JP3258666B2 - 徐放性のブデゾナイドペレット及びその製造方法 - Google Patents
徐放性のブデゾナイドペレット及びその製造方法Info
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- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、徐放性のブデゾナイドペレット及びその製
造方法に関する。詳しくは、本発明は、二種類の個別の
ラッカー層から成る放出制御性膜を有するブデゾナイド
ペレットに関する。
造方法に関する。詳しくは、本発明は、二種類の個別の
ラッカー層から成る放出制御性膜を有するブデゾナイド
ペレットに関する。
ブデゾナイド（16a,17−ブチリデンジオキシ−1b,21
−ジドロキシ−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン）
は、極めて活性の強いコルチコステロイドで、腸管の中
央部及び下部における種々の炎症経過の治療に極めて有
効であることが判っている。即ちブデゾナイドは、緩徐
放出性の経口剤として投与した場合、クローン病を寛解
させ而も副腎皮質機能に対する副作用が殆どないのであ
る（“Der Kassenarzt,13,34−37,1993"に記載されたパ
イロット研究を参照）。ブデゾナイドについて、その薬
理学的性質及び喘息や鼻炎に対して有する治療薬効に関
する総説は、“Drugs,44（３）,375−407,1992"におい
て発表されている。ブデゾナイドの吸収は低く而も広範
な一次代謝を受ける。種々の炎症経過は腸管の比較的大
きな部分を罹患させるため、腸の広い領域に渡って再現
性良く伸在するばかりでなく更にかかる腸の領域におい
て有効物質を放出するような製剤が要望されているので
ある。
−ジドロキシ−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン）
は、極めて活性の強いコルチコステロイドで、腸管の中
央部及び下部における種々の炎症経過の治療に極めて有
効であることが判っている。即ちブデゾナイドは、緩徐
放出性の経口剤として投与した場合、クローン病を寛解
させ而も副腎皮質機能に対する副作用が殆どないのであ
る（“Der Kassenarzt,13,34−37,1993"に記載されたパ
イロット研究を参照）。ブデゾナイドについて、その薬
理学的性質及び喘息や鼻炎に対して有する治療薬効に関
する総説は、“Drugs,44（３）,375−407,1992"におい
て発表されている。ブデゾナイドの吸収は低く而も広範
な一次代謝を受ける。種々の炎症経過は腸管の比較的大
きな部分を罹患させるため、腸の広い領域に渡って再現
性良く伸在するばかりでなく更にかかる腸の領域におい
て有効物質を放出するような製剤が要望されているので
ある。
従って本発明の一つの目的は、炎症部位において少量
の有効物質（１ないし3mg/dose）を確実に最適状態で分
布させる製薬組成物を提供することである。更には、こ
の様な有効物質は、胃や十二指腸又は近位空腸の何れに
おいても放出させてはならず、空腸中央部以降において
放出させる必要がある。腸のこの部位以降においては、
相対的に急速な放出を起こさせるべきであって、この点
で緩徐放出製剤と顕著に異なる（例えば、６ないし８時
間で90％）。
の有効物質（１ないし3mg/dose）を確実に最適状態で分
布させる製薬組成物を提供することである。更には、こ
の様な有効物質は、胃や十二指腸又は近位空腸の何れに
おいても放出させてはならず、空腸中央部以降において
放出させる必要がある。腸のこの部位以降においては、
相対的に急速な放出を起こさせるべきであって、この点
で緩徐放出製剤と顕著に異なる（例えば、６ないし８時
間で90％）。
更には、作用が再現性良く発現することは、かかる医
薬製剤を急速に胃を通過させることによって確保される
必要がある。
薬製剤を急速に胃を通過させることによって確保される
必要がある。
徐放性殻が剥離・離反した後、難溶性の、超微粉化有
効物質が急速に腸液中において再度懸濁化され且つ炎症
を起こした粘膜に対してその効果を発揮するものでなく
てはならない。本発明は更には、かかるペレットを製造
する方法を提供するものである。
効物質が急速に腸液中において再度懸濁化され且つ炎症
を起こした粘膜に対してその効果を発揮するものでなく
てはならない。本発明は更には、かかるペレットを製造
する方法を提供するものである。
このような目的は、ペレットを例えばハードゼラチン
カプセルに充填することによって最も良好に達成され
る。このようなカプセルが胃の中で崩壊すると、ペレッ
トは、その時点で胃内において優勢である運動・移動相
に従って腸内に駆逐・放出され、その結果分散・分布効
果が生じ、有効物質は、腸の粘膜上において単回投与型
製剤よりもより大きな表面に対して効果を発揮すること
が可能となるのである。
カプセルに充填することによって最も良好に達成され
る。このようなカプセルが胃の中で崩壊すると、ペレッ
トは、その時点で胃内において優勢である運動・移動相
に従って腸内に駆逐・放出され、その結果分散・分布効
果が生じ、有効物質は、腸の粘膜上において単回投与型
製剤よりもより大きな表面に対して効果を発揮すること
が可能となるのである。
驚くべきことに、二種類の別個のラッカー層、即ち胃
液には不溶であって腸液には可溶であるラッカー80ない
し97％と胃液と腸液に不溶であるラッカー３ないし20％
とから成るラッカー層Ｉと胃液と腸液に共に不溶である
ラッカー100％から成るラッカー層IIとから構成される
放出制御性膜に有効物質を封入すると、ブデゾナイドの
徐放性ペレットを得ることが出来ることが見出されたの
である。
液には不溶であって腸液には可溶であるラッカー80ない
し97％と胃液と腸液に不溶であるラッカー３ないし20％
とから成るラッカー層Ｉと胃液と腸液に共に不溶である
ラッカー100％から成るラッカー層IIとから構成される
放出制御性膜に有効物質を封入すると、ブデゾナイドの
徐放性ペレットを得ることが出来ることが見出されたの
である。
即ち本発明は、内側から外側にかけて以下から構成さ
れることを特徴とするブデゾナイドの徐放性ペレットに
関する：即ち、 ａ）中性のペレット、 ｂ）微粉砕処理したブデゾナイドと一種又はそれ以上の
水溶性補助剤、 ｃ）該ラッカー処理した有効物質のペレットを基準とし
て４ないし16重量％（好ましくは８ないし12％）の量で
ある、胃液には不溶であって腸液には可溶であるラッカ
ー80ないし97％と胃液と腸液に共に不溶であるラッカー
３ないし20％とから成るラッカー層Ｉ、及び、 ｄ）胃液と腸液に共に不溶であるラッカー100％から成
るラッカー層II。
れることを特徴とするブデゾナイドの徐放性ペレットに
関する：即ち、 ａ）中性のペレット、 ｂ）微粉砕処理したブデゾナイドと一種又はそれ以上の
水溶性補助剤、 ｃ）該ラッカー処理した有効物質のペレットを基準とし
て４ないし16重量％（好ましくは８ないし12％）の量で
ある、胃液には不溶であって腸液には可溶であるラッカ
ー80ないし97％と胃液と腸液に共に不溶であるラッカー
３ないし20％とから成るラッカー層Ｉ、及び、 ｄ）胃液と腸液に共に不溶であるラッカー100％から成
るラッカー層II。
本発明は更に、ブデゾナイドの徐放性ペレットを製造
する方法であって、微粉砕処理したブデゾナイドを有効
物質として0:100ないし20:80のアルコール：水から成る
混合溶媒中に一種又はそれ以上の水溶性補助薬剤を加え
ながら懸濁させ、得られた懸濁液を中性のペレットに噴
霧し、乾燥させた後、胃液には不溶であって腸液には可
