KR20020063839A - 비경구 투여용 시스플라틴 유탁액 - Google Patents

Abstract

본 발명은 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 오일 상 내의 시스플라틴을 포함하는 수중유형 유탁액으로 필수적으로 구성된다. 본 발명은 상술한 본 발명의 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 시스플라틴은 오일 상에 분산되어 있고 유화제를 이용하여 수용성 상으로 유화된다. 본 발명의 조성물의 에데테이트는 오토클레이브를 할 때 생성물을 안정화시키고 탈색을 방지하는 데 충분한 양으로 존재한다.

Description

비경구 투여용 시스플라틴 유탁액{Parenteral Cisplatin Emulsion}

시스플라틴 - 시스-디아미노-디클로로플라티눔 (CDDP)은 두 개의 염소 원자 및 두 개의 암모늄 분자가 시스 위치로 둘러싸고 있는 중심 원자로서 백금을 포함하고 있는 중금속 복합체이다. 시스플라틴은 강력한 항암 의약으로서 다양한 고형 종양, 특히 정소, 난소 및 방광의 고형 종양의 치료에 이용되고 있다. 시스플라틴은 DNA 염기에 공유 결합하여 DNA 기능을 파괴시킨다. 시스플라틴은 설프히드릴기에 의하여 세포 내 및 혈관 내에서 불활성화된다.

미합중국 특허 제 4,302,446 호 (1981) 및 미합중국 특허 제 4,322,391 호 (1982)는 용해도가 양호한 미소결정 형태의 시스플라틴의 제조방법을 개시하고 있다. 미합중국 특허 제 4,310,515 호 (1982)는 시스플라틴의 멸균의 수용성 용액의 제조방법을 개시하고 있다. 또한 미합중국 특허 제 4,915,956 호 (1990)도 시스플라틴의 멸균의 수용성 용액의 유사한 제조방법을 개시하고 있다.

시스플라틴은 수용성 용액으로 투여된 경우에 매우 독성이 크고, 신장, 골수 및 귀에 영향을 미친다. 신독성은 주요한 투여량 제한 요소로서, 신체로부터 배설되는 시스플라틴의 90%는 사구체 여과 및 신관 배출에 의하여 신장으로부터 제거되기 때문이다 (Physician Desk Reference 53 ^rd edition; 1999).

상기 의약의 신독성을 감소시키려는 다양한 시도가 있었다. 이러한 시도는 적합한 수화 그리고 투여 전 및 투여 후 24 시간 동안 요 배설의 유지, 시스플라틴 치료를 시작하기 30 분 전에 아미포스틴 (Amifostine)의 910 ㎎/㎡ 투여량으로 I.V. 주입을 포함한다. 그러나, 상기한 방법은 부적합한 것으로 판정되었다.

시스플라틴의 신독성을 최소화하려는 다른 시도는 복합 화학요법, 시스플라틴 유사체의 제조, 리포좀 내로의 시스플라틴 포집 등을 포함한다.

시스플라틴은 낮은 수용성을 갖고 있기 때문에 리포좀 내로 효과적으로 포집하는 것은 용이하지 않다. 더욱이, 시스플라틴은 저장 동안에 리포좀 제제 내에 유지되지 않는다는 여러 보고와 같이 리포좀 제재를 안정화시키는 것은 어렵다 (Potkul, et. al. Am. J. Obstet. Gynecol. 164(2): 652-658; 1991, Gondal, et.al. Eur. J. Cancer 29A(11): 1536-1542; 1993, Weiss, et. al. drugs 46(3): 360-377; 1993).

본 발명의 주 목적은 종래의 수용액 제제와 같이 독성을 나타내지 않으면서도 인간 및 다른 포유동물에서 비경구 투여용으로 적합한 항종양제로서의 시스플라틴 제재를 개발하는 데 있다.

