CZ2002268A3

CZ2002268A3 - Sterilní farmaceutická kompozice cis-platiny a způsob její přípravy

Info

Publication number: CZ2002268A3
Application number: CZ2002268A
Authority: CZ
Inventors: Srikanth Annappa Pai; Sangeeta Hanurmesh Rivankar; Shilpa Sudhakar Kocharekar
Original assignee: Daftary Gautam Vinod
Priority date: 1999-07-28
Filing date: 2000-07-26
Publication date: 2002-07-17
Also published as: CN100384436C; ATE269094T1; EA200200217A1; NO20020394L; IL147786A0; AU6863900A; EA004587B1; TR200200521T2; WO2001007058A2; DE60011625T2; WO2001007058A3; CA2379815A1; JP2003505424A; NZ517502A; HUP0202269A2; YU13302A; KR20020063839A; AP2002002384A0; US6572884B1; GEP20033046B

Description

Vynález se týká přípravy emulze cis-platiny se sníženou toxicitou, která je vhodná pro parenterální podávání.

Dosavadní stav techniky

Cis-platina, tedy cis-diamino-dichlorplatina (CDDP) je komplex těžkých kovů obsahující jako centrální atom platinu obklopenou dvěma chlorovými atomy a dvěma amonnými molekulami v cis pozici. Je to látka účinná proti rakovině, která se používá při léčbě různých pevný nádorů, převážně varlat, vaječníků a močového měchýře. Cis-platina se kovalentně váže na DNA báze a tím narušuje funkci DNA. Cis-platina je inaktivována v buňce a v krevním řečišti sulfhydrylovými skupinami.

Patenty US 4302446 (1981) a US 4322391 (1982) popisují přípravu cis-platiny v mikrokrystalické formě pro pohotovou rozpustnost. Patent US 4310515 (1982) popisuje způsob výroby sterilního vodného roztoku cis-platiny. Patent US 4915956 (1990) také popisuje podobný způsob přípravy sterilního vodného roztoku cis-platiny.

Cis-platina je vysoce toxická, pokud je podávána jako vodná suspenze, postihuje ledviny, kostní dřeň a sluch. Nefrotoxicita je hlavním faktorem limitujícím dávku, jelikož 90 % cis-platiny, která je z těla vyloučena, je odstraněno ledvinami kombinací glomerulární filtrace a tubulární sekrece (Physician Desk Reference 53 vydání; 1999).

Byla uskutečněna řada pokusů redukovat nefrotoxicitu této látky. Tyto pokusy zahrnují dostatečnou hydrataci (příjem tekutin) a výdej moči před a 24 hodin po podání, I. V. intravenózní infuzi Amifostinu v dávce 910 mg/m² , 30minut před započetím terapie cis-platinou. Přesto byly tyto postupy shledány nedostačujícími.

Další snahy o minimalizaci nefrotoxicity cis-platiny zahrnují kombinování chemoterapie, přípravu cis-platinových analog, uzavření cis-platiny do lipozomů a podobně.

Cis-platina se do lipozomů špatně uzavírá, protože je málo rozpustná ve vodě. Dále je obtížné ustálit přípravu lipozomů, jelikož bylo publikováno, že cis-platina není uchovatelná v lipozomech při skladování (Potkul, a kol. Am. J. Obstet. Gynecol. 164(2): 652-658; 1991, Gondal a kol. Eur. J. Cancer 29A(110: 1536-1542; 1993, Weiss a kol. Drugs 46(3): 360-377; 1993).

• ·

Hlavním úkolem vynálezu je vyvinout takovou formulaci cis-platiny, která bude účinným protirakovinným lékem, vhodným pro parenterální podávání u člověka a dalších savců a zároveň nebude tak toxická jako běžné vodné suspenze.

Podstata vynálezu

Vynález se tedy zabývá sterilní farmaceutickou kompozicí cis-platiny, připravenou jako emulze olej ve vodě, která má nízkou toxicitu při parenterálním podávání, obsahující

a) olejovou fázi vybranou ze skupiny rostlinných olejů, esterů mastných kyselin se středním nebo dlouhým řetězcem, fřakcionovaných nebo modifikovaných olejů;

b) cis-platinu (zainkorporovanou do olejové fáze);

c) emulgátory jako přírodní fosfatidy; modifikované fosfatidy, syntetické neiontové detergenty;

d) činidla upravující napětí, vybraná ze skupiny sloučenin jako glycerin, mannitol, dextróza,

e) chelatující činidla vybraná ze skupiny sloučenin jako edetáty, desferrioxaminmesyláty; a

f) voda.

