EA022460B1 - Фармацевтические композиции в виде эмульсии с низким содержанием масла, содержащие прогестоген - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к стерильной, готовой к применению фармацевтической композиции в виде эмульсии типа масло-в-воде для парентерального введения, содержащей от 0,015 до 0,5% мас./об. прогестерона, от 0,5 до 10% мас./об. масла, где масло содержит по меньшей мере 85% мас./мас. триглицерида; от 0,0425 до 4,1% мас./об. фосфолипидов; от 80 до 99,4% мас./об. водной среды; где композиция имеет осмоляльность в пределах 200-1000 мосмоль/кг. Изобретение также относится к применению вышеуказанной композиции в терапевтическом или профилактическом лечении, включающем внутривенное ведение фармацевтической эмульсии.

Description

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим прогестерон, а также к терапевтическому или профилактическому лечению млекопитающих, включающему парентеральное введение такой фармацевтической композиции. Композиции по изобретению, в частности, используют для лечения травматических повреждений центральной нервной системы.

Уровень техники

Черепно-мозговая травма (ΤΒΙ) представляет собой недегенеративное ненаследственное повреждение мозга в результате внешних механических воздействий, возможно приводящее к постоянным или временным нарушениям когнитивных, физических и психологических функций с сопутствующим ослаблением или изменением состояния сознания (Вго\уп. А.А., е! а1., 2008, АгсЬ. РЬук. Мей. КеЬаЬй., 89 (8ирр1 1), 83-8). ΤΒΙ является основной причиной смертности и инвалидности во всем мире. Установлено, что более чем 1,5 млн американцев ежегодно получают ΤΒΙ, и частота ΤΒΙ в других промышленно развитых странах сопоставима с США (Тгаитайс Βίαιη 1и)шу: МеШойк Гог СНтса1 апй Рогеи51е ЫеигоркусЫайтс Л55е55тей, р. 2, СгапасЬег, ей., СКС Ргекк 2003). Например, ежегодно в Европе насчитывается около 66000 смертельных случаев, связанных с ΤΒΙ (8ост, И.М., е! а1. (1995). ΙΑΜΑ 273(22), 1778-80). В результате ΤΒΙ некоторые пациенты нуждаются в долгосрочной или пожизненной помощи для организации повседневной деятельности.

Несмотря на масштабность проблемы, связанной с ΤΒΙ, в настоящее время отсутствуют одобренные препараты, подтвердившие свою эффективность в снижении смертности или улучшении результатов после ΤΒΙ. Однако два последних клинических исследования показали успешное лечение ΤΒΙ с помощью стероидного гормона прогестерона (Х1аое1а1, 2008, Сгй. Саге, 12: К.61; АпдШ е! а1. Αηη. Етегд. Мей. 2007, 49: 391-402). Оба исследования показали, что прогестерон является безопасным и хорошо переносится пациентами с ΤΒΙ и что назначение прогестерона пациентам с ΤΒΙ приводит к снижению смертности.

Кроме того, в патентных заявках АО 2006/102644, АО 2006102596 и АО 2008/039898 описаны методы лечения ΤΒΙ путем парентерального введения прогестогена.

Наиболее эффективным способом введения прогестогенов, таких как прогестерон, является парентеральное или внутривенное введение. Тем не менее, гидрофобный характер молекулы прогестерона, и, соответственно, его плохая растворимость в воде вносят ограничения при получении композиций лекарственного средства. Водные растворы не обеспечивают композиции, способные доставлять пациентам эффективные терапевтические дозы прогестерона. Тем не менее, прогестерон является достаточно липофильным для получения терапевтически эффективной концентрации в гидрофобных растворителях, например растворителях на основе триглицеридов.

Доставка гидрофобных лекарственных препаратов посредством внутривенной инфузии эмульсий типа масло-в-воде хорошо известна в данной области. Примеры включают Τаxо1® и АЬгахаие®, которые являются нанокомпозициями химиотерапевтического препарата паклитаксел, предназначенного для внутривенного введения, и Ихргкап®, который представляет собой композицию анестетика пропофола в виде жировой эмульсии, продаваемого компанией АРР РНаппасеиОсаП Ш, И8А. Также ранее было описано внутривенное введение прогестерона в виде эмульсии типа масло-в-воде (АпдЫ ЭАе1а1. кирга; Тгойеге1а1, 1оигиа1 оГ СПп. ЕпйосппоГ & Ме!аЬ. (1999) Уо1. 84, раде 4531).

В исследовании РгоТЕСТ (АпдЫ е! а1. Апп. Етегд. Мей. 2007, 49: 391-402) используют 2компонентную систему, в которой прогестерон сначала растворяют в спиртовом растворе (первый компонент), и затем этот спиртовой раствор прогестерона вводят в коммерчески доступную липидную эмульсию ОНгаПрИ® 20% (РгекетикКаЫ, 8\уейеп) (второй компонент) и вручную перемешивают (например, путем встряхивания) непосредственно перед внутривенным введением смеси спиртовой раствор/эмульсия. Существует несколько недостатков применения этого способа получения.

Во-первых, введение спиртовых растворов пациентам с ΤΒΙ не желательно. Во-вторых, в то время как присутствие спирта способствует солюбилизации прогестерона, низкая скорость сдвига при ручном перемешивании не позволяет всему прогестерону перейти в масляную фазу. Следовательно, такие эмульсии способны солюбилизировать только ограниченное количество прогестерона, и соответственно, должно быть введено большое количество липидов для достижения желаемых уровней сывороткапрогестерон. Тем не менее, введение больших объемов эмульсии и/или большое количество липидов для пациента может иметь серьезные последствия, такие как возникновение гиперлипидемии или отека.

В результате пациент подвергается нежелательной липидной и/или жидкостной нагрузке и возникает риск развития побочных реакций.

Кроме того, нерастворенный прогестерон подвержен кристаллизации с последующим окислением в водной фазе, тем самым вызывая не только повышенный уровень дисперсных частиц, накапливаемых в композиции, но и высокий уровень продуктов распада активного ингредиента. Действительно, было показано, что в случае введения спиртового раствора прогестерона в коммерчески доступную композицию эмульсии липидов (например, П'игаПрИ® 20%), часть гормона находится в кристаллической форме, а не растворяется в эмульсии. Этот несолюбилизированный прогестерон, как сообщается, адсорбируется на

- 1 022460 поверхности мешка для хранения жидкости и трубках для введения. Наблюдение того, что не весь прогестерон находится в масляной фазе этих 2-компонентных эмульсий, приводит к неопределенности в отношении концентрации прогестерона, получаемой в конечной композиции, и биологической доступности гормона.

Наконец из-за проблемы со стабильностью, прогестерон-липидная смесь 2-компонентной системы должна быть приготовлена всего за несколько часов перед введением (то есть первый компонент добавляется ко второму компоненту и перемешиваются в течение нескольких часов применения), а полученная смесь не может храниться при комнатной температуре. Это и трудоемкий, и неудобный для практикующих врачей процесс получения таких смесей по требованию и, в частности, неудовлетворительный в отношении терапии ΤΒΙ, в которой оперативность может иметь значение для результата лечение пациента.

Альтернативные способы получения гормонсодержащих эмульсий описывают включение гормона непосредственно в масло в процессе приготовления липидной эмульсии.

В \νϋ 96/10991 описаны фармацевтические композиции для трансмукозального введения эстрадиола в сочетании с прогестином.

В νθ 01/28555 описаны системы эмульсий типа масло-в-воде для доставки полифункциональных активных ингредиентов. Эмульсии включают в дополнение к активному ингредиенту модификаторы полярности, способные модифицировать взаимодействие между полифункциональным активным ингредиентом и масляной фазой, выступая в качестве связующего для ослабления эффектов разницы в полярности между активным ингредиентом и маслом.

В υδ 2007/0071777 описан способ получения 20%-ной липидной эмульсии, содержащей прогестерон, которая служит в качестве исходного раствора, используемого для получения (путем разбавления) 5%-ной липидной эмульсии, которая является подходящей для введения.

В ΟΝ 101152186 описано использование поверхностно-активных веществ δοϊυοί δ15 или Ро1охатег 188 в получении инъецируемых композиций прогестерона. Несмотря на то, что при использовании этих поверхностно-активных веществ достигается высокая растворимость прогестерона, внутривенное введение высоких концентраций этих поверхностно-активных веществ связано с нежелательными побочными эффектами, включая умеренное повышение высвобождения гистамина, уртикария и анафилактические реакции (зуд, эритема).