본 발명은 비경구 투여에 적합하고, 감소된 독성을 나타내는 시스플라틴 유탁액 제제에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 다음을 포함하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 (oil-in-water) 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물을 제공한다;

(a) 식물성 오일, 중쇄 또는 장쇄 지방산의 에스테르, 및 분류된(fractionated) 오일 또는 변형된 오일로 구성된 군으로부터 선택되는 오일 상;

(b) 시스플라틴 (오일 상 내로 포함되는);

(c) 천연 포스파티드, 변형된 포스타티드 또는 합성 비이온성 표면 활성제와 같은 유화제;

(d) 글리세린, 만니톨 및 덱스트로스로 구성된 군으로부터 선택되는 삽투압 조절제;

(e) 에데테이트 및 데스페리옥사민 메실레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 킬레이트제; 그리고,

(f) 물.

상기한 조성물을 제조하는 본 발명의 방법은 오일 상에 시스플라틴을 분산시키는 단계, 삼투압 조절제 및 킬레이트제로 수용성 상을 제조하는 단계, pH를 8-11로 조절하는 단계, 유화제를 수용성 상 또는 오일 상 또는 상기 두 상 모두에 첨가하여 두 상을 유화 시키는 단계, 유탁액을 입자 크기 2 마이크론 이하로 균질화하는 단계, 균질화된 생성물의 온도를 약 25℃ 이하로 유지하는 단계, 여과 단계, 질소 대기 하에서 유리 용기 내에 충진시키는 단계, 충진된 용기를 봉합하는 단계, 그리고 봉합된 용기를 오토클레이브로 멸균시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 조성물은 시스플라틴 0.005-0.5 wt%를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 시스플라틴 0.05-0.1 wt%를 포함하고, 보다 바람직하게는 약 0.05 wt% 또는 약 0.1 wt%를 포함한다.

시스플라틴은 유화 전에 오일 상에 분산된다. 오일 상의 함량은 조성물 전체에 대하여 약 30 wt% 이하이고, 바람직하게는 5 내지 25%이며, 보다 바람직하게는 약 10% 또는 약 20%이다. 전형적으로, 이용되는 오일 상은 식물성 오일이며, 콩 오일, 참깨 오일, 목화 종자 오일, 잇꽃 오일, 해바라기 오일, 아라키스 (arachis) 오일, 옥수수 오일, 캐스터 (castor) 오일 또는 올리브 오일 중 어느 하나 또는 그 이상을 포함한다. 바람직하게는, 상기 식물성 오일은 콩 오일이다.

선택적으로, 상기 오일 상은 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 올리에이트, 글리세롤 에스테르 또는 폴리옥실 수소화 캐스터 오일과 같은 모노, 디, 트리글리세리드 또는 제조된 물질과 같은 중간쇄 또는 장쇄 지방산 에스테르이다. 또한, 오일 상은 분류된 코코넛 오일 또는 변형된 콩 오일과 같은 분류된 오일을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 상술한 오일성 담체의 두 종 또는 그 이상의 혼합물을 포함할 수 있다.

오일 상에 분산된 시스플라틴은 수중유형 (oil-in-water) 유탁액을 제공할 수 있는 유화제에 의하여 유화된다. 적합한 유화제는 천연 포스파티드 및 변형된 포스파티드를 포함한다. 천연 포스파티드는 난 (egg) 포스파티드 및 콩 포스파티드를 포함한다. 선택적으로, 상기 유화제는 에톡시화 에테르 및 에스테르 그리고 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체와 같은 합성된 비이온성 표면활성제일 수 있다. 본 발명에 이용되는 유화제는 상술한 유화제 두 종 또는 그 이상의 혼합물을 포함한다. 바람직한 유화제는 난 포스파티드 및 콩 포스파티드이다.

본 발명의 조성물은 중금속 오염물을 제거하기 위하여 킬레이트제를 사용하여 제조된다. 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), EDTA의 유도체 및 데스페리옥사민 메실레이트 또는 그의 혼합물로부터 선택된다. 특히 바람직하게는, 이용되는 킬레이트제는 디소듐 에데테이트이다.

본 발명의 조성물은 pH 6.0-8.5가 적합하다. pH는 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨 또는 그의 혼합물과 같은 알칼리로 조절된다.

본 발명의 조성물은 삼투압 조절제를 포함함으로써 혈액과 등장 상태가 될 수 있으며, 상기 조절제는 글리세린, 만니톨, 덱스트로스 또는 그의 혼합물을 포함한다. 바람직한 삼투압 조절제는 글리세린이다.