Způsob přípravy výše uvedené kompozice zahrnuje rozptýlení cis-platiny v olejové fázi, přípravu vodné fáze s činidlem upravujícím napětí, chelatujícím činidlem, úpravu pH na 8 až 11 a emulgování těchto dvou fází po přidání emulgátoru, buď do vodné, nebo olejové fáze nebo do obou; homogenizování emulze na částice o velikosti menší než 2 mikrony, udržování teploty homogenizovaného produktu pod 25 °C, filtraci, naplnění skleněných kontejnerů pod dusíkem, zapečetění plných kontejnerů a sterilování těchto kontejnerů v autoklávu.

Kompozice vynálezu obsahující 0,005 až 0,5 hmotn.% cis-platiny. S výhodou kompozice obsahuje 0,05 až 0,1 hmotn.% cis-platiny a nebo nejlépe kolem 0,05 % nebo kolem 0,1 hmotn.% cis-platiny.

Cis-platina je dispergována v olejové fázi před emulgováním. Olejová fáze je zastoupena v množství do 30 hmotn.% kompozice, s výhodou 5 až 25 hmotn.% a nejlépe kolem 10 hmotn.% nebo kolem 20 hmotn. %. Obvykle je jako olejová fáze použit rostlinný olej a může to být jeden nebo více rostlinných olejů, například sojový olej, sezamový olej, bavlníkový, saflorový, podzemnicový, kukuřičný, ricinový a olivový olej. S výhodou je to sojový olej.

Nebo je olejová fáze ester mastných kyselin o středně dlouhém nebo dlouhém řetězci, jako jsou mono, di, nebo triglycerid, nebo připravený materiál, například isopropylmeristát, isopropylpalmitát, ethyloleát, glycerolester nebo polyoxylhydrogenát ricinového oleje. Olejová fáze může také obsahovat fřakcionovaný olej, například ířakcionovaný kokosový olej nebo modifikovaný sojový olej. Kompozice podle vynálezu může také obsahovat směs dvou nebo více výše uvedených olejových nosičů.

Cis-platina dispergovaná v olejové fázi je emulgována pomocí emulgátoru, což poskytne emulzi oleje ve vodě. Vhodnými emulgátory jsou přírodní fosfatidy a modifikované fosfatidy. Přírodní fosfatidy zahrnují vaječný fosfatid a sójové fosfatidy. Nebo může emulgátorem být syntetické neiontové povrchově aktivní činidlo, například ethoxylované ethery a estery a polyoxylen-polyoxypropylenové kopolymery. Emulgátor použitý podle vynálezu může obsahovat směs dvou nebo více těchto uvedených emulgátorů. Výhodné jsou vaječné a sójové fosfatidy.

Kompozice podle vynálezu je formulována tak, aby se vyloučila kontaminace těžkými kovy, a to pomocí chelatujících činidel. Chelatující činidla jsou vybrána z kyseliny ethylendiamintetraoctové kyseliny (EDTA), derivátů EDTA a desferioxaminmesylátu nebo směsí těchto látek. Speciálně použité chelatující činidlo je edetát disodný.

Kompozice podle vynálezu je formulována vhodně pro rozmezí pH od 6,0 po 8,5. Úprava pH je provedena pomocí zásad jako například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo jejich směsí.

Kompozice podle vynálezu je vyrobena jako izotonická s krví pomocí zainkorporovaných činidel upravujících napětí, například glycerin, mannitol, dextróza, nebo jejich směsi. Vhodným činidlem upravujícím napětí je glycerin.

Kompozice podle vynálezu jsou specifické sterilní emulze oleje ve vodě a jsou připraveny v souladu s běžnými výrobními postupy s použitím sterilních technik nebo jsou nakonec vysterilizovány v autoklávu.

V hlavním provedení podle vynálezu je cis-platina rozptýlena v olejové fázi.

V dalším provedení podle vynálezu je připraveným typem emulze olej ve vodě a cis-platina je obsažena v olejové fázi.

V dalším provedení podle vynálezu jsou v emulzích použita chelatující činidla k stabilizaci emulze a k zabránění ztráty její barvy.

V dalším provedení podle vynálezu je homogenizace prováděna v opakovaných cyklech, což poskytne částice/globule o velikosti menší než 2 mikrony a homogenizovaný produkt je okamžitě ochlazen na teplotu pod 25 °C.