Другим способом повышения растворимости прогестерона в липидных эмульсиях, хорошо известным в данной области, является использование органических растворителей. Прогестерон хорошо растворим в бензойной кислоте или ее производных. Например, в 1Р 60-258110 описывается использование бензилбензоата для повышения растворимости прогестерона в жировой эмульсии. Однако поскольку бензиловые спирты и бензилбензоат, как правило, токсичны и, как известно, вызывают аллергию, их включение в композиции для парентерального введения рассматривается в качестве серьезной опасности.

Исходя из этих данных, специалист в данной области сталкивается с рядом проблем, присущих эмульсиям. Например, в большинстве условий эмульсии термодинамически нестабильны, так как капли спонтанно слипаются, что в результате приводит к полному разделению фаз. Тенденция к агломерации и разделению фаз вызывает проблемы с хранением и обработкой, а также повышает вероятность того, что фармацевтические эмульсии, изначально полученные соответствующим образом, будут находится в менее оптимальном, менее эффективном и плохо характеризуемом состоянии при окончательном введении пациенту. Наличие гидрофобных активных веществ в эмульсии, таких как прогестерон, еще более усугубляет эти проблемы, поскольку препарат сам по себе дестабилизирует эмульсию. Соответственно, остается крайне сложно получить термостерилизуемые и устойчивые при хранении эмульсии, способные доставлять достаточно высокие дозы прогестогена, чтобы быть терапевтически эффективными и в то же время безопасными для парентерального введения, в частности внутривенного введения.

Ни одна из известных на сегодняшний день композиций не является лекарственным препаратом, пригодным для парентерального введения, который доставляет прогестоген в достаточно высокой концентрации, и в то же время подвергает пациента минимальной липидной и/или объемной нагрузке. Ни одна из известных на сегодняшний день композиций не является лекарственным препаратом, пригодным для парентерального введения, который демонстрирует достаточную физическую и/или химическую стабильность для облегчения возможности теплостерилизации и длительного хранения эмульсий.

Остается потребность в композициях прогестогена, которые являются достаточно химически и физически стабильными для облегчения возможности их стерилизации в автоклаве и хранения в течение длительного периода времени предпочтительно при комнатной температуре перед использованием. Кроме того, остается потребность в композициях с низким содержанием масла, которые обеспечивают более высокие дозы прогестогена на объем липидов так, что терапевтически эффективные концентрации прогестогена могут быть доставлены субъекту, в то же время подвергая пациента наиболее низкой липидной нагрузке.

Цели изобретения

Целью настоящего изобретения является получение фармацевтических композиций в виде эмульсии с низким содержанием масла, содержащих прогестоген, которые пригодны для парентерального введения.

- 2 022460

Целью настоящего изобретения является получение фармацевтических композиций в виде эмульсии с низким содержанием масла, содержащих прогестоген, имеющих улучшенный профиль безопасности.

Еще одной целью настоящего изобретения является получение эмульсий типа масло-в-воде, содержащих прогестоген, которые являются термостерилизуемыми.

Еще одной целью настоящего изобретения является получение эмульсий типа масло-в-воде, содержащих прогестоген с улучшенной стабильностью при хранении, с тем, чтобы они могли быть получены в готовом к использованию виде и храниться в течение длительного времени перед началом использования.

Другой целью настоящего изобретения является получение улучшенных фармацевтических композиций в виде эмульсии, пригодных для парентерального введения, способных доставлять высокие дозы прогестогена на единицу вводимого масла.

Еще одной целью настоящего изобретения является получение экономически эффективных композиций для безопасного, эффективного и удобного парентерального введения прогестогена субъекту. В частности, целью настоящего изобретения является получение композиций для парентерального введения, которые обеспечивают улучшенную доступность содержащегося в них прогестогена (например, хорошая фармакокинетика и биодоступность, например, может быть отражена в уровнях гормона в сыворотке крови и/или концентрациях в плазме), при этом субъекты, которым вводят композиции, подвергаются более низким липидным и/или объемным нагрузкам, чем композиции, известные из уровня техники.

Еще одной целью настоящего изобретения является получение способа лечения пациентов с ΤΒΙ.

Целью настоящего изобретения является получение способа производства эмульсий типа масло-вводе, содержащих прогестоген.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим прогестоген, такой как прогестерон, где указанные композиции находятся в виде эмульсии, содержащей водную фазу, масло и поверхностно-активное вещество. Композиции по настоящему изобретению предпочтительно имеют низкое содержание масла, готовы к использованию, термостерилизуемы, устойчивы при хранении и безопасны при введении путем инъекции.

Настоящее изобретение также обеспечивает способы парентерального введения фармацевтических композиций по настоящему изобретению. При таких способах субъект, которому они вводятся, предпочтительно подвергается воздействию более низкого уровня липидов, чем композиции, известные из уровня техники. Композиции по настоящему изобретению эффективно обеспечивают доставку более высокой концентрации прогестогена на единицу масла и/или объема субъекту, нуждающемуся в таком лечении.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения заболеваний центральной нервной системы и, в частности, черепно-мозговой травмы, посредством композиций по настоящему изобретению, а также способу производства фармацевтических композиций по настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим прогестоген, где указанные композиции в виде эмульсии содержат водную фазу, масляную фазу и одно или несколько поверхностно-активных веществ.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения обеспечивает стерильную готовую к применению фармацевтическую композицию в форме эмульсии типа масло-в-воде для парентерального введения, содержащую

0,015-0,5% мас./об. прогестерона;

0,5-10% мас./об. масла, где масло содержит по меньшей мере 85% вес./вес. триглицеридов;

0,0425-4,1% мас./об., предпочтительно 0,064-3,4% мас./об. фосфолипидов.

80-99,4% мас./об. водной среды;

где композиция имеет осмоляльность в пределах 200-1000 мосмоль/кг. Этот конкретный вариант осуществления изобретения называется в настоящем документе как вариант осуществления с прогестероном.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает стерильную фармацевтическую композицию в форме эмульсии типа масло-в-воде для парентерального введения, содержащую масло;

водную фазу;

прогестоген, предпочтительно прогестерон;

в которой соотношение прогестоген:масло мас./мас. превышает 1:32, и где композиция содержит менее 2,5% мас./об. бензилбензоата, и предпочтительно содержит менее 1,5% мас./мас. полиэтиленгликоль 15-гидроксистеарата. Этот второй вариант указывается в настоящем документе как вариант осуществления с прогестогеном/маслом.

Определения

Используемый в настоящем документе термин масло полностью взаимозаменяем с термином липид и жир и относится к липофильным с высокой температурой кипения органическим соединениям, которые являются жидкими при температурах тела (например, около 37°С) и фармакологически при- 3 022460 емлемыми в инъецируемых препаратах. Масла по настоящему изобретению включают глицериды, неполные глицериды, остатки жирных кислот и неглицериды (например, холестерин), а также их смеси. Фосфолипиды, если не указано иное, не охватываются термином масло, используемым в настоящем документе.

Термин масло-в-воде, используемый в настоящем документе, относится к коллоидной дисперсной системе, в которой жидкое масло диспергировано в виде мелких капель (дискретная фаза) в водной среде (непрерывная фаза).

Используемые в настоящем документе формы существительного в единственном числе относятся к существительным как в единственном, так и во множественном числе, если прямо не установлено только единственное число.

Используемое в настоящем документе выражение терапевтически эффективное количество означает дозу препарата, которая обеспечивает специфический фармакологический ответ, для получения которого препарат вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении. Следует отметить, что терапевтически эффективное количество или терапевтический уровень препарата не всегда будет эффективным в лечении состояний/заболеваний, описанных в настоящем документе, даже если специалист в данной области рассматривает такую дозу в качестве терапевтически эффективного количества. Для удобства типичные дозы, количества лекарственного средства, терапевтически эффективные количества и терапевтические уровни приводятся ниже по отношению к субъекту - взрослому человеку. В соответствии со стандартной практикой специалист в данной области может определить такие количества, необходимые для лечения конкретного субъекта и/или состояния/заболевания.

Термин фосфолипид, используемый в настоящем документе, относится к эфиру глицерина с одной или двумя жирными кислотами и одним фосфат-ионом. В дополнение к фосфолипидам, содержащим глицерин, термин фосфолипид, используемый в настоящем документе, также включает сфингомиелин.

