NO312432B1 - Farmasöytisk emulsjon som er egnet for parenteral administrering av bioaktive steroider - Google Patents
Farmasöytisk emulsjon som er egnet for parenteral administrering av bioaktive steroider Download PDFInfo
- Publication number
- NO312432B1 NO312432B1 NO19950794A NO950794A NO312432B1 NO 312432 B1 NO312432 B1 NO 312432B1 NO 19950794 A NO19950794 A NO 19950794A NO 950794 A NO950794 A NO 950794A NO 312432 B1 NO312432 B1 NO 312432B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pregnan
- oil
- castor oil
- steroids
- emulsion
- Prior art date
Links
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 title description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 54
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims abstract description 33
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims abstract description 33
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- AURFZBICLPNKBZ-YZRLXODZSA-N 3alpha-hydroxy-5beta-pregnan-20-one Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-YZRLXODZSA-N 0.000 claims description 16
- AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N Pregnanolone Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229950007402 eltanolone Drugs 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 8
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 7
- CYKYBWRSLLXBOW-GDYGHMJCSA-N 5-alpha-THDOC Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 CYKYBWRSLLXBOW-GDYGHMJCSA-N 0.000 claims description 6
- QGXBDMJGAMFCBF-HLUDHZFRSA-N 5α-Androsterone Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-HLUDHZFRSA-N 0.000 claims description 6
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 claims description 4
- DUHUCHOQIDJXAT-OLVMNOGESA-N 3-hydroxy-(3-α,5-α)-Pregnane-11,20-dione Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1=O DUHUCHOQIDJXAT-OLVMNOGESA-N 0.000 claims description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- AURFZBICLPNKBZ-GRWISUQFSA-N 3beta-hydroxy-5beta-pregnan-20-one Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-GRWISUQFSA-N 0.000 claims description 2
- YCLWEYIBFOLMEM-AGIMVQGUSA-N 4,5-dihydrocortisone Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 YCLWEYIBFOLMEM-AGIMVQGUSA-N 0.000 claims description 2
- QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N Etiocholanolone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960003305 alfaxalone Drugs 0.000 claims description 2
- 229940061641 androsterone Drugs 0.000 claims description 2
- AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFISA-N brexanolone Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFISA-N 0.000 claims description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008345 purified egg yolk phospholipid Substances 0.000 claims description 2
- DIJBBUIOWGGQOP-QGVNFLHTSA-N pregnenolone sulfate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 DIJBBUIOWGGQOP-QGVNFLHTSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 7
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 7
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 7
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 3
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 3
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 3
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 2
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 2
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 101100102516 Clonostachys rogersoniana vern gene Proteins 0.000 description 1
- 235000015655 Crocus sativus Nutrition 0.000 description 1
- 244000124209 Crocus sativus Species 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 240000000528 Ricinus communis Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000021324 borage oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 229940068998 egg yolk phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002869 intravenous anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 230000028527 righting reflex Effects 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000004248 saffron Substances 0.000 description 1
- 235000013974 saffron Nutrition 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 230000036578 sleeping time Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår en olje-i-vann-emulsjon som er spesielt egnet for parenteral administrering av bioaktive steroider som ellers vanskelig lar seg oppløse. Emulsjonene vil omfatte en lipidfase inneholdende lakserolje, eller de kan omfatte komplementære lipider, slik som minst én vegetabilsk olje og/eller triglyserider med middels kjedelengde.
Mange terapeutisk anvendelige steroider vil være tungt løselige i konvensjonelle farmasøytiske vehikler eller løsningsmidler og det er forsøkt å øke deres løselighet ved f.eks. å tilføre løselighetsmodifiserende grupper, eller ved å forbedre vehiklenes administreringsegenskaper.
I britiske patentskrifter GB 1 317 184 og GB 1 379 730 beskrives anestetiske preparater for utlevering av 3a-hydroksy-5a-pregnan-l 1,20-dion. Disse preparater som ble utformet som parenterale preparater av steroider sammen med en ikke-ionisk, overflateaktiv polyoksyetylert lakserolje ("Cremophor-EL") hadde imidlertid alvorlige bivirkninger.
I europeisk patentskrift EP 0 233 849 beskrives parenteralt administrerbare lipidemulsjoner av 3a-hydroksy-5p-pregnan-20-on (pregnanolon), hvor det aktive steroid oppløses i en lipidfase valgt blant kokosnøttolje, agurkurtolje, safranolje, bomullsfrøolje, soyaolje og syntetiske glyserider med en blanding av langkjedete og middelskjedete fettsyrer i molekylet.
