JPH0559089B2 - - Google Patents

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JPH0559089B2
JPH0559089B2 JP58111990A JP11199083A JPH0559089B2 JP H0559089 B2 JPH0559089 B2 JP H0559089B2 JP 58111990 A JP58111990 A JP 58111990A JP 11199083 A JP11199083 A JP 11199083A JP H0559089 B2 JPH0559089 B2 JP H0559089B2
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microcapsules
carbohydrate
water
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Iyoran Uiruherumu Cher Andaasu
Yohan Matsutoson Cheru
Iuaaru Sheekuisuto Rorufu
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Astra Lakemedel AB
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Publication date
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Publication of JPH0559089B2 publication Critical patent/JPH0559089B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は被包（カプセル化）された薬学的活性
物質を含有する経口用の薬学的製剤に関する。よ
り詳しくはこ製剤は混合物用乾燥粉末であるかま
たは水溶液中に溶解された前記乾燥粉末である。 本発明の目的に被包物からの活性物質の分離が
制御された製剤を提供することである。 経口投与する薬学的活性物質の種々の形態のう
ち、水溶液中における活性成分の溶液または懸濁
液は小児科領域での使用にしばしばみられる形態
である。この製剤は混合物と呼ばれる。溶解また
は懸濁される予定の活性成分および補助薬を包含
する乾燥粉末は混合物用乾燥粉末と呼ばれる。 この製剤は乾燥粉末として保存される。投与前
に乾燥粉末を水溶液中に溶解または懸濁させて経
口投与用の液体製剤（混合物）を生ぜしめる。あ
るいはまた混合物は工場で製造されそして投与に
先立ち少くとも２年間保存されうる。混合物中に
使用するための薬学的活性物質は不快な味を穏蔽
するためまたは体内における放出を制御するため
に被包されてきた。 従来、医薬は薬物放出を制御するために重合体
または可塑剤と組み合せた重合体で被覆されてき
た（マイクロカプセル化）。薬物の顆粒に適用さ
れた場合これは溶解速度を遅延させる。 マイクロカプセルからの薬物の溶解を制御する
ための主要な方法は薬物の予期された血漿プロフ
イルを得るように適用される重合体の量を調節す
ることである。これはコーテイング工程中に被覆
物質に水溶性物質を添加することによつても達成
されうる。 本発明は薬物の不快な味が隠蔽された混合物を
提供しそして／または徐放効果を得るための分離
遅延された混合物を提供するものである。 この混合物は乾燥粉末を水溶液中に懸濁させる
ことによるかまたはマイクロカプセルを放出制御
物質の溶液中に懸濁させることにより得られる。 混合物内におけるマイクロカプセルからの薬物
放出（ここでは漏出と呼ばれる）は非常に低い
が、体内においては薬物はマイクロカプセルから
放出されそして吸収されうる。 本発明はまた混合物内における薬物の安定性の
増大をも与えるものである。 この成果は被包された活性物質および慣用の補
助薬に放出制御物質〔以下「シンク」（sink）と
呼ぶ〕を添加することにより達成される。 シンクとしては炭水化物または炭水化物関連化