溶であるラッカー80ないし97％と胃液と腸液に共に不溶
であるラッカー３ないし20％とから成るラッカー懸濁液
Ｉを上から噴霧し、次いで乾燥させた後、胃液と腸液に
共に不溶であるラッカー100％から成るラッカー懸濁液I
Iを上から噴霧し、最後に得られた有効物質ペレットを
乾燥させることを特徴とする、前記徐放性ペレットの製
造方法に関する。
する方法であって、微粉砕処理したブデゾナイドを有効
物質として0:100ないし20:80のアルコール：水から成る
混合溶媒中に一種又はそれ以上の水溶性補助薬剤を加え
ながら懸濁させ、得られた懸濁液を中性のペレットに噴
霧し、乾燥させた後、胃液には不溶であって腸液には可
溶であるラッカー80ないし97％と胃液と腸液に共に不溶
であるラッカー３ないし20％とから成るラッカー懸濁液
Ｉを上から噴霧し、次いで乾燥させた後、胃液と腸液に
共に不溶であるラッカー100％から成るラッカー懸濁液I
Iを上から噴霧し、最後に得られた有効物質ペレットを
乾燥させることを特徴とする、前記徐放性ペレットの製
造方法に関する。
このようなペレットは好ましくは、それぞれラッカー
処理した有効物質ペレットを基準として、75ないし95重
量％の中性ペレット、0.4ないし20重量％の有効物質
層、４ないし16重量％（更に好ましくは８ないし12重量
％）のラッカー層及び0.1ないし３重量％（更に好まし
くは0.5ないし１重量％）のラッカー層IIとから構成さ
れる。
処理した有効物質ペレットを基準として、75ないし95重
量％の中性ペレット、0.4ないし20重量％の有効物質
層、４ないし16重量％（更に好ましくは８ないし12重量
％）のラッカー層及び0.1ないし３重量％（更に好まし
くは0.5ないし１重量％）のラッカー層IIとから構成さ
れる。
ラッカー層Ｉは好ましくは、オイトラギット（Eudrag
it）Ｌ、オイトラギットＳ、オイトラギットRS及びオイ
トラギットRLとから構成され、またラッカー層IIは好ま
しくは、オイトラギットＬ及びオイトラギットRLとから
構成される。更には、ラッカー層Ｉ中におけるオイトラ
ギットＬの含有量は20ないし77％、好ましくは40ないし
50％であり、オイトラギットＳの含有量は20ないし77
％、好ましくは40ないし50％であり、またオイトラギッ
トRS及びオイトラギットRLの含有量は３ないし20％、好
ましくは６ないし12％であるが、ここにおいてオイトラ
ギットＬとオイトラギットＳとの合計は80ないし97％で
ある。ラッカー層II中におけるオイトラギットRLとオイ
トラギットRLとの含有量は100％であり、RLの割合は０
ないし100％でありまたRSの割合は100ないし０％であ
る。
it）Ｌ、オイトラギットＳ、オイトラギットRS及びオイ
トラギットRLとから構成され、またラッカー層IIは好ま
しくは、オイトラギットＬ及びオイトラギットRLとから
構成される。更には、ラッカー層Ｉ中におけるオイトラ
ギットＬの含有量は20ないし77％、好ましくは40ないし
50％であり、オイトラギットＳの含有量は20ないし77
％、好ましくは40ないし50％であり、またオイトラギッ
トRS及びオイトラギットRLの含有量は３ないし20％、好
ましくは６ないし12％であるが、ここにおいてオイトラ
ギットＬとオイトラギットＳとの合計は80ないし97％で
ある。ラッカー層II中におけるオイトラギットRLとオイ
トラギットRLとの含有量は100％であり、RLの割合は０
ないし100％でありまたRSの割合は100ないし０％であ
る。
投与単位当りの微粉砕処理ブデゾナイドの含有量は、
0.5ないし20mgであり、好ましくは0.5ないし5mgであ
り、更に好ましくは0.6ないし3mgである。これは、ラッ
カー処理した有効物質ペレットを基準として、0.1ない
し20重量％、好ましくは0.1ないし５重量％、更に好ま
しくは0.2ないし３重量％のブデゾナイドに相当する。
更には、一投与単位は、ほぼ150ないし750個のペレット
を含有するのである。このような微粉砕処理ブデゾナイ
ドの粒径は５ないし25ミクロン、好ましくはほぼ10ミク
ロンである。
0.5ないし20mgであり、好ましくは0.5ないし5mgであ
り、更に好ましくは0.6ないし3mgである。これは、ラッ
カー処理した有効物質ペレットを基準として、0.1ない
し20重量％、好ましくは0.1ないし５重量％、更に好ま
しくは0.2ないし３重量％のブデゾナイドに相当する。
更には、一投与単位は、ほぼ150ないし750個のペレット
を含有するのである。このような微粉砕処理ブデゾナイ
ドの粒径は５ないし25ミクロン、好ましくはほぼ10ミク
ロンである。
有効物質は局所的濃度を高くするとともに可能な限り
広範な炎症発症した腸領域の全般にわたりかかる有効物
質を拡散させるために、これまでは、径がほぼ1mmであ
る独立した徐放性製剤（ペレット）の数百個に一回投与
量の有効物質を分布させていたのである（ペレットの分
布効果）。かかる量の有効物質は好ましくは、ほぼ250
個の独立したペレットに分布・分散させるのである。更
には、ペレット一個は、0.003mgないし0.1mg、好ましく
は0.004mgのブデゾナイドを含有して成るのである。こ
のようなペレットは合わせて単回投与単位剤形とするの
が適当である。かかる目的のために、これらのペレット
は、所望する薬学的に適宜の封被体に封入すればよい。
このようなペレットは更には、カプセル、錠剤、銷粒
剤、又は従来公知の態様で処方された小袋状剤形（sach
et）などの形状であってもよい。かかる医薬組成物は更
には、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの配合助剤
を含有して成っていてもよい。
広範な炎症発症した腸領域の全般にわたりかかる有効物
質を拡散させるために、これまでは、径がほぼ1mmであ
る独立した徐放性製剤（ペレット）の数百個に一回投与
量の有効物質を分布させていたのである（ペレットの分
布効果）。かかる量の有効物質は好ましくは、ほぼ250
個の独立したペレットに分布・分散させるのである。更
には、ペレット一個は、0.003mgないし0.1mg、好ましく
は0.004mgのブデゾナイドを含有して成るのである。こ
のようなペレットは合わせて単回投与単位剤形とするの
が適当である。かかる目的のために、これらのペレット
は、所望する薬学的に適宜の封被体に封入すればよい。
このようなペレットは更には、カプセル、錠剤、銷粒
剤、又は従来公知の態様で処方された小袋状剤形（sach
et）などの形状であってもよい。かかる医薬組成物は更
には、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの配合助剤
を含有して成っていてもよい。
オイトラギットＬ及びＳは、カルボキシル基を有する
アクリル／メタアクリル酸コポリマーであり、これらの
ラッカーは、それぞれpH5.8及びpH6.8以上で可溶とな
る。
アクリル／メタアクリル酸コポリマーであり、これらの
ラッカーは、それぞれpH5.8及びpH6.8以上で可溶とな
る。
更に正確には、オイトラギットＬは、モル比が1:1で
且つ分子量が135,000であるポリ（メタアクリル酸、メ
タアクリル酸メチル）であるか又はモノマー単位のモル
比が1:1で且つ分子量が250,000であるポリ（アクリル酸
エチル、メタアクリル酸）である。オイトラギットＳ
は、モノマー単位のモル比が1:2で且つ分子量が135,000
であるポリ（メタアクリル酸、メタアクリル酸メチル）
である。
且つ分子量が135,000であるポリ（メタアクリル酸、メ
タアクリル酸メチル）であるか又はモノマー単位のモル
比が1:1で且つ分子量が250,000であるポリ（アクリル酸
エチル、メタアクリル酸）である。オイトラギットＳ