Lakserolje er tidligere foreslått som et vehikkel for parenteral administrering av steroidhormoner sammen med organiske ko-løsningsmidler, slik som benzylalkohol og benzylbenzoat, som beskrevet av C. Riffkin et al., i J. of Pharm. Sei., vol. 53(8), 1964, s. 891-5, eller ifølge amerikansk patentskrift US 4 048 310, som et vehikkel i topiske preparater. De foreslåtte ko-løsningsmidler ifølge Riffkin et al., ville imidlertid i dag neppe blitt akseptert som bestanddeler i et farmasøytisk preparat for parenteral anvendelse.
I europeisk patentsøknad EP 0 418 004 beskrives fettemulsjoner som bærere for forbindelser med prostaglandin El-aktiviteter og med en lipidfase inneholdende en olje valgt blant soyaolje, sesamolje, lakserolje, bomullsfrøolje og olivenolje. Disse emulsjoner vil imidlertid, foruten et fosfolipid-emulgeringsmiddel, også inneholde et emulgerende adjuvans, fortrinnsvis i form av frie fettsyrer og en stabilisator. Nivået av frie fettsyrer forsøkes vanligvis å holdes så lavt som mulig i parenterale emulsjoner for å unngå de ugunstige virkninger som er beskrevet i f.eks. The Lancet, 18. april 1970, s. 813-815 (V.A. Kurien et al.), og i EP 0 241 553.
Til tross for beskrivelsene av dens anvendelighet som et løsningsmiddel for tungt oppløselige farmasøytika, er lakserolje i praksis ikke blitt anvendt i parenterale emulsjoner på grunn av at dens høye viskositet ofte fører til praktiske problemer, og på grunn av dens tilknytning til bivirkningene som tilskrives lakseroljederivatene inneholdt i "Cremophor-EL", og muligvis også dens tilknytning til det ekstremt kraftige toksin, ricin, som naturlig forekommer i lakseroljeplanten.
Det er behov for et emulsjons vehikkel tilpasset til bioaktive steroider, hvor både løseligheten av steroidforbindelser, som er begrenset i konvensjonelle vegetabilske oljer, og stabiliteten under autoklavering og lagring er forbedret. Det ville være spesielt ønskelig å tilveiebringe en slik farmasøytisk emulsjon inneholdende kun emulgatorer, løsnings-midler og andre ytterligere midler som er godt beskrevet som klinisk akseptable og i egnede mengder. Det ville derfor være fordelaktig å unngå vanlig anvendte syntetiske løsningsmidler for å forbedre emulsjonsegenskapene, fordi disse ofte har uønskede bivirkninger. "Pluronic-F-68" er vist å gi betydelige kardiovaskulære virkninger hos hunder, og å forårsake lunge- og nyreendringer hos rotter. "Tween-80" produserer mange forskjellige CNS-virkninger hos rotter og mus, forårsaker histaminfrigivelse og hypotensjon hos hunder og nedsetter myokardial kontraktilitet i hjertepreparater fra marsvin. Det ovennevnte "Cremophor-EL" er dessuten et kraftig histaminfrigivende middel hos hunder og mistenkes for å indusere anafylaktoide reaksjoner hos mennesker når det anvendes som et løsningsmiddel for anestetiske legemidler.
Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en olje-i-vann-emulsjon som er egnet for parenteral administrering av bioaktive steroider som har begrenset løselighet i konvensjonelle løsningsmidler. Emulsjonen er kjennetegnet ved at den omfatter pr. ml av det endelige preparat:
a) steroid i en mengde fra 0,1 til 15 mg,
b) lipider i en mengde fra 50 til 200 mg, omfattende lakserolje og eventuelt minst
ett ytterligere lipid valgt blant vegetabilske oljer og/eller syntetiske eller rensede
triglyserider med middels kjedelengde,
c) en emulgator i en mengde fra 5 til 50 mg, valgt blant
rensede eggeplommefosfolipider,
d) vann for injeksjon,
e) et isotonitetsjusteringsmiddel tilsatt til isotonitet av det endelige preparat, og
f) .natriumhydroksidoppløsning tilsatt inntil en egnet pH,
idet det er utelukket tilsetningsstoffer valgt blant polyetylenglykol, "Pluronic F-68",
benzylalkohol og benzylbenzoat.