合物、例えばデキストランのような多糖類または
寡糖類、蔗糖、麦芽糖または乳糖のような二糖
類、葡萄糖、果糖、ガラクトース、マンノースま
たはキシリトールのような単糖類、マンニトー
ル、ソルビトール、グリセリン、グリコール、単
糖類の配糖体のような炭水化物関連化合物、また
はエチレングリコールから誘導される物質例えば
ポリエチレングリコール〔「カーボワツクス
（Carbowax ）」および「カーボポール
（Carbopol 」〕が使用されうる。 シンクとしては前記物質の１種または前記物質
の２種またはそれ以上の混合物が使用されうる。 シンクの量は製剤全体すなわち経口投与用の即
時使用可能な懸濁液（混合物）の60〜99％（ｗ／
ｗ）でなければならない。 被包された薬物に放出制御物質を添加する別法
は放出制御物質を薬物と一緒に被包用殻内部に被
包することである。 本発明により使用されうる糖はなかんずく蔗
糖、葡萄糖、果糖およびソルビトールである。 薬学的に活性な物質としては任意の薬物、例え
ば下記薬物のいずれでも使用されうる。 化学療法剤：バカンピシリン（bacampicillin）、
アンピシリン、フルクロキサシリン
（flucloxacillin）、テトラサイクリン、ジクロ
キサシリン、クロラムフエニコール、ゲンタマ
イシン（gentamycin）、エリスロマイシン、リ
ンコマイシン、リフアンピシン（rifampicin）、
スルフアジアジン、スルフアメトキシピリダジ
ン、グリセオフルビン、ニトロフラントイン、 アドレナリン作動性およびβ−受容体刺激剤：エ
フエドリン、テルブタリン（terbutaline）、テ
オフイリン、エンプロフイリン
（enprophylline）、 痰剤および鎮咳剤：エチルモルヒネ、デキスト
ロメトルフアン、ノスカピン、ブロムヘキシン
（bromhexine）、 心配糖体および抗不整脈剤：ジギトキシン、ジゴ
キシン、ジスピラミド（dispyramide）、プロ
カイニド（procainide）、トカイニド
（tocainide）、アルプレノロール（alprenolol）、
アテノロール（atenolol）、メトプロロール
（metoprolol）、ピンドロール（pindolol）、プ
ロプラノロール（propranolol）、 血圧降下剤：ベタニジン、クロニジン、グアネチ
ジン、メチルドーパ、レセルピン、トリメタフ
アン（trimetaphan）、ヒドロラジン
（hydrolazine）、ベンドロフルメチアジド
（bendroflumethiazide）、フロセミド、クロロ
チアジド、 抗ヒスタミン剤：ブロムフエニラミン
（brompheniramine）、クロロサイクリジ
（chlorcyclizine）、クロロフエニラミン
（chlorpheniramine）、ジフエンヒドラミン、
プロメタジン（promethazine）、 経口抗糖尿病剤：カルブタマイド
（carbutamide）、クロルプロパマイド、トラザ
マイド（tolazamide）、トルブタマイド、 鎮静剤、催眠剤、抗うつ剤：ヘキソバルビター
ル、ペントバルビタール、フエノバルビター
ル、メプロバメート、クロルジアゼポキサイ
ド、ジアゼパム、フエニトラゼパム
（flunitrazepam）、ニトロゼパム
（nitrazepam）、オキサゼパム（oxazepam）、
クロルメチアゾール（chlormethiazol）、クロ
ルプロマジン、フルフエナジン
（fluphenazine）、ペルフエナジン、プロクロル
ペラジン、ハロペリドール（haloperidol）、リ
チウム、アラプロクレート（alaproclate）、ジ
メルジン（zimeldine）、アミトリプチリン、イ
ミプラミン、ノルトリプチリン
（nortriptyline）、 抗てんかん剤：フエニトイン、エソトイン
（ethotoin）、エソサクシミド、カルバマゼピン
（carbamazepine）、 鎮痛剤、麻酔剤：コデイン、モルヒネ、ペンタゾ
シン（pentazocine）、ペチジン、デキストロプ
ロポキシフエン（dextropropoxyphene）、メ
タドン、アセチルサリチル酸、ジフエニサール
（diflunisal）、フエナゾン、フエニルブタゾン、