Термин водная среда, используемый в настоящем документе, относится к жидкости, содержащей воду.

Термин с низким уровнем масла, используемый в настоящем документе, относится к композициям, имеющим суммарное содержание липидов мас./об. меньше или равное 10%.

Термин с высоким содержанием масла, используемый в настоящем документе, относится к композициям, имеющим суммарное содержание липидов мас./об. более чем 10%.

Если не указано иное, каждый раз, когда в настоящем документе упоминается выраженная в процентах масса на объем или % мас./об., эти термины описывают массу компонента в г на 100 мл композиции, в которых он содержится.

Если не указано иное, каждый раз, когда в настоящем документе упоминается выраженный в процентах вес на вес или ''% мас./мас., эти термины обозначают вес компонента, выраженный в процентах, от веса композиции, в которой содержится компонент.

Каждый раз, когда в настоящем документе упоминается взвешенный по объему процент жировых частиц >5 мкм или РРЛТ₅, под этим понимается взвешенный по объему процент диспергированных жировых частиц, имеющих диаметр более 5 мкм, измеренный в соответствии с методом, описанным в И8Р (Фармакопея США), глава <729>, способ II, используя автоматический анализатор размера частиц Асси817ег 780.

Каждый раз, когда в настоящем документе упоминается РС8 или (фотон-корреляционная спектроскопия), под этим понимается РС8, которую выполняют в соответствии с методикой, описанной в И8Р, глава <729>, способ I, используя прибор ΖοΙαδίζοΓ 1000 Н8А (Макет 1и81гитеи18).

Каждый раз, когда в настоящем документе упоминается Ό[4,3] (медианный диаметр по объему) или Ц(0,5) (средний диаметр по объему), под этим понимается Ό[4,3] или 0.(0,5), измеренный в соответствии с методом, описанным в И8Р <429> (измерение размера частиц посредством дифракции света), используя прибор МаМег^ег 2000 с модулем дисперсии Нуйго 8 (Макет 1и81гитеи18).

Каждый раз, когда в настоящем документе упоминается дзета-потенциал, под этим понимается электрокинетический потенциал в коллоидных системах, определяемый экспериментально с помощью прибора Ζеΐаδ^ζе^ 1000 НА8 (Макет 1и81гитеи18).

Каждый раз, когда в настоящем документе упоминается термин несодержащий кристаллическое вещество, это означает, что эмульсии по настоящему изобретению соответствуют стандартам размера частиц и включены в жидкости для инъекций (И8Р 788, способ 2 - Испытание на подсчет микроскопических частиц).

Композиции согласно настоящему изобретению пригодны для парентерального, в частности внутривенного введения. Соответственно, использование эмульсий по настоящему изобретению для парентерального введения является вторым вариантом осуществления изобретения. Изобретение относится к способам лечения травматических повреждений ЦНС (центральной нервной системы), в частности черепно-мозговой травмы (ТВ1), путем введения субъекту указанной эмульсии, содержащей прогестоген, в терапевтически эффективном количестве. Также предполагается лечение других расстройств ЦНС и облегчения их симптомов, как рассмотрено в настоящем документе ниже.

Кроме того, изобретение относится к способу получения прогестоген-содержащих композиций типа

- 4 022460 масло-в-воде.

Композиции в виде эмульсии в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно имеют низкое содержание масла, соответственно субъекту доставляется меньше липидов на единицу объема и, соответственно, могут быть устранены побочные эффекты, такие как гиперлипидемия. Композиции в виде эмульсии в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно могут термостерилизоваться в автоклаве при 121°С в течение 15 мин без нарушения физической или химической целостности эмульсии. Стерилизация в автоклаве является выгодной не только с точки зрения микробиологической безопасности, но и в финансовом отношении является более эффективной.

Композиции в виде эмульсии в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно представлены в стерильной готовой к применению форме, имеют срок хранения от 1 до 2 лет при комнатной температуре.

В одном из вариантов осуществления композиции в виде эмульсии по настоящему изобретению предпочтительно достигают улучшенной растворимости прогестогена в масле, при этом сохраняя или улучшая химическую стабильность и/или физическую стабильность эмульсий. В других вариантах осуществления композиции в виде эмульсии в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно имеют высокое соотношение прогестоген-масло, такое, при котором желаемые уровни прогестерона в сыворотке крови могут быть достигнуты при минимальном введении масла.

Кроме того, композиции в виде эмульсии по настоящему изобретению обладают преимуществом с точки зрения безопасности по сравнению с композициями, известными из уровня техники, в том смысле, что, например: а) при введении, субъект с ΤΒΙ получает меньше липидов на единицу прогестогена, Ь) эмульсии соответствуют стандартам размера частиц и включены в жидкости для инъекции, И8Р 788 способ 2, и/или содержат меньший уровень кристаллов прогестогена в композициях в виде эмульсии, с) имеют низкое значение ΡΡΛΤ₅, ά) имеют низкое содержание химических примесей, е) могут быть автоклавированы, используя метод золотого стандарта микробиологической безопасности, ί) не содержат спирта или потенциально токсичных органических растворителей, и/или д) композиции могут храниться без риска нарушения физической стабильности эмульсии.

Введение композиций по настоящему изобретению предпочтительно дает улучшение стабильности введения доз пациенту, по сравнению с композициями, известными из уровня техники. Это достигается за счет оптимизации соотношения прогестоген/масло/фосфолипиды в эмульсиях, при котором прогестерон полностью растворяются в масляной фазе, и, соответственно, полностью биодоступен.

Введение фармацевтических композиций по настоящему изобретению позволяет вводить большие дозы прогестогена на единицу объема и/или на единицу масла по сравнению с эмульсиями, известными из уровня техники, соответственно, может быть достигнут более высокий уровень сывороточного прогестогена, и может быть достигнут более низкий уровень триглицеридов в плазме по сравнению с введением композиций, известных из уровня техники.

Компоненты композиции

Прогестогены, используемые в варианте осуществления с прогестогеном/маслом.

Композиции в соответствии с вышеописанным вариантом осуществления настоящего изобретения содержат прогестоген в качестве активного фармацевтического ингредиента (ΑΡΙ). Используемый в настоящем документе термин прогестоген включает как природный прогестерон, так и синтетический прогестоген. В общем случае прогестогены имеют общую формулу I, где Х₁ и Х₂ независимо выбраны из СОСН₃, ОСОС₅Нц, ОН, С'.=СН. ОСОСН₃, Н, СН₂С=И, где Х₃ выбран из Н, СН₃ или С1; где Х₄ выбран из Н, ОН или СН₃ и где Х₅ выбран из СН₃ или СН₂СН₃. Прогестогены могут содержать кольцевые структуры с одной или несколькими двойными связями, например, между атомами углерода 3 и 4, 4 и 5, 5 и 6, 6 и 7, 5 и 10, 10 и 9 и/или 15 и 16.

Такие прогестогены включают, например, прогестерон и производные прогестерона, такие как 5-αдигидропрогестерон, 6-дегидроретропрогестерон (дидрогестерон), капроат гидроксипрогестерона, левоноргестрел, норэтиндрон, норэтиндронацетат; норэтинодрел, норгестрел, медроксипрогестерон, хлормадинон и мегестрол. Прогестоген по настоящему изобретению также включает, но не ограничивается изменениями, которые дают 17-а-ОН сложные эфиры прогестерона, а также модификации, которые вводят 6-а-метил, 6-метил, 6-ен и 6-хлор заместители в прогестерон и/или 19-нор-прогестерон. Кроме того, не ограничивающие объем изобретения примеры синтетических прогестогенов включают норэтиндрон (Μί- 5 022460 сгопог®), норгестрел (Оугейе®), левоноргестрел (ΝοΓρΙαηΙ® с этинилэстрадиолом; Л1с55с®. Ыогйейе®), гестоден, ацетат медроксипрогестерона (Ргоуега®), промегестон, ацетат номегестрола, линестренол и диеногест.

В одном из вариантов осуществления прогестоген выбран из группы, состоящей из прогестерона, норэтинодрела, ацетата норэтидрона, медроксипрогестерона, 17-ацетата медроксипрогестерона, левоноргестрела, дидрогестерона, капроата гидроксипрогестерона, нортидрона, гестодена, ацетата номегестрола, промегестона, диеногеста, хлормадиниона, мегестрола, мегестрола и/или их смесей.