Det er et mål med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et preparat i form av en olje-i-vann-emulsjon som kan inneholde høyere mengder oppløste steroider i lipidfasen med en forbedret fysisk og kjemisk stabilitet og derved redusere den totale lipidbelastning og mengden av løsningsmidler og stabiliseringsmidler administrert til pasienten.
Det er også et mål med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en emulsjon inneholdende lakserolje, eventuelt med et ytterligere lipid, som har en utmerket stabilitet og beholder egnede karakteristika for parenteral administrering av steroider etter lang-tidslagring, mens den kun omfatter velkjente, biologisk akseptable, konvensjonelle bestanddeler.
Med emulsjonen ifølge den foreliggende oppfinnelse løses de tidligere problemer med emulgering og stabilitet erfart med lakserolje og således tilveiebringes et forbedret lipidemulsjonsvehikkel for bioaktive steroider som omfatter klinisk velkjente og sikre bestanddeler.
Den foreliggende oppfinnelse angår en olje-i-vann-emulsjon som er egnet for administrering av bioaktive steroider som har begrenset løselighet i konvensjonelle løsningsmidler, omfattende en lipidfase som omfatter lakserolje, og med fosfolipider fra eggeplomme som emulgator. Lipidfasen kan også videre omfatte minst ett ytterligere lipid valgt blant vegetabilske oljer og syntetiske eller rensede triglyserider med middels kjedelengder.
Lipidene i emulsjonen ifølge den foreliggende oppfinnelse vil inneholde lakserolje av farmasøytisk akseptabel renhet, som kan kombineres med minst ett ytterligere lipid valgt blant vegetabilske oljer som soyaolje, safranolje, sesamolje, bomullsfrøolje og olivenolje, og syntetiske eller rensede triglyserider med middels kjedelengder og med fettsyrerester som har mellom 6 og 12 karbonatomer i molekylet, slik som MCT-frak-sjoner avledet fra kokosnøttolje. Blandinger av de nevnte lipider er også egnet som et additiv til lakseroljen. Emulgatoren er valgt blant klinisk akseptable eggeplomme-fosfolipider fremstilt ifølge veletablerte metoder.
Den relative mengde lakserolje i forhold til andre lipider er fortrinnsvis innen området 90:10 % (vekt/vekt) til 10:90 % (vekt/vekt).
Egnede lipidpreparater vil kun inneholde lakserolje eller være blandinger av 70 % (vekt/vekt) lakserolje og 30 % (vekt/vekt) soyaolje. De supplerende lipider vil være tilsatt i en slik mengde at lakseroljens oppløsningskapasitet er opprettholdt i vesentlig grad. Den relative mengde lipider er variabel på grunn av polariteten (kjedelengden) av de tilsatte, lipidbestanddeler. Bestemmelse av de relative mengder for hver lipidblanding av lakserolje og supplerende lipider for å erholde en stabil emulsjon med de ønskede oppløsningsegenskaper, vil ligge innenfor den eksperimentelle ferdighet hos personer som er fortrolige med denne type teknologi. Den høye løselighet av steroidene i lakserolje kan forklares med de tilstedeværende hydroksylerte fettsyrer (ricinusoljesyre) som bidrar til en høyere polaritet og en økt oppløsningskapasitet.
De bioaktive steroider som skal administreres med emulsjoner eller preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse har en begrenset løselighet i konvensjonelle hydrofile og hydrofobe oppløsningsmidler, og vil fortrinnsvis utvise aktivitet på sentralnerve-systemet (CNS). Spesielt foretrukket er CNS-aktive steroider med en anestetisk aktivitet. De mest foretrukne steroider er valgt fra 5P-pregnan-3a-ol-20-on (eltanolon eller pregnanolon), 5P-pregnan-3P-ol-20-on (epipregnanolon), 5a-pregnan-3oc-ol-20-on (allo-pregnan-3a-ol-20-on), 5a-pregnan-3P-ol-20-on (allopregnanolon), 5a-pregnan-3ot-ol-11,20-dion (alfaxalon), 5P-pregnan-3a, 21-diol-20-on (tetrahydrodeoksykortikosteron eller THDOC), 5a-pregnan-3a, 21-diol-20-on (allotetrahydro-deoksykortikosteron eller alloTHDOC), 5a-androstan-3a-ol-17-on (androsteron; cis-androsteron), 5-pregnen-3(3-ol-20-on-sulfat (pregnenojonsulfat), 11P-11,17,21 -trihydroksypregna-1,4-dien-3,20-dion (prednisolon) og lip, 17a, 21-trihydroksypregna-4-en-3,20-dion (dihydrokortison). Steroidene vil være inneholdt i en mengde fra 0,1 til 15 mg/ml i emulsjonene ifølge den foreliggende oppfinnelse.