アセトアミノフエン（acetaminophen）、イン
ドメタシン（indometacin）、ナプロキセン
（naproxen）、ピロキシカム（piroxicam）、リ
ドカイン、エチドカイン（etidocaine）、 その他：シメチジン（cimetidine）、キニジン、
ジクマリン、ワルフアリン、塩化カリウム、ク
ロロキン。 好ましい薬物はバカンピシリン塩酸塩（1′−エ
トキシカルボニルオキシエチル６−〔Ｄ（−）−２
−アミニ−２−フエニルアセトアミド〕−ペニシ
ラネート塩酸塩）、バカンピシリン塩酸塩の他の
エピマー形態およびラセミ形態である。 他の好ましい薬物はテオフイリン、エンプロフ
イリンおよびエリスロマイシンである。 前記薬物は中性または塩の形態で使用される。
前記薬物の次記の塩が使用されうる。酢酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重
酒石酸塩、臭化水素酸塩、エデト酸カルシウム
塩、カムシレート（camsylate）、炭酸塩、塩酸
塩、クエン酸塩、ジ塩酸塩、エデト酸塩、エジシ
レート（edisylate）、エストレート（estolate）、
エシレート（esylate）、フマル酸塩、グルセプテ
ート（gluceptate）、グルコン酸塩、グルタミン
酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾ
ルシル酸塩、ヒドラバミン（hydrabamine）、臭
化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、
沃化水素酸塩、イソチエン酸塩、乳酸塩、ラクト
ビオン酸塩、りんご酸塩、マレイン酸塩、マンデ
ル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル塩、硝
酸メチル塩、硫酸メチル塩、粘液酸塩、ナプシレ
ート（napsylate）、硝酸塩、パモエート（エンボ
ン酸塩）、パントテン酸塩、燐酸塩／ジ燐酸塩、
ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリ
ン酸塩、半酢酸塩（subacetate）、コハク酸塩、
硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート
（teoclate）、トリエチオダイド（triethiodide）。 他の陽イオン性塩も使用されうる。適当な陽イ
オン性塩にはアルカリ金属塩例えばナトリウムお
よびカリウム塩およびアンモニウム塩および当業
上薬学的に受容しうることの知られているアミン
の塩、例えばグリシン、エチレンジアミン、コリ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、オクタデシルアミン、ジエチルアミン、トリ
エチルアミン、１−アミノ−２−プロパノール−
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン
−１，３−ジオールおよび１−（３，４−ジヒド
ロキシフエニル）−２−イソプロピルアミノエタ
ノールの塩が包含される。 薬物の被包はマイクロカプセルの形態で達成さ
れるが、被包は微小寸法のみに限定されるもので
はない。 コーテイング用物質としては重合体なかんずく
ポリビニル系合成重合体、例えばポリ塩化ビニ
ル、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポ
リエチレン系重合体、例えばポリエチレン、ポリ
スチレン、アクリル酸またはアクリル酸エステル
系重合体、例えばメチルメタクリレートまたはア
クリル酸単量体の共重合体、セルロースのバイオ
ポリマーまたは変性されたバイオポリマー、例え
ばエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースが
あげられる。 重合体は水不溶性、酸可溶性またはアルカリ可
溶性であることができ、そして可塑剤または他の
充填剤および水溶性の変性されたバイオポリマー
例えばヒドロキシプロピルセルロースと混合され
うる。 脂肪および油状物、ワツクス、高級脂肪酸、高