본 발명의 조성물은 특히 멸균된 수중유형 유탁액이며, 무균 기술 또는 오토클레이브에 의한 최종 멸균 처리를 이용하는 종래의 방법에 따라 제조된다.

본 발명의 주요한 구현예에서, 시스플라틴은 오일 상 내에 분산된다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 제조되는 유탁액의 종류는 수중유형 종류이며, 시스플라틴은 오일 상에 존재한다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 킬레이트제는 유탁액의 안정화 및 그의 탈색 방지를 위하여 이용된다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 2 마이크론 이하의 글로블/입자 크기를 얻기 위하여 반복 사이클로 균질화 과정이 실시되며, 균질화 처리된 생성물은 중간에 약 25℃ 이하로 냉각된다.

본 발명의 조성물은 작은 입자 크기 때문에 비경구 투여에 적합하며 독성이 감소된 최종물을 제공한다. 최종 생성물은 최종적으로 오토클레이빙되기 때문에 본 발명의 조성물의 멸균은 확실하게 된다. 최종 생성물은 비경구 투여에 요구되는 농도를 얻기 위하여 덱스트로스 5% 주입 또는 염수로 희석될 수 있기 때문에 본 발명의 조성물은 사용하는 데 용이하다. 또한, 본 발명의 조성물은 연장된 저장 기간을 갖으며, 이에 시장성 제품에 적합하다.

본 발명은 실시예를 통해 예시된다. 실시예는 단지 예시를 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

실시예에 사용된 모든 재료 물질들은 비경구 투여용이며 사용된 장비들은 통상적인 것들이다. 모든 과정들은 조절된 환경 하의 장소에서 이루어졌다. 처리 과정 동안 질소가 공급 되었다.

실시예 Ⅰ

조성:

a) 시스플라틴 0.05 wt%.

b) 콩 오일 10 wt%.

c) 난 포스파티드 1.2 wt%.

d) 글리세린 2.25 wt%.

e) 디소듐 에데테이트 0.005 wt%.

f) 수산화 나트륨.

g) 물 100%까지.

오일 상 - 시스플라틴을 약 70℃에서 보관 되었던 여과된 콩 오일 내에 분산시킨다.

수용성 상- 글리세린 및 디소듐 EDTA를 약 70℃에서 보관된 주사용 물에 첨가시켰다. 난 포스파티드를 수용액에 분산시키고 수용성 수산화 나트륨 요액을 이용하여 pH를 8-11로 조절하였다.

상기 제조된 오일 상을 고속의 교반 하에서 상기 수용성 상에 첨가시켰다. 이렇게 형성된 유탁액을 고압의 균질기에 통과시켰다.

글로블/입자 크기가 2 마이크론 이하가 될 때까지 균질화를 반복 하였다. 각각의 균질화 사이클 이후 즉시 생성물을 25℃ 이하로 냉각시켰다.

균질화된 유탁액을 여과한 다음, 질소 가스 하에서 유리 용기에 충진시키고 밀봉한 후, 오토클레이브 하였다. 본 실시예의 최종 생성물의 시스플라틴 함량은 0.5 mg/㎖이다.

실시예 Ⅱ

아래에서 확인할 수 있듯이, 어떤 성분의 양을 제외하고는 본 실시예에서 제조된 조성물은 상기 실시예 Ⅰ과 동일 성분을 갖는다.

i) 시스플라틴 0.1 wt%.

ii) 콩 오일 20 wt%.

iii) 디소듐 EDTA 0.05 wt%.

실시예 I과 동일하게 처리 하였다.

본 실시예의 최종 생성물의 시스플라틴 함량은 1 mg/㎖이다.

실시예 I을 통해 제조된 시스플라틴의 수중유형 유탁액을 마우스에서 독성 연구를 위해 사용하였다.

마우스에서의 독성 연구

일반적인 처리 과정을 통해 생성된 시스플라틴 수용액 및 상기 실시예 I을 통해 생성된 시스플라틴 수중유형 유탁액의 독성에 대한 연구를 마우스를 이용하여 실시하였다.

a) 다음의 시험들을 실시 하였으며, 그 결과들은 다음의 표 1에 기재 되어 있다.