• ·

Kompozice podle vynálezu poskytuje produkt se sníženou toxicitou, který je také vhodný pro parenterální použití díky malé velikosti částic. Sterilita kompozice podle vynálezu je zajištěna tak, že je na konci přípravy produkt sterilizován v autoklávu. Kompozici podle vynálezu je snadné použít, protože produkt může být zředěn vstříknutím 5% dextrózy nebo soli na požadovanou koncentraci pro parenterální použití. Kompozice podle vynálezu má také prodlouženou trvanlivost, a proto je vhodná pro přípravu produktu určeného k distribuci.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je doložen ilustrativními příklady, které v žádném případě neomezují šíři vynálezu.

Všechny suroviny použité v těchto příkladech byly pro parenterální použití. Bylo použito běžné vybavení. Celé zpracování bylo prováděno v kontrolovaném prostředí. Série produktů byla připravována pod atmosférou dusíku

Příklad I Kompozice:

a) Cis-platina 0,05 hmotn.%

b) Sojový olej 10 hmotn.%

c) Vaječný fosfatid 1,2 hmotn.%

d) Glycerin 2,25 hmotn.%

e) Edetát disodný 0,005 hmotn.%

f) Hydroxid sodný

g) Voda do 100%

Olejová fáze - Cis-platina byla rozptýlena ve filtrovaném sojovém oleji předtím udržovaném při 70 °C.

Vodná fáze - Glycerin a EDTA disodná byly přidány do vody pro injekční použití a udržovány při 70 °C. Vaječný fosfatid byl rozptýlen v tomto vodném roztoku a pH bylo upraveno na hodnotu 8 až 11 pomocí vodného roztoku hydroxidu sodného.

Olejová fáze výše připravená byla za rychlého míchání přidána k vodné fázi. Vzniklá emulze byla ošetřena ve vysokotlakém homogenizátoru.

Homogenizace byla opakována dokud nebylo dosaženo velikosti globulí/částic pod 2 mikrony. Produkt byl po každém homogenizačním cyklu okamžitě ochlazen pod 25 °C.

Homogenizovaná emulze byla přefiltrována a naplněna do skleněných kontejnerů pod atmosférou dusíku, kontejnery byly uzavřeny a autoklávovány.

• * φ · φφ ·· • φ · φ φ

•« φφφφ *· <

φφφ • · · · · ·

Konečný produkt z tohoto příkladu obsahoval 0,5 mg cis-platiny na ml.

Příklad 2

Kompozice připravená v tomto příkladu měla stejné přísady jako v příkladě 1, kromě některých změn v množstvích určitých složek, jak je dále uvedeno.

ii) Cis-platina 0,1 hmotn.% iii) Sojový olej 20 hmotn.% iii) EDTA disodná 0,05 hmotn.%

Zpracování bylo provedeno jako v příkladě 1.

Finální produkt tohoto příkladu obsahoval 1 mg/ml cis-platiny.

Emulze cis-platiny olej ve vodě připravená podle příkladu 1 byla použita ve zkouškách toxicity u myší.

Zkoušky toxicity u myší.

Toxicita cis-platiny v emulzi olej ve vodě připravené podle způsobu popsaného v příkladě 1 a vodných roztoků cis-platiny připravených podle běžných postupů byla studována u myší.

a) Následující testy byly uskutečněny a pozorování byla shrnuta do tabulky.

PATAMETR CIS-PLATINA VODNÝ ROZTOK

	Emulze o/v z příkladu I (22 mg/kg)*	CIS-PLATINY (běžný) (22 mg/kg)
BUN	13 mg/dl	99,9 mg/dl
MOČOVINA v krvi	28 mg/dl	214 mg/dl
KREATININ	0,5 mg/dl	1,9 mg/dl
SGOT	200 jednotek	605 jednotek
SGPT	78 jednotek	109 jednotek

Dávka cis-platiny

Histopatologické studie:

Histopatologické studie u myší vykazovaly u skupiny, které byla podávána cis~platina ve vodném roztoku těžší postižení ledvin než skupina, které byla podávána emulze Cis-platiny při stejném dávkování.

Subakutní studie toxicity

V subakutní ch studiích toxicity u myší byla po dobu 14 dnů podávána intraperitoneálně (nitropobřišnicově) emulze cis-platiny a vodný roztok cis-platiny. Výsledky byly následující:

Myši, kterým byl injekčně podán vodný roztok cis-platiny vykazovaly 62,5% úmrtnost při dávce 2 mg/kg a 100% úmrtnost při dávce 4 mg/kg a více.

Myši, kterým byla injekčně podána emulze cis-platiny vykazovaly pouze 37,5% úmrtnost při dávce 10 mg/kg.