級アルコールまたは多価アルコールもそれ単独で
かまたは組み合せて使用されうる。 本発明の態様の一つにおいてはバカンピシリン
塩酸塩（BAPC）をエチルセルロースのような不
溶性の微孔質重合体中に被包しそして蔗糖をシン
クとして使用して混合物用の乾燥粉末を製造し、
次にこれを水に溶解させて混合物を調製する。 本発明の別の態様においてはBAPCをオイドラ
ジツト（Eudragit ）E100のような酸可溶性重
合体中に被包しそして蔗糖をシンクとして使用し
て混合物用の乾燥粉末を調製し、次にこれを水に
溶解させて混合物となす。 本発明のさらに別の態様においてはテオフイリ
ンをエチルセルロースの殻にマイクロカプセル化
しそしてソルビトールをシンクとして使用して混
合物用の乾燥粉末を調製し、次にこれを水に溶解
させて混合物を調製する。 本発明のさらに他の態様によればアセチルサリ
チル酸を酢酸フタル酸セルロースの殻中に被包し
そして蔗糖をシンクとして使用して混合物用の乾
燥粉末を調製し、次にこれを水に溶解させて混合
物を調製する。 放出制御物質の他の構成分と混合しそして薬物
のマイクロカプセルをこの乾燥粉末に添加しそし
て慣用の混合器中で混合する。次にこの乾燥粉末
を充填機械中でびんに加える。次に使用者により
または薬局で水を加えて放出制御物質を溶解させ
る。 あるいはまた、放出制御物質およびその他の構
成分の溶液を調製する。次に薬物のマイクロカプ
セルがこの溶液のどちらかに添加されそして即時
使用可能なびんに充填されるか、または薬物のマ
イクロカプセルが別の容器に充填されそして使用
者または薬局によつて使用前に溶液に添加されう
る。 マイクロカプセルが水と接触した際シンク中に
有意量の薬物を放出して不快な味を生じたり、壊
変を生じたりまたは放出制御された薬剤として作
用するその能力の喪失を来したりしないことを確
認するために漏出試験が実施された。 本発明によるシンク溶液にマイクロカプセルを
添加した。マイクロカプセルから放出された薬物
量を分析した。これを漏出（leakage）と呼ぶ。
試料をある場合には室温で80日間まで保存した。
このシンクを分光学的に分析した。その結果は溶
液中に存在する薬物量をマイクロカプセル化され
た薬物の初期量で除した漏出％で示される。 放出制御物質の効果を示すために水においても
放出試験が遂行された。マイクロカプセルをビー
カーに入れそして水を加えた。撹拌速度は30rpm
でありそして放出量は前記のようにして計算され
た。 例 １ 薬学的混合物25.8ｇは次のものを含有する。 バカンピシリン塩酸塩／オイドラジツトE100
マイクロカプセル（薬物64％） 0.80ｇ 果 糖 18.75ｇ 水 6.25ｇ マイクロカプセルを添加する前に果糖を水に溶
解させた。この混合物は67.5％の放出制御物質を
含有する。 時間（時） 漏出（％） ２ ＜0.2 時間（時） 水中における放出（％） 0.008 50 0.05 90 例 ２ 薬学的混合物31.3ｇは次のものからなる。 テオフイリン／エチルセルロースマイクロカプ
セル（薬物72％） 0.05ｇ ａ）果 糖 水 23.44ｇ 7.82ｇ ｂ）ソルビトール 水 20.94ｇ 7.82ｇ 例１の記載に従い２種類の混合物を調製した。
これらの混合物は放出制御物質をａ）75％そして
ｂ）72％含有する。 漏 出（％） 時間（日） ａ） ｂ） １ ＜0.2 0.7 ３ ＜0.2 − ５ ＜0.2 − ７ ＜0.2 − 10 ＜0.2 − 時間（日） 水中における放出（％） 0.21 50 0.33 90 例 ３ 薬学的混合物31.3ｇは次のものからなる。 テオフイリン／エチルセルロースマイクロカプ
セル（薬物72％） 0.05ｇ ａ）蔗 糖 ソルビトール 9.38ｇ 9.38ｇ ｂ）蔗 糖 グリセリン 9.38ｇ 9.38ｇ ｃ）葡萄糖 果糖 9.38ｇ 9.38ｇ 水 12.5ｇ 例１の記載に従う３種の混合物を調製した。こ
れら混合物は放出制御物質60％を含有する。
【表】 例 ４ 薬学的混合物75.1ｇは次のものからなる。 アセチルサリチル酸／酢酸フタル酸セルロース