En egnet emulsjon ifølge den foreliggende oppfinnelse vil omfatte:
a) et bioaktivt steroid i en mengde på 5 mg/ml,
b) lipider inneholdende lakserolje og ytterligere lipider i en mengde på 10 % (vekt/vekt)
av den totale lipidemulsjon,
c) et emulgeringsmiddel i en mengde fra 1 til 5 g fosfolipid fra eggeplomme pr. 100 ml av det ferdige preparat,
d) vann for injeksjon,
e) justeringsmiddel for isotonitet,
f) natriumhydroksid for pH-justering.
Lipidfasen i emulsjonen vil fortrinnsvis inneholde lakserolje i en mengde av 10-90 % (vekt/vekt).
Et egnet justeringsmiddel for isotonitet er glyserol. Hvis ønskelig kan emulsjonen også inneholde konvensjonelle, klinisk akseptable antioksidasjonsmidler og konserver-ingsmidler.
Ved fremstilling av de nye olj e-i-vann-emulsj oner er det passende i et første trinn å oppløse den bioaktive steroidforbindelse i lipidene. Den resulterende løsning emulgeres deretter ved hjelp av konvensjonelt anvendte høytrykkshomogenisatorer i et vandig medium omfattende vann for injeksjon, emulgeringsmiddel og justeringsmiddel for isotonitet, som beskrevet ovenfor, og hvis ønskelig enhver av de angitte ytterligere bestanddeler. I den dannede emulsjon vil oljedråpenes partikkelstørrelse være mindre enn 5 jxm, med en stor del mindre enn 1 um og fortrinnsvis fra 0,2 til 0,3 jim.
De nye olje-i-vann-emulsjoner vil vesentlig omfatte en oppløsning av et bioaktivt steroid i en lipidfase, hvor lipidfasen emulgeres i en hydrofil fase. Disse emulsjoner vil være spesielt anvendelige for parenteral administrering av et anestetisk aktivt steroid til en pasient.
Emulsjonene ifølge den foreliggende oppfinnelse har utmerket kjemisk og fysisk stabilitet med en minimalisert oksidasjon på grunn av lakseroljens egenskaper og med en redusert tendens til dråpekoalesens med etterfølgende kremdannende virkninger, så vel som en lav grad av dannelse av frie fettsyrer. Emulsjonene vil også tåle autoklavering. På grunn av det høyere løselighetsnivå for steroidene vil problemet med utfellinger på forskjellige overflater reduseres, hvilket tillater fabrikantene større frihet ved valg av egnede pakninger. Emulsjonene ifølge den foreliggende oppfinnelse vil også være mer forenlige med konvensjonelle plast- og gummiartikler til medisinsk bruk.
Emulsjonens høye oppløsningskapasitet og den forbedrede stabilitet vil også gjøre det mulig å utelukke flere tradisjonelt anvendte, men i visse aspekter kontrovers-ielle, additiver som "Cremophor-EL", polyetylenglykol, propylenglykol, benzylalkohol, benzylbenzoat og etanol.
En annen fordel er reduksjonen av lipider i de nye emulsjoner, hvilket vil føre til lav lipidbelastning for pasienten under administrering.
Ytterligere fordeler fremgår fra de følgende eksempler og vil inkludere slike viktige egenskaper hos et anestetisk aktivt steroid (eltanolon) administrert med emulsjonen ifølge den foreliggende oppfinnelse, som færre kardiovaskulære virkninger.
Eksemplene er ment å illustrere noen praktisk realiserbare emulsjoner ifølge den foreliggende oppfinnelse og deres biologiske funksjon etter administrering in vivo.
Eksempel 1 viser fremstilling av et antall emulsjoner ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 2 viser sammensetningen av emulsjoner ifølge den foreliggende oppfinnelse, som testes biologisk i eksempler 3 til 5.
Eksempel 3 viser den anestetiske effekt av eltanolon administrert i emulsjonene ifølge den foreliggende oppfinnelse, sammenlignet med en emulsjon ifølge kjent teknikk.
Eksempel 4 viser sammenligninger mellom kardiovaskulære effekter. Eksempel 5 viser en undersøkelse av den akutte toksisitet.
