MXPA02002174A - Parenteral cispatlin emulsion. - Google Patents

Abstract

Se describen las composiciones farmaceuticas esteriles de Cisplatino adecuadas para administracion parenteral con toxicidad reducida. Las composiciones consisten esencialmente de emulsion de aceite en agua. El Cisplatino se dispersa en vehiculo de aceite y se emulsiona con agua. Un edetato (derivado de EDTA) especificado en la composicion se encuentra en cantidad suficiente para estabilizar y prevenir la decoloracion del producto durante la aplicacion de autoclave. Fechado este 19 de Julio de 1999.

Description

UN PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE UNA EMULSIÓN DE ACEITE EN AGUA DE CISPLAnNO ESTÉRIL CON TOXICIDAD REDUCIDA ADECUADA PARA LA ADMINISTRACIÓN PARENTERAL.

DESCRIPCIÓN OBJETO DE LA INVENCIÓN Este invento está relacionado con la formulación de Cisplatino con toxicidad reducida. Este invento está relacionado particularmente a la incorporación de Cisplatino en forma de emulsión, que es adecuada para la administración perenteral.

ANTECEDENTES El Cisplatino es un complejo metálico que contiene un átomo central de platino rodeado por dos átomos de cloro y dos moléculas de amonio en posición cis. Es un agente antineoplásico usado en el tratamiento de varios tumores sólidos, particularmente los de testículos, ovarios y vejiga.

US 4302446 y US 432391 (1982) describen preparaciones de Cisplatino en forma microcristalina para una solubilidad rápida.. US4310515 (1982) describe el método de preparación de una solución acuosa estéril de Cisplatino. US 4915956 (1990) también describe un método similar para preparar una solución acuosa estéril de Cisplatino.

Benita et al han mencionado preparaciones de emulsiones medicinales., en la patente US 5364632 (1994) para drogas tales como ampotericina B, diazepam, morfina, indometacina, ciclosporina, miconazole que no son solubles en agua a los niveles de dosis deseables. Similarmente, en US 5389373 (1995), se describe un método para hacer una emulsión después de disolver las drogas que son muy poco solubles en agua, en soluciones ácidas o alcalinas.

El Cisplatino es muy tóxico cuando se inyecta por vía intravenosa como solución acuosa, afectando los ríñones, la médula y el oído. De ahí que se ha estudiado la incorporación de el Cisplatino en fórmulas de emulsión para reducir su nefrotoxicidad.

Theon A.P. et al. (J. Am. Vet. Med. Assoc, 1993, 202(2), 261-267) mencionan quimioterapia ¡ntratumoral con Cisplatino en aceite de ajonjolí en caballos. La emulsión agua en aceite estudiada en esta publicación no es adecuada para inyección intravenosa en seres humanos. Además, se asienta que la estabilidad de la emulsión es de solamente 3 horas lo que no es adecuado para un producto listo para el mercado que necesita una vida de anaquel de mas de un año.

Ichida et al. (Cáncer Chemother. Pharmacol. 1991, 33, Suppl: S74- S78) han estudiado la emulsión de Lipiodol que contiene Cisplatino y epirubion. Sin embargo, el tamaño de las partículas mencionadas era de menos de 10 µ?t? que hace a esta preparación inadecuada para la administración intravenosa en seres humanos. Además, la estabilidad del producto preparado fue estudiada hasta las 24 horas lo que la hace inadecuada para un producto listo para el mercado.

Ngan H. et al. (Clin. Radiol. 1993, 47(5), 315 - 320), han estudiado el uso de el Cisplatino en aceite y espuma gel yodado para el tratamiento de carcinoma hepatocelular no operable. Sin embargo los estudios fueron conducidos por quimio-embolización y espuma gel y embolización arterial transcatéter.

Sin embargo, se observa que ninguna de las preparaciones arriba mencionadas son adecuadas para el uso intravenoso en seres humanos.

Nuestro objetivo principal en esta investigación es desarrollar una formulación de Cisplatino que sea efectiva como droga antineoplásica, adecuada para su administración perenteral en seres humanos y otros mamíferos pero al mismo tiempo, que no sea tan tóxica como en las soluciones acuosas convencionales Nosotros enfrentamos el problema de reducir la toxicidad tratando de hacer una tipo de formulación de liberación lenta y por ende no causando toxicidad innecesaria a los órganos como los ríñones. Nosotros, por lo tanto tratamos de cubrir la droga con varias capas tales como fosfolípidos, triglicéridos y aceites vegetales. Para hacerlo adecuado a la administración parenteral, nosotros hemos formulado esta droga cubierta de lípidos en una emulsión de aceite en agua.

Por lo tanto, el presente invento se relaciona con un proceso para la preparación de una emulsión aceite - agua estéril de Cisplatino con toxicidad reducida, adecuada para administración parenteral, que consiste de Cisplatino (0.05% a 0.5 % por peso, una fase aceitosa (hasta 30 % por peso) seleccionada de un grupo de aceites vegetales, esteres de ácidos grasos de cadena media o larga, aceites vegetales fraccionados o modificados, emulsionantes seleccionados del grupo de fosfuros naturales; fosfuros modificados, agentes superficiales sintéticos no iónicos, agentes modificadores de la tonicidad seleccionados de un grupo de compuestos tales como glicerina, manitol, dextrosa; agentes quelantes seleccionados de un grupo de compuestos tales como edetatos (compuestos variantes de EDTA), mesilato de desferrioxamina, y agua; el proceso consiste en la dispersión de el Cisplatino en la fase aceitosa, preparando la fase acuosa con agentes modificadores de la tonicidad, agentes quelantes; ajustando el pH a 8 - 11 y emulsionando las dos fases con la adición del agente emulsionante, ya sea a la fase acuosa o a la fase aceitosa o a ambas fases, homogeneizando la emulsión hasta un tamaño de partícula inferior a las 2 mieras, manteniendo la temperatura del producto homogenizado por debajo de los 25 ° C; filtrando, llenándolo bajo nitrógeno y esterilizándolo por medio de autoclave, y la emulsión aceite - agua estéril de Cisplatino con toxicidad reducida, adecuada para la administración parenteral preparada por el proceso.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La composición de este invento consiste en forma general de 0.005 % a 0.5 % por peso de Cisplatino. Preferiblemente, la composición consiste de 0.05 % a 0.1 % por peso de Cisplatino y específicamente alrededor de 0.05 % o alrededor de 0.1 % por peso de Cisplatino.

El Cisplatino es dispersada en la fase aceitosa previo a la formación de la emulsión. La fase aceitosa esta presente en una cantidad que es grosso modo hasta 30 % en peso del compuesto, preferiblemente de 5 a 25 % y específicamente alrededor de 10 % o alrededor de 20 %. Típicamente, la fase aceitosa usada es un aceite vegetal y puede ser uno de los aceites vegetales tales como el aceite de soya, el aceite de ajonjolí, aceite de algodón, aceite de cártamo, aceite de girasol, aceite de cacahuate, aceite de maíz, aceite de ricino o aceite de olivo. Específicamente, el aceite vegetal es aceite de soya.

Alternativamente, la fase aceitosa es un éster de ácidos grasos de cadena media o larga tales como mono, di o triglicérido o material preparado tal como miristato de isopropil, palmitato de isopropil, oleato de etilo, éster de glicerol, o aceite de ricino hidrogenado polioxil. El vehículo de aceite también puede incluir aceite fraccionado tal como el aceite de coco fraccionado o el aceite de soya modificado. La composición del presente invento también puede consistir de una mezcla de dos o mas de los vehículos de aceite arriba mencionados.

El Cisplatino dispersado en un vehículo aceitoso es emulsionado por medio de un emulsionante. Los emulsionantes adecuados incluyen los fosfuros que existen naturalmente o los fosfuros modificados. Los fosfuros que existen naturalmente incluyen los fosfuros de huevo y los fosfuros de soya. Alternativamente, emulsionantes pueden ser los agentes activadores de superficies sintéticos no iónicos tales como los éteres y ásteres etoxilados y los co polímeros de bloque polipropileno -polietileno. Los emulsionantes usados en el presente invento pueden consistir de una mezcla de dos o mas de los emulsionantes arriba mencionados. Los emulsionantes preferidos son los fosfuros de huevo y soya La composición del presente invento está formulada adecuadamente para excluir la contaminación por metales pesados por medio de agentes quelantes. Los agentes quelantes son seleccionados del ácido Tetra-acético -etilen-diamino (EDTA), derivados de EDTA, y mesilato de desferrioxiamina o una mezcla de ellos. Específicamente, el agente quelante usado es el edetato disódico (derivado de EDTA).

La composición del presente invento esta formulado adecuadamente para que el intervalo de pH esté entre 6 y 8.5. El pH se ajusta con un álcali tal como el hidróxido de sodio o el hidróxido de potasio o una mezcla de ambos.

La composición del presente invento se hace isotónico con la sangre por la incorporación de un agente modificador de la tonicidad tal como glicerina, manitol, dextrosa o una combinación de los mismos. El agente de modificación de tonicidad preferido es la glicerina.

La composición del presente invento son específicamente emulsiones de aceite en agua y son preparados de acuerdo a los procedimientos de fabricación convencional usando técnicas asépticas o de esterilización terminal por uso de autoclave.

En la realización principal del presente invento, el Cisplatino es dispersada en la fase aceitosa.

En otra realización del invento, el tipo de emulsión preparada es del tipo aceite en agua y el Cisplatino está en la fase aceitosa.

En otra realización del invento, los agentes quelantes son usados en las emulsiones para estabilizar la emulsión y evitar su decoloración.

En otra realización del invento, la homogeneización se hace en ciclos repetidos para llegar a partículas de 2 mieras / tamaño del glóbulo con enfriamiento intermedio del producto homogeneizado a una temperatura menor a 25 ° C.

La composición del presente invento da un producto con toxicidad reducida que es también propicio para el uso parenteral debido al reducido tamaño de la partícula. La esterilización de la composición del presente invento está asegurada debido a que el producto puede ser esterilizado por autoclave. La composición del presente invento es fácil de usar ya que el producto puede ser diluido con inyección de dextrosa al 5 % o solución salina para obtener la concentración requerida para administración parenteral. La composición del presente invento también tiene una vida de anaquel prolongada y por lo tanto es adecuada como producto listo para el mercado.

Ejemplos: El invento va a ser ilustrado por medio de ejemplos. Los ejemplos se hacen con el propósito de ilustración únicamente y de ninguna manera restringen el alcance del invento.

Toda la materia prima usada en este ejemplo fue de grado parenteral. Los equipos usados fueron de naturaleza convencional. El proceso completo fue hecho en una área con ambiente controlado. Se proporcionó cubierta de nitrógeno mientras se procesaba el conjunto.

Ejemplo I Composición: a) Cisplatino 0.05 % por peso b) Aceite de soya 10 % por peso c) Fosfuro de huevo 1.2 % por peso d) Glicerina 2.25 % por peso e) Edetato disódico 0.005% por peso f) Hidróxido de sodio g) Agua hasta el 100 % Fase aceitosa - El Cisplatino fue dispersado en aceite de soya previamente mantenido a cerca de 70 ° C.

Fase acuosa - La glicerina y el EDTA disódico fueron añadidos al agua para ser inyectada mantenida a cerca de 70 ° C. El fosfuro de huevo fue dispersado en esta solución acuosa y el pH ajustado a 8 - 11 usando solución acuosa de hidróxido de sodio La fase aceitosa preparada arriba se añadió a la fase acuosa bajo rápida agitación . La emulsión formada fue pasada a través de un homogenizador de alta velocidad. La homogenización fue repetida hasta que el glóbulo / tamaño de partícula fue menor de 2 pm. El producto fue enfriado a menos de 25 0 C inmediatamente después de cada ciclo de homogeneizado.

La emulsión homogeneizada fue filtrada y vaciada en recipientes bajo nitrógeno y esterilizadas en autoclave.

Ejemplo II Composición igual que en el ejemplo I excepto por a) Cisplatino 0.1 % por peso b) Aceite de soya 20 % por peso c) EDTA Disódico 0.05 % por peso El procesamiento fue hecho igual que en el ejemplo I La emulsión antineoplástica de Cisplatino preparada para el ejemplo I fue usada para estudios de toxicidad en ratones.

Estudios de Toxicidad en ratones: El estudio de toxicidad de la emulsión aceite en agua Cisplatino preparada para el proceso descrito bajo el ejemplo fue estudiado junto con la solución acuosa de Cisplatino convencional en ratón. A continuación se presentan las observaciones: LD50 (intraperitoneal) Solución acuosa de Cisplatino 22 mg/kg Cisplatino en emulsión aceite/agua 50 mg/kg PARÁMETRO CISPLAnNO A/A CISPLATINO SOLU¬ EMULSION DE CION ACUOSA EJEMPLO I (CONVENCIONAL) (22 mg/kg) (22 mg/kg) BUN 13 mg / di 99.9 mg / di UREA EN SANGRE 28 mg / di 214 mg / di CREATININA 0.5 mg / di 1.9 mg / di SGOT 200 unidades 605 unidades SGPT 78 unidades 109 unidades Los estudios histopatológicos en ratón indican lesiones mas severas en los ríñones en el grupo sometido a Cisplatino en solución acuosa que en el grupo con Cisplatino en emulsión cuando se estudiaron dosis equivalentes.

En otro estudio de toxicidad sub-aguda en ratón, se administró Cisplatino en emulsión y en solución acuosa intraperitonealmente durante un período de 14 días. A continuación se presentan los resultados: Los ratones tratados con Cisplatino en solución acuosa mostraron mortalidad de 62.5 % al nivel de 2 mg / kg y 100 % de mortalidad en dosis de 4 mg / kg y superiores, Los ratones tratados con Cisplatino en emulsión mostraron una mortalidad de solamente 37.5 % con dosis de 10 mg / kg.