は、モノマー単位のモル比が1:2で且つ分子量が135,000
であるポリ（メタアクリル酸、メタアクリル酸メチル）
である。
オイトラギットRS及びRLは、四級アンモニウム基を有
するアクリル／メタアクリル酸コポリマーであり、不溶
である膨潤可能であり且つpH1ないし７の領域で段階的
な浸食を受け易い。
するアクリル／メタアクリル酸コポリマーであり、不溶
である膨潤可能であり且つpH1ないし７の領域で段階的
な浸食を受け易い。
更に正確には、オイトラギットRLは、モノマー単位の
モル比が1:2:0.2で且つ分子量が150,000であるポリ（ア
クリル酸エチル、メタアクリル酸メチル、メタアクリル
酸トリメチルアンモニオエチル塩化物）である。オイト
ラギットRSは、モノマー単位のモル比が1:2:0.1で且つ
分子量が150,000であるポリ（アクリル酸エチル、メタ
アクリル酸メチル、メタアクリル酸トリメチルアンモニ
オエチル塩化物）である。
モル比が1:2:0.2で且つ分子量が150,000であるポリ（ア
クリル酸エチル、メタアクリル酸メチル、メタアクリル
酸トリメチルアンモニオエチル塩化物）である。オイト
ラギットRSは、モノマー単位のモル比が1:2:0.1で且つ
分子量が150,000であるポリ（アクリル酸エチル、メタ
アクリル酸メチル、メタアクリル酸トリメチルアンモニ
オエチル塩化物）である。
有効物質ペレットは、通常は有効物質と接着剤とをア
ルコール性液体中で混合し、次いでかかる懸濁液又は溶
液を所謂スターターペレットに噴霧することによって製
造される。このようなスターターペレットは、例えば糖
／コーンペレットなどの所望する、薬学的に利用可能な
中性のペレットであれば如何なるものであってもよい。
熟練作業者に公知であるその他の補助材料及び配合助剤
を使用することは、適切である限り可能である。しかし
ながら、有効物質の放出性を試験したところ、有効物質
の放出は全く不充分であることが判明したのである。模
擬腸液中に４時間放置した後でも、溶解した有効物質は
80％以下であった（比較実施例１を参照）。言うまでも
なく、かかる有効物質は一部分が前記溶媒により溶解せ
しめられて、ペレットの表面に均質な難溶性の層を形成
するのであるが、このような挙動は、300mgのスタータ
ーペレットに対して有効物質をほんの3mgしか塗布して
いなかった（１％）事実からして全く異常である。
ルコール性液体中で混合し、次いでかかる懸濁液又は溶
液を所謂スターターペレットに噴霧することによって製
造される。このようなスターターペレットは、例えば糖
／コーンペレットなどの所望する、薬学的に利用可能な
中性のペレットであれば如何なるものであってもよい。
熟練作業者に公知であるその他の補助材料及び配合助剤
を使用することは、適切である限り可能である。しかし
ながら、有効物質の放出性を試験したところ、有効物質
の放出は全く不充分であることが判明したのである。模
擬腸液中に４時間放置した後でも、溶解した有効物質は
80％以下であった（比較実施例１を参照）。言うまでも
なく、かかる有効物質は一部分が前記溶媒により溶解せ
しめられて、ペレットの表面に均質な難溶性の層を形成
するのであるが、このような挙動は、300mgのスタータ
ーペレットに対して有効物質をほんの3mgしか塗布して
いなかった（１％）事実からして全く異常である。
当該有効物質が実質的に全く溶解しない水を用いて試
験した結果からもやはり、放出性は満足出来ないもので
あった（比較実施例２を参照）。驚くべきことに、有効
物質を0:100ないし20:80のアルコール：水から成る混合
溶媒中に懸濁させ次いで有効物質１部に対して少なくと
も２部の水溶性補助剤を添加することによって、要求さ
れる如き有効物質の急速な放出を観察することが可能と
なったのである。ブデゾナイド１部：アルファラクトー
ス一水塩４部である比率が、この点に関しては特に有利
であることが判っている。例えばショ糖、ソルビトー
ル、マンニトール、クエン酸モノナトリウムなどその他
の補助剤も適している（実施例１）． 経済性に関する種々の考察・検討を行った結果、この
ようなペレット表面に形成した放出制御性膜はペレット
重量の20％以上になってはならないことが判ったのであ
る。
験した結果からもやはり、放出性は満足出来ないもので
あった（比較実施例２を参照）。驚くべきことに、有効
物質を0:100ないし20:80のアルコール：水から成る混合
溶媒中に懸濁させ次いで有効物質１部に対して少なくと
も２部の水溶性補助剤を添加することによって、要求さ
れる如き有効物質の急速な放出を観察することが可能と
なったのである。ブデゾナイド１部：アルファラクトー
ス一水塩４部である比率が、この点に関しては特に有利
であることが判っている。例えばショ糖、ソルビトー
ル、マンニトール、クエン酸モノナトリウムなどその他
の補助剤も適している（実施例１）． 経済性に関する種々の考察・検討を行った結果、この
ようなペレット表面に形成した放出制御性膜はペレット
重量の20％以上になってはならないことが判ったのであ
る。
例えばフタール酸醋酸セルロース、フタール酸ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースやオイトラギットＬな
ど、胃液に対して抵抗性を有する通常のラッカーを用い
て検討を行った結果、pH6.8において有効物質の放出性
を試験したところ、放出量は、20％ラッカーの場合でも
余りにも速すぎることが明らかとなった。ペレットの全
表面積が大きくなった結果、ラッカーの剥離が極めて急
速になり、下記するような臨床試験から得られた放出性
が実現不可能となったのである：即ち、 ０ないし２時間 pH1.2 有効物質の放出量 ０％ 15分 pH6.8 有効物質の放出量 最大５％ 120分 pH6.8 有効物質の放出量 最低90％ 何れの場合においても、pH6.8において15分後での放
出量は既に50％以上であった。そのうえ、ラッカーの量
は多く、満足出来るものではなかった。
キシプロピルメチルセルロースやオイトラギットＬな
ど、胃液に対して抵抗性を有する通常のラッカーを用い
て検討を行った結果、pH6.8において有効物質の放出性
を試験したところ、放出量は、20％ラッカーの場合でも
余りにも速すぎることが明らかとなった。ペレットの全
表面積が大きくなった結果、ラッカーの剥離が極めて急
速になり、下記するような臨床試験から得られた放出性
が実現不可能となったのである：即ち、 ０ないし２時間 pH1.2 有効物質の放出量 ０％ 15分 pH6.8 有効物質の放出量 最大５％ 120分 pH6.8 有効物質の放出量 最低90％ 何れの場合においても、pH6.8において15分後での放
出量は既に50％以上であった。そのうえ、ラッカーの量
は多く、満足出来るものではなかった。
オイトラギットＬをオイトラギットＳと組み合わせる
と、pH7.0においてしか溶解しないのであるが、この混
合物も不充分な結果しか生じなかった。比率を8:2とし
たオイトラギットS:オイトラギットＬの混合物を用いた
場合でも、必要条件を満たすことは出来なかったのであ
る（比較実施例３）。
と、pH7.0においてしか溶解しないのであるが、この混
合物も不充分な結果しか生じなかった。比率を8:2とし
たオイトラギットS:オイトラギットＬの混合物を用いた
場合でも、必要条件を満たすことは出来なかったのであ
る（比較実施例３）。
第三番目の成分であるオイトラギットRSを添加する
と、経済的に正当化可能な量のラッカー（ほぼ10乃至15
％）と併用した場合は、pH6.8において有効物質の放出
量が大幅に削減されることになる。ラッカー（オイトラ
ギットL:オイトラギットS:オイトラギットRS＝46.5:45.