Eksempel 1
For å bestemme kvaliteten av de lakseroljeinneholdende emulsjoner med forskjellige steroider ble de følgende preparater fremstilt:
Steroidene ble ut veid i et 50 ml begerglass. Lakseroljen (CO) eller en blanding av lakserolje og soyaolje (CO + SBO) i et forholdt på 70:30 ble tilsatt i begerglasset og oppvarmet for å oppløse steroidene. Fosfolipidene ble tilsatt til oljefasen og blandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter. Denne blanding ble tilsatt til en oppvarmet vandig fase inneholdende vann og glyserol og omrørt i 5 minutter. Blandingen ble deretter homogenisert til en emulsjon i en høytrykkslaboratoriehomogenisator ved det høyeste teknisk mulige trykk. De resulterende emulsjoner ble dispergert og forseglet i 20 ml glassampuller som derettex ble varmesterilisert. Emulsjonene ble analysert med hensyn til utseende, omrøringsstabilitet, pH og volumfordeling. Variasjonsbredden ble analysert med en Mal vern Mastersizer. Forekomst av dråper større enn 1 um, det gjennomsnittlige areal på et relevant bilde og tilstedeværelse av bunnfall ble undersøkt med mikroskop. Lagringsstabiliteten ved 5 og 40 °C ble også undersøkt.
Resultatene viser at emulsjonene med lakseroljeinneholdende oljefase er et egnet vehikkel for et bredt område av rungtløselige steroider. Emulsjonene har generelt god stabilitet under forlenget lagring og egnede karakteristika for parenteral administrering.
Eksempel 2
For de biologiske undersøkelser ble olj e-i-vann-emulsj oner fremstilt av følgende bestanddeler:
pH ble justert til 8,5 med NaOH, og vann for injeksjon ble tilsatt til 1 ml i alle formuleringer.
Formuleringer 1 og 2 er emulsjoner ifølge den foreliggende oppfinnelse, mens formulering 3 er en kjent emulsjon ifølge europeisk patent EP 233 849. De middelskjedete triglyserider i formulering 2 er avledet fra kokosnøttolje og vil inneholde en fraksjon triglyserider med fettsyrerester som har 6 til 12 karbonatomer.
Eltanolon ble først blandet med lakserolje eller en blanding av lakserolje og soyaolje og/eller MCT. Dette førte til vesentlig oppløsning av eltanolon. En emulsjon ble deretter fremstilt av den dannede olje-eltanolon-blanding og de angitte ytterligere bestanddeler. De resulterende emulsjoner var stabile og hadde gjennomsnittlige partikkelstørrelser fra 0,2 til 0,3 um og kunne steriliseres uten destabilisering ved autoklavering.
Man bør merke seg at i formuleringene 1 og 2, ifølge den foreliggende oppfinnelse, er det sammenlignet med formulering 3 tilstrekkelig med halve mengden lipider for å erholde en vesentlig oppløsning av eltanolon. Løseligheten av eltanolon er f.eks. ca. fem ganger høyere i formulering 1 enn formulering 3.
Den samme emulsjon som i formulering 1 ble deretter fremstilt med 4 mg/ml 5(3-pregnan-3(3-ol-20-on (epipregnanolon) i stedet for eltanolon, med lignende resultater for oppløseligheten av steroidet og emulsjonsstabiliteten.
Eksempel 3
Bestemmelse av den anestetiske effekt
Formuleringer 1 og 3 ifølge eksempel 2 ble sammenlignet med hensyn til anestetisk effekt. Ved dette eksperiment ble det anvendt 30 Sprague-Dawley hannrotter med kroppsvekt mellom 343 og 391 g. Rottene ble utstyrt med EEG-elektroder bestående av firefoldig viklede tråder av rustfritt stål (0,2 mm) som ble festet subkutant foran hvert øre.
Emulsjoner ble administrert som en intravenøs infusjon via en hal evene med en doseinfusjonshastighet på 2 mg/kg/minutt. EEG ble registrert kontinuerlig og så snart en EEG-utbruddsundertrykkelse på minst ett sekund (et "stille sekund") ble observert, ble infusjonen stanset. Dyret ble deretter lagt på siden i sitt bur og observert inntil det gjenvant sin opprettelsesrefleks.
De målte parametere var:
- Den nødvendige dose eltanolon for å indusere det stille sekund.