항목	실시예 I의 시스플라틴 오일/물 유탁액(22 mg/kg)*	시스플라틴 수용액(통상적인)(22 mg/kg)*
혈액 요소 질소	13 mg/㎗	99.9 mg/㎗
혈액 요소	28 mg/㎗	214 mg/㎗
크레아틴	0.5 mg/㎗	1.9 mg/㎗
SGOT	200 units	605 units
SGPT	78 units	109 units
* 시스플라틴 투여량

b)조직 병리학적 연구:

마우스에서의 조직 병리학적 연구는 동량의 투여 하에서 시스플라틴 수용액이 시스플라틴 유탁액 보다 훨씬 심각한 신장의 손상을 야기함을 보여 주였다.

c)아급성 독성연구:

마우스에서의 아급성 독성연구에서, 시스플라틴 유탁액 및 시스플라틴 수용액을 각각 복강을 통해 14일 동안 주입하였다. 다음은 관찰된 결과들이다:

시스플라틴 수용액이 주입된 마우스는 2 mg/kg에서 62.5%의 치사율과 4 mg/kg과 그 이상에서 100%의 치사율을 보였다.

시스플라틴 유탁액이 주입된 마우스는 10 mg/kg에서 단지 37.5%의 치사율을 나타냈다.

LD₅₀(복강내 주입)

시스플라틴 수용액 - 22 mg/kg

시스플라틴 오일/물 유탁액 - 50 mg/kg

마우스의 기관 중량, 체중, 음식 섭취, 혈액학적 항목 등과 같은 다양한 지표를 2 mg/kg 내지 10 mg/kg 범위에서 검사했을 때, 실시예 I의 시스플라틴 유탁액은 단지 가장 높은 투여 량인 10 mg/kg에서만 독성을 보이는 반면, 시스플라틴 수용액은 2 mg/kg 내지 10 mg/kg의 모든 투여 량에서 독성을 나타냈다. 본 독성 연구는 실시예 I의 시스플라틴 유탁액이 통상적인 시스플라틴 수용액에 비해 훨씬 더 낮은 독성을 갖고 있음을 입증한다.

본 연구는 본 발명의 방법에 의해 생성된 유탁액이 상승 작용의 조성물임을 명확하게 보여준다.

Claims (38)

1. 다음을 포함하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 (oil-in-water) 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물:

   (a) 식물성 오일, 중간쇄 또는 장쇄 지방산의 에스테르, 및 분류된 오일 또는 변형된 오일로 구성된 군으로부터 선택되는 오일 상;

   (b) 오일 상 내로 포함되는 시스플라틴;

   (c) 천연 포스파티드, 변형된 포스파티드 또는 합성 비이온성 표면 활성제와 같은 유화제;

   (d) 글리세린, 만니톨 및 덱스트로스로 구성된 군으로부터 선택되는 삽투압 조절제;

   (e) 에데테이트 및 데스페리옥사민 메실레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 킬레이트제; 그리고,