マイクロカプセル（薬物69％） 0.100ｇ 蔗 糖 48.75ｇ 燐酸緩衝液（PH7.0） 26.25ｇ 蔗糖を燐酸塩緩衝液中に溶解させた。次にマイ
クロカプセルを添加した。この混合物は65％の放
出制御物質を含有する。 時間（日） 漏出（％） １ 3.5 PH7.0の燐酸塩緩衝液中 時間（日） における放出（％） 0.008 50 0.017 90 例 ５ エチルセルロースで被覆された４種の異なるマ
イクロカプセルを下記組成に従い水中に溶解させ
たソルビトール中に懸濁させた。 マイクロカプセル 50mg ソルビトール 45.1ｇ 水 19.3ｇ この混合物は70％の放出制御物質を含有する。
【表】 ペニシリンカリウ
ム(83)＊
＊ マイクロカプセル中における活性薬
物含量
例 ６ 例２記載のテオフイリンマイクロカプセル0.2
ｇを種々の糖溶液中に懸濁させた。
【表】 かようにほとんどの場合に３か月間保存後でさ
え混合物中における漏出を室温でわずか数％まで
に抑えることが可能である。 例 ７ 薬学的混合物65.4ｇに次のものからなる。 テオフイリン／ワツクス被覆マイクロカプセル
（薬物52％） １ｇ ソルビトール 45.1ｇ 水 19.3ｇ この混合物は例２記載の方法により調製され
た。この混合物は69％の放出制御物質を含有す
る。 時間（日） 漏出（％） 22 0.7 時間（日） 水中における放出（％） 0.5 19 例 ８ 薬学的混合物26.31ｇは次のものを含有する。 プロクロルペラジン／ワツクス被覆マイクロカ
プセル（薬物3.4％） 10mg ソルビトール 18ｇ 水 8.3ｇ この混合物は例２の記載に従い調製した。この
混合物は70％の放出制御物質を含有する。 時間（日） 漏出（％） 12 2.7 時間（日） 水中における放出（％） 0.25 28 例 ９ 薬学的混合物27.15ｇは次のものを含有する。 テオフイリン／エチルセルロース被覆マイクロ
カプセル（72％） 0.15ｇ ポリエチレングリコール（カーボワツクス400）
20.25ｇ 水 6.75ｇ ポリエチレングリコールを水と混合しそしてマ
イクロカプセルを添加した。この混合物は75％の
放出制御物質を含有する。 時間（日） 漏出（％） 15 2.4 水中における放出は例２を参照されたい。 例 10 薬学的混合物13.877ｇは次のものを含有する。 エリスロマイシン／酢酸フタル酸セルロース被
覆マイクロカプセル（薬物57％） 0.877mg 果 糖 9.75％ 水 3.25ｇ 水中における果糖の溶液中にマイクロカプセル
を添加した。この混合物は71％の放出制御物質を
含有する。 時間（日） 漏出（％） 10 ＜１ 時間（日） 水中における放出（％） 0.25 46 マイクロカプセルを75％放出制御物質溶液中に
懸濁させそして２日間または３日間保存した後マ
イクロカプセルを去しそして薬物の放出を測定
した。生体内状況にシミユレートさせるために37
℃の人工胃液または人工腸液を含有するビーカー
中にマイクロカプセルを入れた。撹拌速度は
30rpmであつた。ある時間後に試料をとり出しそ
してこれらを薬物含量について分光学的に分析し
た。 下記結果はマイクロカプセル化された薬物の全
量の50％、70％および90％放出を達成する時間を
示す。
【表】
【表】
【表】
【表】 放出試験は例６記載の組成物についても実施さ
れた。放出率は米国薬局方第版（方法、パ
ドル）に従い37℃の水900ml中100rpmで実施され
た。 放出率は１時間当りの放出％として表わされ
る。当初の放出率は12％／１時間であつた。
【表】 異なるシンク溶液中におけるマイクロカプセル
の保存時間に及ぼす影響は無視しうる。 本発明によるシンク溶液を用いてマイクロカプ
セル懸濁液を調製した場合の安定性を検討した。
懸濁液を保存しそして薬物含量を選択的かつ精密
な方法としてHPLC分析を用いて測定した。 混合物 ａ）バカンピシリン塩酸塩／エチルセルロースマ
イクロカプセル（薬物70％） 0.27 重炭酸ナトリウム 0.40 水 5.0 ｂ）バカンピシリン塩酸塩／エチルセルロースマ
イクロカプセル（薬物70％） 0.27 水 5.0 ｃ）バカンピシリン塩酸塩／エチルセルロース被
覆マイクロカプセル（薬物72％） 0.36 蔗 糖 8.32 水 4.48 ｄ）バカンピシリン塩酸塩／エチルセルロース被