5:7）の量を13.5％とした場合は、pH6.8においては最初
の15分以内で放出量は僅かに５ないし10％であるに過ぎ
ない。オイトラギットRSの含有量を12％にまで増加させ
ると、15分後には放出量を５％にまで減少させることが
できるが、驚くべきことに、ラッカーの剥離が大幅に減
少するため、120分後においても約70％しか放出されな
いのである（実施例２及び３）。即ち、最初の15分以内
における有効物質の放出性が減少する度に、120分後に
おける生物学的に重要な放出性として要求される最小90
％と言う数値が最早や実現出来ないようにラッカー膜の
性質が変化を受ける、ということが明らかとなったので
ある。上記した放出特性は、医学上な種々の理由によっ
て必要とされるのであるが、驚くべきことに第一のラッ
カー膜とは異なる、第二のラッカー膜によって実現出来
るのである。
と、経済的に正当化可能な量のラッカー（ほぼ10乃至15
％）と併用した場合は、pH6.8において有効物質の放出
量が大幅に削減されることになる。ラッカー（オイトラ
ギットL:オイトラギットS:オイトラギットRS＝46.5:45.
5:7）の量を13.5％とした場合は、pH6.8においては最初
の15分以内で放出量は僅かに５ないし10％であるに過ぎ
ない。オイトラギットRSの含有量を12％にまで増加させ
ると、15分後には放出量を５％にまで減少させることが
できるが、驚くべきことに、ラッカーの剥離が大幅に減
少するため、120分後においても約70％しか放出されな
いのである（実施例２及び３）。即ち、最初の15分以内
における有効物質の放出性が減少する度に、120分後に
おける生物学的に重要な放出性として要求される最小90
％と言う数値が最早や実現出来ないようにラッカー膜の
性質が変化を受ける、ということが明らかとなったので
ある。上記した放出特性は、医学上な種々の理由によっ
て必要とされるのであるが、驚くべきことに第一のラッ
カー膜とは異なる、第二のラッカー膜によって実現出来
るのである。
このような目的のために、実施例４において製造した
ペレットには、オイトラギットRLから成る第二のラッカ
ー膜を設けるのである。そのりょうは、0.1ないし３％
である（ラッカー処理した有効物質ペレットを基準とし
て）。実施例４が証明するように、15分後における有効
物質の放出量は０％であるが、60分後には既に81％とな
り、120分後には96％となっている。かかる第二のラッ
カー膜は、０％という15分後の放出量を抑制すると同時
に120分後の放出量を僅かしか減少させないため、本発
明に必須である。この様に複雑な放出特性は、比較実施
例において示す混合物の一つを用いても実現・達成出来
ないのである。この第二のラッカー膜は、オイトラギッ
トRL若しくはRS又はこれらの二種のラッカー混合物から
なる。
ペレットには、オイトラギットRLから成る第二のラッカ
ー膜を設けるのである。そのりょうは、0.1ないし３％
である（ラッカー処理した有効物質ペレットを基準とし
て）。実施例４が証明するように、15分後における有効
物質の放出量は０％であるが、60分後には既に81％とな
り、120分後には96％となっている。かかる第二のラッ
カー膜は、０％という15分後の放出量を抑制すると同時
に120分後の放出量を僅かしか減少させないため、本発
明に必須である。この様に複雑な放出特性は、比較実施
例において示す混合物の一つを用いても実現・達成出来
ないのである。この第二のラッカー膜は、オイトラギッ
トRL若しくはRS又はこれらの二種のラッカー混合物から
なる。
前記ラッカーは、常法に従って例えばエタノール、イ
ソプロパノールなどのアルコール類又はアセトンに溶解
させる。原則として、例えばトリアセチンやフタール酸
ジブチルなどの可塑剤及びタルクをほぼ10％（ラッカー
の乾燥固形物を基準として）を得られたラッカー溶液に
添加する。このようなラッカー懸濁液は、通常は適当な
コーティング機械において二成分ノズルを用いて噴霧す
る。
ソプロパノールなどのアルコール類又はアセトンに溶解
させる。原則として、例えばトリアセチンやフタール酸
ジブチルなどの可塑剤及びタルクをほぼ10％（ラッカー
の乾燥固形物を基準として）を得られたラッカー溶液に
添加する。このようなラッカー懸濁液は、通常は適当な
コーティング機械において二成分ノズルを用いて噴霧す
る。
この様な製造工程・手順を第１図に示すフローダイア
グラムとして図示するが、原則として、有効物質を不活
性のスターターペレットに吸着させる工程、ペレットを
pHに依存して可溶又は不溶となるラッカーでコーティン
グする工程及びペレットをカプセルに封入する工程とか
ら構成される。
グラムとして図示するが、原則として、有効物質を不活
性のスターターペレットに吸着させる工程、ペレットを
pHに依存して可溶又は不溶となるラッカーでコーティン
グする工程及びペレットをカプセルに封入する工程とか
ら構成される。
５ないし10％のオーダーでの含有量のバッチ間変動
が、このような有効物質ペレットの製造においては予想
され、覚悟されねばならない。このような変動があるた
め、カプセル有効物質含有量を封入前に測定すると共に
カプセル充填時にも適宜斟酌することが必要となる。バ
ッチ型式でカプセル充填量は、ペレットの各製造バッチ
について行ったブデゾナイド含有量の測定結果に基ずい
て算出する。この重量は、必要に応じて適量の中性ペレ
ットを使って補正・調節する。
が、このような有効物質ペレットの製造においては予想
され、覚悟されねばならない。このような変動があるた
め、カプセル有効物質含有量を封入前に測定すると共に
カプセル充填時にも適宜斟酌することが必要となる。バ
ッチ型式でカプセル充填量は、ペレットの各製造バッチ
について行ったブデゾナイド含有量の測定結果に基ずい
て算出する。この重量は、必要に応じて適量の中性ペレ
ットを使って補正・調節する。
本発明を、下記する実施例によって詳細に説明する。
比較実施例 １ 有効物質の放出は、下記する条件下において生起す
る： パドル法（USP XX II） 75rpm、摂氏37＋／−0.5度 媒体： pH1.2;1000ml当り2gの塩化ナトリウム及び6.4gの37％濃
度のHCl pH6.8:1000ml当り28gの無水燐酸水素二ナトリウム及び
4.34gのクエン酸;pH6.8に調節。1.0gのMyrj53を1000ml
の緩衝液に溶解する。
る： パドル法（USP XX II） 75rpm、摂氏37＋／−0.5度 媒体： pH1.2;1000ml当り2gの塩化ナトリウム及び6.4gの37％濃
度のHCl pH6.8:1000ml当り28gの無水燐酸水素二ナトリウム及び
4.34gのクエン酸;pH6.8に調節。1.0gのMyrj53を1000ml
の緩衝液に溶解する。
ペレットの組成： 中性のペレット （１）10.0kg Plasdone K 25 （２） 0.1kg タルク （３） 0.4kg ブデゾナイド、微粉砕物 （４） 0.1サキ 10.6kg 成分２を8kgの8:2エタノール／水に溶解せしめ、成分３
及び４をUltra−Turraxを用いて懸濁させる。得られた
懸濁液を、二成分ノズルを用いてパンの中で回転させな
がら中性ペレットに噴霧する。
及び４をUltra−Turraxを用いて懸濁させる。得られた
懸濁液を、二成分ノズルを用いてパンの中で回転させな
がら中性ペレットに噴霧する。