- Sovetiden, dvs. tiden fra tilsynekomsten av det stille sekund inntil tilbakevendelsen av opprettelsesrefleksen.
Resultater (gruppegjennomsnitts verdi er ± SE):
Resultatene viser at med den anvendte doseinfusjonshastighet, var det ingen forskjell mellom emulsjonene med hensyn til induksjon av kortikal EEG-stillhet (et stille sekund), mens sovetiden var noe lenger etter administrering av formulering 1.
Eksempel 4
Kardiovaskulær undersøkelse
Formålet med denne undersøkelse var å sammenligne formuleringer 1 og 3 ifølge eksempel 2 med hensyn til kardiovaskulære effekter. 5 kronisk instrumenterte hunder ble anvendt i denne undersøkelse. Denne modell tillater registrering av kardiovaskulære parametere i fravær av operasjonsstress og ytterligere legemidler, slik som forhåndsmedisinering og primærnarkose. Overgangen fra den våkne tilstand til anestesi og oppvåkning kunne derved følges uten forstyrrelse. Begge emulsjoner ble testet med samme dyr ved forskjellige anledninger. Dosen av eltanolon var 5 mg/kg gitt som en intravenøs bolusinjeksjon. Denne dose er ca. det dobbelte av mengden som vanligvis fordres for å indusere anestesi hos en hund.
De mest signifikante funn var:
Anestesi indusert med formulering 1 var forbundet med betydelig mindre kardiovaskulære effekter enn anestesien indusert med formulering 3.
Eksempel 5
Undersøkelse av akutt toksisitet
Akutt toksisitet etter en enkel administrering av en intravenøs høy dose (10 eller 16 ganger den effektive anestetiske dose for rotter) av formulering 1 ble testet med rotter. Det ble anvendt 40 Sprague-Dawley hannrotter med kroppsvekt mellom 198 og 261 g. Sovetiden, dvs. tiden mellom tapet og tilbakevendelsen av opprettelsesrefieksen, ble målt. Under anestesi og etter oppvåkning ble dyrene observert for kliniske symptomer, slik som pustemønster, hjerterytme og hudfarge.
Under en oppfølgingsperiode på 2 uker ble dyrenes generelle tilstand observert. Rottene ble veid umiddelbart før administreringen og deretter på dag 7 og 14.
Alle dyr overlevde eksperimentet. Dosene, infusjonshastighetene og resultater er vist i tabellen nedenfor.
Under anestesi ble det observert en noe lavere, men stabil, respirasjonshastighet. Ingen tegn på cyanose ble imidlertid observert. Hjertevirksomheten var også noe redusert, men den var regelmessig og rytmisk. Respiratoriske gurglelyder ble observert hos noen dyr ved slutten av soveperioden, men kun ett dyr trengte manuell puste-assistanse. En forbigående perifer vasokonstriksjon ble observert hos alle dyr. Direkte etter oppvåkning syntes dyrene ganske dorske, men de syntes ellers å være i god forfatning. Rottenes oppførsel og deres generelle helse var normal under oppfølgingsperioden, så vel som deres vektøkning.
Dosene, infusjonshastighetene og rottenes størrelse var i overensstemmelse med tidligere utførte tester for akutt toksisitet av intravenøse anestetika.
Resultatene er tilfredsstillende og viser at en emulsjon ifølge den foreliggende oppfinnelse ikke viser noen toksiske effekter.
Claims (4)
1. Olje-i-vann-emulsjon egnet for parenteral administrering av bioaktive steroider med begrenset løselighet i konvensjonelle løsningsmidler,
karakterisert ved at den omfatter pr. ml av det endelige preparat: a) steroid i en mengde fra 0,1 til 15 mg, b) lipider i en mengde fra 50 til 200 mg, omfattende lakserolje og eventuelt minst ett ytterligere lipid valgt blant vegetabilske oljer og/eller syntetiske eller rensede triglyserider med middels kjedelengde, c) en emulgator i en mengde fra 5 til 50 mg, valgt blant rensede eggeplommefosfolipider, d) vann for injeksjon, e) et isotonitetsjusteringsmiddel tilsatt til isotonitet av det endelige preparat, og f) natriumhydroksidoppløsning tilsatt inntil en egnet pH,
idet det er utelukket tilsetningsstoffer valgt blant polyetylenglykol, "Pluronic F-68", benzylalkohol og benzylbenzoat.