   (f) 물.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 시스플라틴의 함량은 조성물 전체에 대하여 0.005-0.5 wt%인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 시스플라틴의 함량은 조성물 전체에 대하여 0.05-0.1 wt%인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스플라틴의 함량은 조성물 전체에 대하여 약 0.05 wt%인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물.
5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스플라틴의 함량은 조성물 전체에 대하여 약 0.1 wt%인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오일 상은 조성물 전체에 대하여 약 30 wt% 이하인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오일 상은 조성물 전체에 대하여 약 10-20 wt%인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물.
8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오일 상은 식물성 오일, 분류된 식물성 오일 또는 변형된 식물성 오일 또는 지방산의 에스테르 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물.
9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식물성 오일은 콩 오일인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물.
10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 킬레이트제는 디소듐 에데테이트인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물.
11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디소듐 에데테이트의 함량은 조성물 전체에 대하여 약 0.1 wt% 이하인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물.
12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디소듐 에데테이트의 함량은 조성물 전체에 대하여 약 0.005-0.05 wt%인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물.
13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유화제는 천연 포스파티드인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물.
14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 천연 포스파티드는 난 포스파티드 또는 콩 포스파티드 또는 그의 혼합물인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물.
15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼투압 조절제는 혈액과 등장 상태의 최종물을 제조하는 데 충분한 양인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물.
16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼투압 조절제는 글리세린인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물.
17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글리세린의 양은 조성물 전체에 대하여 약 2.25 wt%인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물.
18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 요구되는 pH를 얻기 위하여 수용성 수산화 나트륨을 이용하는 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물.
19. 오일 상에 시스플라틴을 분산시키는 단계, 삼투압 조절제 및 킬레이트제로 수용성 상을 제조하는 단계, pH를 8-11로 조절하는 단계, 유화제를 수용성 상 또는 오일 상 또는 상기 두 상 모두에 첨가하여 두 상을 유화시키는 단계, 유탁액을 입자 크기 2 마이크론 이하로 균질화하는 단계, 균질화된 생성물의 온도를 약 25℃ 이하로 유지하는 단계, 여과 단계, 질소 대기 하에서 유리 용기 내에 충진시키는 단계, 충진된 용기를 봉합하는 단계, 그리고 봉합된 용기를 오토클레이브로 멸균시키는 단계를 포함하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물로서 상기 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 조성물을 제조하는 방법.
20. 제 19 항에 있어서, 상기 시스플라틴의 함량은 조성물 전체에 대하여 0.005-0.5 wt%인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물로서 상기 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 조성물을 제조하는 방법.
21. 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서, 상기 시스플라틴의 함량은 조성물 전체에대하여 0.05-0.1 wt%인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물로서 상기 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 조성물을 제조하는 방법.
22. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스플라틴의 함량은 조성물 전체에 대하여 약 0.05 wt%인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물로서 상기 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 조성물을 제조하는 방법.
23. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스플라틴의 함량은 조성물 전체에 대하여 약 0.1 wt%인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물로서 상기 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 조성물을 제조하는 방법.
24. 제 19 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오일 상은 조성물 전체에 대하여 약 30 wt% 이하인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물로서 상기 제 1 항 내지 제 18 항 중어느 한 항의 조성물을 제조하는 방법.
25. 제 19 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오일 상은 조성물 전체에 대하여 약 10-20 wt%인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물로서 상기 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 조성물을 제조하는 방법.
26. 제 19 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오일 상은 식물성 오일, 분류된 식물성 오일 또는 변형된 식물성 오일 또는 지방산의 에스테르 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물로서 상기 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 조성물을 제조하는 방법.
27. 제 19 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식물성 오일은 콩 오일인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물로서 상기 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 조성물을 제조하는 방법.
28. 제 19 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 킬레이트제는 디소듐 에데테이트인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물로서 상기 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 조성물을 제조하는 방법.
29. 제 19 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디소듐 에데테이트의 함량은 조성물 전체에 대하여 약 0.1 wt% 이하인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물로서 상기 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 조성물을 제조하는 방법.
30. 제 19 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디소듐 에데테이트의 함량은 조성물 전체에 대하여 약 0.005-0.05 wt%인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물로서 상기 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 조성물을 제조하는 방법.
31. 제 19 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유화제는 천연 포스파티드인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물로서 상기 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 조성물을 제조하는 방법.
32. 제 19 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 천연 포스파티드는 난 포스파티드 또는 콩 포스파티드 또는 그의 혼합물인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물로서 상기 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 조성물을 제조하는 방법.
33. 제 19 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼투압 조절제는 혈액과 등장 상태의 최종물을 제조하는 데 충분한 양인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물로서 상기 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 조성물을 제조하는 방법.
34. 제 19 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼투압 조절제는 글리세린인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물로서 상기 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 조성물을 제조하는 방법.
35. 제 19 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글리세린의 양은 조성물 전체에 대하여 약 2.25 wt%인 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물로서 상기 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 조성물을 제조하는 방법.
36. 제 19 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 요구되는 pH를 얻기 위하여 수용성 수산화 나트륨을 이용하는 것을 특징으로 하는 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물로서 상기 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 조성물을 제조하는 방법.
37. 본원 명세서 및 실시예에 개시된 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물.
38. 본원 명세서 및 실시예에 개시된 저독성 비경구 투여용 수중유형 유탁액의 멸균의 약제학적 시스플라틴 조성물을 제조하는 방법.