有効物質の放出性： pH1.2 pH6.8 15分 24％ 18％ 30分 45％ 43％ 60分 59％ 61％ 120分 67％ 69％ 180分 74％ 73％ 比較実施例 ２ ブデゾナイドの有効物質ペレットを、有効物質及びタ
ルクを水性のプラスドン（Plasdon溶液ほぼ8kg）に懸濁
させ、次いで中性ペレットに噴霧する以外は、実施例１
と同様にして製造する。
ルクを水性のプラスドン（Plasdon溶液ほぼ8kg）に懸濁
させ、次いで中性ペレットに噴霧する以外は、実施例１
と同様にして製造する。
有効物質の放出性： pH6.8 15分 34％ 30分 48％ 60分 58％ 120分 65％ 180分 69％ 結果： 比較実施例１及び２から、pH6.8において120分後での
90％という医学上必要な放出量は、これらのペレットで
は実現出来ないことが明らかである。
90％という医学上必要な放出量は、これらのペレットで
は実現出来ないことが明らかである。
実施例 １ 中性ペレット（１） 10kg プラスドンK25 （２） 0.1kg タルク （３） 0.4kg アルファラクトース一水塩 （４） 0.4kg ブデゾナイド、微粉砕物 （５） 0.1kg 成分２を3.3kgの9:1水／エタノールに溶解させ、成分
３ないし５をUltra−Turraxを用いて懸濁させる。得ら
れた懸濁液を二成分ノズルを用いて回転パンの中におい
て中性ペレットに噴霧する。
３ないし５をUltra−Turraxを用いて懸濁させる。得ら
れた懸濁液を二成分ノズルを用いて回転パンの中におい
て中性ペレットに噴霧する。
有効物質の放出性： pH1.2 pH6.8 15分 89.6％ 88.7％ 30分 98.1％ 98.4％ 60分 99.3％ 98.8％ 120分 99.5％ 99.1％ 結果： この有効物質ペレットは、pHとは無関係に、独立して
最適の迅速さで有効物質を放出した。
最適の迅速さで有効物質を放出した。
比較実施例 ３ 実施例１で得られた有効物質ペレットを以下の通り噴
霧処理する： 有効物質ペレット （１） 5.50kg オイトラギットＳ （２） 0.97kg オイトラギットＬ （３） 0.24kg フタル酸ジブチル （４） 0.12kg タルク （５） 1.00kg 成分２、３、４を15kgの95:5イソプロパノール／水に
溶解させ、その中でタルク懸濁させる。
霧処理する： 有効物質ペレット （１） 5.50kg オイトラギットＳ （２） 0.97kg オイトラギットＬ （３） 0.24kg フタル酸ジブチル （４） 0.12kg タルク （５） 1.00kg 成分２、３、４を15kgの95:5イソプロパノール／水に
溶解させ、その中でタルク懸濁させる。
このラッカーを回転パンの中において5.5kgの有効物
質ペレットに噴霧する（スターターペレットを基準とし
て22％のラッカー量）。
質ペレットに噴霧する（スターターペレットを基準とし
て22％のラッカー量）。
有効物質の放出性： pH1.2 pH6.8 60分 ０％ 15分 42％ 120分 ０％ 30分 83％ 60分 96％ このペレットを先ずpH1.2において120分間攪拌し、次
に眩を通して定量的にpH6.8の緩衝液に移す。
に眩を通して定量的にpH6.8の緩衝液に移す。
結果： pH6.8において15分後に要求される最大５％という放
出量は、経済的に正当化出来る量のラッカーを用いては
実現出来ない（8:2のオイトラギットS:オイトラギット
Ｌとの組み合わせ）。
出量は、経済的に正当化出来る量のラッカーを用いては
実現出来ない（8:2のオイトラギットS:オイトラギット
Ｌとの組み合わせ）。
実施例 ２ 実施例１で得られた5.5kgの有効物質ペレットを、正
確に比較実施例３と同様にして得た下記するラッカー組
合せ物で噴霧処理する： オイトラギットＳ 0.345kg オイトラギットＬ 0.345kg オイトラギットRS 0.052kg フタル酸ジブチル 0.070kg タルク 0.075kg ラッカー成分（オイトラギットS:オイトラギットL:オ
イトラギットRS＝46.5:46.5:7）を8.5kgの9:1イソプロ
パノール／水に溶解させ、以降の操作は、比較実施例３
と同様に行う。
確に比較実施例３と同様にして得た下記するラッカー組
合せ物で噴霧処理する： オイトラギットＳ 0.345kg オイトラギットＬ 0.345kg オイトラギットRS 0.052kg フタル酸ジブチル 0.070kg タルク 0.075kg ラッカー成分（オイトラギットS:オイトラギットL:オ
イトラギットRS＝46.5:46.5:7）を8.5kgの9:1イソプロ
パノール／水に溶解させ、以降の操作は、比較実施例３
と同様に行う。
有効物質の放出性： pH1.2 pH6.8 60分 ０％ 15分 9.5％ 120分 ０％ 30分 43.0％ 60分 75.0％ 120分 96.5％ 結果： pH6.8において15分後における放出量は、比較実施例
３と比較して明らかに減少しているが、pH6.8において1
5分後に要求される最大５％なる数値には達しない。120
分後の放出量は、許容限界（120分後で最低90％）を上
回るものである。
３と比較して明らかに減少しているが、pH6.8において1
5分後に要求される最大５％なる数値には達しない。120
分後の放出量は、許容限界（120分後で最低90％）を上
回るものである。
実施例 ３ 実施例１で得られた有効物質ペレットを、正確に比較
実施例３と同様にして得た下記するラッカー組合せ物で
噴霧処理する： オイトラギットＳ 0.327kg オイトラギットＬ 0.327kg オイトラギットRS 0.089kg フタル酸ジブチル 0.070kg タルク 0.075kg ラッカー成分（オイトラギットS:オイトラギットL:オ
イトラギットRS＝44:44:12）を8.5kgの9:1イソプロパノ
ール／水に溶解させ、以降の操作は、実施例２と同様に
行う。
実施例３と同様にして得た下記するラッカー組合せ物で
噴霧処理する： オイトラギットＳ 0.327kg オイトラギットＬ 0.327kg オイトラギットRS 0.089kg フタル酸ジブチル 0.070kg タルク 0.075kg ラッカー成分（オイトラギットS:オイトラギットL:オ
イトラギットRS＝44:44:12）を8.5kgの9:1イソプロパノ
ール／水に溶解させ、以降の操作は、実施例２と同様に
行う。
有効物質の放出性： pH1.2 pH6.8 60分 ０％ 15分 2.4％ 120分 ０％ 30分 26.4％ 60分 56.3％ 120分 78.1％ 180分 89.8％ 結果： オイトラギットRSの含有量を12％まで高くすると、放
出量は、pH6.8において15分後における５％以下とな
る。しかしながら、120分後の必要放出量（最低90％）
を満たすことはない。
出量は、pH6.8において15分後における５％以下とな
る。しかしながら、120分後の必要放出量（最低90％）
を満たすことはない。
実施例 ４ 実施例１で得られた5.5kgの有効物質ペレットを、正
確に実施例３と同様にして得た下記するラッカー層組合
せ物で噴霧処理する： ラッカー層Ｉ オイトラギットＳ 0.304kg オイトラギットＬ 0.304kg オイトラギットRS 0.052kg フタル酸ジブチル 0.065kg タルク 0.065kg ラッカー成分（オイトラギットS:オイトラギットL:オ
イトラギットRS＝46:46:8）を7.6kgの9:1イソプロパノ