2. Emulsjon ifølge krav 1,
karakterisert ved at steroidene er valgt blant 5 p-pregnan-3a-ol-20-on (eltanolon eller pregnanolon), 5p-pregnan-3P-ol-20-on (epipregnanolon), 5a-pregnan-3a-ol-20-on (allopregnan-3a-ol-20-on), 5a-pregnan-3P-ol-20-on (allopregnanolon), 5a-pregnan-3a-ol-l 1,20-dion (alfaxalon), 5P-pregnan-3ct,21-diol-20-on (tetrahydrodeoksykortikosteron eller THDOC), 5a-pregnan-3a,21-diol-20-on (allotetrahydro-deoksykortikosteron eller alloTHDOC), 5a-androstan-3a-ol-17-on (androsteron; cis-androsteron), 5-pregnen-3P-ol-20-on-sulfat (pregnenolonsulfat), 11 (3-11,17,21 -tri-hydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion (prednisolon) og lip,17a,21-trihydroksypregna-4-en-3,20-dion (dihydrokortison).
3. Emulsj on ifølge krav 1,
karakterisert ved at lipidene inneholder 10 til 90 % (vekt/vekt) lakserolje.
4. Emulsjon ifølge krav 3,
karakterisert ved at lipidene inneholder 70 % (vekt/vekt) lakserolje og 30 % (vekt/vekt) soyaolje.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE19939302295A SE9302295D0 (sv) | 1993-07-02 | 1993-07-02 | New pharmaceutical composition |
| PCT/SE1994/000656 WO1995001162A1 (en) | 1993-07-02 | 1994-07-01 | Pharmaceutical emulsions containing bioactive steroids |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO950794D0 NO950794D0 (no) | 1995-03-01 |
| NO950794L NO950794L (no) | 1995-03-01 |
| NO312432B1 true NO312432B1 (no) | 2002-05-13 |
Family
ID=20390504
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19950794A NO312432B1 (no) | 1993-07-02 | 1995-03-01 | Farmasöytisk emulsjon som er egnet for parenteral administrering av bioaktive steroider |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0659072B1 (no) |
| JP (1) | JPH08505400A (no) |
| KR (1) | KR100343272B1 (no) |
| CN (1) | CN1103216C (no) |
| AT (1) | ATE208190T1 (no) |
| AU (1) | AU679762B2 (no) |
| CA (1) | CA2143667A1 (no) |
| DE (1) | DE69428967T2 (no) |
| DK (1) | DK0659072T3 (no) |
| EE (1) | EE03146B1 (no) |
| ES (1) | ES2167369T3 (no) |
| FI (1) | FI113745B (no) |
| NO (1) | NO312432B1 (no) |
| NZ (1) | NZ268449A (no) |
| PT (1) | PT659072E (no) |
| RU (1) | RU2141313C1 (no) |
| SE (1) | SE9302295D0 (no) |
| SG (1) | SG46239A1 (no) |
| WO (1) | WO1995001162A1 (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2786330C (en) | 2010-01-14 | 2013-11-19 | Umecrine Mood Ab | A pharmaceutical composition comprising 3-beta-hydroxy-5-alpha-pregnan-20-one with improved storage and solubility properties |
| CN104622806B (zh) * | 2015-02-04 | 2018-03-16 | 北京蓝丹医药科技有限公司 | 一种丙泮尼地药物组合物及其制备方法 |
| CN108434090A (zh) * | 2017-02-14 | 2018-08-24 | 高药品股份有限公司 | 以生理脂肪为基剂的类固醇药膏 |
| CN111281877A (zh) * | 2018-11-22 | 2020-06-16 | 南京诺瑞特医药科技有限公司 | 神经活性类固醇的新制剂 |
| KR20210102936A (ko) * | 2018-12-10 | 2021-08-20 | 헤일로 사이언스 엘엘씨 | 안정적인 마취제 제제 및 관련 복용량 형태 |
| CN114344309B (zh) * | 2021-12-30 | 2024-02-06 | 南京迈诺威医药科技有限公司 | 一种别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂及其制备方法 |
| WO2024012361A1 (zh) * | 2022-07-11 | 2024-01-18 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 阿法沙龙脂肪乳注射液及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1379730A (en) * | 1970-12-17 | 1975-01-08 | Glaxo Lab Ltd | Pharmaceutical compositions |
| SE8600632D0 (sv) * | 1986-02-13 | 1986-02-13 | Kabivitrum Ab | Novel pharmaceutical composition |
| AU614465B2 (en) * | 1989-04-05 | 1991-08-29 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Medicinal emulsions |
| JP2785981B2 (ja) * | 1989-11-20 | 1998-08-13 | 株式会社資生堂 | 乳化組成物 |
-
1993
- 1993-07-02 SE SE19939302295A patent/SE9302295D0/xx unknown
