NO176745B - Fremgangsmåte for fremstilling av en emulsjon inneholdende alkylestere av fettsyrer for parenteral administrering - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av en emulsjon inneholdende alkylestere av fettsyrer for parenteral administrering Download PDFInfo
- Publication number
- NO176745B NO176745B NO893303A NO893303A NO176745B NO 176745 B NO176745 B NO 176745B NO 893303 A NO893303 A NO 893303A NO 893303 A NO893303 A NO 893303A NO 176745 B NO176745 B NO 176745B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- emulsion
- alkyl esters
- fatty acids
- esters
- emulsions
- Prior art date
Links
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims description 79
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 title claims description 27
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 title claims description 27
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 title claims description 27
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 title claims description 25
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 title claims description 17
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 8
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 17
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 5
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims description 4
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 perfluorocarbon compound Chemical class 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 14
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 10
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 235000019737 Animal fat Nutrition 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 1
- 150000001784 cerebrosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 229940068998 egg yolk phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002044 hexane fraction Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000199 molecular distillation Methods 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229950011087 perflunafene Drugs 0.000 description 1
- UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N perfluorodecalin Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]2(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]21F UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010913 used oil Substances 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0029—Parenteral nutrition; Parenteral nutrition compositions as drug carriers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Fettemulsjoner beregnet for bl.a. intravenøs nærings-tilførsel, og som har ubetydelige bivirkninger, har vært tilgjengelige siden begynnelsen av 1960-tallet. (Wretlind, A. Development of fat emulsions. JPEN 5: No. 3, 230-235, 1981). I dette utviklingsarbeidet har man undersøkt effekten av emulsjoner inneholdende en rekke forskjellige fett (olivenolje, bomullsfrøolje, soyaolje, maisolje, saflorolje, kokos-olje, etc.) og flere ulike emulgatorer (soyafosfolipider, eggeplommefosfolipider, cerebrosider, diglycerider, etc). Karakteristisk for alle disse emulsjoner er at de benyttede fett eller oljer omfatter triglycerider av fettsyrer.
Alle tidligere undersøkte og nåværende fettemulsjoner fordrer fremstilling ved homogenisering under høyt trykk. Dette skyldes blant annet at de benyttede fett har høy viskositet. En annen ulempe med de nåværende fettemulsjoner er at de fett eller oljer som benyttes er svært vanskelige å rense på en måte som befrir glyceridene fullstendig fra alle andre substanser, f.eks. steroler og uforsåpbare fraksjoner. Det har vært forsøkt flere metoder for å rense de anvendte oljene. En slik metode er beskrevet av S.S. Chang (US-A 4 101 673). Chang's metode innebærer fjerning av en del av de polare, uønskede bestanddeler ved bruk av silikagel. Andre forsøk er foretatt ved bruk av molekylardestillasjon. Det har imidlertid vist seg at den sistnevnte metoden ikke har noen praktisk verdi.
Det har således vært ønskelig å finne andre forbindelser enn triglycerider, hvor fettsyrer kan tilføres i form av emulsjoner, og som eventuelt er fri for de såkalte uforsåpbare rester som finnes i fett av animalsk og vegetabilsk opprinnelse. Videre har det vært et ønske å finne fettsyre-forbindelser som har en lavere viskositet enn de lipider som er blitt anvendt og som fremdeles benyttes ved fremstilling av fettemulsjoner. En lavere viskositet vil også innebære mulig-heten for fremstilling av fettemulsjoner på en noe enklere måte og vil også gjøre det mulig å fremstille emulsjoner hvor den kolloidale suspensjon har mindre partikkelstørrelse enn konvensjonelt fremstillede fettemulsjoner.