ール／水に溶解させ、以降の操作は、比較実施例３と同
様に行う。ラッカーの量は、12％である。
確に実施例３と同様にして得た下記するラッカー層組合
せ物で噴霧処理する： ラッカー層Ｉ オイトラギットＳ 0.304kg オイトラギットＬ 0.304kg オイトラギットRS 0.052kg フタル酸ジブチル 0.065kg タルク 0.065kg ラッカー成分（オイトラギットS:オイトラギットL:オ
イトラギットRS＝46:46:8）を7.6kgの9:1イソプロパノ
ール／水に溶解させ、以降の操作は、比較実施例３と同
様に行う。ラッカーの量は、12％である。
有効物質の放出性： pH1.2 pH6.8 60分 ０％ 15分 14.4％ 120分 ０％ 30分 49.0％ 60分 84.0％ 120分 98.4％ ラッカー層II オイトラギットRL 0.060kg フタル酸ジブチル 0.070kg タルク 0.100kg オイトラギットRLを3.66kgの9:1イソプロパノール／
水に溶解させ、可塑剤とタルクをUltra−Trraxを用いて
添加する。得られたラッカー懸濁液をパンの中において
ラッカー層Ｉを設けたペレットに噴霧する。
水に溶解させ、可塑剤とタルクをUltra−Trraxを用いて
添加する。得られたラッカー懸濁液をパンの中において
ラッカー層Ｉを設けたペレットに噴霧する。
有効物質の放出性： pH1.2 pH6.8 60分 ０％ 15分 ０％ 120分 ０％ 30分 28％ 60分 81％ 120分 97％ 結果： 第二のラッカー層（ラッカー処理した有効物質ペレッ
トを基準としてオイトラギットRLを0.92％）によって、
所定通りpH6.8において15分後の放出量は０％にまで低
下し、また要求放出量（120分における最低90％）は満
たしている。二種類のラッカー層の組み合わせは、放出
制御の為に前記したラッカー類の組み合わせよりも大幅
に優れていることが証明される。
トを基準としてオイトラギットRLを0.92％）によって、
所定通りpH6.8において15分後の放出量は０％にまで低
下し、また要求放出量（120分における最低90％）は満
たしている。二種類のラッカー層の組み合わせは、放出
制御の為に前記したラッカー類の組み合わせよりも大幅
に優れていることが証明される。
実施例 ５ 実施例１と同様にして、有効物質の量を三倍にした有
効物質ペレットを製造する。
効物質ペレットを製造する。
中性ペレット 10kg プラスドン 0.1kg タルク 0.4kg アルファラクトース一水塩 1.2kg ブデゾナイド、微粉砕物 0.3kg 12.0kg これらのペレットを、下記するラッカー層で噴霧処理
する： ラッカー層Ｉ オイトラギットＳ 0.49kg オイトラギットＬ 0.49kg オイトラギットRL 0.22kg フタル酸ジブチル 0.12kg タルク 0.18kg ラッカー層II オイトラギットRS 0.081kg フタル酸ジブチル 0.01kg タルク 0.10kg 有効物質の放出性： pH1.2 pH6.8 60分 ０％ 15分 1.8％ 120分 ０％ 60分 75.3％ 120分 92.9％ 結果： 医学上必要な放出特性が、オイトラギットS:オイトラ
ギットL:オイトラギットRL＝41:41:18（ラッカー量は10
％）なるラッカー組合せ物（ラッカー層Ｉ）及びオイト
ラギットRSが0.59％であるラッカー層IIによっても同様
に得られる。
する： ラッカー層Ｉ オイトラギットＳ 0.49kg オイトラギットＬ 0.49kg オイトラギットRL 0.22kg フタル酸ジブチル 0.12kg タルク 0.18kg ラッカー層II オイトラギットRS 0.081kg フタル酸ジブチル 0.01kg タルク 0.10kg 有効物質の放出性： pH1.2 pH6.8 60分 ０％ 15分 1.8％ 120分 ０％ 60分 75.3％ 120分 92.9％ 結果： 医学上必要な放出特性が、オイトラギットS:オイトラ
ギットL:オイトラギットRL＝41:41:18（ラッカー量は10
％）なるラッカー組合せ物（ラッカー層Ｉ）及びオイト
ラギットRSが0.59％であるラッカー層IIによっても同様
に得られる。
実施例 ６ 3mgのブデゾナイドカプセル 組成 mg/カプセル 機能 １） ブデゾナイド、微粉砕物 3.0 有効物質 ２） 中性ペレット1.0−1.18mm 300.0 スターターペレット ３） ラクトース一水塩 12.0 フィラー ４） プラスドンK25平均分子量＝25,000 0.9 バインダー
５） オイトラギットＬ 18.3 ラッカー ６） オイトラギットＳ 18.3 ラッカー ７） オイトラギットRS 3.0 ラッカー ８） オイトラギットRL 2.1 ラッカー ９） フタル酸ジブチル 4.2 可塑剤 10） タルク 44.7 離型剤 カプセル含有量 406.5 11） ハードゼラチンカプセルＩ型 77.0 12） 水、精製 ほぼ69mg 13） イソプロパノール＊ ほぼ409mg カプセルの合計重量 483.5 ＊：揮発性成分 実施例 ７ ラッカー処理した有効物質 実施例６で得たペレット （１）1.35kg 微結晶性セルロース （２）4.00kg ラクトース、直接打錠可能タイプ （３）1.50kg 二酸化珪素 （４）0.10kg ステアリン酸マグネシウム （５）0.10kg 7.15kg 成分（２）ないし（４）をメッシュ幅が1mmである篩
に通し、次いで成分（１）を加えて、10分間攪拌を行
う。その後成分（５）を加えて、再び５分間攪拌を行
う。得られた混合物を打錠して直径が13mmの錠剤とす
る。この錠剤の重量は、715mgでありまたブデゾナイド
の含有量は1mgである。この錠剤は２分後に崩壊し、ラ
ッカー処理したブデゾナイド有効物質ペレットを放出す
る。
５） オイトラギットＬ 18.3 ラッカー ６） オイトラギットＳ 18.3 ラッカー ７） オイトラギットRS 3.0 ラッカー ８） オイトラギットRL 2.1 ラッカー ９） フタル酸ジブチル 4.2 可塑剤 10） タルク 44.7 離型剤 カプセル含有量 406.5 11） ハードゼラチンカプセルＩ型 77.0 12） 水、精製 ほぼ69mg 13） イソプロパノール＊ ほぼ409mg カプセルの合計重量 483.5 ＊：揮発性成分 実施例 ７ ラッカー処理した有効物質 実施例６で得たペレット （１）1.35kg 微結晶性セルロース （２）4.00kg ラクトース、直接打錠可能タイプ （３）1.50kg 二酸化珪素 （４）0.10kg ステアリン酸マグネシウム （５）0.10kg 7.15kg 成分（２）ないし（４）をメッシュ幅が1mmである篩
に通し、次いで成分（１）を加えて、10分間攪拌を行
う。その後成分（５）を加えて、再び５分間攪拌を行
う。得られた混合物を打錠して直径が13mmの錠剤とす
る。この錠剤の重量は、715mgでありまたブデゾナイド
の含有量は1mgである。この錠剤は２分後に崩壊し、ラ
ッカー処理したブデゾナイド有効物質ペレットを放出す
る。
実施例 ８ ラッカー処理した有効物質 実施例６で得たペレット （１）8.13kg ソルビトールインスタント顆粒 （２）40.00kg カルボキシメチルセルロースナトリウム （３）1.50kg クエン酸 （４）0.90kg レモンフレーバー （５）0.82kg 52.00kg 成分（２）ないし（４）をメッシュ幅が1mmである篩
に通し、成分（１）と15分間混合する。得られた混合物