-
1994
- 1994-07-01 JP JP7503436A patent/JPH08505400A/ja not_active Ceased
- 1994-07-01 PT PT94920633T patent/PT659072E/pt unknown
- 1994-07-01 NZ NZ268449A patent/NZ268449A/en unknown
- 1994-07-01 ES ES94920633T patent/ES2167369T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-01 CN CN94190450A patent/CN1103216C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-01 WO PCT/SE1994/000656 patent/WO1995001162A1/en active IP Right Grant
- 1994-07-01 DE DE69428967T patent/DE69428967T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-01 AU AU71351/94A patent/AU679762B2/en not_active Ceased
- 1994-07-01 CA CA002143667A patent/CA2143667A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-01 EP EP94920633A patent/EP0659072B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-01 SG SG1996001441A patent/SG46239A1/en unknown
- 1994-07-01 AT AT94920633T patent/ATE208190T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-01 DK DK94920633T patent/DK0659072T3/da active
- 1994-07-01 RU RU95108891A patent/RU2141313C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-07-01 KR KR1019950700823A patent/KR100343272B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-11-23 EE EE9400408A patent/EE03146B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-01 NO NO19950794A patent/NO312432B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-03-01 FI FI950942A patent/FI113745B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI950942A0 (fi) | 1995-03-01 |
| KR100343272B1 (ko) | 2002-11-23 |
| EP0659072B1 (en) | 2001-11-07 |
| EP0659072A1 (en) | 1995-06-28 |
| PT659072E (pt) | 2002-04-29 |
| AU7135194A (en) | 1995-01-24 |
| CN1111445A (zh) | 1995-11-08 |
| NZ268449A (en) | 1996-05-28 |
| FI113745B (fi) | 2004-06-15 |
| ATE208190T1 (de) | 2001-11-15 |
| NO950794D0 (no) | 1995-03-01 |
| CN1103216C (zh) | 2003-03-19 |
| CA2143667A1 (en) | 1995-01-12 |
| RU2141313C1 (ru) | 1999-11-20 |
| WO1995001162A1 (en) | 1995-01-12 |
| DE69428967D1 (de) | 2001-12-13 |
| ES2167369T3 (es) | 2002-05-16 |
| DE69428967T2 (de) | 2002-04-04 |
| KR950702825A (ko) | 1995-08-23 |
| FI950942A (fi) | 1995-03-01 |
| NO950794L (no) | 1995-03-01 |
| JPH08505400A (ja) | 1996-06-11 |
| AU679762B2 (en) | 1997-07-10 |
| SE9302295D0 (sv) | 1993-07-02 |
| SG46239A1 (en) | 1998-02-20 |
| DK0659072T3 (da) | 2002-02-18 |
| EE03146B1 (et) | 1999-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2819649B1 (en) | Hormone containing emulsion | |
| US4493847A (en) | Fat emulsion containing prostaglandin E1 and method for production thereof | |
| US5244925A (en) | Emulsion for parenteral administration | |
| JPS6144809A (ja) | ４−ビフエニリル酢酸系化合物含有脂肪乳剤 | |
| EA022460B1 (ru) | Фармацевтические композиции в виде эмульсии с низким содержанием масла, содержащие прогестоген | |
| US20070071777A1 (en) | Oil emulsion for postnatal hormone substitution | |
| CA1212324A (en) | Fat emulsion containing prostaglandin | |
| DK175504B1 (da) | Farmaceutisk præparat indeholdende 3alfa-hydroxy-5beta-pregnan-20-on og fremstilling deraf | |
| NO312432B1 (no) | Farmasöytisk emulsjon som er egnet for parenteral administrering av bioaktive steroider | |
| JP2930242B2 (ja) | 非経口投与用エマルジヨン | |
| EP0418004B1 (en) | Preventive and therapeutic agent for hepatitis | |
| JP3132085B2 (ja) | 脂肪乳剤 | |
| JP2851704B2 (ja) | 脳血栓症治療のための薬学的組成物 | |
| JPH0489430A (ja) | 低血圧維持剤 | |
| WO1995033465A1 (fr) | Composition pharmaceutique pour le traitement de troubles du systeme circulatoire peripherique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |