DE60011625T2

DE60011625T2 - Cisplatin enthaltende parenterale emulsion

Info

Publication number: DE60011625T2
Application number: DE60011625T
Authority: DE
Inventors: Srikanth Annappa Wagle Estate PAI; Sangeeta Hanurmesh Wagle Estate RIVANKAR; Shilpa Sudhakar Wagle Estate KOCHAREKAR
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1999-07-28
Filing date: 2000-07-26
Publication date: 2005-07-07
Anticipated expiration: 2020-07-27
Also published as: CA2379815A1; ZA200201548B; NO20020394D0; KR20020063839A; AU6863900A; EA004587B1; BG106446A; ATE269094T1; AU778852B2; NZ517502A; CN1630524A; NO20020394L; US6572884B1; CZ2002268A3; YU13302A; EP1204417B1; WO2001007058A3; EP1204417A2; IL147786A0; HUP0202269A2

Description

Gebiet der Erfindung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Cisplatin-Emulsionsformulierung mit reduzierter Toxizität, die zur parenteralen Verabreichung geeignet ist.
Hintergrund der Erfindung
Cisplatin – cis-Dimmindichloroplatin (CDDP) stellt einen Schwermetallkomplex dar, der ein Platinzentralatom, umgeben von zwei Chloratomen und zwei Ammoniummolekülen in der cis-Position enthält. Es stellt ein potentes Antikrebsmittel dar, das in der Behandlung verschiedener solider Tumoren, insbesondere der Testes, Ovarien und der Harnblase verwendet wird. Cisplatin bindet kovalent an DNA-Basen und unterbricht die DNA-Funktion. Cisplatin wird intrazellulär und im Blutstrom durch Sulfhydrylgruppen inaktiviert.
US-Patent 4302446 (1981) und US-Patent 4322391 (1982) beschreiben die Herstellung von Cisplatin in mikrokristalliner Form zur gebrauchsfertigen Löslichkeit. US-Patent 4310515 (1982) beschreibt das Verfahren zur Herstellung einer sterilen wässrigen Cisplatin-Lösung. US-Patent 4915956 (1990) beschreibt auch ein ähnliches Verfahren zur Herstellung einer sterilen wässrigen Cisplatin-Lösung.
EP-A-0 700 678 offenbart eine Lipidemulsion, umfassend eine Ölkomponente, einen Emulgator enthaltend Eigelblecithin und/oder Sojalecithin und Wasser.
JP-A-03287542 offenbart eine Emulsion eines Antikrebsmittels umfassend eine wässrige Phase, die das Antikrebsmittel enthält und eine ölige Phase, die ein Öl und ein hydrophiles HCO-60-Tensid enthält.
Cisplatin ist hoch toxisch, wenn es als wässrige Lösung verabreicht wird, das sich auf die Nieren, das Knochenmark und die Ohren auswirkt. Nephrotoxizität ist der wichtigste dosislimitierende Faktor, da 90 % des Cisplatins, das aus dem Körper ausgeschieden wird, als eine Kombination aus glomerulärer Filtration und tubulärer Sekretion aus den Nieren entfernt wird (Physician Desk Reference, 53. Auflage: 1999).
Es wurden verschiedene Versuche zur Reduktion der Nephrotoxizität des Arzneimittels unternommen. Diese schließen eine angemessene Hydratisierung und Aufrechterhaltung der Harnausscheidung vor und für 24 Stunden nach der Verabreichung und eine i.v.-Infusion von Amifostin bei einer Dosis von 910 mg/m², 30 Minuten vor Beginn der Cisplatin-Therapie ein. Diese wurden jedoch für unzureichend befunden.
Andere Versuche zur Minimierung der Nephrotoxizität von Cisplatin schließen eine Kombinationschemotherapie, eine Aufbereitung von Cisplatin-Analoga und Einschluss von Cisplatin in Liposomen usw. ein.
Der effiziente Einschluss von Cisplatin in Liposomen ist aufgrund seiner geringen Wasserlöslichkeit schwierig. Es ist weiter auch schwierig, die Liposomenaufbereitung zu stabilisieren, da berichtet wurde, dass Cisplatin nicht in einer liposomalen Aufbereitung während der Lagerung gehalten wird (Potkul, et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 164(2): 652–658: 1991, Gondal, et al., Eur. J. Cancer 29A(11): 1536–1542: 1993, Weiss, et al. Drugs 46(3): 360–377; 1993).
Die erfindungsgemäße Hauptaufgabe besteht in der Entwicklung einer Cisplatin-Formulierung, die als ein antineoplastisches Mittel zur parenteralen Verabreichung an Menschen und andere Säuger geeignet ist, die aber gleichzeitig nicht so toxisch wie übliche wässrige Lösungen ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine sterile pharmazeutische Cisplatin-Zusammensetzung als eine Öl-in-Wasser-Emulsion mit geringer Toxizität zur parenteralen Verabreichung, umfassend:

a) eine ölige Phase, die aus pflanzlichen Ölen, Estern von mittel- oder langkettigen Fettsäuren, fraktioniertem oder modifiziertem Öl oder einem Gemisch davon ausgewählt ist;
b) in eine ölige Phase inkorporiertes Cisplatin;
c) Emulgatoren, die aus natürlichen Phosphatiden; modifizierten Phosphatiden, synthetischen nicht ionischen Tensiden oder einem Gemisch davon ausgewählt sind;
d) die Tonizität modifizierende Mittel, die aus Glycerin, Mannitol, Dextrose oder einem Gemisch davon ausgewählt sind;
e) Chelatbildner, die aus Edetaten, Deferoxaminmesilat oder einem Gemisch davon ausgewählt sind; und
f) Wasser.

Das Verfahren zur Herstellung der vorstehenden Zusammensetzung umfasst das Dispergieren von Cisplatin in einer öligen Phase, Herstellen einer wässrigen Phase mit dem die Tonizität modifizierenden Mittel und Chelatbildner; Einstellen des pH auf 8 bis 11 und Emulgieren der beiden Phasen nach Zufügen des Emulgators, entweder zur wässrigen Phase oder zur öligen Phase oder zu beiden Phasen; Homogenisieren der Emulsion zu einer Partikelgröße unter 2 Mikron, Aufrechterhalten der Temperatur des homogenisierten Produkts unter ca. 25 °C, Filtrieren, Füllen in Glasbehältnisse unter Stickstoff, festes Verschließen der gefüllten Behältnisse und Sterilisieren der fest verschlossenen Behältnisse mittels Autoklavieren.
Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung umfasst 0,005 Gew.-% bis 0,5 Gew.-% Cisplatin. Die Zusammensetzung umfasst bevorzugt von 0,05 bis 0,1 Gew.-% Cisplatin und bevorzugter 0,05 Gew.-% oder 0,1 Gew.-% Cisplatin.
Cisplatin wird vor der Emulgierung in einer öligen Phase dispergiert. Die ölige Phase liegt in einer Menge vor, die bis zu 30 Gew.-% der Zusammensetzung, bevorzugt 5 bis 25 % und bevorzugter 10 % bis 20 % beträgt. Die verwendete ölige Phase ist in der Regel ein pflanzliches Öl und kann eines oder mehr der pflanzlichen Öle, wie zum Beispiel Sojabohnenöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Safloröl, Sonnenblumenöl, Arachisöl, Maisöl, Kastoröl oder Olivenöl sein. Das pflanzliche Öl stellt bevorzugt Sojabohnenöl dar.
Eine Alternative zur öligen Phase ist ein Ester aus mittel- oder langkettigen Fettsäuren, wie zum Beispiel Mono-, Di- oder Triglycerid oder aufbereitetem Material, wie zum Beispiel Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Ethyloleat, einem Glycerolester oder Polyoxyl-hydriertem Kastoröl. Die ölige Phase kann auch fraktioniertes Öl, wie zum Beispiel fraktioniertes Kokosnussöl oder modifiziertes Sojabohnenöl, einschließen. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch ein Gemisch aus zwei oder mehr der vorstehend erwähnten öligen Vehikel umfassen.
In einer öligen Phase dispergiertes Cisplatin wird mittels eines Emulgators emulgiert, um eine Öl-in-Wasser-Emulsion zu geben. Geeignete Emulgatoren schließen natürlich vorkommende Phosphatide und modifizierte Phosphatide ein. Natürlich vorkommende Phosphatide schließen Eiphosphatid und Sojaphosphatide ein. Als Alternative kann der Emulgator synthetische, nicht ionische Tenside, wie zum Beispiel ethoxylierte Ether und Ester und Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere darstellen. Die erfindungsgemäß verwendeten Emulgatoren können ein Gemisch aus zwei oder mehr der vorstehend erwähnten Emulgatoren umfassen. Bevorzugte Emulgatoren sind Ei- und Sojaphosphatide.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist geeigneterweise formuliert, um Schwermetallkontamination unter Verwendung von Chelatbildnern auszuschließen. Die Chelatbildner sind aus Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), EDTA-Derivaten und Deferoxaminmesilat oder einem Gemisch davon ausgewählt. Der verwendete Chelatbildner ist spezifisch Dinatriumedetat.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist geeigneterweise formuliert, dass der pH-Bereich bei 6,0 – 8,5 liegt. Der pH wird mit einem Alkali, wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder einem Gemisch davon, eingestellt.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird mit Blut durch Inkorporation eines Tonizitätsmodifikationsmittels, wie zum Beispiel Glycerin, Mannitol, Dextrose oder einem Gemisch davon, isotonisch gemacht. Das bevorzugte Tonizitätsmodifikationsmittel ist Glycerin.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind spezifisch sterile Öl-in-Wasser-Emulsionen und werden gemäß den üblichen Herstellungsverfahren unter Verwendung aseptischer Verfahren oder Endsterilisation durch Autoklavieren hergestellt.
In der erfindungsgemäßen Hauptausführungsform ist Cisplatin in der öligen Phase dispergiert.
In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform stellt der Typ der hergestellten Emulsion den Öl-in-Wasser-Typ dar, und Cisplatin befindet sich in der öligen Phase.
In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform werden Chelatbildner in den Emulsionen zum Stabilisieren der Emulsion und zur Verhinderung seiner Verfärbung verwendet.
In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform wird die Homogenisierung in wiederholten Zyklen zum Erreichen von Partikeln/Kügelchen einer Größe von weniger als 2 Mikron mit Zwischenabkühlung des homogenisierten Produkts auf eine Temperatur von weniger als 25 °C durchgeführt.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ergibt ein Produkt mit reduzierter Toxizität, das aufgrund der geringen Partikelgröße auch zur parenteralen Verwendung geeignet ist. Die Sterilität der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist gewährleistet, weil das Produkt durch Endautoklavierung sterilisiert wird. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist leicht zu verwenden, da das Produkt mit 5% Dextrose zu Injektionszwecken oder Kochsalzlösung zum Erhalt der erforderlichen Konzentration zur parenteralen Verabreichung verdünnt werden könnte. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung besitzt auch eine verlängerte Lagerdauer und ist folglich als ein gebrauchsfertiges vermarktbares Produkt geeignet.
Beispiele
Die Erfindung wird nun anhand der Beispiele erläutert. Die Beispiele sind lediglich zur Erläuterung bestimmt und schränken in keiner Weise den erfindungsgemäßen Rahmen ein.
Alle in diesen Beispielen verwendeten Rohmaterialien waren von parenteralem Gütegrad. Bei den verwendeten Geräten handelte es sich um die üblicher Beschaffenheit. Die gesamte Verarbeitung wurde in einem Bereich mit einer kontrollierten Umgebung durchgeführt. Während der Verarbeitung der Charge wurde eine Stickstoffdecke bereitgestellt.
Beispiel I
Zusammensetzung:

a) Cisplatin, 0,05 Gew.-%.
b) Sojabohnenöl, 10 Gew.-%.
c) Eiphosphatid, 1,2 Gew.-%.
d) Glycerin, 2,25 Gew.-%.
e) Dinatriumedetat, 0,005 Gew.-%.
f) Natriumhydroxid.
g) Wasser bis auf 100 %.

Ölige Phase – Cisplatin wurde in filtriertem Sojabohnenöl, das zuvor bei ca. 70 °C aufrechterhalten wurde, dispergiert.
Wässrige Phase – Glycerin und Dinatrium-EDTA wurden dem Wasser für Injektionszwecke, das bei 70 °C aufrechterhalten wurde, zugefügt. Eiphosphatid wurde in dieser wässrigen Lösung dispergiert und der pH unter Verwendung von wässriger Natriumhydroxid-Lösung auf 8 – 11 eingestellt.
Die vorstehend hergestellte ölige Phase wurde der wässrigen Phase unter Rühren bei hoher Geschwindigkeit zugefügt. Die gebildete Emulsion wurde durch den Hochdruckhomogenisator gegeben.
Die Homogenisierung wurde wiederholt, bis die Größe der Kügelchen-/Partikel unter 2 Mikron betrug. Das Produkt wurde sofort nach jedem Homogenisierungszyklus auf unter 25 °C abgekühlt.
Die homogenisierte Emulsion wurde filtriert und unter Stickstoff in Glasbehältnisse gefüllt, fest verschlossen und autoklaviert. Das Endprodukt dieses Beispiels wies einen Cisplatin-Gehalt von 0,5 mg/ml auf.
Beispiel II
Die in diesem Beispiel hergestellte Zusammensetzung enthielt die gleichen Bestandteile wie in Beispiel I, außer einigen Veränderungen hinsichtlich der Quantitäten bestimmter Bestandteile, wie nachstehend gezeigt:

i) Cisplatin, 0,1 Gew.-%
ii) Sojabohnenöl, 20 Gew.-%
iii) Dinatrium-EDTA, 0,05 Gew.-%.

Die Verarbeitung wurde wie nach Beispiel I durchgeführt.
Das Endprodukt dieses Beispiels wies einen Cisplatin-Gehalt von 1 mg/ml auf.
Die Öl-in-Wasser-Emulsion des wie nach Beispiel I hergestellten Cisplatins wurde für Toxizitätsstudien in Mäusen hergestellt.
Toxizitätsstudie an Mäusen
Die Toxizität der durch das unter Beispiel I beschriebene Verfahren hergestellten Öl-in-Wasser-Emulsion des Cisplatins und die des anhand des üblichen Verfahrens in wässeriger Lösung hergestellten Cisplatins wurde an Mäusen untersucht.
a) Die folgenden Tests wurden durchgeführt, und die Beobachtungen werden in der folgenden Tabelle vorgelegt:
b) Histopathologische Studien:
Die histopathologischen Studien an Mäusen wiesen bei Untersuchung in äquivalenten Dosen in der Gruppe mit Cisplatin in wässriger Lösung auf schwerere Läsionen in den Nieren als in der Gruppe mit der Cisplatin-Emulsion hin.
c) Subakute Toxizitätsstudien:
In subakuten Toxizitätsstudien an Mäusen wurden die Cisplatin-Emulsion und Cisplatin in wässriger Lösung über einen Zeitraum von 14 Tagen intraperitoneal verabreicht. Es wurden die folgenden Befunde erhoben:
Die mit Cisplatin in wässriger Lösung injizierten Mäuse zeigten bei 2 mg/kg eine 62,5%ige Mortalität und bei Dosen von 4 mg/kg und darüber eine 100%ige Mortalität.
Die mit Cisplatin-Emulsion injizierten Mäuse zeigten bei einer Dosis von 10 mg/kg nur eine 37,5%ige Mortalität.
LD₅₀ (intraperitoneal)
Cisplatin, wässrige Lösung – 22 mg/kg
Cisplatin, Öl-in-Wasser-Emulsion – 50 mg/kg
Wenn Cisplatin in verschiedenen Dosen im Bereich von 2 mg/kg bis 10 mg/kg auf verschiedene Parameter wie Organgewicht, Körpergewicht, Futterverbrauch und hämatologische Parameter getestet wurde, wies die Cisplatin-Emulsion von Beispiel I lediglich bei der höchsten Dosis von 10 mg/kg Toxizität auf, wohingegen Cisplatin in wässriger Lösung bei allen Dosen von 2 bis 10 mg/kg Toxizität aufwies. Diese Studie gab zu erkennen, dass die anhand des Verfahrens von Beispiel I hergestellte Cisplatin-Emulsion relativ viel weniger toxisch als übliches Cisplatin in wässriger Lösung ist.
Diese Studie lässt deutlich erkennen, dass die anhand des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellte Emulsion eine synergistische Zusammensetzung darstellt.