をそれぞれ2.6gを含有する小袋（sachet）に充填する。
に通し、成分（１）と15分間混合する。得られた混合物
をそれぞれ2.6gを含有する小袋（sachet）に充填する。
使用前に、この小袋を攪拌しながらグラス一杯の水に
懸濁させる。得られたものは、良好な味覚の飲物であ
り、粘度が上昇した結果その中にはペレットの沈降物は
殆ど認められない。小袋一つは、406.5mgのペレットを
含有しており、これはブデゾナイド3mgに相当する。
懸濁させる。得られたものは、良好な味覚の飲物であ
り、粘度が上昇した結果その中にはペレットの沈降物は
殆ど認められない。小袋一つは、406.5mgのペレットを
含有しており、これはブデゾナイド3mgに相当する。
実施例 ９ それぞれが3mgのブデゾナイドを含むハードゼラチン
カプセル375,000錠を、本発明に従ったブデゾナイドペ
レットを用いて製造した。この放出性を比較実施例１と
同様にして測定した結果、下記する数値が得られた： ２時間 pH1.2 ０％ 15分 pH6.8 ０％ 30分 pH6.8 55％まで 60分 pH6.8 ＞90％
カプセル375,000錠を、本発明に従ったブデゾナイドペ
レットを用いて製造した。この放出性を比較実施例１と
同様にして測定した結果、下記する数値が得られた： ２時間 pH1.2 ０％ 15分 pH6.8 ０％ 30分 pH6.8 55％まで 60分 pH6.8 ＞90％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 オッターベック、ノルバート ドイツ国、デー―88662 ユーバーリン ゲン、シュライバースビルトシュトラー セ、39番 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/58 A61K 9/28 A61K 47/32 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
Claims (20)
- 【請求項１】内側から外側にかけて以下から構成される
ことを特徴とする、有効成分の放出が15分後では０であ
るが、120分後には有効成分の少なくとも90％が放出さ
れるブデゾナイドの徐放性ペレット： ａ）中性のペレット、 ｂ）微粉砕処理したブデゾナイドと一種又はそれ以上の
水溶性補助薬剤、 ｃ）胃液には不溶であって腸液には可溶であるラッカー
80ないし97％と胃液と腸液に共に不溶であるラッカー３
ないし20％とから成るラッカー層Ｉ、及び、 ｄ）胃液と腸液に共に不溶であるラッカー100％から成
るラッカー層II。 - 【請求項２】内側から外側にかけて以下から構成される
ことを特徴とする、請求項第１項に記載されたブデゾナ
イドの徐放性ペレット： ａ）中性のペレットが75ないし95重量％、 ｂ）微粉砕処理したブデゾナイドと一種又はそれ以上の
水溶性補助薬剤が0.4ないし20重量％、 ｃ）胃液には不溶であって腸液には可溶であるラッカー
80ないし97％と胃液と腸液に共に不溶であるラッカー３
ないし20％とから成るラッカー層Ｉが４ないし16重量
％、及び、 ｄ）胃液と腸液に共に不溶であるラッカー100％から成
るラッカー層IIが0.1ないし３重量％。 なお、重量％は何れもラッカー処理された有効物質ペレ
ットを基準とする。 - 【請求項３】ラッカー層Ｉが、 モノマー単位のモル比が1:1で分子量が135,000であるポ
リ（メタアクリル酸，メタアクリル酸メチル）又はモノ
マー単位のモル比が1:1で分子量が250,000であるポリ
（メタアクリル酸，メタアクリル酸エチル）［オイトラ
ギット（Eudragit）Ｌ（商標）］、 モノマー単位のモル比が1:2で分子量が135,000であるポ
リ（メタアクリル酸，メタアクリル酸メチル）［Eudrag
it S（商標）］、 モノマー単位のモル比が1:2:0.1で分子量が150,000であ
るポリ（アクリル酸エチル，メタアクリル酸メチル，メ
タアクリル酸トリメチルアンモニオエチル塩化物）［Eu
dragit RS（商標）］及び モノマー単位のモル比が1:2:0.2で分子量が150,000であ
るポリ（アクリル酸エチル，メタアクリル酸メチル，メ
タアクリル酸トリメチルアンモニオエチル塩化物）［Eu
dragit RL（商標）］ から成ることを特徴とする、請求項第１項又は第２項に
記載されたペレット。 - 【請求項４】ラッカー層IIが、 モノマー単位のモル比が1:2:0.2で分子量が150,000であ
るポリ（アクリル酸エチル，メタアクリル酸メチル，メ
タアクリル酸トリメチルアンモニオエチル塩化物）［Eu
dragit RL（商標）］及び モノマー単位のモル比が1:2:0.1で分子量が150,000であ
るポリ（アクリル酸エチル，メタアクリル酸メチル，メ
タアクリル酸トリメチルアンモニオエチル塩化物）［Eu
dragit RS（商標）］ とから成ることを特徴とする、請求項第１項ないし第３
項の内の少なくとも一項に記載されたペレット。 - 【請求項５】ラッカー層Ｉが、 20ないし77％の、モノマー単位のモル比が1:1で分子量
が135,000であるポリ（メタアクリル酸，メタアクリル
酸メチル）又はモノマー単位のモル比が1:1で分子量が2
50,000であるポリ（メタアクリル酸，メタアクリル酸エ
チル）［Eudragit L商標）］、 20ないし77％の、モノマー単位のモル比が1:2で分子量
が135,000であるポリ（メタアクリル酸，メタアクリル
酸メチル）［Eudragit S（商標）］、 ３ないし20％の、モノマー単位のモル比が1:2:0.2で分
子量が150,000であるポリ（アクリル酸エチル，メタア
クリル酸メチル，メタアクリル酸トリメチルアンモニオ
エチル塩化物）［Eudragit RL（商標）］とモノマー単
位のモル比が 1:2:0.1で分子量が150,000であるポリ（アクリル酸エチ
ル，メタアクリル酸メチル，メタアクリル酸トリメチル
アンモニオエチル塩化物）［Eudragit RS（商標）］ から成るに際して、 モノマー単位のモル比が1:1で分子量が135,000であるポ
リ（メタアクリル酸，メタアクリル酸メチル）又はモノ
マー単位のモル比が1:1で分子量が250,000であるポリ
（メタアクリル酸，メタアクリル酸エチル）［Eudragit
L商標）］とモノマー単位のモル比が1:2で分子量が13
5,000であるポリ（メタアクリル酸，メタアクリル酸メ
チル）［Eudragit S（商標）］の合計が80ないし97％で
あることを特徴とする、請求項第１項ないし第４項の内
の少なくとも一項に記載されたペレット。 - 【請求項６】ラッカー層IIが、 ０ないし100％の、モノマー単位のモル比が1:2:0.2で分
子量が150,000であるポリ（アクリル酸エチル，メタア
クリル酸メチル，メタアクリル酸トリメチルアンモニオ
エチル塩化物）［Eudragit RL（商標）］及び 100％ないし０％の、モノマー単位のモル比が1:2:0.1で
分子量が150,000であるポリ（アクリル酸エチル，メタ
アクリル酸メチル，メタアクリル酸トリメチルアンモニ
オエチル塩化物）［Eudragit RS（商標）］ とから成ることを特徴とする、請求項第１項ないし第５
項の内の少なくとも一項に記載されたペレット。 - 【請求項７】該水溶性の補助薬剤が、アルファラクトー
ス一水塩、ショ糖、ソルビトール、マンニトールとクエ
ン酸一ナトリウムから成る群から選択されることを特徴
