１．５ａｌ）、フェナジ
ン、７　エニ／ｌ、プタソ゛ン、アセトアミノフェン（
ａ、ｃｅしａｍｉｎｏｐｈｅ＋ｘ）＋インドメタシン（
ｉｎｄｏｍｅｔａ、ｃ　ｉｎ　）、ナゾロキセン（ｎａ
、ｐｒｏｘ、ｅｎ　）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｊ　
ｃａｍ）、リドカイン、エチドカイン（ｅｔｉｄｏｃａ
ｉｎｅ）、その他ニジメチシン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ
）、キニジン、ジスマリン、ワルファリン、塩化カリウ
ム、クロロキン。

好筐しい薬物はバカンビシリン塩酸［晶（１′−エトキ
シカルボニルオキシエチル６−〔Ｄ（−１２−アミノ−
２−フェニルアセドアばド〕−ハニンラネート塩酸塩）
、パカンビシリン＠酸塩の他のエピマー形態およびラセ
ミ形態である。

他の好ましい薬物はテオフィリン、エンプロフィリンお
よびエリスロマイシンである。

前１己桑・吻は中性または塩の形態で使用さｎる。

ＭｉｌＳ己Ｊｌｆｉの欠配の塩が使用さノ′シうる。酢
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香ヅ聰、重炭咳鴫、
爪酒石酸塩、臭化水素酸基、エデト改カルシウム塩、カ
ムシレー）　（ｃａ、ｍ５ｙ１ａｔｅ）　、炭酸塩、塩
酸塩、クエン酸塩、ジ塩葭塩、エデト藪塩、エジシレー
ト（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ　）、ニストレー）　（ｅｓｔ
ｏｌａｔｅ）、エシレー）　（ｅｓｙｌａｔｅ）　％フ
マル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、
グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル
酸壇、ヘキシルレゾルシル酸塩、ヒドラパミン（ｈｙｃ
ｌｒａｂａｔｎｉｎｅ　）、臭化水素ｔｖ！！塩、塩酸
塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、沃化水素酸塩、イソチェ
ン酸塩、４’Ｌ酸塩、ラクトビオン酸塩、りんご＃塩、
マレイン酸塩、マンテル１ＬメタンスルホンＷ　塙ｓ　
”Ａ　化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、粘液
ｒｌ＆驕、ナゾシレート（ｎａｐｅｙｌａｔｅ）　ｓ硝
酸塩、バモエート（エンポン酸基）％パントアン酸塩、
燐酸塩／ジ燐酸塩、ポリガラクツロンＣ９ｉ４１サリチ
ル酸堵、ステアリン１稜塩、牛酪（ｌｌ、　ｔ、４（ｏ
ｕｂａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸塩、硫１′ｊｌＶ、鳩
、タンニン酸基、酒石を製塩、チオクレート（ｔｅｏｃ
ｌａｔｅ）、トリエチオダイト（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉ
ｄｅ　）。

他の陽イオン性塩も使用さｎうる。適当な陽イオン性塩
にはアルカリ金属塩例えばナトリウムおよびカリウム塩
およびアンモニウム１温および当業上薬学的に受容しう
ることの知ら几ているアミンの塩、例えばグリシン、エ
チレンジアミン、コリン、ジェタノールアミン、トリエ
タノールアミン、オクタデシルアミン、ジエチルアミン
、トリエチルアミン、１−アミノ−２−プロパノ−ルー
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，
３−ジオールおよび１−（５，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−２−イソゾロビルアミンエタノールの川が包含さ
する。

薬物の被視はマイクロカプセルの形態で達成さ几るが、
被包は微小寸θ、のみに限矩さオξるものではない。

コーティング用物′！スとしては重合体ηかんずくポリ
ビニル系合成重合体、例え１・」ポリ驕化ビニル、ホ１
７　酔ｖ　ヒニル、ポリビごルアルコール、ポリエチレ
ン系重合体、例えばポリエチレン、ポリスチレン、アク
リル酸ｌたはアクリル酸エステル系重合体、例えばメチ
ルメタクリレートまたはアクリル酸単量体の共重合体、
セルロースのバイオポリマーまたは変性さ扛たバイオポ
リマー、例工ばエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロ
ースがあげらｎる。

重合体は水不溶性、酸可溶性またはアルカリ可溶性であ
ることができ、そして可塑剤または他の充填剤および水
溶性の変性さ扛たバイオポリマー例えばヒドロキシプロ
ピルセルロースと混合さｎうる。

脂肪および油状物、ワックス、高級脂肪酸、高級アルコ
ールまたは多価アルコールもそ扛単独でかまたは組み合
せて使用さｎうる。

本発明の態様の一つにおいてはパカンビシリ：ｙ　ＦＡ
　酸’ｒＡ　（ＢＡＰＯ）　ｔエチルセルロースのよう
な不溶性の微孔質重合体中に被包しそして蔗糖をシンク
として使用して混合物用の乾燥粉末ヲ製造し、次にこれ
を水に溶解させて混合物全１ｌｌｌｌ製する。

本発明の別の態様においてはＢＡＰＯ’ｉｚオイドラジ
ット（Ｅｕｄｒａ）７１ｔ■）　Ｅ　１００のような酸
可溶性重合体中に被包しそして蔗糖をシンクとして使用
して混合物用の乾燥粉末？調製し、次にこｎを水に溶解
させて混合物となす。

本発ＩＪＪのさらに別の１ｖ！ｌｉ様においてはテオフ
ィリンをエチルセルロースの殻にマイクロカプセル化し
そしてソルビトールをシンクとして使用して混合物用の
乾燥粉末（ｃ−ＬＡ製し、次にこｎを水に溶解させて混
合物全調製する。

本発明のさらに他の態様によ扛はアセチルサリチル酸を
酢酸フタル酸セルロースの殻中ＫＭ包しそして興糖をシ
ンクとして使用して混合物用の乾燥粉末全ＡＪＪ！！！
シ、次にこ几を水に溶解させて混合物全調製する。

放出制御物質を他の構成分と混合しそして薬物のマイク
ロカプセルをこの乾燥粉末に添加しそして慣用の混合器
中で混合する。次にこの乾燥粉末を充填機械中でびんに
加える。次に使用者によりまたは薬局で水を加えて放出
制御物質を溶解させる。

あるいは寸だ、放出制御物質およびその他の構成分の溶
液全潤製する。次に薬物のマイクロカプセルがこの溶液
のどちらかに添加されそして即時使用可能なびんに充填
さ扛るか、またけ薬！吻のマイクロカプセルが別の？メ
器に充填さｎそして使用者または薬局によって使用前に
浴液に添加されうる。

マイクロカプセルが水と接触した際シンク中に育意腋の
薬物を放出して不快な味を生じたり、壊変を生じた多才
たけ放出制御さｎた製剤として作用°ｒるその能力の喪
失を来したシしないことを確認するために漏出試験が実
施さｎた。

本発明によるシンク浴液にマイクロカプセル全添加した
。マイクロカプセルから放出さ扛た薬物１）１−全分析
した。こｎを漏出（ｌｅａｋａｇｅ）と呼ぶ。試料をあ
る場合には室温で８０日間まで保存し／こ。このシンク
全分光学的に分・析した。その結果Ｑよ、谷孜中に存在
する薬物駄をマイクロカプセル化さ几た４物の初期用で
除した漏出９イで示される。

放出制御物′６の効果金示すために水においても放出試
験が遂行込ノｔた。７１クロカプセルをビーカ一番で人
扛そして水を加えた。偉拌速ルーは３０　ｒｐｎであり
そして放出囁゛は前記のようにして計算さ几た。

例　　１ 乾燥粉末１００２は次のもの金言有する。

パカンビシリン鴇酸塊エチルセルロース　　　５６１２
マイクロカプセル（薬物７０Ｘ） 重炭酸ナトリウム　　　　　　　　　Ｄ、Ｂ５ｔマンニ
トール　　　　　　　　　　９３５１蔗　　　糖　　　
　　　　　　　　　　　　　　８３．１　ｒ重炭酸ナト
リウム、マンニトールおよび蔗糖をマイクロカプセル全
添加する前に予め混合した。最終的な混合はビーカー中
で実施さｒした。

この混合物は４６　Ｘ　（ｗ／ｗ　）の放出副側１物買
を含有する。

この粉末４．８１ｒを水５　ｍｅ中に添加した。

時間（日数）　　　　漏出（２） １０．５ ２０．９ ４１゜１ ７１．３ １０　　　　　　　　１．２ この例において薬物漏出は水銀ｔｔＵ滴定法により分析
し／ζ。

０．０４２　　　　　６０ ０、０８４　　　　　９０ り・１１２ 薬学的６９合物２５８？は次のものを言上する。

６４％） 果　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　１８
．７５Ｆ水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　６．２５ｆマイクロカプセル金陰加する削
に果糖を水に浴九イ１′きせた。この？昆舒′１勿は６
７．５％の放出？［Ｉ１１雀１ｉ！＋勿賞を含有する。

１）；！ｌ’間（ｌｉ！Ｉ）　　　　　４出ｔ％１２　
　　　　　　　　　　　＜　０．２０、００８　　　　
　５０ ０．０５　　　　　９０ 例　　ろ 薬学的混合物３１．３　ｒは次のものからなる。

テオフィリン／エチルセルロース　　　　　０．０！Ｍ
マイクロカプセル（梨物７２Ｘ） 例２の記載に従い２柚類の混合物を調製した。

こ扛ら混合物は放ｔＪ３制御物賀をａ）７５嵩イして１
　　　　　　　　　　　＜０．２　　　　０．７６　　
　　　くＯ２ ５＜０．２ ７　　　　　　＜　０．２ １０　　　　　　　＜０．２ １Ｊ、Ｔ間（［］）　　　水中における放出（２）０．
２１　　　　　　　５０ ０．５５　　　　　　　９０ 例　　４ 薬学的混合物５１．５１は次のものからなる。

テオフィリン／エチルセルロース　　　　０．０５　ｆ
マイクロカプセル（奈物７２％） 例２の記載に従い３イイ（の混合物を調製した。

こ）１．ら混合物は放出制御物″肖６Ｕ歯を含有する。

１　　　　　　　　　０．２０　　＜０．２　　　　０
．２６２　　　　　　　　０．３１　　　０．３５．０
．２８５　　　　　　　　０．６５　　　０，８２　　
０．４９９　　　　　　　　１．１５　　　１．７７　
　　ｔＪ、９００．２１　　　　　　　　　　　　　　
５００．３３　　　　　　　　　　　　　９０例　　５ 薬学的混合物７５．１　Ｆは次のものからなる。

６９　Ｘ　） 蔗　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　４８．７
５　ｆ燐酸緩衝液（ｐＨ７，０）　　　　　２６．２５
．ｒ蔗１病金；奔ｒ救塩緩衝液中に箔８Ｓさせ゛た。次
（Ｃマイクロカプセルを添加した。この混合物（１６５
％の放出制御物質全含有する。

ｆｔ４間（ロ）　　　　　漏出し― １３．５ 時間（Ｆｌ　）　　　ｐＨ７，０の燐酸塩緩衝液中にお
ける放出（至）０．００８　　　　　　　　　　５０ ０．０１７　　　　　　　　　　９０ 例　　６ ａ　　　　　　　　　ｂ　　　　　　　Ｃルセルロース
マイクロカヅセ ル（薬′（勿７０％） １［（炭酸すトリウム　　　　　　　０．４Ｏｙ　　０
．４１Ｊ？　　　−マンニトール　　　　　　　　　０
．４５ｙ　　−−〕、４１Ｂ　　　　　　　＞Ｊ、ｌｔ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．
０　≦ν　　　　　　　　−−水　　　　　　　　　　
　　　　　　　５．Ｏｆ　　　　５．ＯＦ　　　５．０
５’例１６己賊の方法によりこ扛ら（昆＠１勿全Ａ製し
た。２ＪＲ合吻（ａＪ　）ユ４４％の放出制御１１１物
ア４を谷Ｍする。水中りこおけるマイクロカプセルの放
出は例１におけるとｌｔＮＪじてあった。

ｉ’　　　　　　　　　　　ｏ、ｓ　　　　　　ａｓ　
　　　　　ｉｏ。

２０．９ ４１．１ ７１．６ １０　　　　　　　　　１・２ 例　　７ エプールセルロ−ス マイクロカプセルを下記組成に従い水中に沼）眸させた
ソルビトール マイクロカプセル　　　５０＃Ｉｇ ソルビトール　　　　　　４５．１Ｆ 水　　　　　　　　　　　　　　　　１９．３ｒこの混
合物は７０％の放出制御物質を含有する。

ソルビトールシン　水中にお Ｋｃｌ　　　　　　　　　　（８６）　　１６　　　　
２１　　　５６　　５バラアセ）・アミノフェン（９１
）　　１９　　　　２１　　　３５　　１フルクロキツ
−７リン　　（８９）　　２［）　　　　　１　　　９
０　　０．５フエ／キシメチルベニシ（８３）　　１［
１　　　　　１　　　８０　　１リンカリウム 本　マイクロカプセル中においｙる活性桑物含縫例　　
８ １９１１　３記載のテオフィリンマイクロカプセル０、
２ｖ全４中々の鍜占浴ｌ夜中に鮎１）ｌ蜀させた。

葡萄糖　　　　　５０　　　　　　１７　　　４０ソル
ビトール　　７ＣＪ　　　　　　　３　　　８０果　　
糖　　　　　　　７５　　　　　　　　　　６　　　８
０果汀１，１１−キシリトール　Ｉ９−ｉｌ　　　　　
１０　　　　ａ。

果糖−キシリトール　５８−２８　　　　　　６　　　
　８０果糖−キシリトール　５６−１４　　　　　　４
　　　　８０かようにほとんどの場合りころか月間性イ
１後−Ｃさえ混合１勿中における漏出を尾０１１、でわ
ーイーかｙ父π捷でに抑えることがＴｉＪ能である。

例　　９ 薬学的混合物６　５．　４　５’は欠のものからなる。

テオフィリン／ワックス被覆マイクロ　　　　１２カプ
セル（ゼ；６物５２％） ソルビトール　　　　　　　　　４　５．　１　ｒ水　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１　９
．　３　！ｌ／この混合物は例５記載の方法により調製
さ７した。この混合物は６９％の放出ｉ１ｉｌ制御物賀
を７１有する。

時間（日）　　　　　　漏出（至） ２２　　　　　　　　　　０、７ ０、５　　　　　　　　　　１９ 例　　１Ｕ 薬学的混合物２６．３１ｆは次のものを含有する。

プロクロルペラジン／ワックス’ｍＪＱ　　　　　１０
・１ｇマイクロカプセル（薬物５．４％） ソルビトール　　　　　　　　　　１８を水　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．６ｖこの混
合物は例６の記載に従い調製した。この混合物は７０％
の放出制御物質を含有する。

時間（１ヨ）　　　　　漏出− １２２，７ ０，２５２８ 例　　１１ 薬学的混合物２７，１５ｒは次のものｔ含４１する。

テオフィリン／エチルセルロース被！；ｉ　　　　　ｏ
、　１５　ｙマイクロカプセル（７２％） ポリエチレングリコール（カーポワツ　　　２　［１，
２５９クス４００） 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６
．７５　ｒポリエチレングリコールを水と混１コしそし
てマイクロカブ−しル・：Ｔ：添加した。このΩ合″吻
は７５％の放出制御物丙を含有ず乙。

１晴１川（日）　　　　漏出Ｃ局 １５　　　　　　　　　　　２．４ 水中における放出は例３−を参照さ７’したい。

例　　１２ 薬学的混合物１３．８７７ｒは次のものを含有する。

（薬物５７％） 果　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　９７５２水
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．２５　
Ｆ水中ＶＣふ・ける果楯の浴液中にマイクロカプセル全
添加した。この混合物は７１％の放出制御物賃金＠有す
る。

時［川（日）　　　　゛　漏出（２） １０　　　　　　〈１ ０．２５　　　　　４６ マイクロカプセルを７５％放出制偶１９勿賀溶液中にに
濁さ−Ｉ！イして２日間または６日間保有した後マイク
ロカプセル金イ′目去しそして薬物の放出を測定した。

生体内状況にシミュレートさせるために６７℃の人工胃
液または人工腸液を含イイするビーカー中にマイクロカ
プセル全入すした。

攪拌速度は３０　ｒｐｍであった。ある時間後に試旧全
とり出しそしてこれらを桑ｑクツ訝−について分光学的
に分析した。

ド記結果はマイクロカプセル化き７１だ薬物の全量の５
０５％、７０Ｘおよび９０ｙ６放出を達成する時間ケ示
す。

テオフィリンマイクロカプセル ５０　　　　　４．２　　　　４．４　　　　　３．７
　　　４．４７０　　、　　　　５．７　　　　５．８
　　　　　５．５　　　６．６９０　　　　　６．２　
　　　６．４　　　　　７．５　　　　ａ３アセチルサ
リチル酸 放出（至）　　当初　２日保存　当初　２日保存５０　
　　　　　　　　　　　　０．１４　０．２１７０　　
　　　　　　　　　　　０．２２　０．３１９０　　　
　　　　　　　　　　０．５　　０．５１時間　　　１
２％　　８％ ２時間　　　２５％　　１５９（ セル ５０　　　　０．４　　　　０．８　　　　１．５５７
０　　　　０．５　　　　０．９　　　　１．８　　　
　５．７９０　　　　０．７　　　　１．０　　　．２
．５　　　　５その他のマイクロカプセルｆ目成物 水中における放出 〔当初〕　　　〔保存後〕 ＫＣｌ　　　　　　　　　　５６５　　　１４　　５５
　　６パラアセトアミノフエノ）３５１　　　　１４　
　４８　　１（注）　ａ）　　例７の記載によるマイク
ロカプセルｂ）例９の記載によるマイクロカプセルＣ）
例１１の記載によるマイクロカプセル放出試Ｍは例８紀
載の組成物についても実施きｎ、／と。放出率は米国薬
局方第ＸＸ版（方法ｎ１パドル）Ｋ従い６７℃の水９０
０ｄ中１０Ｏｒｐｍ実施例 放出率は１時間当シの放出％として表わさ扛る。当初の
放出率は１２％／１時間であった。

キシリトール　　　　　　　　　　　９９　　　８０葡
萄糖　　　　　　９７４０ ソルビトール　　　　　　　　　　１１．７　　　　　
８０果　　　糖　　　　　　　　　　　　１１．８　　
　　　８０果糖〜キシリトール（１９−４１）　　　　
　１０．５　　　　　８０果糖−キシリトール（３８−
２８）　　　　　１１．９　　　　　８０果糖〜キシリ
トール（５６−１４）　　　　　１１．９　　　　　８
０異なるシンク溶液中におけるマイクロカプセルの保存
時間に及ぼす影響は無視しうる。

本発明によるシンク溶液を用いてマイクロカプセル懸濁
液をａＭＩＪｌｌた場合の安定性を検討した。懸濁液を
保存しそして薬物含量を選択的かつ精密な方法としてＨ
ＰＬＣ分析を用いて測定した。

混合物 ａ）例６ｂの記載による混合物 ｂ）　例６Ｃの記載による混合物 Ｃ）例６ａの記載による混合物 ７２％） 蔗　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　８．６
２水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４
，４８７２％） 果　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　９．６水
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５，２
（薬物６９ち） 蔗ＰＭ　　　　８．５２ クエン酸塩緩衝液（ｐＨ３）　　　　　　　　　４．４
８物８７％） 果　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　８．６２燐
酸塩緩衝液（ｐＨ７，［ｌ）　　４．４８ａ　　　　　
　　　１　　　　　　　　　２５　　　　　　　　　２
？）　　　　　　　　１　　　　　　　　　２５　　　
　　　　６［ＩＣ１０２５９１ ｅＬ　　　　　　　　７　　　　　　　　　２５　　　
　　　　８５θ　　　　　　　７　　　　　　　　　２
５　　　　　　　８９ｆ　　　　　　３０　　　　　　
　　　５０　　　　　　　７０ｇ　　　　　５０　　　
　　　　５０　　　　　　　Ｂ２（注）本　当初は完全
な薬物のｈ４は１００％である。

この結果は本発明による混合物が薬物の安定性に改善を
及？Ｚｊことを意味している。

シー　−１ 手続補正占 １１？１和５８年８月２５日 特３７１庁長官　若　杉　和　夫　殿 １十件の表示 昭和５８１゛特許願第１１１９９’０　シ」；３．補正
をする古 １１件との関係　特許出願人 ８称　アストラ・レーケメデル・アクチェボラーグ１１
、代理人 ［５，補正命令のｌ−ｊイ：１（自発）昭和　　年　　
月　　１１（発送１１　　昭＆補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ｌ補正の内容 第６３頁下から第２行の「果糖」を「蔗糖」と補正しま
す。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）被包（カプセル化）さｎた活性物ηを全混合物基準
   で４０〜９９％（ｗ／ｗ　）　、好ましくは６０〜７５
   ％のＪ“における炭水化物、炭水化物関連化合物または
   かかる化合物の混合物である放出制御物質と絹み合せて
   含有すること全特徴とする、不快な味の隠蔽および活性
   物質の安定性の増大を含めて活性物質の制御さ扛た放出
   をなす薬学的混合物製剤。 ２）放出制御物質が蔗糖、葡萄糖、果糖またはノルビト
   ールであることを特徴とする特許許請求の範囲第１項記
   載の薬学的混合物製剤。 ６）活性物質がバカンビシリン（ｂａｃａｍｐｉｃｉｌ
   ｌｉｎ）またはテオフィリンであることを特徴とする前
   記特許請求の範囲第１項記載の薬学的混合物製剤。 ４）ａ）被包さｎた活性物質を慣用の補助薬および活性
   物質の放出を制御するための４０〜９９％（　ｗ／ｗ　
   ）　（全混合物基準）好ましくは６０〜７５％（　ｗ／
   ｗ　）の竃の炭水化物または炭水化物関連化合物または
   種々の炭水化物と炭水化物関連化合物との混合物である
   もう１棟の物質と混合し、そして次に水を添加して１！
   ＩＪ時使用可能な混合物を得るか、または ｂ）被包さｎた活性物質を慣用の補助薬の溶液およひ４
   ０〜９９％（　ｗ／ｗ　）　（全混合物基準）好ましく
   は６０〜７５％（　ｗ／ｗ　）の量の炭水化物または炭
   水化物関連化合物または拙棟の炭水化物と戻水化物関連
   化合物との混合物と混合する ことからなる不快な味の隠蔽および活性物質の安定性の
   増大を含めて活性物質の制御さｎた放出をなす薬学的混
   合物製剤の製法。