Gjennom foreliggende oppfinnelse er det nå blitt mulig å fremstille emulsjoner som tilfredsstiller de nevnte krav ved å benytte alkylestere, fortrinnsvis etylestere av fettsyrer av syntetisk, animalsk eller vegetabilsk opprinnelse. Disse alkylesterne kan oppnås ved forestring av triglycerider med etylalkohol eller andre alkoholer i nærvær av en katalysator, så som natriumalkoholat og visse sinkforbindelser. Som et alternativ, kan fettsyrer fremstilles ved fullstendig hydrolyse av triglycerider med natrium- eller kaliumhydroksyd, hvorpå oppløsningen som inneholder saltet av fettsyrene, ekstraheres med heksan eller et annet organisk oppløsnings-middel, for å fjerne uforsåpbare rester. De frie fettsyrer oppnås deretter ved tilsetning av saltsyre eller en annen syre. De frie fettsyrene kan deretter på egnet måte, omdannes til etylestere eller andre alkylestere ved å behandle fettsyrene med etylalkohol eller en annen alkylalkohol, som har én eller to hydroksylgrupper som kan forestres. Egnede estere kan også oppnås gjennom forestring av syntetiske, eller på annen måte oppnådde, fettsyrer som har et like eller ulike antall karbonatomer.
Foreliggende oppfinnelse angår således en fremgangsmåte for fremstilling av en emulsjon for parenteral administrering, hvor en hydrofob fase på i og for seg kjent måte emulgeres i en vandig fase ved hjelp av ett eller flere emulgeringsmidler, og ett eller flere farmasøytisk aktive midler oppløses eller dispergeres i den hydrofobe fase. Fremgangsmåten karakteri-seres ved at det som hydrofob fase anvendes en som inneholder én eller flere alkylestere av farmasøytisk akseptable fettsyrer med 2-4 karbonatomer i alkyldelen, som emulgeringsmiddel anvendes et fosfolipid fra egg eller soyabønner, og emulsjonen innstilles på en partikkelstørrelse på 0,1-0,3 /zm.
Fettsyrene er fortrinnsvis av vegetabilsk, animalsk eller syntetisk opprinnelse og inneholder fortrinnsvis fra 9 til 22 karbonatomer i karbonkjeden.
I henhold til en utførelsesform, kan karbonkjeden av fettsyrene inneholde hovedsakelig, eller utelukkende, et like eller ulike antall karbonatomer. Dette har vist seg vesentlig ved visse bruksområder av de oppnådde emulsjoner. For eksempel vil fettsyrer med et ulike antall karbonatomer under meta-bolisering gi en høy andel glukose, noe som kan være av betydning ved anvendelse av emulsjonen for næringstilførsel.
Alkylesterinnholdet i emulsjonen vil hensiktsmessig være fra 5 til 60 vektprosent, fortrinnsvis fra 5 til 30 vektprosent, beregnet på hele emulsjonen. I denne beskrivelse og i patentkravene står prosentangivelser for vekt/volumprosent om intet annet er angitt.
Den hydrofobe fase av emulsjonen kan også innbefatte glycerylestere av fettsyrer. Vektforholdet mellom alkylestere og glycerylestere vil da hensiktsmessig være fra 10:1 til 1:10.
Bruken av etylestere eller andre alkylestere av fettsyrer vil bl.a. gi følgende fordeler: 1 : o homogeniseringen forenkles som følge av den lavere viskositet; 2 : o den lavere viskositet vil også føre til lavere viskositet i den fremstillede emulsjon; 3 : o en lavere intrinsik vekt, som gjør det mulig å oppnå en lavere spesifikk vekt, med for eksempel jod-emulsjoner eller fluorhydrokarbon-emulsjoner; 4 : o etylestere fører til andre metabolske egenskaper enn de som oppnås med triglyceridestere.
Det har også nå overraskende vist seg for mange substanser, at esterne, i tillegg til de nevnte fordeler, er bedre oppløsningsmidler enn triglycerider av animalsk eller vegetabilsk opprinnelse. Oppløsningsteknikken for farmakologisk aktive substanser i triglycerider, så som soyaolje, og påfølgende omdannelse av oppløsningen til emulsjonsform ved hjelp av egnede emulgatorer, er tidligere kjent (for eksempel fra US-A 4 168 308). Det har imidlertid vist seg at oppløseligheten av disse substanser i flere oljer ofte er så lav at de ønskede konsentrasjoner i sluttemulsjonen ikke kan oppnås. Helt overraskende har det nå vist seg at oppløsnings-egenskapene av disse alkylestere, for eksempel etylestere av fettsyrer, er helt forskjellig fra oppløsningsegenskapene av triglyceridestere som forekommer i fettsyrer av animalsk og vegetabilsk opprinnelse.
Ved for eksempel å benytte fettsyre-etylestere, er det mulig å benytte olje-i-vann-emulsjoner som inneholder større mengder av farmakologisk aktive substanser i den hydrofobe fase. Partikkelstørrelsen av disse emulsjoner vil også være mindre enn partikkelstørrelsen av triglycerid-baserte emulsjoner. Siden partiklene i alkylester-emulsjonen er betydelige mindre enn partikkelstørrelsen i konvensjonelle fettemulsjoner, oppnås et vesentlig høyere spesifikt diffusjonsareal, hvilket resulterer i en hurtigere og kraftigere virkning av virke-stoffet.
Emulsjonen fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan således inneholde en eller flere farmakologisk virksomme substanser oppløst eller dispergert i den hydrofobe fase. Disse substansene eller virkestoffene kan, som det vil fremgå i det følgende, være av meget forskjellig type.
Emulsjonene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan dessuten inneholde røntgenkontrastmidler, spesielt i form av én eller flere joderte fett eller kontrastsubstanser beregnet for undersøkelser som datatomografi og NMRI (Nuclear Magnetic Resonance Imaging). Disse midlene kan da inngå i en mengde på 1-60% av emulsjonens totalvekt.
Det fremgår altså at emulsjonen fremstilt i henhold til oppfinnelsen har to vesentlige anvendelsesområder. Det første er bruken av emulsjonen som en næringskilde beregnet for parenteral næringstilførsel. Det andre området er bruk av emulsjonen som bæremiddel for transport av farmakologisk virksomme substanser, innbefattet røntgenkontrastmidler, hvor disse substansene oppløses eller dispergeres i den hydrofobe fase. De ovenfor omtalte fordeler oppnås således ved bedre oppløsningsegenskaper og oppløsningsfremmende egenskaper av de anvendte alkylestere. Det er imidlertid underforstått at de to områdene også kan kombineres, slik at en emulsjon beregnet for næringstilførsel kan innbefatte én eller flere farmakologisk
aktive substanser i den hydrofobe fasen.
Emulsjonene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er primært beregnet for intravenøs administrasjon, spesielt ved anvendelse for næringstilførsel. Emulsjonene kan imidlertid også gis parenteralt på en hvilken som helst annen måte, og administrasjonsmåten avhenger av de farmakologiske virke-stoffers effekt og funksjon og av pasientens symptomer.
Emulsjonene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, kan også inneholde forskjellige tilsetningsstoffer, dvs. i tillegg til den virksomme substans (eller substansene) og den hydro-file komponent, som omfatter vann, eventuelt med oppløste substanser, og den hydrofobe komponent som omfatter alkylestere, og særlig etylestere, av fettsyrer. Disse ytterligere tilsetningsstoffene kan for eksempel omfatte konserverings-midler, pH-reguleringsmidler og midler for å oppnå et passende osmotisk trykk. Et av de viktigste tilsetningsstoffer vil i denne forbindelse være ett eller flere egnede emulgeringsmidler som kan føre til en stabil dispersjon. Til dette formål kan en rekke emulgerings- og suspenderingsmidler av både naturlig og syntetisk opprinnelse, benyttes. Eksempler på slike midler innbefatter fosfolipider fra egg eller soya-bønner, samt polyetylen-polypropylenglykol. Mange egnede emulgeringsmidler er kjent fra litteraturen og er kommersielt tilgjengelige, og fagmannen vil ikke ha noe problem i å velge ett eller flere midler passende for det tiltenkte formål.
Emulsjonen kan også inneholde næringsstoffer oppløst eller dispergert i den vandige fase. Eksempler på slike substanser er for eksempel aminosyre, glycerol, glukose, fruktose, xylitol, sorbitol eller andre sukkere eller alkoholer, vann-oppløselige vitaminer, salter og sporelementer. Emulsjonene kan også inneholde flere av disse substansene samtidig. Videre kan den vandige fase også inneholde vann-oppløselige, farmakologisk aktive substanser.
Samtlige partikler som forekommer i en emulsjon fremstillet i henhold til oppfinnelsen, vil ha en diameter som er betydelig mindre enn 1 mikron, hvorved faren for at partiklene fester seg til kapillærene unngås. En emulsjon med en partikkelstørrelse på 0,1-0,3 mikron kan fremstilles uten større problem. Dette gjør systemet stabilt. Det har også vist seg at de nye emulsjonene kan fremstilles på en måte som forhindrer partiklene i å danne agglomerater i blodet. Emulsjonen fremstilt i henhold til oppfinnelsen vil tåle autoklavering og kan oppbevares over lang tid uten nedbrytning eller dekomponering. Det har dessuten vist seg at det aktuelle bæremiddelsystem tolereres godt og ikke gir opphav til bivirkninger om de administreres intravenøst.
Eksempler på farmakologisk aktive midler som kan administreres ved hjelp av en emulsjon fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er slike som tilhører en av følgende grupper:
Sentralt virkende midler
så som - depressiva
anestetika
aktive analgetika sentralstimulerende midler
Midler som har perifer virkning på det nevromuskulære system: så som - spasmolytika
muskelrelakserende midler
Substanser med virkning på hierte- karsystemet:
så som - substanser med vasopressoreffekt
Substanser som påvirker respirasionssystemet:
så som - antastmatika
Kontrastmidler for bruk i konvensjonell radiologisk diagnose, datatomografi og NMRI (Nuclear Magnetic Resonance Imaging). Antibiotika, cytostatika og kjemoterapeutika.
Emulsjoner fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse oppviser god forlikelighet i forsøk på dyr. Etylestere av fettsyrer fra soyaolje er undersøkt i infusjonsforsøk på rotter. Herunder var det mulig å gi 70 ml/kg intravenøst med en innføringshastighet på 0,3 ml/kg/min. uten at bivirkninger inntrådte. Det anvendte volum tilsvarer omtrent dyrets energiforbruk per minutt. Mengden av alkohol tilført dyrene som følge av hydrolyse av etylesterne tilsvarer i det nevnte forsøk bare 10% av kroppens totale energibehov. Alkohol-tilførsel har ingen nevneverdig fysiologisk eller medisinsk betydning. I andre forsøk ble rotter gjentatte ganger gitt infusjoner av den nevnte 10% etylester-emulsjon i en mengde på 150 ml/kg over en forsøksperiode på 14 dager. Ingen sekundære effekter ble observert. Dyrene oppviste en normal vektøkning. Den tilførte mengde oversteg 40% av dyrenes energibehov.
Selve emulsjonen ble fremstillet på konvensjonell måte, dvs. på en måte som for fagmannen vil være kjent, for eksempel fra den nevnte litteratur. Den hydrofobe fase, emulgerings-midlet og den vandige fase kan således blandes til en "grovemulsjon", som så homogeniseres i egnet apparatur til en passende partikkelstørrelse for den hydrofobe fasen. Substanser beregnet for oppløsning eller dispersjon i den hydrofobe fase, og/eller den vandige fase, oppløses vanligvis først i de respektive faser før de blandes. Etter homogeniseringen fylles emulsjonene på egnede beholdere og steriliseres.
Det er selvsagt viktig at emulsjonsingrediensene har en farmakologisk akseptabel kvalitet og at denne kvalitet opprettholdes gjennom hele fremstillingsprosessen. Slike komponenter må således være fri for forurensninger som kan forårsake skadelige bivirkninger, så som pyrogener, og må også beskyttes fra skadelig påvirkning, for eksempel oksydasjon, før, under og etter fremstillingsprosessen, noe som alt er velkjent for fagmannen.
Oppfinnelsen illustreres videre gjennom de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
100 g soyaolje ble blandet med 1 liter absolutt alkohol. Det ble fastslått at oljen ikke gikk i oppløsning, men ble liggende i et lag under alkoholen. Deretter ble det tilsatt natriumalkoholat i en mengde tilsvarende 0,25 g metallisk natrium. Etter 2 0-3 0 minutter ble det oppnådd en klar opp-
løsning etter at trans-forestringen av soyaoljen var skjedd. Tre volumer vann ble tilsatt og det resulterende oljelag deretter isolert og vasket med et lite volum vann. Den resulterende olje besto av etylesterne av fettsyrene i soyaoljen.
Viskositeten av etylesterne er betydelig lavere enn viskositeten av den opprinnelige soyaoljen. Den spesifikke vekt er også lavere enn den spesifikke vekt av tilsvarende triglycerider. 50 g av etylesterne ble blandet med 6 g fosfolipider, 12,5 g glycerol og vann til et volum på 500 ml. Etter tilsetning av IM NaOH for å oppnå en pH på mellom 7 og 10,5, ble blandingen homogenisert på vanlig måte, for eksempel i en Moulin-Gaulin homogenisator. Den resulterende emulsjon ble varmesterilisert ved 12 0°C i 20 minutter. Etter vanlige kontrollanalyser var emulsjonen klar for intravenøs administrasjon. Den målte partikkelstørrelse var 0,15-0,30 firci.
Emulsjonen ble gitt til rotter i en mengde på
150 ml/kg/dag i 14 dager. Rottene viste en god vektøkning. Ingen tegn på bivirkninger kunne iakttas. Den tilførte mengde tilsvarer ca. 40 til 50% av rottens energibehov.
Eksempel 2
100 g olje (soyaolje, saflorolje, olivenolje eller annen vegetabilsk eller animalsk olje) ble blandet med 2 liter 0,2M NaOH og 0,5 liter heksan under langsom omrøring av blandingen. Etter at alt fett var forsåpet ble heksanfraksjonen separert. Den vandige oppløsning ble nøytralisert med 1 liter 0,5M HC1. Det resulterende lag av fettsyrer ble separert og vasket med vann. Etter at alt vann var fjernet med vannfri natriumsulfat, ble fettsyrene forestret med etylalkohol eller en annen alkylalkohol på tilsvarende måte som beskrevet, for eksempel av C.H. Rogers (A method for manufacturing oenanthylate, J. Amer. Pharmaceut. Assoc. Sei. Ed. Vol 12:503-506, No. 6, 1923).
De oppnådde estere ble benyttet for fremstilling av en fettemulsjon. De anvendte ingredienser var:
Natriumhydroksydoppløsning IM i tilstrekkelig mengde til å oppnå en pH på 7-10,5.
Ingrediensene ble blandet i en Turmix-, Turrax- eller et lignende blandeapparat. Den resulterende "grovemulsjon" ble homogenisert i en homogenisator av typen Moulin-Gaulin, Micro-fluidizer eller lignende. Den oppnådde emulsjon ble sterilisert i en autoklav ved 120°C i 20 minutter.
Eksempel 3
Etylestere av fettsyrer oppnådd fra animalsk eller vegetabilsk fett ble blandet med fosfolipider fra egg eller soyaolje og glycerol i følgende forhold:
Disse ingrediensene ble grundig blandet i et Turmix-eller Turrax-apparat eller lignende blandeapparat. Sterilt og pyrogenfritt vann ble deretter tilsatt til et totalt volum på 1000 ml. Den således oppnådde emulsjon vil være steril, under forutsetning av at emulsjonen fremstilles fra sterile og pyrogenfrie ingredienser under aseptiske betingelser. Der dette ikke er tilfelle, kan emulsjonen varmesteriliseres. Denne fremgangsmåte fører til en emulsjon med ønsket partikkelstørrelse.
Eksempel 4
Diazepam ble oppløst i etylestere av fettsyrer oppnådd fra animalsk eller vegetabilsk fett, og en emulsjon ble fremstillet fra oppløsningen. Ingrediensene ble benyttet i følgende forhold:
Emulsjonen ble helt over i flasker med ønsket volum og deretter varmesterilisert ved 120°C.
Diazepam/etylester-emulsjonen i dette eksempel ble sammenlignet med en diazepam/soya-emulsjon med hensyn til kremdannelse (creaming) in vitro med plasma og serum oppnådd fra alvorlig syke pasienter under intensivbehandling. Krem-dannelsen ble bestemt etter en fremgangsmåte angitt i svensk patentsøknad 8505047-4 av 25. oktober, 1985. De oppnådde resultater er vist i Tabell 1 og 2 nedenfor. Av resultatene fremgår det at den kremdannende aktivitet avtok dramatisk (dvs. tiden for kremdannelse hadde øket) ved anvendelse av etylester i stedet for soyaolje som den hydrofobe fase i diazepam-holdige emulsjoner.
Tabell 1
Undersøkelser av kremdannelse i diazepam/ etylester- emulsion og diazepam/ sovaolje- emulsi on.
Forsøkene ble utført med serum fra pasienter under intensivbehandling.
Eksempel 5
En emulsjon ble fremstillet av følgende ingredienser:
Homogeniseringen ble utført på samme måte som beskrevet i Eksempel 2. Emulsjonen ble helt over i flasker og varmesterilisert ved 120°C i 20 minutter.
Eksempel 6
Blandingen ble homogenisert på samme måte som i Eksempel 2 og emulsjonen helt over i flasker og deretter varmesterilisert ved 120°C i 20 minutter.
Partikkelstørrelsen av emulsjonen ble bestemt på konvensjonell måte og funnet å ligge mellom 0,15-0,20 mikron.
Eksempel 7
Amfotericin B er et fungicidvirkende antibiotikum. Substansen er oppløselig i dimetylacetamid og dimetyl-sulfoksyd, men meget vanskelig å oppløse i vann og alminnelige organiske oppløsningsmidler. En suspensjon til infusjon kan fremstilles med natriumdeoksycholat. Denne suspensjonen er imidlertid meget ustabil og må derfor benyttes innen 8 timer etter fremstilling. Det har nå vist seg at ved anvendelse av etylester av vegetabilsk olje som oppløsnings-fremmende middel, kan en stabil emulsjon med følgende sammen-setning fremstilles.
Emulsjonen ble fremstillet og sterilisert på samme måte som beskrevet i Eksempel 2.
Eksempel 8
Perfluordekalin (Flutec PP5 fra
Emulsjonen ble fremstillet og sterilisert på samme måte som beskrevet i Eksempel 2..