В предпочтительном варианте осуществления прогестоген выбран из группы, состоящей из 5-αдигидропрогестерона, медроксипрогестерона, дидрогестерона и прогестерона и/или их смесей.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления прогестогеном является прогестерон.

Прогестерон.

Термин прогестерон, используемый в настоящем документе, относится к члену семейства прогестогенов, имеющих структуру формулы II, представленную ниже

Прогестерон также известен как О4-прегнен-3,20-дион; 5-4-прегнен-3,20-дион или прегн-4-ен-3,20дион. В еще более предпочтительном варианте осуществления прогестерон является микронизированным. Компания Ргос|шпа (Мексика) является единственным поставщиком микронизированного прогестерона.

Прогестоген (включая прогестерон).

Прогестоген по настоящему изобретению может быть в форме фармацевтически приемлемой соли.

Композиции в соответствии с вариантом осуществления с прогестогеном/маслом соответственно включают прогестоген в количестве по крайней мере 0,015% и не более 0,5% мас./об.

Предпочтительно композиции в соответствии и вариантом осуществления с прогестогеном/маслом и вариантом осуществления с прогестероном включают прогестоген/прогестерон в количестве по меньшей мере 0,03%, более предпочтительно по меньшей мере 0,05%, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,1%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,16 вес.% на общий объем (мас./об.).

Композиции по настоящему изобретению предпочтительно содержат прогестоген/прогестерон в количестве меньше или равном 0,4%, более предпочтительно меньше или равном 0,3%, еще более предпочтительно меньше или равном 0,25% (мас./об.).

В особенно предпочтительном варианте осуществления композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат 0,2 мас.% прогестерона на суммарный объем предпочтительно микронизированного прогестерона.

Другие фармацевтически активные ингредиенты.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать один или несколько дополнительных терапевтических ингредиентов (АР1), таких как другие нейротрофические и/или нейропротективные средства. Такие средства включают, например, соединения, которые уменьшают глутаматную токсичность и усиливают регенерацию нейронов. Такие средства могут быть выбраны, но ими не ограничиваясь, из группы, состоящей из факторов роста. Под фактором роста понимается внеклеточная сигнальная молекула, которая стимулирует клетки для роста или пролиферации. Один из вариантов композиции дополнительно включает витамин Ό в качестве второго терапевтического агента, предпочтительно в количестве, достаточном для обеспечения дозы от 200 до 1000 МЕ в день. Например, в некоторых вариантах осуществления композиции могут содержать витамин Ό в концентрации от 0,1 до 5 МЕ/мл, предпочтительно от 0,5 до 3 МЕ/мл.

В других вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению не содержат какиелибо дополнительные активные фармацевтические ингредиенты. В особенно предпочтительном варианте осуществления композиции по настоящему изобретению не содержат эстрадиол, более предпочтительно они не содержат эстроген.

Масляная фаза.

Композиции по настоящему изобретению представляют собой эмульсии типа масло-в-воде. Гидрофобная фаза (или масляная фаза) композиций по настоящему изобретению представляет собой масло или содержит масло.

Триглицериды являются предпочтительными маслами.

Предпочтительно гидрофобная/масляная фаза содержит триглицериды, которые имеют температу- 6 022460 ру плавления ниже 30°С, более предпочтительно менее 20°С и наиболее предпочтительно менее 10°С.

Композиции в соответствии с вариантом осуществления с прогестогеном/маслом предпочтительно содержать масло, содержащее по крайней мере 75% мас./мас. триглицеридов, более предпочтительно по меньшей мере 85% мас./мас. триглицеридов.

В наиболее предпочтительных вариантах осуществления и варианте осуществления с прогестогеном/маслом и варианте осуществления с прогестероном, гидрофобная фаза представляет собой масло, содержащее по меньшей мере 90% мас./мас. триглицеридов, наиболее предпочтительно по меньшей мере 95% мас./мас. триглицеридов. В предпочтительном варианте осуществления масляная фаза включает длинноцепочечные триглицериды (ЬСТ) в количестве не менее 45% мас./мас. от всего масла, предпочтительно по меньшей мере 65% мас./мас., более предпочтительно по меньшей мере 75% мас./мас., наиболее предпочтительно по меньшей мере 90% мас./мас.

В некоторых вариантах осуществления предпочтительное масло в эмульсиях по настоящему изобретению является растительным маслом или содержит растительное масло. Растительное масло означает масло, полученное из семян растений или орехов. Растительные масла, как правило, представляют собой длинноцепочечные триглицериды (ЬСТ), образованные в случаях, когда три жирные кислоты (обычно от 14 до 22 атомов углерода в длину, с ненасыщенными связями в различных количествах и положениях, в зависимости от источника масла) образуют сложноэфирные связи с тремя гидроксильными группами в глицерине. В некоторых вариантах осуществления растительные масла с высокой степенью очистки (также называемые высокорафинированные) используются для обеспечения безопасности и стабильности эмульсий типа масло-в-воде. В некоторых вариантах осуществления гидрогенизированные растительные масла, которые получают контролируемой гидрогенизацией растительного масла, могут быть использованы в настоящем изобретении.

Примеры растительных масел включают, но ими не ограничиваются, миндальное масло, масло бабассу, масло семян черной смородины, масло бурачника, масло канолы, касторовое масло, кокосовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, арахисовое масло, пальмовое масло, косточковое пальмовое масло, рапсовое масло, сафлоровое масло, соевое масло, подсолнечное масло и кунжутное масло. Также могут быть использованы гидрированные и/или частично гидрированные формы этих масел. Предпочтительными маслами являются сафлоровое масло, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и/или соевое масло. Наиболее предпочтительными маслами являются сафлоровое масло и/или соевое масло.

Композиции, в которых масляная фаза представляет собой соевое масло, является наиболее предпочтительными. В особенно предпочтительных вариантах осуществления соевое масло может иметь содержание пальмитиновой кислоты от 9 до 13%, содержание стеариновой кислоты от 2,5 и 5%, содержание олеиновой кислоты от 17 и 30%, содержание линолевой кислоты между 48 и 58% и содержание линоленовой кислоты в пределах от 5 до 11%.

В предпочтительном варианте осуществления композиции в виде эмульсии содержат не более 3% мас./мас., более предпочтительно менее чем 2% мас./мас. и наиболее предпочтительно менее чем 1% мас./мас. структурированных триглицеридов. Термин структурированные триглицериды, используемый в настоящем документе, относится к триглицеридам, содержащим триглицериды или смеси триглицеридов, имеющие по крайней мере одну группу жирной кислоты с длиной углеродной цепи от 6 до 12 атомов углерода и по меньшей мере одну группу жирной кислоты с длиной углеродной цепи более 12 единиц углерода.

В другом варианте осуществления композиции в виде эмульсии включают структурированные триглицериды в количестве, выраженном в % мас./мас. от всей масляной фазы, не более чем 30%, предпочтительно не более чем 20%, более предпочтительно не более чем 10%, наиболее предпочтительно не более чем 5%.

В некоторых вариантах осуществления композиции в виде эмульсии типа масло-в-воде, описанные в настоящем документе, могут дополнительно или альтернативно включать среднецепочечные триглицериды. Среднецепочечные триглицериды (МСТ) являются еще одним классом триглицеридов масла, которое может быть либо натуральным или синтетическим. МСТ образуются из жирных кислот с длиной цепи от 6 до 10 атомов углерода. МСТ широко используются в эмульсиях для инъекций в качестве источника калорий. Такое масло является коммерчески доступным, например, Μφίνοί 812 (§Л§ОЬ СшЬН Сетшаиу) или СКОЭЛМОЬ СТСС-ΡΝ (Сгойа 1пс., №\ν йсгксу). В настоящем изобретении также могут быть использованы другие легкоплавкие среднецепочечные масла. В некоторых вариантах осуществления сочетания растительного масла и МСТ масла используют в настоящем изобретении. В предпочтительных вариантах осуществления масло, содержащееся в композиции по настоящему изобретению, содержит среднецепочечные триглицериды (МСТ) в количестве меньше или равном 35% (мас./мас.), предпочтительно меньше или равном 25% (мас./мас.), более предпочтительно меньше или равном 10% (мас./мас.), наиболее предпочтительно меньше или равном 5% (мас./мас.).

В другом варианте осуществления масляная фаза содержит животные жиры. Животный жир относится к маслу, полученному из животных. Животный жир также содержит триглицериды, но длины цепей трех жирных кислот и ненасыщенные связи в этих цепях изменяются, по сравнению с раститель- 7 022460 ными маслами.

Животные жиры из источников, которые являются твердыми при комнатной температуре, могут быть обработаны для превращения их в жидкость, если это необходимо. Другие виды животных жиров, которые по своей природе находятся в жидком состоянии при комнатной температуре, включают масла из продуктов моря, такие как рыбий жир. Триглицериды рыбьего жира обычно содержат жирные кислоты, имеющие от 12 до 22 атомов углерода. Типичные рыбьи жиры включают, например, высокоочищенные концентраты рыбьего жира.

В некоторых вариантах осуществления масляная фаза представляет собой смесь одного или нескольких ЬСТ масел и/или МСТ масел и/или масел морского происхождения. Несмотря на то, что МСТ, как сообщалось, позволяют лучше солюбилизировать активные ингредиенты по сравнению с менее полярными ЬСТ, присутствие преимущественно МСТ в эмульсии для инъекций связано с неблагоприятными метаболическими эффектами, и, соответственно, могут возникнуть проблемы с безопасностью и стабильностью. Кроме того, продукты гидролиза МСТ, такие как эфиры каприловой кислоты, как известно, обладают неврологическими побочными эффектами. В предпочтительных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению, таким образом, составляют не более 3% мас./мас. МСТ, предпочтительно не более чем 2% мас./мас. МСТ, наиболее предпочтительно не более чем 1% мас./мас. МСТ. В предпочтительных вариантах осуществления эмульсии по настоящему изобретению не содержат МСТ масла.

В одном из вариантов осуществления эмульсия содержит не более 0,9% мас./мас., предпочтительно не более чем 0,8% мас./мас., более предпочтительно не более чем 0,5% мас./мас. модификатора полярности, выбранного из группы, состоящей из моноглицеридов, диглицеридов, ацетилированных моноглицеридов, ацетилированных диглицеридов и/или их смесей. В другом варианте осуществления эмульсия содержит не более 0,9% мас./мас., предпочтительно не более чем 0,8% мас./мас., более предпочтительно не более чем 0,5% мас./мас. моноглицерида.

Иными словами, эмульсии предпочтительно содержит не более 30%, более предпочтительно не более чем 20%, еще более предпочтительно не более чем 10% и наиболее предпочтительно не более чем 5 мас.% фосфолипида, модификатора полярности, выбранного из группы, состоящей из моноглицеридов, диглицеридов, ацетилированных моноглицеридов, ацетилированных диглицеридов и/или их смесей. Использование модификатора полярности в значительной концентрации относительно содержания фосфолипидов в эмульсии, как полагают, оказывают неблагоприятный эффект на стабилизирующие свойства фосфолипида.

В другом варианте осуществления композиции включают модификатор полярности, выбранный из группы, состоящей из моноглицеридов, диглицеридов, ацетилированных моноглицеридов, ацетилированных диглицеридов и/или их смесей, в количестве, выраженном в % мас./мас. от всей масляной фазы, составляющем менее 20%, предпочтительно менее 10%, более предпочтительно менее чем 5%, наиболее предпочтительно менее чем 2%.

В другом варианте осуществления масляная фаза содержит моноглицериды и/или ацетилированные моноглицериды в количестве меньше или равном 10% мас./мас. от всего масла.

Суммарное содержание масла (мас./об.) в композициях в соответствии с вариантом осуществления с прогестогеном/маслом по настоящему изобретению составляет не менее 0,5% и не более чем 10% (мас./об.).

Общее содержание масла в композиции как в соответствии с вариантом осуществления с прогестероном, так и вариантом осуществления с прогестогеном/маслом предпочтительно составляет по меньшей мере 1%, более предпочтительно по меньшей мере 2%, еще более предпочтительно по меньшей мере 4%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 5% (мас./об.). Суммарный масляный компонент эмульсии по настоящему изобретению предпочтительно меньше или равен 9% (мас./об.), еще более предпочтительно меньше или равен 8% (мас./об.) и наиболее предпочтительно меньше или равен 7% (мас./об.). В наиболее предпочтительном варианте осуществления композиции по настоящему изобретению содержат 6% мас./об. масла, предпочтительно соевого масла. Предпочтительные масла сои могут иметь содержание линолевой кислоты более 48%, а содержание олеиновой кислоты составляет более чем 17%. Примером соевого масла, обладающего этими свойствами, является рафинированное соевое масло Ргезешиз КаЫ (Швеция).

В некоторых вариантах осуществления значительная часть прогестогена содержится в масляных каплях эмульсии типа масло-в-воде. В некоторых вариантах осуществления более 80% прогестогена растворяется и остается в масляных каплях. В некоторых вариантах осуществления более чем 85, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99 и 99,5% прогестогена растворено в масляной фазе.

Водная среда.

Эмульсии типа масло-в-воде по настоящему изобретению дополнительно содержат водную среду. Водная среда или водная фаза относится к жидкости, содержащей воду. В предпочтительных вариантах осуществления водная среда представляет собой воду и/или водный буферный раствор. Композиции в соответствии с вариантом осуществления с прогестогеном/маслом по настоящему изобретению предпочтительно содержат 80-99,4% мас./об. водной среды. Предпочтительно композиции в соответствии как

- 8 022460 с вариантом осуществления с прогестогеном/маслом, так и с вариантом осуществления с прогестероном, содержат 90-97% мас./об. водной среды.

Композиции по настоящему изобретению также необязательно содержат 0-4 мМ физиологически совместимого буферного агента.

Фосфолипид.

Композиции по настоящему изобретению содержат один или несколько эмульгаторов/поверхностно-активных веществ, включая фосфолипиды. Эмульгаторы, используемые в настоящем изобретении, имеют предпочтительно природное происхождение. Природные эмульгаторы включают соевый лецитин, яичный лецитин, лецитин подсолнечного масла, сфингозин, ганглиозиды и фитосфингозин и их сочетания. Г идрированный лецитин, то есть продукт контролируемого гидрирования лецитина, также может быть использован в настоящем изобретении.

Композиции в соответствии с вариантом осуществления с прогестогеном/маслом по настоящему изобретению соответственно содержат 0,0425-4,1% мас./об., предпочтительно 0,064-3,4% мас./об. фосфолипида.

Примеры фосфолипидов, используемых в настоящем изобретении, включают, но ими не ограничиваются, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилглицерин, фосфатидную кислоту и их смеси. В основном они имеют от 4 до 22 атомов углерода и обычно от 10 до 18 атомов углерода и разные степени насыщенности. Фосфолипидный компонент эмульсии типа масло-в-воде может быть либо отдельным фосфолипидом или смесью нескольких фосфолипидов. Используемыми фосфолипидами могут быть природные или синтетические фосфолипиды, но они должны быть приемлемыми для парентерального, в частности внутривенного, введения.

Неполный список подходящих фосфолипидов приведен ниже.

Фосфатидные кислоты, в том числе 1,2-димиристоил-8и-глицеро-3-фосфатидная кислота, натриевая соль (ΌΜΡΆ, №), 1,2-дипальмитоил-8и-глицеро-3-фосфатидная кислота, натриевая соль (ИРРА, №), 1,2дистеароил-8и-глицеро-3-фосфатидная кислота, натриевая соль (И§РА, №); фосфохолины, включая 1,2дилауроил-8и-глицеро-3-фосфохолин (ИЬРС), 1,2-димиристоил-8и-глицеро-3-фосфохолин (ИМРС), 1,2дипальмитоил-8и-глицеро-3-фосфохолин (ИРРС), 1,2-дистеароил-8и-глицеро-3-фосфохолин (И8РС); фосфоэтаноламины, в том числе 1,2-дилауроил-8и-глицеро-3-фосфоэтаноламин (ИЬРЕ), 1,2димиристоил-8и-глицеро-3-фосфоэтаноламин (ИМРЕ), 1,2-дипальмитоил-8и-глицеро-3-фосфоэтаноламин (ИРРЕ), 1,2-дистеароил-8и-глицеро-3-фосфоэтаноламин (И8РЕ); глицеринфосфорные кислоты, в том числе 1,2-дилауроил-8и-глицеро-3-глицеринфосфорная кислота, натриевая соль (ИЬРС, №), 1,2димиристоил-8и-глицеро-3-глицеринфосфорная кислота, натриевая соль (ИМРС, №), 1,2-димиристоил8и-глицеро-3-фосфо-8и-1-глицерин, соль аммония (ИМР-8п-1-С,ИН4), 1,2-дипальмитоил-8и-глицеро-3глицеринфосфорная кислота, натриевая соль (ИРРС, №), 1,2-дистеароил-8и-глицеро-3-глицеринфосфорная кислота, натриевая соль (И8РС, №), 1,2-дистеароил-8и-глицеро-3-фосфо-8и-1-глицерин, натриевая соль (П5>Р-5п-1С.№); фосфосерины, в том числе 1,2-дипальмитоил-8и-глицеро-3-фосфо-Есерина, натриевая соль (ИРР§, №); фосфолипиды с различными длинами цепей, в том числе 1пальмитоил-2-олеоил-8и-глицеро-3 -фосфохолин (РОРС), 1 -пальмитоил-2-олеоил-8и-глицеро-3 глицеринфосфорная кислота, натриевая соль (РОРС, №), 1-пальмитоил-2-олеоил-8и-глицеро-3глицеринфосфорная кислота, соль аммония (РОРС,ИН4); лизофосфолипиды, в том числе 1-пальмитоил2-лизо-8и-глицеро-3-фосфохолин (Р-лизо-РС), 1-стеароил-2-лизо-8и-глицеро-3-фосфохолин (§-лизо-РС); пегилированные фосфолипиды, в том числе И-(карбонил-метоксиполиэтиленгликоль 2000)-МРЕС-2000ИРРЕ, натриевая соль, И-(карбонил-метоксиполиэтиленгликоль 5000)-МРЕС-5000-И§РЕ, натриевая соль, И-(карбонил-метоксиполиэтиленгликоль 5000)-МРЕС-5000-ИРРЕ, натриевая соль, И-(карбонилметоксиполиэтиленгликоль 750)-МРЕС-750-И§РЕ, натриевая соль, И-(карбонил-метоксиполиэтиленгликоль 2000)-МРЕС-2000-И§РЕ, натриевая соль.

В предпочтительном варианте осуществления количество фосфолипидов в композиции в соответствии с настоящим изобретением по массе от общего объема композиции (мас./об.) составляет по крайней мере 0,064%, предпочтительно по меньшей мере 0,085%, более предпочтительно по меньшей мере 0,25%, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,3%, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,35%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,5%.

В другом предпочтительном варианте осуществления количества фосфолипидов в композиции в соответствии с настоящим изобретением по массе от общего объема композиции (мас./об.) меньше или равно 3,4%, предпочтительно меньше или равно 3,3%, более предпочтительно меньше или равно 2,6%, еще более предпочтительно меньше или равно 2,3%, еще более предпочтительно меньше или равно 2,2%, наиболее предпочтительно меньше или равно 2,1%.

Наиболее предпочтительные композиции включают фосфолипиды в количестве (мас./об.) в пределах от 0,7 до 2,0%, предпочтительно в пределах от 1,0 до 1,3%, наиболее предпочтительно 1,02%. Композиции, содержащие фосфолипид в этих пределах, показывают превосходную физическую стабильность и рН стабильность в течение всего времени хранения.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления фосфолипидный компонент содержит смесь фосфолипидов, таких как фосфатидилхолин 79%, фосфатидилэтаноламин 18%, сфингомиелин 2% и ли- 9 022460 зофосфатидилхолин 1%.

В предпочтительном варианте осуществления источником фосфолипидного эмульгатора по настоящему изобретению является лецитин, предпочтительно яичный лецитин. Согласно Фармакопее США (иЗР) лецитин - это непатентованное название, описывающее сложную смесь не растворимых в ацетоне фосфолипидов, которые состоят преимущественно из фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина и фосфатидилинозитола, в сочетании с различными количествами других веществ, таких как триглицериды, жирные кислоты и углеводы.

Соевый лецитин и яичный лецитин (в том числе гидрогенизированные версии этих соединений) имеют долгую историю безопасности в биологических системах, обладают комбинированными свойствами эмульгирования и растворения и, как правило, метаболизируются ίη νίνο в безвредные вещества быстрее, чем большинство синтетических поверхностно-активных веществ. Коммерчески доступные соевый лецитин/фосфолипиды представляют собой продукты СеЫгорВазе и Сеп1го1ех (Сеп1га1Зоуа), РВозрВоЬроп (РВозрВоЬрЫ СшЬН, Сегтапу), Προίά (ЫроМ СтЬН, Сегтапу), ΕΡΙΚυΚΌΝ (Эедщха) и РЬ90 (Егезетив КаЫ, З^ебеп). В наиболее предпочтительном варианте осуществления источником фосфолипидов является яичный лецитин.

В некоторых вариантах осуществления общее количество эмульгатора, в том числе фосфолипида, в композициях по настоящему изобретению находится в диапазоне от 0,05 до 4,8 мас.% от общего объема композиции (мас./об.).

В предпочтительных вариантах осуществления количество лецитина (мас./об.) в соответствии с настоящим изобретением, меньше или равно 4,2%, предпочтительно меньше или равно 3,4%, более предпочтительно меньше или равно 2,9%, более предпочтительно меньше или равно 2,6%, еще более предпочтительно меньше или равно 2,5%, наиболее предпочтительно меньше или равно 2,0%.

В некоторых вариантах осуществления, общее количество лецитина, в частности яичного лецитина, (мас./об.) больше или равно 0,08%, более предпочтительно больше или равно 0,1%, еще более предпочтительно больше или равно 0,15%, более предпочтительно больше или равно 0,2%, еще более предпочтительно больше или равно 0,3%, еще более предпочтительно больше или равно 0,35%, наиболее предпочтительно больше или равно 0,6%.

Наиболее предпочтительные композиции включают яичный лецитин в количестве (мас./об.) в диапазоне от 0,8 до 2,3%, предпочтительно от 0,9 до 1,5%, более предпочтительно от 1,0 до 1,3%, еще более предпочтительно 1,2%.

В одном варианте осуществления яичный лецитин содержит 60-80% мас./мас., предпочтительно 67% мас./мас. фосфатидилхолина; 10-20% мас./мас., предпочтительно 15% мас./мас. фосфатидилэтаноламина; <3% мас./мас., предпочтительно 2% мас./мас. сфингомиелина и <3% мас./мас., предпочтительно 1% мас./мас. лизофосфатидилхолина. Яичный лецитин РЬ90 (Егезешиз КаЫ АВ) является одним из примеров яичного лецитина с таким содержанием фосфолипидов.

В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат не более 1,5% мас./мас., предпочтительно не более 1,2% мас./мас., более предпочтительно не более 0,8% мас./мас. и наиболее предпочтительно не более 0,4% мас./мас. гидроксистеарата полиэтиленгликоля-15. В другом варианте осуществления композиции по настоящему изобретению содержат не более 1,5% мас./мас., предпочтительно не более чем 1,2% мас./мас., более предпочтительно не более чем 0,8% мас./мас., наиболее предпочтительно не более 0,4% мас./мас. эфира полиэтиленгликоля и/или полиэтиленпропиленгликоля.

Вспомогательное поверхностно-активное вещество.

Композиции по настоящему изобретению необязательно включают поверхностно-активное вещество. Не вдаваясь в теорию, вспомогательное поверхностно-активное вещество, как полагают, предназначено для стабилизации липидных капель в процессе образования эмульсии, оказывая, таким образом, влияние на размер капель эмульсии и стабильность в конечной композиции эмульсии. Вспомогательные поверхностно-активные вещества, пригодные для использования в композициях по настоящему изобретению, являются веществами, которые предотвращают флокуляцию и/или коагуляцию липидной эмульсии. Типичные вспомогательные поверхностно-активные вещества включают, но ими не ограничиваются, холестерин, олеиновую кислоту, олеат, Т\\ееп 80 (РЕС-сорбитанмоноолеат), НСО-60, Зо1и1о1 Н15 (полиоксиэтилен-660-гидроксистеарат), РЕС-400 (полиэтиленгликоль), Р1игошс Р68 (ВАЗЕ), СгеторВог ЕЬ (полиоксиэтилен-35-рицинолеат) или соль желчной кислоты, такой как дезоксихолевая кислота. В других вариантах осуществления вспомогательное поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из Ц₂-С₂₂ жирных кислот, солей и/или их смесей, предпочтительно из С1₆-С₂₀ жирных кислот, солей и/или их смесей, наиболее предпочтительно из С₁₈ жирных кислот, солей и/или их смесей. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления жирная кислота является мононенасыщенной.

В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество может присутствовать в композициях по настоящему изобретению в количестве (мас./об.) большем или равном 0,005%, предпочтительно большем или равном 0,01%, более предпочтительно большем или равном 0,02%. В других вариантах осуществления поверхностно-активное вещество может присутствовать в композициях по настоящему изобретению в количестве (мас./об.) меньшем или равном 4%, предпочтительно меньшем или

- 10 022460 равном 1%, более предпочтительно меньшем или равном 0,04%. В предпочтительном варианте осуществления поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из длинноцепочечных жирных кислот, таких как пальмитиновая кислота, олеиновая кислота или стеариновая кислота, или их щелочных солей. Олеат и/или олеиновая кислота, в частности олеат натрия, являются наиболее предпочтительными вспомогательными поверхностно-активными веществами.

В некоторых вариантах осуществления, в которых вспомогательное поверхностно-активное вещество представляет собой олеат и/или олеиновую кислоту, поверхностно-активное вещество присутствует в количестве (мас./об.), равном или большем чем 0,005%, предпочтительно равном или большем чем 0,01%, еще более предпочтительно равном или большем чем 0,02%. В некоторых вариантах осуществления, в которых вспомогательное поверхностно-активное вещество представляет собой олеат и/или олеиновую кислоту, поверхностно-активное вещество присутствует в количестве (мас./об.) меньшем или равном 0,5%, предпочтительно меньшем или равном 0,2%, более предпочтительно меньшем или равном 0,1%, наиболее предпочтительно меньшем или равном 0,05%.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой олеат натрия и присутствует в количестве 0,03% мас./об.

Композиции по настоящему изобретению предпочтительно используют для парентерального введения, предпочтительно внутривенной инфузии, в течение пролонгированных периодов времени. Типичная продолжительность приема может составлять, например, 3-7 дней. В предпочтительных вариантах осуществления концентрация некоторых вспомогательных поверхностно-активных веществ должна соответственно быть сведена к минимуму для предотвращения побочных эффектов, таких как возбудимость, ингибирование цитохрома Р450 и т.д. В предпочтительных вариантах осуществления Р1итошс Р68 (поли(этиленгликоль)-13-поли(пропиленгликоль сопропиленгликоль) присутствует в количестве менее 0,7% (мас./мас.), предпочтительно менее чем 0,5% (мас./мас.). В другом предпочтительном варианте осуществления §о1и1о1-Н§ (макрогол-15-гидроксистеарат) присутствует в количестве менее 1,2% (мас./мас.), предпочтительно менее 1% (мас./мас.).

Осмотический агент.

Композиции в соответствии с вариантом осуществления с прогестогеном/маслом по настоящему изобретению предпочтительно содержат осмотический агент и/или вещество, регулирующее тоничность. Предпочтительно последние композиции имеют осмоляльность в диапазоне 200-1000 мосмоль/кг.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления как вариантом осуществления с прогестогеном/маслом, так и вариантом осуществления с прогестероном, композиции в соответствии с настоящим изобретением являются изотоническими и изоосмотическими. Композиции по настоящему изобретению предпочтительно имеют осмоляльность, составляющую 220-600 мосмоль/кг, наиболее предпочтительно 230-360 мосмоль/кг.

Подходящие осмотические и/или регулирующие тоничность агенты включают хлорид калия или натрия, трехалозу, сахарозу, сорбит, глицерин, глюкозу, ксилит, маннит, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, альбумин, аминокислоты и их смеси. В некоторых вариантах осуществления, осмоляльность, составляющая от 270 до 330 мосмоль/кг, предпочтительно от 280 до 300 мосмоль/кг, достигается с помощью вещества, которое также повышает осмотическое давление, например, глицерин, глюкоза, лактоза, сорбит или сахароза.

В предпочтительном варианте осуществления осмотическим агентом является физиологически приемлемый полиол, такой как глицерин, сорбит или ксилит. В предпочтительном варианте осуществления осмотическим агентом является глицерин.

Осмотический агент и/или агент, регулирующий тоничность композиций по настоящему изобретению, обычно используют в концентрации, при которой отсутствуют неблагоприятные биологические эффекты. Для обеспечения инфузии эмульсии или через центральные или периферические венозные катетеры, конечный продукт является предпочтительно изотоническим.

В предпочтительных вариантах осуществления, в которых глицерин является осмотическим агентом, глицерин присутствует в концентрации (мас./об.) больше чем 1%, предпочтительно больше чем 2%, более предпочтительно больше чем 2,3%. В других предпочтительных вариантах осуществления глицерин присутствует в концентрации (мас./об.) меньше чем 5%, предпочтительно меньше чем 3%, более предпочтительно меньше чем 2,7%. В наиболее предпочтительном варианте осуществления эмульсии по настоящему изобретению содержат 2,5% глицерина.

рН регулирующий агент.

Композиции по настоящему изобретению имеют рН в пределах от 6,0 до 9,0, предпочтительно от 6,5 до 8,5, наиболее предпочтительно от 7,0 до 8,0. рН композиций можно регулировать с помощью методов, известных в данной области, например, путем использования соответствующего основания, которое нейтрализует отрицательный заряд на жирных кислотах, путем использования соответствующего буфера или их сочетания. Различные основания и буферы являются подходящими для использования с эмульсиями по настоящему изобретению. Специалисту в данной области будет понятно, что добавление буфера к эмульсии будет оказывать влияние не только на конечный рН, но и ионную силу эмульсии. Высокая ионная сила может оказать негативное влияние на дзета-потенциал эмульсии и, соответственно,

- 11 022460 является нежелательной. В предпочтительном варианте рН доводят до нужного значения путем добавления 1н. гидроксида натрия.

Дополнительные добавки.

Композиции согласно настоящему изобретению необязательно включают одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок, таких как подкисляющие, подщелачивающие, связывающие, хелатирующие, комплексообразующие, солюбилизирующие агенты, антисептики, консерванты (включая противомикробные препараты и антиоксиданты), суспендирующие агенты, стабилизирующие агенты, увлажняющие агенты, модифицирующие вязкость агенты, растворители, криопротекторы, разбавители, смазывающие вещества или другие биосовместимые вещества. В некоторых вариантах осуществления такие добавки способствуют стабилизации коллоидной дисперсии или делают композиции по настоящему изобретению биосовместимыми.

В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению не содержат витамин Е. В другом варианте осуществления композиции по настоящему изобретению не содержат витамин С. В другом варианте осуществления композиции по настоящему изобретению не содержат фитат гексанатрия. В предпочтительном варианте осуществления композиции по настоящему изобретению не содержат или в значительной степени не содержат спирт. В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению не содержат или в значительной степени не содержат этанол. В еще одном варианте осуществления композиции по настоящему изобретению дополнительно или альтернативно не содержат органические растворители.

Предпочтительно композиции в соответствии с вариантом осуществления с прогестероном по настоящему изобретению содержат менее 2,5% мас./об. бензилбензоата.

Как композиции в соответствии с вариантом осуществления с прогестероном, так и композиции в соответствии с вариантом осуществления с прогестогеном/маслом предпочтительно содержат менее 1% мас./об. бензилбензоата. Еще более предпочтительно указанные композиции содержат менее 1% мас./об. бензилового спирта и/или его производных.

В предпочтительных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению не содержат бензилбензоат, а в наиболее предпочтительных вариантах осуществления не содержат бензиловый спирт и/или его производные. В одном предпочтительном варианте осуществления композиции по настоящему изобретению не содержат циклодекстрин.

Соотношения компонентов в эмульсии.

Несмотря на то что типичные количества различных компонентов, которые могут быть включены в композиции по изобретению, описаны выше, другие аспекты изобретения относятся к соотношениям отдельных компонентов, как описано ниже.

Соотношение прогестоген:масло.

Как отмечалось выше, композиции по изобретению предпочтительно имеют низкое содержание масла, при котором минимальное количество липидов доставляется субъекту на единицу объема вводимой композиции, что делает возможным устранение побочных эффектов, таких как гиперлипидемия. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, композиции достигают улучшенной растворимости прогестогена в масле, при этом поддерживая, или улучшая, химическую стабильность и/или физическую стабильность эмульсии, что дает возможность доставлять субъекту более высокие дозы прогестогена на единицу масла.

Композиции в соответствии с вариантом осуществления с прогестероном обычно содержат прогестерон и масло в соотношении прогестерона к общему масляному компоненту (мас./мас.) по крайней мере 1:35, более предпочтительно по крайней мере 1:33, еще более предпочтительно по крайней мере 1:32.

