JPH09502972A - 徐放性のブデゾナイドペレット及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明の目的は、内側から外側にかけて、ａ）中性のペレット；ｂ）微粉砕処理したブデゾナイドと一種又はそれ以上の水溶性補助剤；ｃ）胃液には不溶であって腸液には可溶であるラッカー80ないし97%と胃液と腸液に共に不溶であるラッカー3ないし20%とから成るラッカーコーティング剤(I)；及びｄ）胃液と腸液に共に不溶であるラッカー100%から成るラッカーコーティング剤(II)を含有する徐放性ブデゾナイドペレットである。本発明はまた、徐放性ブデゾナイドペレットを製造する方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】徐放性のブデゾナイドペレット及びその製造方法 本発明は、徐放性のブデゾナイドペレット及びその製造方法に関する。詳しく は、本発明は、二種類の個別のラッカー層から成る放出制御性膜を有するブデゾ ナイドペレットに関する。 ブデゾナイド（16a，17-ブチリデンジオキシ−1b,21-ジドロキシ-1,4-プレグ ナジエン-3,20-ジオン）は、極めて活性の強いコルチコステロイドで、腸管の中 央部及び下部における種々の炎症経過の治療に極めて有効であることが判ってい る。即ちブデゾナイドは、緩徐放出性の経口剤として投与した場合、クローン病 を寛解させ而も副腎皮質機能に対する副作用が殆どないのである("Der Kassenar zt，13，34-37，1993"に記載されたパイロット研究を参照)。ブデゾナイドにつ いて、その薬理学的性質及び喘息や鼻炎に対して有する治療薬効に関する総説は 、"Drugs，44(3)，375-407，1992"において発表されている。ブデゾナイドの吸 収は低く而も広範な一次代謝を受ける。種々の炎症経過は腸管の比較的大きな部 分を罹患させるため、腸の広い領域に渡って再現性良く伸在するばかりでなく更 にかかる腸の領域において有効物質を放出するような製剤が要望されているので ある。 従って本発明の一つの目的は、炎症部位において少量の有効物質(1ないし3mg/ dose)を確実に最適状態で分布させる製薬組成物を提供することである。更には 、この様な有効物質は、胃や十二指腸又は近位空腸の何れにおいても放出させて はならず、空腸中央部以降において放出させる必要がある。腸のこの部位以降に おいては、相対的に急速な放出を起こさせるべきであって、この点で緩徐放出製 剤と顕著に異なる（例えば、６ないし８時間で90%）。 更には、作用が再現性良く発現することは、かかる医薬製剤を急速に胃を通過 させることによって確保される必要がある。 徐放性殻が剥離・離反した後、難溶性の、超微粉化有効物質が急速に腸液中に おいて再度懸濁化され且つ炎症を起こした粘膜に対してその効果を発揮するもの でなくてはならない。本発明は更には、かかるペレットを製造する方法を提供す るものである。 このような目的は、ペレットを例えばハードゼラチンカプセルに充填すること によって最も良好に達成される。このようなカプセルが胃の中で崩壊すると、ペ レットは、その時点で胃内において優勢である運動・移動相に従って腸内に駆逐 ・放出され、その結果分散・分布効果が生じ、有効物質は、腸の粘膜上において 単回投与型製剤よりもより大きな表面に対して効果を発揮することが可能となる のである。 驚くべきことに、二種類の別個のラッカー層、即ち胃液には不溶であって腸液 には可溶であるラッカー80ないし97%と胃液と腸液に不溶であるラッカー3ないし 20%とから成るラッカー層Ｉと胃液と腸液に共に不溶であるラッカー100%から成 るラッカー層IIとから構成される放出制御性膜に有効物質を封入すると、ブデゾ ナイドの徐放性ペレットを得ることが出来ることが見出されたのである。 即ち本発明は、内側から外側にかけて以下から構成されることを特徴とするブ デゾナイドの徐放性ペレットに関する：即ち、 ａ）中性のペレット、 ｂ）微粉砕処理したブデゾナイドと一種又はそれ以上の水溶性補助剤、 ｃ）該ラッカー処理した有効物質のペレットを基準として4ないし16重量%（好ま しくは8ないし12%）の量である、胃液には不溶であって腸液には可溶であるラッ カー80ないし97%と胃液と腸液に共に不溶であるラッカー3ないし20%とから成る ラッカー層Ｉ、及び、 ｄ）胃液と腸液に共に不溶であるラッカー100%から成るラッカー層II。 本発明は更に、ブデゾナイドの徐放性ペレットを製造する方法であって、微粉 砕処理したブデゾナイドを有効物質として0：100ないし20：80のアルコール：水 から成る混合溶媒中に一種又はそれ以上の水溶性補助薬剤を加えながら懸濁させ 、得られた懸濁液を中性のペレットに噴霧し、乾燥させた後、胃液には不溶であ って腸液には可溶であるラッカー80ないし97%と胃液と腸液に共に不溶であるラ ッカー3ないし20%とから成るラッカー懸濁液Ｉを上から噴霧し、次いで乾燥させ た後、胃液と腸液に共に不溶であるラッカー100%から成るラッカー懸濁液IIを上 から噴霧し、最後に得られた有効物質ペレットを乾燥させることを特 徴とする、前記徐放性ペレットの製造方法に関する。 このようなペレットは好ましくは、それぞれラッカー処理した有効物質ペレッ トを基準として、75ないし95重量%の中性ペレット、0.4ないし20重量%の有効物 質層、4ないし16重量%(更に好ましくは8ないし12重量%)のラッカー層及び0.1な いし3重量%(更に好ましくは0.5ないし1重量%)のラッカー層IIとから構成される 。 ラッカー層Ｉは好ましくは、オイトラギット(Eudragit)L、オイトラギットS、 オイトラギットRS及びオイトラギットRLとから構成され、またラッカー層IIは好 ましくは、オイトラギットL及びオイトラギットRLとから構成される。更には、 ラッカー層Ｉ中におけるオイトラギットLの含有量は20ないし77%、好ましくは40 ないし50%であり、オイトラギットSの含有量は20ないし77%、好ましくは40ない し50%であり、またオイトラギットRS及びオイトラギットRLの含有量は3ないし20 %、好ましくは6ないし12%であるが、ここにおいてオイトラギットLとオイトラギ ットSとの合計は80ないし97%である。ラッカー層II中におけるオイトラギットRL とオイトラギットRLとの含有量は100%であり、RLの割合は0ないし100%でありま たRSの割合は100ないし0%である。 投与単位当りの微粉砕処理ブデゾナイドの含有量は、0.5ないし20mgであり、 好ましくは0.5ないし5mgであり、更に好ましくは0.6ないし3mgである。これは、 ラッカー処理した有効物質ペレットを基準として、0.1ないし20重量%、好ましく は0.1ないし5重量%、更に好ましくは0.2ないし3重量%のブデゾナイドに相当する 。更には、一投与単位は、ほぼ150ないし750個のペレットを含有するのである。 このような微粉砕処理ブデゾナイドの粒径は5ないし25ミクロン、好ましくはほ ぼ10ミクロンである。 有効物質の局所的濃度を高くするとともに可能な限り広範な炎症発症した腸領 域の全般にわたりかかる有効物質を拡散させるために、これまでは、径がほぼ1m mである独立した徐放性製剤（ペレット）の数百個に一回投与量の有効物質を分 布させていたのである（ペレットの分布効果）。かかる量の有効物質は好ましく は、ほぼ250個の独立したペレットに分布・分散させるのである。更には、ペレ ット一個は、0.003mgないし0.1mg、好ましくは0.004mgのブデゾナイドを含有 して成るのである。このようなペレットは合わせて単回投与単位剤形とするのが 適当である。かかる目的のために、これらのペレットは、所望する薬学的に適宜 の封被体に封入すればよい。このようなペレットは更には、カプセル、錠剤、銷 粒剤、又は従来公知の態様で処方された小袋状剤形(sachet)などの形状であって もよい。かかる医薬組成物は更には、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの配 合助剤を含有して成っていてもよい。 オイトラギットL及びSは、カルボキシル基を有するアクリル／メタアクリル酸 コポリマーであり、これらのラッカーは、それぞれpH5.8及びpH6.8以上で可溶と なる。 更に正確には、オイトラギットLは、モル比が1:1で且つ分子量が135,000であ るポリ（メタアクリル酸、メタアクリル酸メチル）であるか又はモノマー単位の モル比が1:1で且つ分子量が250,000であるポリ（アクリル酸エチル、メタアクリ ル酸）である。オイトラギットSは、モノマー単位のモル比が1:2で且つ分子量が 135,000であるポリ（メタアクリル酸、メタアクリル酸メチル）である。 オイトラギットRS及びRLは、四級アンモニウム基を有するアクリル／メタアク リル酸コポリマーであり、不溶であるが膨潤可能であり且つpH１ないし７の領域 で段階的な浸食を受け易い。 更に正確には、オイトラギットRLは、モノマー単位のモル比が1:2:0.2で且つ 分子量が150,000であるポリ（アクリル酸エチル、メタアクリル酸メチル、メタ アクリル酸トリメチルアンモニオエチル塩化物）である。オイトラギットRSは、 モノマー単位のモル比が1:2:0.1で且つ分子量が150,000であるポリ（アクリル酸 エチル、メタアクリル酸メチル、メタアクリル酸トリメチルアンモニオエチル塩 化物）である。 有効物質ペレットは、通常は有効物質と接着剤とをアルコール性液体中で混合 し、次いでかかる懸濁液又は溶液を所謂スターターペレットに噴霧することによ って製造される。このようなスターターペレットは、例えば糖／コーンペレット などの所望する、薬学的に利用可能な中性のペレットであれば如何なるものであ ってもよい。熟練作業者に公知であるその他の補助材料及び配合助剤を使用する ことは、適切である限り可能である。しかしながら、有効物質の放出性を試験し たところ、有効物質の放出は全く不充分であることが判明したのである。模擬腸 液中に４時間放置した後でも、溶解した有効物質は80%以下であった（比較実施 例１を参照）。言うまでもなく、かかる有効物質は一部分が前記溶媒により溶解 せしめられて、ペレットの表面に均質な、難溶性の層を形成するのであるが、こ のよう挙動は、300mgのスターターペレットに対して有効物質をほんの3mgしか塗 布していなかった(1%)事実からして全く異常である。 当該有効物質が実質的に全く溶解しない水を用いて試験した結果からもやはり 、放出性は満足出来ないものであった（比較実施例２を参照）。驚くべきことに 、有効物質を0:100ないし20:80のアルコール：水から成る混合溶媒に懸濁させ次 いで有効物質１部に対して少なくとも２部の水溶性補助剤を添加することによっ て、要求される如き有効物質の急速な放出を観察することが可能となったのであ る。ブデゾナイド１部：アルファラクトース一水塩４部である比率が、この点に 関しては特に有利であることが判っている。例えばショ糖、ソルビトール、マン ニトール、クエン酸モノナトリウムなどその他の補助剤も適している（実施例１ ）． 経済性に関する種々の考察・検討を行った結果、このようなペレット表面に形 成した放出制御性膜はペレット重量の20%以上になってはならないことが判った のである。 例えばフタール酸醋酸セルロース、フタール酸ヒドロキシプロピルメチルセル ロースやオイトラギットLなど、胃液に対して抵抗性を有する通常のラッカーを 用いて検討を行った結果、pH6.8において有効物質の放出性を試験したところ、 放出量は、20%ラッカーの場合でも余りにも速すぎることが明らかとなった。ペ レットの全表面積が大きくなった結果、ラッカーの剥離が極めて急速になり、下 記するような臨床試験から得られた放出性が実現不可能となったのである：即ち 、 ０ないし２時間 pH1.2 有効物質の放出量 0% 15分 pH6.8 有効物質の放出量 最大5% 120分 pH6.8 有効物質の放出量 最低90% 何れの場合においても、pH6.8において15分後での放出量は既に50%以上で あった。そのうえ、ラッカーの量は多く、満足出来るものではなかった。 オイトラギットLをオイトラギットSと組み合わせると、pH7.0においてしか溶 解しないのであるが、この混合物も不充分な結果しか生じなかった。比率を8:2 としたオイトラギットS：オイトラギットLの混合物を用いた場合でも、必要条件 を満たすことは出来なかったのである（比較実施例３）。 第三番目の成分であるオイトラギットRSを添加すると、経済的に正当化可能な 量のラッカー(ほぼ10乃至15%)と併用した場合は、pH6.8において有効物質の放出 量が大幅に削減されることになる。ラッカー(オイトラギットL：オイトラギット S：オイトラギットRS＝46.5：45.5：7)の量を13.5%とした場合は、pH6.8におい ては最初の15分以内で放出量は僅かに5ないし10%であるに過ぎない。オイトラギ ットRSの含有量を12%にまで増加させると、15分後には放出量を5%にまで減少さ せることができるが、驚くべきことに、ラッカーの剥離が大幅に減少するため、 120分後においても約70%しか放出されないのである（実施例2及び3）。即ち、最 初の15分以内における有効物質の放出性が減少する度に、120分後における生物 学的に重要な放出性として要求される最小90%と言う数値が最早や実現出来ない ようにラッカー膜の性質が変化を受ける、ということが明らかとなったのである 。上記した放出特性は、医学上な種々の理由によって必要とされるのであるが、 驚くべきことに第一のラッカー膜とは異なる、第二のラッカー膜によって実現出 来るのである。 このような目的のために、実施例４において製造したペレットには、オイトラ ギットRLから成る第二のラッカー膜を設けるのである。そのりょうは、0.1ない し3%である（ラッカー処理した有効物質ペレットを基準として）。実施例4が証 明するように、15分後における有効物質の放出量は0%であるが、60分後には既に 81%となり、120分後には96%となっている。かかる第二のラッカー膜は、0%とい う15分後の放出量を抑制すると同時に120分後の放出量を僅かしか減少させない ため、本発明に必須である。この様に複雑な放出特性は、比較実施例において示 す混合物の一つを用いても実現・達成出来ないのである。この第二のラッカー膜 は、オイトラギットRL若しくはRS又はこれら二種のラッカー混合物から成る。 前記ラッカーは、常法に従って例えばエタノール、イソプロパノールなどのア ルコール類又はアセトンに溶解させる。原則として、例えばトリアセチンやフタ ール酸ジブチルなどの可塑剤及びタルクをほぼ10%（ラッカーの乾燥固形物を基 準として）を得られたラッカー溶液に添加する。このようなラッカー懸濁液は、 通常は適当なコーティング機械において二成分ノズルを用いて噴霧する。 この様な製造工程・手順を第１図に示すフローダイアグラムとして図示するが 、原則として、有効物質を不活性のスターターペレットに吸着させる工程、ペレ ットをpHに依存して可溶又は不溶となるラッカーでコーティングする工程及びペ レットをカプセルに封入する工程とから構成される。 5ないし10%のオーダーでの含有量のバッチ間変動が、このような有効物質ペレ ットの製造においては予想され、覚悟されねばならない。このような変動がある ため、カプセル有効物質含有量を封入前に測定すると共にカプセル充填時にも適 宜斟酌することが必要となる。バッチ型式でカプセル充填量は、ペレットの各製 造バッチについて行ったブデゾナイド含有量の測定結果に基ずいて算出する。こ の重量は、必要に応じて適量の中性ペレットを使って補正・調節する。 本発明を、下記する実施例によって詳細に説明する。 比較実施例 １ 有効物質の放出は、下記する条件下において生起する： パドル法（USP XX II） 75rpm、摂氏37+/-0.5度 媒体： pH1.2；1000ml当り2ｇの塩化ナトリウム及び6.4gの37%濃度のHCl pH6.8：1000ml当り28gの無水燐酸水素二ナトリウム及び4.34gのクエン酸 ；pH6.8に調節。1.0gのMyrj53を1000mlの緩衝液に溶解する。 ペレットの組成： 成分2を8kgの8:2エタノール／水に溶解せしめ、成分3及び4をUltra-Turraxを用 いて懸濁させる。得られた懸濁液を，二成分ノズルを用いてパンの中で回転させ ながら中性ペレットに噴霧する。 有効物質の放出性： 比較実施例 ２ ブデゾナイドの有効物質ペレットを、有効物質及びタルクを水性のプラスドン (Plasdon溶液ほぼ8kg)に懸濁させ、次いで中性ペレットに噴霧する以外は、実施 例1と同様にして製造する。 有効物質の放出性： 結果： 比較実施例1及び2から、pH6.8において120分後での90%という医学上必要な放 出量は、これらのペレットでは実現出来ないことが明らかである。 実施例 １ 成分2を3.3kgの9:1 水／エタノールに溶解させ、成分3ないし5をUltra-Turra xを用いて懸濁させる。得られた懸濁液を二成分ノズルを用いて回転パンの中に おいて中性ペレットに噴霧する。 有効物質の放出性： 結果： この有効物質ペレットは、pHとは無関係に、独立して最適の迅速さで有効物質 を放出した。 比較実施例 ３ 実施例1で得られた有効物質ペレットを以下の通り噴霧処理する： 成分2、3、4を15kgの95:5イソプロパノール／水に溶解させ、その中でタルク 懸濁させる。 このラッカーを回転パンの中において5.5kgの有効物質ペレットに噴霧する（ スターターペレットを基準として22%のラッカー量）。 有効物質の放出性： このペレットを先ずpH1.2において120分間攪拌し、次に眩を通して定量的にpH 6.8の緩衝液に移す。 結果： pH6.8において15分後に要求される最大5%という放出量は、経済的に正当化出 来る量のラッカーを用いては実現出来ない（8:2のオイトラギットS：オイトラギ ットLとの組み合わせ）。 実施例 ２ 実施例1で得られた5.5kgの有効物質ペレットを、正確に比較実施例3と同様に して得た下記するラッカー組合せ物で噴霧処理する： ラッカー成分(オイトラギットS：オイトラギットL：オイトラギットRS=46.5： 46.5：7)を8.5kgの9：1イソプロパノール／水に溶解させ、以降の操作は、比較 実施例3と同様に行う。 有効物質の放出性： 結果： pH6.8において15分後における放出量は、比較実施例3と比較して明らかに減少 しているが、pH6.8において15分後に要求される最大5%なる数値には達しない。1 20分後の放出量は、許容限界(120分後で最低90%)を上回るものであ る。 実施例 ３ 実施例1で得られた有効物質ペレットを、正確に比較実施例3と同様にして得た 下記するラッカー組合せ物で噴霧処理する： ラッカー成分（オイトラギットS：オイトラギットL：オイトラギットRS=44：4 4：12）を8.5kgの9：1イソプロパノール／水に溶解させ、以降の操作は、実施例 2と同様に行う。 有効物質の放出性： 結果： オイトラギットRSの含有量を12%まで高くすると、放出量は、pH6.8において15 分後における5%以下となる。しかしながら、120分後の必要放出量(最低90%)を満 たすことはない。 実施例 ４ 実施例1で得られた5.5kgの有効物質ペレットを、正確に実施例3と同様にして 得た下記するラッカー層組合せ物で噴霧処理する： ラッカー層Ｉ ラッカー成分(オイトラギットS：オイトラギットL：オイトラギットRS=46：46 ：8)を7.6kgの9：1 イソプロパノール／水に溶解させ、以降の操作は、比較実 施例3と同様に行う。ラッカーの量は、12%である。 有効物質の放出性： ラッカー層II オイトラギットRLを3.66kgの9：1 イソプロパノール／水に溶解させ、可塑剤 とタルクをUltra-Trraxを用いて添加する。得られたラッカー懸濁液をパンの中 においてラッカー層Ｉを設けたペレットに噴霧する。 有効物質の放出性： 結果： 第二のラッカー層(ラッカー処理した有効物質ペレットを基準としてオイトラ ギットRLを0.92%)によって、所定通りpH6.8において15分後の放出量は0% にまで低下し、また要求放出量(120分における最低90%)は満たしている。二種類 のラッカー層の組み合わせは、放出制御の為に前記したラッカー類の組み合わせ よりも大幅に優れていることが証明される。 実施例 ５ 実施例1と同様にして、有効物質の量を三倍にした有効物質ペレットを製造す る。 これらのペレットを、下記するラッカー層で噴霧処理する： ラッカー層Ｉ ラッカー層II 有効物質の放出性： 結果： 医学上必要な放出特性が、オイトラギットS：オイトラギットL：オイトラギッ トRL=41：41：18(ラッカー量は10%)なるラッカー組合せ物(ラッカー層Ｉ)及びオ イトラギットRSが0.59%であるラッカー層IIによっても同様に得られる。 実施例 ６ 3mgのブデゾナイドカプセル 組成 実施例 ７ ラッカー処理した有効物質 成分(2)ないし(4)をメッシュ幅が1mmである篩に通し、次いで成分(1)を加えて 、10分間攪拌を行う。その後成分(5)を加えて、再び5分間攪拌を行う。得られた 混合物を打錠して直径が13mmの錠剤とする。この錠剤の重量は、715mgでありま たブデゾナイドの含有量は1mgである。この錠剤は2分後に崩壊し、ラッカー処理 したブデゾナイド有効物質ペレットを放出する。 実施例 ８ ラッカー処理した有効物質 成分(2)ないし(4)をメッシュ幅が1mmである篩に通し、成分(1)と15分間混合す る。得られた混合部をそれぞれ2.6ｇを含有する小袋(sachet)に充填する。 使用前に、この小袋を攪拌しながらグラス一杯の水に懸濁させる。得られたも のは、良好な味覚の飲物であり、粘度が上昇した結果その中にはペレットの沈降 物は殆ど認められない。小袋一つは、406.5mgのペレットを含有しており、これ はブデゾナイド3mgに相当する。 実施例 ９ それぞれが3mgのブデゾナイドを含むハードゼラチンカプセル375,000錠を、本 発明に従ったブデゾナイドペレットを用いて製造した。この放出性を比較実施例 1と同様にして測定した結果、下記する数値が得られた：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 オッターベック、ノルバート ドイツ国、デー―88662 ユーバーリンゲ ン、シュライバースビルトシュトラーセ、 39番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．内側から外側にかけて以下から構成されることを特徴とするブデゾナイドの 徐放性ペレット： ａ）中性のペレット、 ｂ）微粉砕処理したブデゾナイドと一種又はそれ以上の水溶性補助薬剤、 ｃ）胃液には不溶であって腸液には可溶であるラッカー80ないし97%と胃液と腸 液に共に不溶であるラッカー3ないし20%とから成るラッカー層Ｉ、及び、 ｄ）胃液と腸液に共に不溶であるラッカー100%から成るラッカー層Ｉ。 ２．内側から外側にかけて以下から構成されることを特徴とする、請求項第１項 に記載されたブデゾナイドの徐放性ペレット： ａ）中性のペレットが75ないし95重量%、 ｂ）微粉砕処理したブデゾナイドと一種又はそれ以上の水溶性補助薬剤が0.4な いし20重量%、 ｃ）胃液には不溶であって腸液には可溶であるラッカー80ないし97%と胃液と腸 液に共に不溶であるラッカー3ないし20%とから成るラッカー層Ｉが4ないし16重 量%、及び、 ｄ）胃液と腸液に共に不溶であるラッカー100%から成るラッカー層IIが0.1ない し3重量%。なお、重量%は何れもラッカー処理された有効物質ペレットを基準と する。 第２項に記載されたペレット。 ことを特徴とする、請求項第１項ないし第３項の内の少なくとも一項に記載され たペレット。 し97%であることを特徴とする、請求項第１項ないし第４項の内の少なくとも 一項に記載されたペレット。 項の内の少なくとも一項に記載されたペレット。 ７．該水溶性の補助薬剤が、アルファラクトース一水塩、ショ糖、ソルビトール 、マンニトールとクエン酸一ナトリウムから成る群から選択されることを特徴と する、請求項第１項ないし第６項の内の少なくとも一項に記載されたペレット。 ８．ブデゾナイドの含有量が、ラッカー処理された有効物質ペレットを基準とし て0.ないし5%であることを特徴とする、請求項第１項ないし第７項の内の少なく とも一項に記載されたペレット。 ９．微粉砕処理されたブデゾナイドの粒径が5ないし25ミクロンの範囲にあるこ とを特徴とする、請求項第１項ないし第８項の内の少なくとも一項に記載された ペレット。 10．ペレットがカプセル、錠剤又は顆粒剤の形状であることを特徴とする、請求 項第１項ないし第９項の内の少なくとも一項に記載されたペレット。 11．請求項第１項ないし第10項の内の少なくとも一項に記載されたブデゾナイド の徐放性ペレットを製造する方法において、微粉砕処理したブデゾナイドを有効 物質として0：100ないし20：80のアルコール：水から成る混合溶媒中に一種又は それ以上の水溶性補助薬剤を加えながら懸濁させ、得られた懸濁液を中性のペレ ットに噴霧し、乾燥させた後、胃液には不溶であって腸液には可溶であるラッカ ー80ないし97%と胃液と腸液に共に不溶であるラッカー3ないし20%とから成るラ ッカー懸濁液Ｉを上から噴霧し、次いで乾燥させた後、胃液と腸液に共に不溶で あるラッカー100%から成るラッカー懸濁液IIを上から噴霧し、最後に得られた有 効物質ペレットを乾燥させることを特徴とする、前記徐放性ペレットを製造する 方法。 12．0.1ないし5重量%までの微粉砕処理したブデゾナイドを有効物質として0：10 0ないし20：80のアルコール：水から成る混合溶媒中に一種又はそれ以上の水溶 性補助薬剤を加えながら懸濁させ、得られた懸濁液を中性のペレットに噴霧し、 乾燥させた後、ラッカー処理した有効物質ペレットを基準として、胃液に は不溶であって腸液には可溶であるラッカー80ないし97%と胃液と腸液に共に不 溶であるラッカー3ないし20%とから成るラッカー懸濁液Ｉを4ないし16重量%上か ら噴霧し、次いで乾燥させた後、ラッカー処理した有効物質ペレットを基準とし て、胃液と腸液に共に不溶であるラッカー100%から成るラッカー懸濁液IIを0.1 ないし3重量%上から噴霧し、最後に得られた有効物質ペレットを乾燥させること を特徴とする、請求項第11項に記載された方法。 13．ラッカー懸濁液Ｉがオイトラギット^R L、オイトラギット^R S、オイトラギッ ト^R RS及びオイトラギット^R RLとから構成されることを特徴とする、請求項第11 項又は第12項に記載された方法。 14．ラッカー懸濁液IIがオイトラギット^R RL及びオイトラギット^R RSとから構成 されることを特徴とする、請求項第11項ないし第13項の内の少なくとも一項に記 載された方法。 15．ラッカー懸濁液Ｉが20ないし77%のオイトラギット^R L、20ないし77%のオイ トラギット^R S、3ないし20%のオイトラギット^R RSとオイトラギット^R RLから構 成され、ここにおいてオイトラギット^R Lとオイトラギット^R Sとの合計は80ない し97%であることを特徴とする、請求項第11項ないし第14項の内の少なくとも一 項に記載された方法。 16．ラッカー懸濁液IIが0ないし100%のオイトラギット^R RLと100ないし0%のオイ トラギット^R RLとから構成されることを特徴とする、請求項第11項ないし第15項 の内の少なくとも一項に記載された方法。 17．水溶性補助剤が、アルファラクトース一水塩、ショ糖、ソルビトール、マン ニトールとクエン酸モノナトリウムから成る群か選択されることを特徴とする、 請求項第11項ないし第16項の内の少なくとも一項に記載された方法。 18．ブデゾナイドの含有量がラッカー処理した有効物質ペレットを基準として0. 1ないし5重量%であることを特徴とする、請求項第11項ないし第17項の内の少な くとも一項に記載された方法。 19．微粉砕処理されたブデゾナイドの粒径が5ないし25ミクロンの範囲にあるこ とを特徴とする、請求項第11項ないし第18項の内の少なくとも一項に記載された 方法。 20．適量のペレットをハードゼラチンカプセル若しくは適当な補助剤と共に小袋 （sachet）に充填するか又は適当な補助剤と共に錠剤に打錠することを特徴とす る、請求項第11項ないし第19項の内の少なくとも一項に記載された方法。