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en emulsjon for parenteral administering, hvor en hydrofob fase på i og for seg kjent måte emulgeres i en vandig fase ved hjelp av ett eller flere emulgeringsmidler, og ett eller flere farmasøytisk aktive midler oppløses eller dispergeres i den hydrofobe fase, karakterisert ved at det som hydrofob fase anvendes en som inneholder én eller flere alkylestere av farmasøytisk akseptable fettsyrer med 2-4 karbonatomer i alkyIdelen, som emulgeringsmiddel anvendes et fosfolipid fra egg eller soyabønner, og emulsjonen innstilles på en partikkelstørrelse på 0,1-0,3 /zm.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det som alkylestere anvendes etylestere.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at alkylesterne innarbeides i emulsjonen i en mengde på 5-60 vektprosent.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at i vannfasen innarbeides aminosyrer og/eller glycerol, fruktose, xylitol og/eller sorbitol.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at i alkylesterne oppløses eller dispergeres minst ett jodert fett, en jodert fettsyre-alkylester eller en perfluorkarbonforbindelse i en mengde på 1-60 vektprosent.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-5, karakterisert ved at karbonkjedene i de innarbeidede alkylesterenes fettsyredeler inneholder 9-22 karbonatomer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8705064A SE467861B (sv) | 1987-12-18 | 1987-12-18 | Emulsion foer parenteral administrering |
| PCT/SE1988/000680 WO1989005638A1 (en) | 1987-12-18 | 1988-12-14 | Emulsion for parenteral administration |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO893303L NO893303L (no) | 1989-08-17 |
| NO893303D0 NO893303D0 (no) | 1989-08-17 |
| NO176745B true NO176745B (no) | 1995-02-13 |
| NO176745C NO176745C (no) | 1995-05-24 |
Family
ID=20370646
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO893303A NO176745C (no) | 1987-12-18 | 1989-08-17 | Fremgangsmåte for fremstilling av en emulsjon inneholdende alkylestere av fettsyrer for parenteral administrering |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0353267B1 (no) |
| JP (1) | JP2930242B2 (no) |
| AU (1) | AU2821489A (no) |
| CA (1) | CA1334281C (no) |
| DE (1) | DE3884945T2 (no) |
| DK (1) | DK173596B1 (no) |
| ES (1) | ES2059827T3 (no) |
| FI (1) | FI99080C (no) |
| NO (1) | NO176745C (no) |
| SE (1) | SE467861B (no) |
| WO (1) | WO1989005638A1 (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0539432B1 (en) * | 1990-07-19 | 1998-11-25 | Unicliffe Limited | Diagnostic compositions for assessment of pancreatic insufficiency |
| US5851510A (en) * | 1994-05-16 | 1998-12-22 | The Board Of Regents Of The University Of Michigan | Hepatocyte-selective oil-in-water emulsion |
| US8324366B2 (en) | 2008-04-29 | 2012-12-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for delivering RNAI using lipoproteins |
| US8975389B2 (en) | 2009-03-02 | 2015-03-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid chemical modifications |
| US9102938B2 (en) | 2010-04-01 | 2015-08-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 2′ and 5′ modified monomers and oligonucleotides |
| US10913767B2 (en) | 2010-04-22 | 2021-02-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs |
| US20130260460A1 (en) | 2010-04-22 | 2013-10-03 | Isis Pharmaceuticals Inc | Conformationally restricted dinucleotide monomers and oligonucleotides |
| WO2011133871A2 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 5'-end derivatives |
| WO2012096697A1 (en) * | 2011-01-14 | 2012-07-19 | Simpkins Cuthbert O | Methods and compositions for treating conditions related to lack of blood supply, shock and neuronal injuries |
| CA2852917C (en) | 2011-10-18 | 2020-07-07 | Dicerna Pharmaceuticals, Inc. | Amine cationic lipids and uses thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3158541A (en) * | 1959-12-18 | 1964-11-24 | Escambia Chem Corp | Product for reduction of blood cholesterol concentration |
| BE637252A (no) * | 1961-09-25 | |||
| JPS59172416A (ja) * | 1983-03-18 | 1984-09-29 | Terumo Corp | 脂肪輸液 |
| FR2553661B1 (fr) * | 1983-10-19 | 1985-12-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelles microemulsions pharmaceutiquement acceptables |
| EP0145873B1 (en) * | 1983-12-16 | 1989-01-04 | TERUMO KABUSHIKI KAISHA trading as TERUMO CORPORATION | Transfusion emulsion |
-
1987
- 1987-12-18 SE SE8705064A patent/SE467861B/sv not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-13 CA CA000585715A patent/CA1334281C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-14 DE DE89900673T patent/DE3884945T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-14 ES ES89900673T patent/ES2059827T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-14 EP EP89900673A patent/EP0353267B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-14 EP EP88850423A patent/EP0321429A1/en active Pending
- 1988-12-14 AU AU28214/89A patent/AU2821489A/en active Granted
- 1988-12-14 JP JP1500461A patent/JP2930242B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-14 WO PCT/SE1988/000680 patent/WO1989005638A1/en active IP Right Grant
-
1989
- 1989-08-16 FI FI893867A patent/FI99080C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-08-17 DK DK198904052A patent/DK173596B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-08-17 NO NO893303A patent/NO176745C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8705064L (sv) | 1989-06-19 |
| NO176745C (no) | 1995-05-24 |
| NO893303L (no) | 1989-08-17 |
| DK173596B1 (da) | 2001-04-23 |
| EP0353267B1 (en) | 1993-10-13 |
| JPH02502540A (ja) | 1990-08-16 |
| ES2059827T3 (es) | 1994-11-16 |
| DE3884945T2 (de) | 1994-02-10 |
| WO1989005638A1 (en) | 1989-06-29 |
| EP0353267A1 (en) | 1990-02-07 |
| NO893303D0 (no) | 1989-08-17 |
| JP2930242B2 (ja) | 1999-08-03 |
| FI99080B (fi) | 1997-06-30 |
| CA1334281C (en) | 1995-02-07 |
| FI893867A0 (fi) | 1989-08-16 |
| DK405289A (da) | 1989-08-17 |
| DK405289D0 (da) | 1989-08-17 |
| EP0321429A1 (en) | 1989-06-21 |
| SE8705064D0 (sv) | 1987-12-18 |
| AU2821489A (en) | 1989-07-19 |
| DE3884945D1 (de) | 1993-11-18 |
| FI99080C (fi) | 1997-10-10 |
| SE467861B (sv) | 1992-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5244925A (en) | Emulsion for parenteral administration | |
| EP1633325B1 (de) | Emulsion zur postnatalen hormonsubstitution | |
| US5527537A (en) | Pharmaceutical preparation containing cyclosporine(s) for intravenous administration and a process for its production | |
| DE69625616T3 (de) | Lipidemulsionen mit optimierter hydrolyse sowie deren verwendung | |
| US5637317A (en) | Pharmaceutical preparation containing cyclosporin(s) for oral administration and process for producing same | |
| NO176745B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en emulsjon inneholdende alkylestere av fettsyrer for parenteral administrering | |
| AU574438B2 (en) | Method for directed visceral metabolism of medium chain triglycerides | |
| NO176747B (no) | Jod-holdig emulsjon og anvendelse derav for fremstilling av et röntgenkontrastmiddel | |
| CN105939705A (zh) | 用于肠胃外给药的包含epa甘油三酯和dha甘油三酯的组合物 | |
| EP0651995B1 (de) | Cyclosporin(e) enthaltende o/w Emulsion zur oralen Verabreichung | |
| KR100211773B1 (ko) | 킷트 형태의 약제학적 조성물 | |
| US5622714A (en) | Pharmaceutical preparation containing cyclosporine(s) for intravenous administration and process for its production | |
| NO312432B1 (no) | Farmasöytisk emulsjon som er egnet for parenteral administrering av bioaktive steroider | |
| IE921027A1 (en) | Heat-sterilizable oil-in-water emulsion of an x-ray contrast¹medium for parenteral administration | |
| DE4315921A1 (de) | Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AU624107B2 (en) | Emulsion for parenteral administration | |
| JP3773210B2 (ja) | トレハロース含有脂肪乳剤 | |
| JP3472337B2 (ja) | 脂肪乳剤の製造法 | |
| JPS61289026A (ja) | 静脈注射用脂肪乳剤 | |
| CN111407725A (zh) | 一种拉莫三嗪乳剂及其制备方法 | |
| JPS6379825A (ja) | 静脈注射用脂肪乳剤 |