LD50 (intraperitoneální)

Vodný roztok cis-platiny - 22 mg/kg

O/v emulze cis-platiny - 50 mg/kg

Když byly zkoušeny dávky cis-platiny od 2 mg/kg po 10 mg/kg pro různé proměnné jako: hmotnost orgánů, tělesná hmotnost, příjem potravy, hematologické parametry; cis-platina z příkladu 1 vykazovala toxicitu pouze při nejvyšších dávkách 10 mg/kg, zatímco cis-platina ve vodném roztoku byla toxická při všech dávkách od 2 do 10 mg/kg. Tato studie ukazuje, že emulze cis-platiny připravená podle způsobu v příkladu 1 je relativně mnohem méně toxická než běžný vodný roztok cis-platiny.

Tato studie jasně ukazuje, že emulze připravená podle způsobu podle vynálezu je synergisticky působící kompozicí.

Claims

Sterilní farmaceutická kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že je připravená pro parenterální podávání jako emulze olej ve vodě mající nízkou toxicitu, přičemž obsahuje:

olejovou fázi vybranou ze skupiny rostlinných olejů, esterů mastných kyselin o středně dlouhém nebo dlouhém řetězci, fřakcionovaný nebo modifikovaný olej, cis-platinu zainkorporovanou do olejové fáze;

emulgátory, jako jsou přírodní fosfatidy; modifikované fosfatidy, syntetické neiontová povrchově aktivní činidla;

napětí upravující činidla vybraná ze skupiny sloučenin, jako jsou glycerin, mannitol, dextróza;

chelatující činidla vybraná ze skupiny sloučenin, jako jsou ethylendiamintetraoctová kyselina a její deriváty, desferrioxaminmesylát; a voda.

Sterilní farmaceutická kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že je připravená jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu podle nároku 1, přičemž obsah cis-platiny se pohybuje v rozmezí od 0,005 %hmotn. až 0,5 %hmotn. kompozice.

Sterilní farmaceutická kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že je připravená jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu podle nároků 1 nebo 2, přičemž obsah cis-platiny je 0,05 hmotn.% až 0,1 hmotn.% kompozice.

Sterilní farmaceutická kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že je připravená jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, přičemž obsah cis-platiny je asi 0,05 hmotn.% kompozice.
5. Sterilní farmaceutická kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že je připravená jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu, podle « · kteréhokoliv z nároků 1 až 3, přičemž obsah cis-platiny je asi 0,1 hmotn.% kompozice.
6. Sterilní farmaceutická kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že je připravená jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, přičemž olejová fáze je obsažena do 30 hmotn.% kompozice.
7. Sterilní farmaceutická kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že je připravená jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu podle kterémkoliv z nároků 1 až 6, přičemž olejová fáze je obsažena od 10 hmotn.% do 20 hmotn.% kompozice.
8. Sterilní farmaceutická kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že je připravená jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu, podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, přičemž olejová fáze je rostlinný olej nebo fřakcionovaný rostlinný olej nebo modifikovaný rostlinný olej nebo ester mastných kyselin a nebo jejich směs.
9. Sterilní farmaceutická kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že je připravená jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu, podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, přičemž olejová fáze je sojový olej.
10. Sterilní farmaceutická kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že je připravená jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, přičemž použité chelatující činidlo je disodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny.
11. Sterilní farmaceutická kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že je připravená jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu, podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, přičemž obsah disodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové je do 0,1 hmotn.% kompozice.

« ·
12. Sterilní farmaceutická kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že je připravená jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, přičemž obsah disodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové je od 0,005 hmotn.% do 0,05 hmotn.% kompozice.
13. Sterilní farmaceutická kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že je připravená jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, přičemž použitým emulgátorem je přírodní fosfatid.
14. Sterilní farmaceutická kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že je připravená jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, přičemž přírodním fosfatidem je vaječný fosfatid nebo sojový fosfatid nebo jejich směs.
15. Sterilní farmaceutická kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že je připravená jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, přičemž je použito činidlo upravující napětí v množství postačujícím k vytvoření produktu, který má stejný osmotický tlak jako krev.
16. Sterilní farmaceutická kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že je připravená jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, přičemž použitým činidlem upravujícím napětí je glycerin.
17. Sterilní farmaceutická kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že je připravená jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, přičemž obsah glycerinu je kolem 2,25 hmotn.% kompozice.
18. Sterilní farmaceutická kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že je připravená jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, přičemž pH je upraveno na požadovanou hodnotu pomocí vodného roztoku hydroxidu sodného.