覆マイクロカプセル（薬物72％） 0.36 果 糖 9.6 水 3.2 ｅ）アセチルサリチル酸／酢酸フタル酸セルロー
ス被覆マイクロカプセル（薬物69％） 0.72 蔗 糖 8.32 クエン酸塩緩衝液（PH３） 4.48 ｆ）エリスロマイシン／酢酸フタル酸セルロース
被覆マイクロカプセル（薬物87％） 0.44 蔗 糖 8.32 燐酸塩緩衝液（PH7.0） 4.48
【表】 この結果は本発明による混合物が薬物の安定性
に改善を及ぼすことを意味している。 本発明による少なくとも60％（ｗ／ｗ）の炭水
化物含量が本発明によるよりも低い含量40％
（ｗ／ｗ）に比べて活性物質の漏出抑制に関し著
しく優れていることを示すために以下の比較試験
を行つた。 試験条件炭水化物 濃 度（％ｗ／ｗ） 蔗 糖 40 60 65（飽和溶液） 果 糖 40 60 75（飽和溶液） ソルビトール 40 60 70（飽和溶液） 上記炭水化物溶液10mlを各々20mlガラス瓶に入
れ、そして各々の瓶に下記マイクロカプセルを下
記濃度になるように秤り入れ、そして瓶を振とう
してマイクロカプセルを懸濁させた。
【表】 懸濁液を濾過しそして濾液を上記波長で分光光
度測定により分析した。懸濁液として貯蔵後の溶
液中の薬物の量を、マイクロカプセルとして充填
した薬物の量に対する％として漏出率を計算し
た。
【表】
【表】
【表】 上記結果からわかるように、炭水化物濃度40％
と60％の間の漏出率の差はかなり大きい。最も大
きな差はソルビトール中のパラセタモールにおけ
る25倍である。差が最小である果糖中のバカンピ
シリンでも３倍の差がある。上記比較試験で多く
の場合差は約10倍である。この漏出率は、不快な
味の隠蔽および薬物の安定性の優劣に影響する。
マイクロカプセルから溶液中に漏出した薬物は不
快な味および安定性の問題を惹起すからである。
マイクロカプセルを用いて薬物の放出を制御する
場合、薬物がマイクロカプセル内にあることが重
要である。 従つてマイクロカプセルからの薬物漏出に関し
て本発明による60％またはそれ以上の炭水化物濃
度は40％の濃度よりも著しく優れているというこ
とができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 被包（カプセル化）された活性物質を全混合
    物基準で60〜99％（ｗ／ｗ）の量における炭水化
    物、炭水化物関連化合物またはかかる化合物の混
    合物である放出制御物質と組み合わせて含有する
    ことを特徴とする、不快な味の隠蔽および活性物
    質の安定性の増大を含めて活性物質の制御された
    放出をなす薬学的混合物製剤。 ２ 放出制御物質が蔗糖、葡萄糖、果糖またはソ
    ルビトールであることを特徴とする前記特許請求
    の範囲第１項記載の薬学的混合物製剤。 ３ 活性物質がバカンピシリン（bacampicillin）
    またはテオフイリンであることを特徴とする前記
    特許請求の範囲第１項記載の薬学的混合物製剤。 ４ ａ） 被包された活性物質を慣用の補助薬お
    よび活性物質の放出を制御するための60〜99％
    （ｗ／ｗ）（全混合物基準）の量の炭水化物また
    は炭水化物関連化合物または種々の炭水化物と
    炭水化物関連化合物との混合物であるもう１種
    の物質と混合し、そして次に水を添加して即時
    使用可能な混合物を得るか、または ｂ） 被包された活性物質を慣用の補助薬の溶液
    および60〜99％（ｗ／ｗ）（全混合物基準）の
    量の炭水化物または炭水化物関連化合物または
    種々の炭水化物と炭水化物関連化合物との混合
    物と混合する ことからなる不快な味の隠蔽および活性物質の安
    定性の増大を含めて活性物質の制御された放出を
    なす薬学的混合物製剤の製法。
JP58111990A 1982-06-24 1983-06-23 薬学的懸濁液製剤 Granted JPS5916822A (ja)

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