ES2883146T3 - Compuestos para el tratamiento oral de tumores cerebrales - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula A: **(Ver fórmula)** donde cada uno de X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F y CI, donde al menos dos de X1, X2 y X3 son F o Cl; R1 es alquilo C1 a C3 ; y R2 es alquilo C1 a C3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un tumor cerebral mediante administración oral a un sujeto que necesite dicho tratamiento. 1:

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos para el tratamiento oral de tumores cerebrales

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a métodos para tratar tumores del cerebro mediante la administración del compuesto N-(3,4-didoro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,6aS)-2-metiloctahidrocidopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que necesite dicho tratamiento. El método de la presente invención se refiere además al tratamiento de cánceres de cualquier tipo que potencialmente responda a inhibidores de quinasas de la familia EGFR, HER2, VEGFR2 o Src que están creciendo en el cerebro. La presente invención proporciona además terapias de combinación con radiación y/o temozolomida.

ANTECEDENTES

Los tumores del cerebro y del sistema nervioso central a menudo son particularmente difíciles de tratar. Pueden originarse en el sistema nervioso central (SNC) como tumores primarios o pueden ser metástasis de tumores que surgen en otros órganos o tejidos. Los tipos más comunes de tumor primario del cerebro y del SNC son los gliomas malignos, que pueden diseminarse de manera agresiva y, a menudo, de manera difusa al tejido cerebral normal. El tratamiento con quimioterapia de los tumores cerebrales y del sistema nervioso central suele ser ineficaz, en particular en el caso de metástasis de tumores no primarios, que a menudo son resistentes a los fármacos. Además, la barrera hematoencefálica (BHE) supone un desafío para el tratamiento al impedir el acceso de fármacos terapéuticos al tumor. Como resultado, el tiempo medio de supervivencia de los pacientes con metástasis de cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de mama y melanoma puede ser deprimentemente corto. La adición de radioterapia de todo el cerebro puede proporcionar algún beneficio adicional, pero dicho beneficio suele ser mínimo. El documento WO 2010/085845 A1 describe un método para tratar un cáncer de mama metastásico en un ser humano que incluye la etapa de administrar a un individuo con un nivel elevado de Her-3 en una o más células cerebrales de cáncer de mama metastásico, un agente terapéutico eficaz para inhibir al menos un receptor ErbB.

El documento WO 2008/094484 A2 describe formulaciones, kits y métodos útiles para tratar el trastorno proliferativo celular. En particular, las formulaciones, los kits y los métodos incluyen temozolomida (TMZ) en combinación con un inhibidor de quinasa de amplio espectro.

Chi, A.; Komaki, R. Treatment of Brain Metastasis from Lung Cancer. Cancers 2010, 2, 2100-2137 discuten las opciones terapéuticas para tratar las metástasis cerebrales, que surgen principalmente de un cáncer de pulmón primario.

Ramis G., Thomas-Moya E., Fernández de Mattos S., Rodriguez J., Villalonga P. EGFR Inhibition in Glioma Cells Modulates Rho Signaling to Inhibit Cell Motility and Invasion and Cooperates with Temozolomide to Reduce Cell Growth. PLOS ONE 2012, 7(6) han investigado los efectos celulares de la inhibición de EGFR con erlotinib en un panel de líneas celulares de glioma humano.

El documento WO 2013/101964 A1 describe un método para tratar el cáncer de mama que no responde al tratamiento con trastuzumab.

El documento US 2009/318373 A1 describe compuestos para modular la actividad del receptor quinasa, particularmente efrina y EGFR, y métodos para tratar enfermedades mediadas por la actividad del receptor quinasa utilizando los compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Se ha descubierto que los compuestos de fórmula A atraviesan la barrera hematoencefálica y son útiles para tratar tumores y neoplasias del cerebro

donde

cada uno de X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F y Cl, donde al menos dos de X1, X2 y X3 son F o Cl;

R¹ es alquilo C¹ a C³ ; y R² es alquilo C¹ a C³ ;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización preferida de la invención, un compuesto de Fórmula 1 atraviesa la barrera hematoencefálica y es útil para tratar tumores y neoplasias del cerebro.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en tratar un tumor cerebral mediante administración oral a un sujeto que necesite dicho tratamiento.

En determinadas realizaciones de la presente invención, el compuesto de Fórmula A es N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina o N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina (Fórmula 1). En otra realización de la presente invención, la sal farmacéuticamente aceptable es la sal del ácido ptoluenosulfónico.

En determinadas realizaciones de la presente invención, un tumor cerebral se trata mediante la administración de un compuesto de Fórmula 1 y la administración de un agente quimioterapéutico como temozolomida y/o la administración de radiación.

En algunas realizaciones de la presente invención, el sujeto es un ser humano y el tumor cerebral no ha sido tratado previamente. En otras realizaciones de la presente invención, el sujeto es un ser humano y el tumor cerebral se ha tratado previamente con temozolomida.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 muestra la relación de N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina en el SNC en comparación con la cantidad en sangre circulante hasta 24 horas después de la administración. La distribución tisular se compara con lapatinib, que no atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE).

La Figura 2 muestra la evaluación usando bioluminiscencia de la carga tumoral en el cerebro de ratones después de la inyección de células (GL261-luc2), para ratones que recibieron la N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina con o sin irradiación solo en la cabeza.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

En esta invención se proporcionan compuestos de Fórmula A para su uso en el tratamiento de un tumor cerebral que comprende administrar por vía oral a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula A:

donde

cada uno de X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F y CI, donde al menos dos de X1, X2 y X3 son F o Cl;

R¹ es alquilo C¹ a C³ ; y R² es alquilo C¹ a C³ ;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En realizaciones preferidas, el compuesto de Fórmula A es un compuesto que tiene la Fórmula 1:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El nombre químico del compuesto de Fórmula 1 es N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina. En determinadas realizaciones, el tumor cerebral no incluye glioblastoma.

El compuesto de Fórmula A, y sus sales farmacéuticamente aceptables, incluye estereoisómeros, enantiómeros, diastereómeros, racematos y mezclas racémicas o no racémicas de los mismos, así como cualquier sal farmacéuticamente aceptable de dichos estereoisómeros, enantiómeros, diastereómeros, racematos y mezclas racémicas o no racémicas.

En una realización de la invención, el compuesto de Fórmula 1 es N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina o N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización de la invención, la sal farmacéuticamente aceptable es la sal del ácido p-toluenosulfónico.

Como se usa en esta invención, el término "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)" incluye sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables son sales que conservan la eficacia biológica de las bases libres y que no son indeseables desde el punto de vista biológico o de otro tipo, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, así como ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido málico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico y similares. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable preferida es la sal del ácido p-toluensulfónico.

El compuesto de Fórmula A y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se pueden fabricar usando técnicas comúnmente conocidas en la técnica. Por ejemplo, dicho compuesto y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como los métodos para fabricarlos, se describen en las Patentes de Estados Unidos N.° 7.576.074 y 8.658.654. Las Patentes de Estados Unidos N.° 7.576.074 y 8.658.654 fueron cedidas por Exelixis, Inc. a Symphony Evolution, Inc. el 10 de junio de 2009. Kadmon Corporation, LLC ha adquirido ciertos derechos sobre el compuesto de Fórmula 1 (también conocido como XL647, EXEL-7647 y KD-019. El compuesto de Fórmula A, además de ser un inhibidor de varios receptores con actividad tirosina quinasa (RTKs), también es un inhibidor de la quinasa SRC.

Se ha descubierto que el compuesto de Fórmula A, y en particular la Fórmula 1, penetra eficazmente en la barrera hematoencefálica (Bh E). Por consiguiente, el compuesto de Fórmula A es útil para tratar, inhibir o mejorar enfermedades neoplásicas del cerebro.

La presente invención proporciona el tratamiento de cánceres y enfermedades neoplásicas de cualquier tipo que responda potencialmente a inhibidores de quinasas de la familia EGFR, HER2, VEGFR2 o Src que están creciendo en el cerebro.

El tumor cerebral puede ser un tumor cerebral primario seleccionado del grupo que consiste en astrocitoma (p. ej., astrocitoma pilocítico, astrocitoma anaplásico), oligodendroglioma, ependimoma, espongioblastoma polar, astroblastoma, gliomatosis cerebral, meningioma, meduloblastoma, glioma del tronco encefálico, craneofaringioma, tumor pituitario, linfoma primario del cerebro, tumor de la glándula pineal, tumor primario de células germinales del cerebro, papiloma del plexo coroideo, neuroma acústico, schwannoma, craneofaringioma, glioma nervioso, un tumor neuroectodérmico primitivo y tumor rabdoide. En realizaciones donde el compuesto de Fórmula A, y particularmente la Fórmula 1, se administra con un derivado de [3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-ona tal como temozolomida, el tumor cerebral puede ser un glioblastoma, por ejemplo, glioblastoma multiforme.

En algunas realizaciones, el tumor cerebral es un tumor con metástasis que surgió de un tumor fuera del sistema nervioso central o del cerebro seleccionado del grupo que consiste en tumores de pulmón, mama, colon, riñón, próstata, vejiga, melanoma, tiroides, célula germinal, y uterinos. En una realización particular, el tumor cerebral ha metastatizado en el cerebro a partir de un tumor pulmonar.

En algunas realizaciones, la invención proporciona el tratamiento de tumores refractarios, particularmente tumores malignos refractarios. Los tumores refractarios incluyen tumores que no responden o son resistentes al tratamiento con agentes quimioterapéuticos solos, radiación sola o combinaciones de los mismos. A efectos de la presente memoria descriptiva, los tumores refractarios también abarcan tumores que parecen estar inhibidos por el tratamiento con agentes quimioterapéuticos y/o radiación, pero que reaparecen en un período de hasta cinco años, a veces hasta diez años o más después de suspender el tratamiento.

En algunas realizaciones, el tumor cerebral es un tumor que responde al tratamiento con trastuzumab. En algunas realizaciones, el tumor cerebral es un tumor que responde al tratamiento con un antagonista intracelular o extracelular de HER2. En algunas realizaciones, el tumor cerebral es un tumor que responde al tratamiento con un antagonista intracelular o extracelular de EGFR. La capacidad de respuesta a un antagonista extracelular o intracelular de EGFR o HER2 incluye la capacidad de respuesta en un ensayo in vitro, por ejemplo, para un antagonista que no atraviesa la BHE.

Además, el compuesto de Fórmula A se puede usar junto con otros métodos y composiciones para tratar neoplasias y tumores del cerebro y del sistema nervioso central tales como, por ejemplo, radiación, moléculas pequeñas dirigidas, y/o agentes quimioterapéuticos.

En algunas realizaciones, el tratamiento de tumores cerebrales comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula A, y particularmente de Fórmula 1, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de [3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-ona de la fórmula

donde R1 representa hidrógeno, o un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o dicho grupo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo que contienen hasta 4 átomos de carbono y fenilo sustituido con grupos alcoxi y alquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo nitro; o R1 representa un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, y R2 representa un grupo carbamoílo, o un grupo carbamoílo que lleva en el átomo de nitrógeno uno o dos grupos seleccionados de grupos alquilo y alquenilo que contienen hasta 4 átomos de carbono, y grupos cicloalquilo que contienen de 3 a 8 átomos de carbono, y - cuando R1 representa hidrógeno - sales de metal alcalino de los mismos.

En los derivados de [3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-ona descritos anteriormente, cuando el símbolo R1 representa un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido con dos o tres átomos de halógeno, los átomos de halógeno mencionados anteriormente pueden ser iguales o diferentes. Cuando el símbolo R1 representa un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido con uno, dos o tres grupos fenilo opcionalmente sustituidos, los sustituyentes opcionales en el(los) radical(es) fenilo puede(n) seleccionarse de, por ejemplo, grupos alcoxi y alquilo que contienen hasta 4 átomos de carbono (p. ej., grupo(s) metoxi y/o metilo) y el grupo nitro; el símbolo R1 puede representar, por ejemplo, un grupo bencilo o p-metoxibencilo. Los grupos cicloalquilo dentro de las definiciones de los símbolos R1 y R2 contienen de 3 a 8, preferentemente 6, átomos de carbono.

En determinadas realizaciones de los derivados de [3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-ona descritos anteriormente, R1 representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno (preferentemente cloro, flúor o bromo) o con un grupo alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono (preferentemente metoxi) o con un grupo fenilo (opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente metoxi), o R1 representa un grupo alquenilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono (preferentemente alilo) o un grupo ciclohexilo.

En otras realizaciones, R1 representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y más especialmente de 1 a 3 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con un halógeno, preferentemente un átomo de cloro o flúor. Más especialmente, R1 representa un grupo metilo o 2-haloalquilo, por ejemplo, 2-fluoroetilo o, preferentemente, 2-cloroetilo.

En algunas realizaciones, R2 representa un grupo carbamoílo o un grupo monoalquilcarbamoílo, por ejemplo, metilcarbamoílo, o monoalquenilcarbamoílo.

Cuando R1 representa un átomo de hidrógeno en los derivados de [3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-ona descritos anteriormente, los derivados pueden estar en forma de sales, por ejemplo, sales de metal alcalino tales como sales de sodio.

En algunas realizaciones, el derivado de [3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-ona descrito anteriormente es 3,4-dihidro-3-metil-4-oxoimidazo[5,1-d]-as -tetrazina-8-carboxamida (temozolomida).

En otras realizaciones, el derivado de [3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-ona descrito anteriormente se selecciona del grupo que consiste en:

8-carbamoil-3-n-propil-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-ona,

8-carbamoil-3-(2-cloroetil)-[3H]-imidazo-[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-ona,

3-(2-cloroetil)-8-metilcarbamoil-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-ona,

8-carbamoil-3-(3-cloropropil)-[3H]-imidazo-[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-ona,

8-carbamoil-3-(2,3-dicloropropil)-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-ona,

3-alil-8-carbamoil-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-ona,

3-(2-cloroetil)-8-dimetilcarbamoil-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-ona,

3-(2-bromoetil)-8-carbamoil-[3H]-imidazo-5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-ona,

3-bencil-8-carbamoil-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-ona,

8-carbamoil-3-(2-metoxietil)-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-ona,

8-carbamoil-3-ciclohexil-[3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-ona, y

8-carbamoil-3-(metoxibencil)-[3H]imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-ona.

Métodos para preparar los derivados de [3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-ona descritos anteriormente se describen en la Patente de Estados Unidos N.° 5.260.291. Además, para métodos de preparación de temozolomida en particular, Stevens et al., J. Med. Chem, 27, 196-201 (1984) puede consultarse.

En algunas realizaciones en las que el compuesto de Fórmula A, y particularmente la Fórmula 1, se administra con temozolomida, el compuesto de Fórmula A y temozolomida se pueden administrar para el tratamiento de pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado de forma concomitante con radioterapia y luego tratamiento de mantenimiento con temozolomida, y opcionalmente el compuesto de Fórmula A, puede tener lugar. En tales realizaciones, la temozolomida se puede administrar a 75 mg/m2 durante 42 días de forma concomitante con radioterapia focal (p. ej., 60 Gy administrados en 30 fracciones) seguido de una dosis de mantenimiento inicial de 150 mg/m2 una vez al día durante los Días 1-5 de un ciclo de 28 días de temozolomida durante 6 ciclos.

En algunas realizaciones en las que el compuesto de Fórmula A, y particularmente la Fórmula 1, se administra con temozolomida, el compuesto de Fórmula A y temozolomida se pueden administrar para el tratamiento de pacientes adultos con astrocitoma anaplásico refractario, es decir, pacientes que han experimentado progresión de la enfermedad en un régimen farmacológico que contiene nitrosourea y procarbazina. En tales realizaciones, la temozolomida se puede administrar a una dosis inicial de 150 mg/m2 una vez al día durante 5 días consecutivos por ciclo de tratamiento de 28 días.

La temozolomida se puede administrar en forma de dosificación unitaria como, por ejemplo, cápsulas de 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg o 250 mg o como un polvo de 100 mg para inyección (por ejemplo, como una infusión intravenosa durante 90 minutos).

Para los pacientes con glioma de alto grado recién diagnosticado, la temozolomida puede administrarse en la fase concomitante a 75 mg/m2 al día durante 42 días de forma concomitante con radioterapia focal (60 Gy administrados en 30 fracciones) seguido de temozolomida de mantenimiento durante 6 ciclos. Para la fase de mantenimiento, la temozolomida se puede administrar de la siguiente manera: Ciclo 1: Cuatro semanas después de completar la fase de temozolomida más radioterapia, se administra temozolomida durante 6 ciclos adicionales de tratamiento de mantenimiento. La dosificación en el Ciclo 1 (mantenimiento) es de 150 mg/m2 una vez al día durante 5 días seguido de 23 días sin tratamiento. Ciclos 2-6: Al comienzo del ciclo 2, la dosis se puede aumentar a 200 mg/m2, si la toxicidad no hematológica de CTC para el Ciclo 1 es de Grado menor o igual a 2 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos), el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es mayor o igual a 1,5 x 109/L, y el recuento de plaquetas es mayor o igual a 100 x 109/L. La dosis permanece en 200 mg/m2 por día durante los primeros 5 días de cada ciclo subsiguiente, excepto si ocurre toxicidad. Si la dosis no se aumentó en el Ciclo 2, no se debe realizar el aumento en los ciclos posteriores.

Para pacientes adultos con astrocitoma anaplásico refractario, la dosis inicial de temozolomida es de 150 mg/m 2 una vez al día durante 5 días consecutivos por ciclo de tratamiento de 28 días.

Para obtener orientación adicional sobre la dosificación de temozolomida, la información de prescripción de TEMODAR® (la marca comercial de temozolomida vendida por Merck & Co., Inc.) se puede consultar.

De acuerdo con la invención, un compuesto de Fórmula A, y particularmente la Fórmula 1, puede administrarse a un sujeto que tiene un tumor o neoplasia cerebral junto con la administración de uno o más de otros agentes. Los agentes pueden administrarse al sujeto por separado o juntos, y mediante la misma o diferentes vías de administración. Cuando sea adecuado, los agentes administrados con la misma pauta se pueden combinar en la misma forma de dosificación para que se administren conjuntamente.

El compuesto de Fórmula A se puede administrar junto con otro agente biológicamente activo. Se conocen varios sistemas de administración, p. ej., encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc., y se pueden usar para administrar el compuesto y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Los métodos de administración incluyen oral, sublingual o por inhalación. El procedimiento de administración queda a discreción del médico. En algunos aspectos, la administración resultará en la liberación de un compuesto en el torrente sanguíneo.

En una realización, un compuesto se administra en una vesícula, en particular un liposoma (véase Langer, 1990, Science 249:1527-1533; Treat y col., en Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Bacterial infection, Lopez-Berestein y Fidler (eds.), Liss, New York, págs. 353-365 (1989); Lopez Berestein, ibid., págs. 317-327; véase generalmente ibid.).

En otra realización, un compuesto se administra en un sistema de liberación controlada (véase, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, págs. 115-138 (1984)). Los ejemplos de sistemas de liberación controlada analizados en la revisión por Langer, 1990, Science 249:1527-1533 pueden ser usados. En una realización, se puede usar una bomba (véase Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald y col., 1980, Surgery 88:507; Saudek y col., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574). En otra realización, se pueden usar materiales poliméricos (véase Medical Applications of Controlled Release, Langer y Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen y Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger y Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61; Véase también Levy y col., 1985, Science 228:190; During y col., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard y col., 1989, J. Neurosurg. 71:105).

El término sujeto, como se usa en esta invención, se refiere al animal que está siendo tratado, donde el animal puede ser un mamífero tal como un ser humano.

La cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula A, y en particular de Fórmula 1, es la dosis de este compuesto, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de un tumor, retrasa o minimiza uno o más síntomas asociados con un tumor, o potencia la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico usado en el tratamiento o manejo de un tumor. La cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad que reduzca o inhiba el crecimiento del cáncer de mama. Una persona experta en la técnica reconocería que la cantidad terapéuticamente eficaz puede variar dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del ingrediente activo particular y su modo y vía de administración; edad, sexo, salud y peso del receptor; naturaleza y alcance de los síntomas; tipo de tratamiento concurrente, frecuencia de tratamiento y efecto deseado. Una persona experta en la técnica también reconocería que la cantidad terapéuticamente eficaz o dosis del compuesto de Fórmula A puede determinarse basándose en las descripciones de esta solicitud de patente y el conocimiento común en la técnica.

La cantidad de un compuesto, o la cantidad de una composición que comprende un compuesto, que será eficaz en el tratamiento y/o el manejo de un tumor puede determinarse mediante técnicas clínicas estándar. Se pueden emplear opcionalmente ensayos in vitro o in vivo para ayudar a identificar los intervalos de dosificación óptimos.

En algunos casos, la dosificación de un compuesto se puede determinar extrapolando el nivel sin efecto adverso no observado (NOAEL), según se determina en estudios con animales. Esta dosis extrapolada es útil para determinar la dosis inicial máxima recomendada para ensayos clínicos en humanos. Por ejemplo, los NOAEL se pueden extrapolar para determinar las dosis equivalentes en humanos (DEH). Por lo general, la DEH se extrapola de una dosis de un animal no humano en función de las dosis que se normalizan al área de superficie corporal (es decir, mg/m2). En realizaciones específicas, los NOAEL se determinan en ratones, hámsteres, ratas, hurones, cobayas, conejos, perros, primates, primates (monos, titíes, monos ardilla, babuinos), microcerdos o minicerdos. Para una discusión sobre el uso de NOAEL y su extrapolación para determinar dosis equivalentes en humanos, véase Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Pharmacology and Toxicology, julio de 2005. En una realización, un compuesto o composición del mismo se administra a una dosis que es menor que la dosis equivalente humana (DEH) del NOAEL durante un período de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 2 meses, tres meses, cuatro meses, seis meses, nueve meses, 1 año, 2 años, 3 años, 4 años o más.

Se puede extrapolar un régimen de dosificación para un sujeto humano a partir de estudios de modelos animales usando la dosis a la que muere el 10 % de los animales (DL¹⁰). En general, la dosis inicial de un ensayo clínico de Fase I se basa en pruebas preclínicas. Una medida estándar de toxicidad de un fármaco en las pruebas preclínicas es el porcentaje de animales que mueren a causa del tratamiento. Está bien dentro de la experiencia de la técnica correlacionar la DL¹⁰ en un estudio con animales con una dosis máxima tolerada (DMT) en humanos, ajustada por área de superficie corporal, como base para extrapolar una dosis humana inicial. En algunas realizaciones, la interrelación de las dosis para un modelo animal se puede convertir para su uso en otro animal, incluidos los humanos, usando factores de conversión (basados en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) como se describe, por ejemplo, en Freireich y col., Cancer Chemother. Rep., 1966, 50:219-244. El área de superficie corporal se puede determinar aproximadamente a partir de la altura y el peso del paciente. Véase, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, N. Y., 1970, 537. En determinadas realizaciones, el ajuste del área de la superficie corporal incluye factores del huésped tales como, por ejemplo, el área de la superficie, el peso, el metabolismo, la distribución tisular, la tasa de absorción y la tasa de excreción. Además, la vía de administración, el uso de excipientes y la enfermedad o tumor específico al que se dirige también son factores a considerar. En una realización, la dosis inicial conservadora estándar es de aproximadamente 1/10 la DL¹⁰ murina, aunque puede ser incluso menor si otras especies (es decir, perros) fueran más sensibles al compuesto. En otras realizaciones, la dosis inicial conservadora estándar es de aproximadamente 1/100, 1/95, 1/90, 1/85, 1/80, 1/75, 1/70, 1/65, 1/60, 1/55, 1/50, 1/45, 1/40, 1/35, 1/30, 1/25, 1/20, 1/15, 2/10, 3/10, 4/10, o 5/10 de la DL¹⁰ murina. En otras realizaciones, una cantidad de dosis inicial de un compuesto en un ser humano es menor que la dosis extrapolada de estudios en modelos animales. En otra realización, una cantidad de dosis inicial de un compuesto en un ser humano es mayor que la dosis extrapolada de estudios en modelos animales. Está dentro de los conocimientos de la técnica comenzar con las dosis de la composición activa a niveles relativamente bajos y aumentar o disminuir la dosis según sea necesario para lograr el efecto deseado con una toxicidad mínima.

En algunas de las realizaciones de la presente invención, el compuesto de Fórmula A, y particularmente la Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en una dosis de entre aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal del paciente por día y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del paciente por día, y preferentemente entre aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal del paciente por día y aproximadamente 5 mg/kg del peso corporal del paciente por día. En consecuencia, las dosis diarias incluyen, sin limitación, 1000 mg/día, 750 mg/día, 500 mg/día, 300 mg/día, 250 mg/día, 100 mg/día, y 50 mg/día.

El compuesto de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden formularse en una composición farmacéutica. En determinadas realizaciones proporcionadas en esta invención, la composición puede comprender dicho compuesto y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en esta invención pueden estar en cualquier forma que permita que la composición se administre a un sujeto, incluido, entre otros, un ser humano, y formularse para que sean compatibles con una vía de administración pretendida.

Los ingredientes de las composiciones proporcionadas en esta invención pueden suministrarse por separado o se mezclan en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o concentrado sin agua en un recipiente herméticamente cerrado, como una ampolla o una bolsita que indica la cantidad de agente activo. Cuando la composición se va a administrar por infusión, se puede dispensar con una botella de infusión que contiene agua o solución salina estéril de grado farmacéutico. Cuando la composición se administra por inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua estéril para inyección o solución salina para que los ingredientes se puedan mezclar antes de la administración.

Los vehículos, excipientes y diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos aprobados por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o enumerados en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más particularmente en seres humanos. Tales vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, que incluyen los derivados del petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. El agua es un vehículo preferido cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa. Las soluciones salinas y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol también pueden emplearse como vehículos líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E. W. Martin.

Las composiciones y las formas de dosificación típicas comprenden uno o más excipientes. Los excipientes aceptables son bien conocidos por los expertos en la técnica de farmacia, y los ejemplos no limitantes de excipientes adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. La idoneidad de un excipiente particular para su incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de una variedad de factores muy conocidos en la técnica incluyendo, pero no se limitan a, la manera en la que la forma de dosificación se administrará a un paciente y los ingredientes activos específicos de la forma farmacéutica. La composición o forma de dosificación unitaria única, si se desea, también puede contener cantidades pequeñas de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes tamponadores del pH.

Las composiciones sin lactosa pueden comprender excipientes que son conocidos en la técnica y se enumeran, por ejemplo en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) SP (XXI)/NF (XVI). En general, las composiciones sin lactosa comprenden un ingrediente activo, un aglutinante/relleno y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación sin lactosa preferidas comprenden un compuesto, celulosa microcristalina, almidón gelatinizado previamente y estearato de magnesio.

En esta invención se proporcionan composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras que comprenden uno o más compuestos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, el 5 %) es ampliamente aceptada en las técnicas farmacéuticas como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características tales como la vida media o la estabilidad de las formulaciones con el transcurso del tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, págs. 37980. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Por lo tanto, el efecto del agua en una formulación puede ser de gran importancia ya que la hidratación y/o la humedad se observan comúnmente durante la fabricación, manipulación, envasado, almacenamiento, envío y uso de formulaciones.

Las composiciones y formas de dosificación anhidras proporcionadas en esta invención pueden prepararse usando ingredientes anhidros o con bajo contenido en agua y condiciones de bajo contenido en agua o baja humedad. Las composiciones y las formas de dosificación que comprenden lactosa y al menos un compuesto que comprende una amina primaria o secundaria son preferentemente anhidras si se espera un contacto considerable con la humedad y/o el contenido en agua durante la fabricación, el envasado y/o el almacenamiento.

Una composición anhidra debe prepararse y almacenarse de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan preferentemente mediante el uso de materiales conocidos para impedir la exposición al agua de modo que estas puedan incluirse en kits de formulación adecuados. Algunos ejemplos de empaques adecuados incluyen, de modo no taxativo, láminas herméticamente selladas, plásticos, recipientes para dosis unitarias (por ejemplo, viales), envases de blíster y envases de tiras.

En esta invención también se proporcionan composiciones y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad a la que se descompondrá un compuesto. Estos agentes, que se denominan en esta invención "estabilizadores", incluyen, entre otros, antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH o tampones de sales.

Las composiciones y las formas de dosificación unitaria únicas pueden adoptar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y similares. La formulación oral puede incluir vehículos estándar tales como grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Tales composiciones y formas de dosificación contendrán una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto preferentemente en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de vehículo para proporcionar la forma de administración adecuada al paciente.

Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan las formas de dosificación unitaria oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir mediante técnicas convencionales acuosas o no acuosas. Dichas formas de dosificación pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación se preparan mediante una mezcla uniforme y profunda del ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos divididos finamente, o ambos, y a continuación, si fuera necesario, mediante el moldeado del producto en la presentación deseada. Por ejemplo, se puede preparar un comprimido mediante compresión o moldeado. Los comprimidos prensados pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada los ingredientes activos en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

Algunos ejemplos de excipientes que pueden utilizarse en las formas de dosificación oral proporcionadas en esta invención incluyen, entre otros, aglutinantes, rellenos, disgregantes y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para su uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, entre otros, almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón gelatinizado previamente, hidroxipropil metilcelulosa (por ejemplo, n.° 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina y mezclas de estos.

Algunos ejemplos de rellenos adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación proporcionadas en la presente incluyen, entre otros, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido salicílico, sorbitol, almidón, almidón gelatinizado previamente y mezclas de estos. El aglutinante o relleno en las composiciones farmacéuticas proporcionado en esta invención está típicamente presente en de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación.

Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, entre otras, los materiales comercializados como VICEL® PH 101, AVICEL® PH 103 AVICEL® RC 581, AVICEL® PH 105 (disponibles en FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), y mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio que se vende como AVICEL® RC 581. Los anhídridos o excipientes de baja humedad o aditivos adecuados incluyen AVICEL® PH 103™ y Starch 1500 LM.

Los disgregrantes pueden usarse en las composiciones proporcionadas en esta invención para proporcionar comprimidos que se desintegran cuando se exponen a un entorno acuoso. Los comprimidos que contienen demasiado disgregante pueden disgregarse en el almacenamiento, mientras que aquellos que contienen demasiado poco disgregante pueden no disgregarse a una velocidad deseada o en las condiciones deseadas. Así, una cantidad suficiente de disgregante que no es demasiado alta ni demasiado baja para alterar perjudicialmente la liberación de los ingredientes activos debe usarse para formar formas de dosificación oral sólidas proporcionadas en esta invención. La cantidad de disgregante utilizada varía en función del tipo de formulación y es fácilmente discernible para los expertos en la materia. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de disgregante, preferentemente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de disgregante.

Los disgregantes que se pueden utilizar en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación proporcionadas en esta invención incluyen, entre otros, agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato de almidón de sodio, almidón de patata o tapioca, almidón gelatinizado previamente, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de los mismos.

Los lubricantes que se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, entre otros, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar y mezclas de los mismos. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice sintético (comercializado por Degussa Co. de Piano, TX), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico comercializado por Cabot Co. de Boston, MA) y mezclas de estos. Si se usan, los lubricantes se usan típicamente en una cantidad de menos de aproximadamente el 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las que se incorporan.

Un compuesto se puede administrar por medios de liberación controlada o por dispositivos de administración que son bien conocidos para los expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las Patentes de Estados Unidos N.° 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.008.719, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556, y 5.733.566. Dichas formas de dosificación pueden usarse para proporcionar una liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices de polímero, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos con múltiples capas, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variadas. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por los expertos en la técnica, incluidas las que se describen en esta invención, se pueden seleccionar fácilmente para su uso con los ingredientes activos de la invención. Por lo tanto, la invención abarca formas de dosificación unitaria únicas para administración oral tales como comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina, y comprimidos oblongos, las cuales se pueden adaptar para liberación controlada.

T odos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un fin común de mejorar la terapia de fármaco sobre lo logrado por sus contrapartes no controladas. De manera ideal, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada de forma óptima en el tratamiento médico se caracteriza porque se emplea un mínimo de sustancia farmacológica para curar o controlar la afección en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen la actividad prolongada del fármaco, la frecuencia de dosificación reducida, y el cumplimiento mejorado por parte del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden usarse para influir en el momento de inicio de la acción u otras características, tales como niveles en sangre del fármaco, y por lo tanto puede afectar a la aparición de efectos secundarios (por ejemplo, adversos).

La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que inmediatamente produce el efecto terapéutico deseado, y libera de forma gradual y continua otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico durante un período de tiempo prolongado. Para mantener este nivel de fármaco constante en el cuerpo, el fármaco debe liberarse de la forma de dosificación a una velocidad que reemplazará la cantidad de fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo se puede estimular por varias condiciones que incluyen, pero no se limitan a, pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones o agentes fisiológicos.

Los siguientes ejemplos ilustran además la invención, pero no se debería considerar que limiten el alcance de la invención de forma alguna.

EJEMPLOS

Ejemplo 1 - Penetración de la barrera hematoencefálica

El compuesto de Fórmula 1 se analizó para determinar la biodisponibilidad en tejidos del cerebro y SNC.

Ratones machos CD-1 (N = 3/grupo) recibieron una dosis única de lapatinib o el compuesto de Fórmula 1 a 100 mg/kg a través de sonda oral. Los animales no ayunaron antes de la dosificación. Los volúmenes de dosis se calcularon basándose en los pesos corporales de los animales medidos antes del estudio.

Se recolectaron muestras de plasma y tejido 1, 4, 8 y 24 horas después de la dosis (4 puntos temporales/grupo, y 3 animales/punto temporal). Se recogieron muestras de sangre entera en un tubo que contenía heparina Na. A los 30 minutos de la recogida, las muestras se centrifugaron a aproximadamente 3.000 x g durante 10 minutos a una temperatura de entre 2 y 8 °C para obtener plasma. Las muestras de plasma se dividieron en 2 alícuotas transfiriéndolas a 2 viales criogénicos y se almacenaron en un congelador a -75 ± 15 °C antes del análisis. Los tejidos se recogieron después de que se extrajese la sangre. Se lavaron los tejidos (cerebro, hígado y riñones) con PBS helado y se midió y registró el peso. Cada tejido se transfirió a un vial de vidrio y se almacenó en un congelador a -75 ± 15° C antes del análisis de la muestra.

Los resultados de concentración de plasma/cerebro se muestran en la Fig. 1. El compuesto de Fórmula 1 atravesó la barrera hematoencefálica y alcanzó altas concentraciones en el tejido del SNC y del cerebro. Después de la administración de la Fórmula 1, la concentración observada en el tejido del SNC fue sustancialmente más alta que en la sangre y permaneció más alta durante la duración del ensayo (al menos 24 horas).

Ejemplo 2 - Penetración de la barrera hematoencefálica

por autorradiografía cuantitativa de cuerpo entero

El compuesto de Fórmula 1 se analizó para determinar la biodistribución en los tejidos del cerebro y el SNC.

Ratas macho parcialmente pigmentadas Lister Hooded (N = 1 rata por punto temporal) recibieron una dosis única del compuesto de Fórmula 1 a 30 mg/kg de peso corporal (marcado con 14C, 3,7 MBq/kg de peso corporal) a través de sonda oral. Los animales no ayunaron durante la noche antes de la dosificación.

Se administró a seis ratas (de 8-10 semanas de edad) una única dosis oral de Fórmula 1 marcada con [14 C]; dosis total de 30 mg/kg y una dosis de radiactividad total de 3,7 MBq/kg (100 pCi/kg). Una rata/punto temporal fue sacrificada por sobredosis de CO² en cada uno de los siguientes momentos después de la administración de la dosis: 1, 6, 24, 72, 120 y 168 horas, seguido de un congelamiento instantáneo inmediato en hexano/CO² sólido, congelación posterior a -20 °C, seguido de autorradiografía de cuerpo entero.

Es de destacar que las concentraciones de radiactividad en el cerebro fueron comparables a las de la sangre a las 6 y 24 horas después de la dosificación, lo que indica una buena penetración de la barrera hematoencefálica por parte del compuesto de Fórmula 1.

Ejemplo 3 - Eficacia sola o en combinación con irradiación en un modelo de glioma intracraneal en ratones

El compuesto de Fórmula 1 se analizó para determinar los efectos antitumorales cuando los tumores crecen en el cerebro.

Las células GL261-luc2 que expresan luciferasa se implantaron intracranealmente (2 mm lateral derecho y 1 mm anterior desde Bregma, 2-3 mm hacia abajo desde el orificio de trépano) en ratones hembra albinos C57BL/6 (N = 14 por grupo de tratamiento). Comenzando 8 días después de la inyección celular, los ratones recibieron un vehículo o el compuesto de Fórmula 1 a 70 mg/kg de peso corporal (una vez al día, con una pauta de 5 días/2 días de descanso) mediante sonda oral, con o sin irradiación solo en la cabeza (una vez al día durante 5 días). La carga tumoral en el cerebro se evaluó utilizando bioluminiscencia.

Como se observa en la Fig.2, el compuesto de Fórmula 1 redujo el crecimiento de tumores de glioma en el cerebro y aumentó los efectos antitumorales de la irradiación en tumores en el cerebro (media+/-EEM mostrada en un gráfico).

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula A:

donde

cada uno de X¹, X² y X³ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F y CI, donde al menos dos de X¹, X² y X³ son F o Cl; R¹ es alquilo C¹ a C³ ; y R² es alquilo C¹ a C³ ;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un tumor cerebral mediante administración oral a un sujeto que necesite dicho tratamiento.

2. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, donde el compuesto tiene la estructura de Fórmula 1:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto para su uso según la reivindicación 1 o 2, donde el tumor que se está tratando se origina dentro del sistema nervioso central.

4. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el tumor que se está tratando es un tumor que tiene su origen fuera del sistema nervioso central o del cerebro.

5. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el tumor que se está tratando es un tumor metastatizado que surge del grupo que consiste en tumores de pulmón, mama, colon, riñón, próstata, vejiga, melanoma, tiroides, células germinales y útero.

6. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el tumor que se está tratando ha metastatizado en el cerebro a partir de un tumor de pulmón.

7. El compuesto para su uso según las reivindicaciones 1 a 6, donde el sujeto se trata simultáneamente con radiación y/o un agente quimioterapéutico.

8. El compuesto para su uso según la reivindicación 7, donde el sujeto es tratado simultáneamente con radiación.

9. El compuesto para su uso según la reivindicación 7, donde el sujeto es tratado simultáneamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de [3H]-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-ona de la fórmula:

donde R1 representa hidrógeno, o un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o dicho grupo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo que contienen hasta 4 átomos de carbono y fenilo sustituido con grupos alcoxi y alquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo nitro; o R1 representa un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, y R2 representa un grupo carbamoílo, o un grupo carbamoílo que lleva en el átomo de nitrógeno uno o dos grupos seleccionados de grupos alquilo y alquenilo que contienen hasta 4 átomos de carbono, y grupos cicloalquilo que contienen de 3 a 8 átomos de carbono, y - cuando R1 representa hidrógeno - sales de metal alcalino de los mismos.

10. El compuesto para su uso según la reivindicación 9, donde el sujeto es tratado simultáneamente con temozolomida.