Claims

Sterile pharmazeutische Cisplatin-Zusammensetzung als eine Öl-in-Wasser-Emulsion mit geringer Toxizität zur parenteralen Verabreichung, umfassend: a) eine ölige Phase, die aus pflanzlichen Ölen, Estern von mittel- oder langkettigen Fettsäuren, fraktioniertem oder modifiziertem Öl oder einem Gemisch davon ausgewählt ist; b) in eine ölige Phase inkorporiertes Cisplatin; c) Emulgatoren, die aus natürlichen Phosphatiden; modifizierten Phosphatiden, synthetischen nicht ionischen Tensiden oder einem Gemisch davon ausgewählt sind; d) die Toxizität modifizierende Mittel, die aus Glycerin, Mannitol, Dextrose oder einem Gemisch davon ausgewählt sind; e) Chelatbildner, die aus Edetaten, Deferoxaminmesilat oder einem Gemisch davon ausgewählt sind; und f) Wasser.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Cisplatin-Gehalt von 0,005 Gew.-% bis 0,5 Gew.-%, bevorzugt von 0,05 Gew.-% bis 0,1 Gew.-% der Zusammensetzung beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin der Cisplatin-Gehalt 0,05 Gew.-% oder 0,1 Gew.-% der Zusammensetzung beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die ölige Phase bis zu 30 Gew.-% der Zusammensetzung, bevorzugt von 10 Gew.-% bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die ölige Phase pflanzliches Öl, bevorzugt Sojabohnenöl oder fraktioniertes pflanzliches Öl oder modifiziertes pflanzliches Öl oder einen Ester einer Fettsäure oder ein Gemisch davon darstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin der verwendete Chelatbildner Dinatriumedetat ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin der Dinatriumedetat-Gehalt bis zu 0,1 Gew.-% der Zusammensetzung, bevorzugt von 0,005 Gew.-% bis 0,05 Gew.-% der Zusammensetzung beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin der verwendete Emulgator ein natürliches Phosphatid, bevorzugt Eiphosphatid, oder Sojaphosphatid oder ein Gemisch davon darstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin das verwendete Tonizitätsmodifikationsmittel in einer ausreichenden Menge vorliegt, um das Produkt isotonisch mit Blut zumachen.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin das verwendete Tonizitätsmodifikationsmittel Glycerin, bevorzugt in einer Menge von 2,25 Gew.-% der Zusammensetzung darstellt.
Verfahren zur Herstellung einer sterilen pharmazeutischen Cisplatin-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, umfassend das Dispergieren des Cisplatins in der öligen Phase, Herstellen einer wässrigen Phase mit dem die Tonizität modifizierenden Mittel und Chelatbildner; Einstellen des pH auf 8 bis 11 und Emulgieren der beiden Phasen nach Zugabe des Emulgators, entweder zu der wässrigen Phase oder zu der öligen Phase oder zu beiden Phasen; Homogenisieren der Emulsion zu einer Partikelgröße unter 2 Mikron, Aufrechterhalten der Temperatur des homogenisierten Produkts unter ca. 25 °C, Filtrieren, Füllen in Glasbehältnisse unter Stickstoff, festes Verschließen der gefüllten Behältnisse und Sterilisieren der fest verschlossenen Behältnisse mittels Autoklavieren.
Verfahren nach Anspruch 11, worin das wässrige Natriumhydroxid zum Erhalt des erforderlichen pH verwendet wird.