tt ·· • · · • * * ·
19. Způsob přípravy sterilní farmaceutické kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že se připraví jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu, podle kteréhokoli z nároků 1 až 18 tak, že se cis-platina rozptýlý v olejové fázi, připraví se vodná fáze s činidlem upravujícím napětí, chelatujícím činidlem; načež se upraví pH na 8 až 11 a provede se emulgace těchto dvou fází po přidání emulgátoru buď do vodné, nebo olejové fáze, nebo do obou fází, homogenizováním emulze na částice o velikosti pod 2 mikrony za udržování teploty homogenizovaného produktu pod 25 °C, načež se vzniklá směs filtruje, naplní se do skleněných kontejnerů pod dusíkem, které se uzavřou a sterilizují se v autoklávu.
20. Způsob přípravy sterilní farmaceutické kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že se připraví jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu podle nároku 19, přičemž obsah cis-platiny je od 0,005 hmotn.% až 0,5 hmotn. % kompozice.
21. Způsob přípravy sterilní farmaceutické kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že se připraví jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu podle kteréhokoli z nároků 19 nebo 20, přičemž obsah cis-platiny je od 0,05 hmotn.% až 0,1 hmotn.% kompozice.
22. Způsob přípravy sterilní farmaceutické kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že se připraví jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu, podle kteréhokoli z nároků 19 až 21, přičemž obsah cis-platiny je asi 0,05 hmotn.% kompozice.
23. Způsob přípravy sterilní farmaceutické kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že se připraví jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu, podle kteréhokoliv z nároků 19 až 21, přičemž obsah cis-platiny je asi 0,1 hmotn.% kompozice.
24. Způsob přípravy sterilní farmaceutické kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že se připraví jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou ,ί.» *«»* *«·* ·ϊ·» ·· ··’· toxicitu, podle kteréhokoliv z nároků 19 až 23, přičemž olejová fáze je obsažena do 30 hmotn.% kompozice.
25. Způsob přípravy sterilní farmaceutické kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že se připraví jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu, podle kteréhokoli z nároků 19 až 24, přičemž obsah olejové fáze je od 10 % do 20 hmotn.% kompozice.
26. Způsob přípravy sterilní farmaceutické kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že se připraví jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu, podle kteréhokoliv z nároků 19 až 25, přičemž olejová fáze je rostlinný olej nebo frakcionovaný rostlinný olej nebo modifikovaný rostlinný olej nebo ester mastných kyselin nebo jejich směs.
27. Způsob přípravy sterilní farmaceutické kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že se připraví jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu, podle v kteréhokoli z nároků 19 až 26, přičemž rostlinným olejem je sojový olej.
28. Způsob přípravy sterilní farmaceutické kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že se připraví jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu, podle kteréhokoli z nároků 19 až 27, přičemž se použije chelatující činidlo, kterým je disodná sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové.
29. Způsob přípravy sterilní farmaceutické kompozice cis-platiny, vyznačující se tim, že se připraví jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu, podle kteréhokoli z nároků 19 až 28, přičemž obsah disodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny je nejvýše 0,1 hmotn.% kompozice.
30. Způsob přípravy sterilní farmaceutické kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že se připraví jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu podle kteréhokoli z nároků 19 až 29, přičemž obsah disodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové kyseliny je od 0,005 hmotn.% do 0,05 kompozice.

hmotn.%
31. Způsob přípravy sterilní farmaceutické kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že se připraví jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu, podle v kteréhokoli z nároků 19 až 30, přičemž se použije emulgátor, kterým je přírodní fosfatid.
32. Způsob přípravy sterilní farmaceutické kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že se připravíjako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu, podle kteréhokoli z nároků 19 až 31, přičemž přírodním fosfatidem je vaječný fosfatid nebo sojový fosfatid nebo jejich směs.
33. Způsob přípravy sterilní farmaceutické kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že se připraví jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu, podle kteréhokoli z nároků 19 až 32, přičemž se použije činidlo upravujícím napětí v množství dostatečném, aby byl produkt izotonický s krví.
34. Způsob přípravy sterilní farmaceutické kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že se připraví jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu, podle kteréhokoli z nároků 19 až 33, přičemž činidlo upravující napětí je glycerin.
35. Způsob přípravy sterilní farmaceutické kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že se připraví jako emulze olej ve vodě, pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu, podle kteréhokoli z nároků 19 až 34, přičemž obsah glycerinu je asi 2,25 hmotn.% kompozice.
36. Způsob přípravy sterilní farmaceutické kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že se připraví jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu, podle kteréhokoli z nároků 19 až 35, přičemž k dosažení požadovaného pH se použije vodný hydroxid sodný.

• * • ·

9 ·
37. Sterilní farmaceutická kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že se připraví jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu podle popisu a příkladů.
38. Způsob přípravy sterilní farmaceutické kompozice cis-platiny, vyznačující se tím, že se připraví jako emulze olej ve vodě pro parenterální podávání mající nízkou toxicitu podle popisu a příkladů.