とする、請求項第１項ないし第６項の内の少なくとも一
項に記載されたペレット。 - 【請求項８】ブデゾナイドの含有量が、ラッカー処理さ
れた有効物質ペレットを基準として0.ないし５％である
ことを特徴とする、請求項第１項ないし第７項の内の少
なくとも一項に記載されたペレット。 - 【請求項９】微粉砕処理されたブデゾナイドの粒径が５
ないし25ミクロンの範囲にあることを特徴とする、請求
項第１項ないし第８項の内の少なくとも一項に記載され
たペレット。 - 【請求項１０】ペレットがカプセル、錠剤又は銷粒剤の
形状であることを特徴とする、請求項第１項ないし第９
項の内の少なくとも一項に記載されたペレット。 - 【請求項１１】請求項第１項ないし第10項の内の少なく
とも一項に記載されたブデゾナイドの徐放性ペレットを
製造する方法において、微粉砕処理したブデゾナイドを
有効物質として0:100ないし20:80のアルコール：水から
成る混合溶媒中に一種又はそれ以上の水溶性補助薬剤を
加えながら懸濁させ、得られた懸濁液を中性のペレット
に噴霧し、乾燥させた後、胃液には不溶であって腸液に
は可溶であるラッカー80ないし97％と胃液と腸液に共に
不溶であるラッカー３ないし20％とから成るラッカー懸
濁液Ｉを上から噴霧し、次いで乾燥させた後、胃液と腸
液に共に不溶であるラッカー100％から成るラッカー懸
濁液IIを上から噴霧し、最後に得られた有効物質ペレッ
トを乾燥させることを特徴とする、前記徐放性ペレット
を製造する方法。 - 【請求項１２】0.1ないし５重量％までの微粉砕処理し
たブデゾナイドを有効物質として0:100ないし20:80のア
ルコール：水から成る混合溶媒中に一種又はそれ以上の
水溶性補助薬剤を加えながら懸濁させ、得られた懸濁液
を中性のペレットに噴霧し、乾燥させた後、ラッカー処
理した有効物質ペレットを基準として、胃液には不溶で
あって腸液には可溶であるラッカー80ないし97％と胃液
と腸液に共に不溶であるラッカー３ないし20％とから成
るラッカー懸濁液Ｉを４ないし16重量％上から噴霧し、
次いで乾燥させた後、ラッカー処理した有効物質ペレッ
トを基準として、胃液と腸液に共に不溶であるラッカー
100％から成るラッカー懸濁液IIを0.1ないし３重量％上
から噴霧し、最後に得られた有効物質ペレットを乾燥さ
せることを特徴とする、請求項第11項に記載された方
法。 - 【請求項１３】ラッカー懸濁液Ｉが、 モノマー単位のモル比が1:1で分子量が135,000であるポ
リ（メタアクリル酸，メタアクリル酸メチル）又はモノ
マー単位のモル比が1:1で分子量が250,000であるポリ
（メタアクリル酸，メタアクリル酸エチル）［（Eudrag
it）Ｌ（商標）］、 モノマー単位のモル比が1:2で分子量が135,000であるポ
リ（メタアクリル酸，メタアクリル酸メチル）［Eudrag
it S（商標）］、 モノマー単位のモル比が1:2:0.1で分子量が150,000であ
るポリ（アクリル酸エチル，メタアクリル酸メチル，メ
タアクリル酸トリメチルアンモニオエチル塩化物）［Eu
dragit RS］及び モノマー単位のモル比が1:2:0.2で分子量が150,000であ
るポリ（アクリル酸エチル，メタアクリル酸メチル，メ
タアクリル酸トリメチルアンモニオエチル塩化物）［Eu
dragit RL（商標）］ とから構成されることを特徴とする、請求項第11項又は
第12項に記載された方法。 - 【請求項１４】ラッカー懸濁液IIが、 モノマー単位のモル比が1:2:0.1で分子量が150,000であ
るポリ（アクリル酸エチル，メタアクリル酸メチル，メ
タアクリル酸トリメチルアンモニオエチル塩化物）［Eu
dragit RS（商標）］及び モノマー単位のモル比が1:2:0.2で分子量が150,000であ
るポリ（アクリル酸エチル，メタアクリル酸メチル，メ
タアクリル酸トリメチルアンモニオエチル塩化物）［Eu
dragit RL（商標）］ とから構成されることを特徴とする、請求項第11項ない
し第13項の内の少なくとも一項に記載された方法。 - 【請求項１５】ラッカー懸濁液Ｉが、 20ないし77％の、モノマー単位のモル比が1:1で分子量
が135,000であるポリ（メタアクリル酸，メタアクリル
酸メチル）又はモノマー単位のモル比が1:1で分子量が2
50,000であるポリ（メタアクリル酸，メタアクリル酸エ
チル）［Eudragit L商標）］、 20ないし77％の、モノマー単位のモル比が1:2で分子量
が135,000であるポリ（メタアクリル酸，メタアクリル
酸メチル）［Eudragit S（商標）］、 ３ないし20％の、モノマー単位のモル比が1:2:0.2で分
子量が150,000であるポリ（アクリル酸エチル，メタア
クリル酸メチル，メタアクリル酸トリメチルアンモニオ
エチル塩化物）［Eudragit RL（商標）］及びモノマー
単位のモル比が1:2:0.1で分子量が150,000であるポリ
（アクリル酸エチル，メタアクリル酸メチル，メタアク
リル酸トリメチルアンモニオエチル塩化物）［Eudragit
RS（商標）］から構成され、ここにおいて モノマー単位のモル比が1:1で分子量が135,000であるポ
リ（メタアクリル酸，メタアクリル酸メチル）又はモノ
マー単位のモル比が1:1で分子量が250,000であるポリ
（メタアクリル酸，メタアクリル酸エチル）［Eudragit
L商標）］とモノマー単位のモル比が1:2で分子量が13
5,000であるポリ（メタアクリル酸，メタアクリル酸メ
チル）［Eudragit S（商標）］との合計が80ないし97％
であることを特徴とする、請求項第11項ないし第14項の
内の少なくとも一項に記載された方法。 - 【請求項１６】ラッカー懸濁液IIが、 ０ないし100％の、モノマー単位のモル比が1:2:0.2で分
子量が150,000であるポリ（アクリル酸エチル，メタア
クリル酸メチル，メタアクリル酸トリメチルアンモニオ
エチル塩化物）［Eudragit RL（商標）］と、 100％ないし０％の、モノマー単位のモル比が1:2:0.1で
分子量が150,000であるポリ（アクリル酸エチル，メタ
アクリル酸メチル，メタアクリル酸トリメチルアンモニ
オエチル塩化物）［Eudragit RS（商標）］ とから構成されることを特徴とする、請求項第11項ない
し第15項の内の少なくとも一項に記載された方法。 - 【請求項１７】水溶性補助剤が、アルファラクトース一
水塩、ショ糖、ソルビトール、マンニトールとクエン酸
モノナトリウムから成る群から選択されることを特徴と
する、請求項第11項ないし第16項の内の少なくとも一項
に記載された方法。 - 【請求項１８】ブデゾナイドの含有量がラッカー処理し
た有効物質ペレットを基準として0.1ないし５重量％で
あることを特徴とする、請求項第11項ないし第17項の内
の少なくとも一項に記載された方法。 - 【請求項１９】微粉砕処理されたブデゾナイドの粒径が
５ないし25ミクロンの範囲にあることを特徴とする、請
求項第11項ないし第18項の内の少なくとも一項に記載さ
れた方法。 - 【請求項２０】適量のペレットをハードゼラチンカプセ
ル若しくは適当な補助剤と共に小袋に充填するか又は適
当な補助剤と共に錠剤に打錠することを特徴とする、請
求項第11項ないし第19項の内の少なくとも一項に記載さ
れた方法。
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