Cuando se probaron para varios parámetros tales como peso de órganos, peso corporal, consumo de alimento, parámetros hematológicos, el Cisplatino en emulsión del ejemplo I mostró toxicidad solamente con la dosis mas alta de 10 mg / kg en tanto que el Cisplatino en solución acuosa mostró toxicidad en todas las dosis desde 2 a 10 mg /kg. Este estudio revela que el Cisplatino en emulsión preparada por el proceso del Ejemplo I, es relativamente mucho menos tóxica que el Cisplatino en la solución acuosa convencional.

Este estudio muestra claramente que la emulsión preparada por el proceso del invento es un compuesto sinergético.

Claims (13)

REIVINDICACIONES Habiendo descrito suficiente mi invención, considero como una novedad y por lo tanto reclamo como de mi exclusiva propiedad, lo contenido en la siguientes cláusulas:

1.- Un proceso para la preparación de una emulsión aceite en agua de Cisplatino con toxicidad reducida, adecuada para la administración parenteral, que consiste de Cisplatino (0.005 % a 0.5 % por peso), fase aceitosa (hasta 30 % por peso) seleccionada de un grupo de aceites vegetales, ésteres de cadena mediana o larga de ácidos grasos, aceite fraccionado o modificado, emulsionantes tales como fosfuros naturales; fosfuros modificados, agentes activadores de superficie sintéticos, no iónicos, agentes modificadores de tonicidad seleccionados de un grupo de compuestos tales como glicerina, manitol, dextrosa; agentes quelantes seleccionados de un grupo de compuestos tales como edetatos (derivados de EDTA), mesilato de desferroxiamina; y agua, el proceso consiste en la dispersión del Cisplatino en fase aceitosa, preparando la fase acuosa con el agente modificador de la tonicidad, el agente quelante, ajustando el pH entre 8 y 11 y emulsionando las dos fases con la adición del agente emulsionante ya sea a la fase acuosa o a la fase aceitosa o a ambas; homogeneizando la emulsión a un tamaño de partícula por debajo de 2 mieras, manteniendo la temperatura del producto homogenizado debajo de 25 ° C, filtrando, llenando bajo gas nitrógeno y esterilizando con autoclave; y la emulsión aceite en agua estéril de Cisplatino con toxicidad reducida, apropiada para la administración parenteral preparada por el proceso.

Un proceso para la preparación de emulsión aceite en agua de Cisplatino como se afirma en la reivindicación 1, en la que el contenido de Cisplatino es de cerca de 0.05% por peso.

Un proceso para la preparación de emulsión aceite en agua estéril de Cisplatino como se afirma en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2, en la que el contenido de Cisplatino es cerca de 0.1 % por peso.

Un proceso para la preparación de emulsión aceite en agua estéril de Cisplatino como se afirma en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en la que la fase aceitosa es de cerca de 10 a 20 % de peso.

Un proceso para la preparación de emulsión aceite en agua estéril de Cisplatino como se afirma en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, en la que la fase aceitosa es aceite vegetal o éster de un ácido graso.

Un proceso para la preparación de emulsión aceite en agua estéril de Cisplatino como se afirma en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, en la que el aceite vegetal es aceite de soya.

Un proceso para la preparación de emulsión aceite en agua estéril de Cisplatino como se afirma en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, en la que el agente quelante usado es edetato disódico (derivado de EDTA).

8. Un proceso para la preparación de emulsión aceite en agua estéril de Cispiatino como se afirma en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, en la que el contenido de edetato disódico (derivado de EDTA) es de hasta 0.1 % por peso.

9. Un proceso para la preparación de emulsión aceite en agua estéril de Cispiatino como se afirma en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, en la que el contenido de edetato disódico es aproximadamente de 0.005 % a 0.05 % por peso.

10. Un proceso para la preparación de emulsión aceite en agua estéril de Cispiatino como se afirma en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, en la que el emulsionante utilizado es un fosfuro natural.

11. Un proceso para la preparación de emulsión aceite en agua estéril de Cispiatino como se afirma en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10, en la que el fosfuro natural es fosfuro de huevo o fosfuro de soya.

12. Un proceso para la preparación de emulsión aceite en agua estéril de Cispiatino como se afirma en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11, en la que el modificador de la tonicidad usado se encuentra en cantidad suficiente para hacer al producto isotonico con la sangre.

13. Un proceso para la preparación de emulsión aceite en agua estéril de Cispiatino como se afirma en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12, en la que el modificador de la tonicidad usado es glicerina. Un proceso para la preparación de emulsión aceite en agua estéril de Cisplatino como se afirma en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13, en la que el contenido de glicerina es de aproximadamente 2.25 % en peso. Un proceso para la preparación de emulsión aceite en agua estéril de Cisplatino como se afirma en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 14, en la que el hidróxido de sodio acuoso se usa para obtener el pH requerido.