В соответствии с особенно предпочтительными вариантами осуществления, вариантом осуществления с прогестогеном/маслом и вариантом осуществления с прогестероном, соотношение прогестогена и общего масляного компонента (мас./мас.) составляет по крайней мере 1:31. Как правило, последнее соотношение не превышает 1:22, более предпочтительно оно не превышает 1:23, более предпочтительно не превышает 1:24, более предпочтительно не превышает 1:25, более предпочтительно не превышает 1:26, более предпочтительно не превышает 1:27, еще более предпочтительно оно не превышает 1:28 и наиболее предпочтительно не превышает 1:29. В одном варианте осуществления соотношение прогестогена и масляного компонента составляет от 1:32 и 1:25 (мас./мас.), еще более предпочтительно от 1:31 до 1:29 (мас./мас.).

В предпочтительных вариантах осуществления, композиции по настоящему изобретению содержат прогестерон, предпочтительно прогестерон в количестве, выраженном в % мас./мас. от масла, составляющем более 1%, предпочтительно более 1,5%, более предпочтительно больше или равном 2%, в частности больше или равном 2,2%. В еще более предпочтительном варианте осуществления прогестоген присутствует в количестве большем чем 2,5%, даже более предпочтительно большем чем 3%, наиболее предпочтительно более чем 3,2% мас./мас. от масла.

- 12 022460

Соотношение фосфолипид:масло.

Было установлено, что избыточное количество фосфолипидов в композициях типа масло-в-воде может привести к увеличению продуктов расщепления фосфолипидов после обработки в автоклаве и/или хранения, что приводит к снижению рН, что, в свою очередь, негативно влияет на стабильность эмульсии. Кроме того, избыток фосфолипидов может привести к увеличению числа крупных лишенных жира мицелл в композиции и, следовательно, к нежелательному увеличению значения РРЛТ₅. С другой стороны, композиции со слишком низким уровнем фосфолипидов не проявляют достаточную стабильность капель эмульсии для того, чтобы выдержать процесс стерилизации автоклавированием и хранения. Композиции по настоящему изобретению имеют оптимальный уровень масла и фосфолипидов, при котором достигается оптимальное распределение частиц по размеру и превосходная физическая стабильность, при этом рН сохраняется в пределах желаемого диапазона в процессе термостерилизации и хранения.

В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат фосфолипиды в количестве, выраженном в % мас./мас. от масла, больше или равном 6,8%, предпочтительно больше или равном 8,4%, более предпочтительно больше или равном 12%, еще более предпочтительно больше или равном 14%, наиболее предпочтительно больше или равном 15%.

В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат фосфолипиды в количестве, выраженном в % мас./мас. от масла, меньше или равном 43%, предпочтительно меньше или равном 42,5%, более предпочтительно меньше или равном 26%, еще более предпочтительно меньше или равном 25%, наиболее предпочтительно меньше или равном 22%.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления фосфолипиды присутствуют в количестве в пределах от 16 до 18% (мас./мас.) от масла.

В другом варианте осуществления композиции по настоящему изобретению содержат лецитин, предпочтительно яичный лецитин в количестве, выраженном в % мас./мас. от масла, больше или равном 8%, предпочтительно больше или равном 10%, более предпочтительно больше или равном 13%, еще более предпочтительно больше или равном 15%, наиболее предпочтительно больше или равном 18%.

В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению содержат лецитин, предпочтительно яичный лецитин, в количестве, выраженном в % мас./мас. от масла, меньше или равном 50%, предпочтительно меньше или равном 48%, более предпочтительно меньше или равном 40%, еще более предпочтительно меньше или равном 33%, наиболее предпочтительно менее или равном 31%.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления яичный лецитин присутствует в количестве в пределах 19-21% (мас./мас.) от масла.

Соотношение поверхностно-активное вещество:масло.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции включают поверхностно-активное вещество, предпочтительно олеат или олеиновую кислоту. В одном варианте осуществления поверхностно-активное вещество присутствуют в количестве, выраженном в % мас./мас. от масла, больше чем 0,02. Предпочтительно концентрация поверхностно-активного вещества, содержащегося в композиции, в количестве, выраженном в % мас./мас. от масла, больше или равна 0,08%, предпочтительно больше или равна 0,1%, еще более предпочтительно больше или равна 0,3%. В другом предпочтительном варианте осуществления концентрация поверхностно-активного вещества, содержащегося в композиции, в количестве, выраженном в % мас./мас. от масла, меньше или равна 2%, предпочтительно меньше или равна 0,9%, еще более предпочтительно меньше или равна 0,7%.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой олеат или олеиновую кислоту и присутствует в количестве от 0,5% масла (мас./мас.).

Соотношение вспомогательное поверхностно-активное вещество:фосфолипид.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиции содержат фосфолипид и поверхностно-активное вещество, предпочтительно олеат. В этом варианте осуществления поверхностноактивное вещество и фосфолипиды предпочтительно присутствуют в соотношении вспомогательное поверхностно-активное вещество к фосфолипидам (мас./мас.), составляющем больше или равном 1:85, предпочтительно больше или равном 1:82, более предпочтительно больше или равном 1:68, еще более предпочтительно больше или равном 1:51, наиболее предпочтительно больше или равном 2:85. В этом варианте осуществления поверхностно-активное вещество и фосфолипиды предпочтительно присутствуют в соотношении вспомогательное поверхностно-активное вещество к фосфолипидам (мас./мас.), составляющем меньше или равном 1:12, предпочтительно меньше или равном 1:17, более предпочтительно менее или равном 1:20, еще более предпочтительно меньше или равном 1:26, наиболее предпочтительно меньше или равном 1:34.

В предпочтительном варианте осуществления, в котором вспомогательное поверхностно-активное вещество представляет собой олеат, соотношение поверхностно-активного вещества и фосфолипидов (мас./мас.) находится в пределах от 1:51 до 1:30, предпочтительно от 1:51 до 1:34.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиции содержат лецитин и поверхностно-активное вещество, предпочтительно олеат. В этом варианте осуществления поверхностноактивное вещество и лецитин предпочтительно присутствуют в соотношении (мас./мас.) вспомогательного поверхностно-активного вещества к лецитину больше или равном 1:100, предпочтительно больше

- 13 022460 или равном 1:80, более предпочтительно больше или равном 1:70, еще более предпочтительно больше или равном 1:60, наиболее предпочтительно больше или равном 1:50. В этом варианте осуществления поверхностно-активное вещество и лецитин предпочтительно присутствуют в соотношении (мас./мас.) меньше или равном 1:15, предпочтительно меньше или равном 1:20, более предпочтительно меньше или равном 3:70, еще более предпочтительно меньше или равном 1:30, наиболее предпочтительно меньше или равном 1:40.

В предпочтительном варианте осуществления, в котором вспомогательное поверхностно-активное вещество представляет собой олеат, а лецитин представляет собой яичный лецитин, соотношение поверхностно-активного вещества к лецитину (мас./мас.) находится в пределах от 1:60 до 1:30, предпочтительно от 1:60 до 1:35.

Соотношение прогестоген:фосфолипид.

В одном варианте осуществления прогестоген присутствует в количестве менее 58% мас./мас. от фосфолипида, предпочтительно менее 29% мас./мас. от фосфолипида. Предпочтительно в другом варианте осуществления композиций в соответствии с настоящим изобретением прогестоген представляет собой прогестерон, и прогестерон присутствует в количестве, выраженном в % мас./мас. от фосфолипидов, составляющем более чем 7,8%, предпочтительно более 9,8%, более предпочтительно более чем 13%, еще более предпочтительно более чем 15%.

Предпочтительно в другом варианте осуществления композиций в соответствии с настоящим изобретением прогестоген представляет собой прогестерон, и прогестерон присутствует в количестве, выраженном в % мас./мас. от фосфолипидов, составляющем менее 47%, предпочтительно менее 39%, более предпочтительно менее 26%, еще более предпочтительно менее 20%.

В одном из вариантов осуществления композиций в соответствии с настоящим изобретением прогестоген представляет собой прогестерон, и фосфолипиды представляют собой лецитин, прогестерон и лецитин, который присутствует в мас./мас. соотношении 1:15-2:5, предпочтительно 1:12-1:3, более предпочтительно 1:9-2:9, более предпочтительно 2:15-1:6. В предпочтительном варианте осуществления соотношение прогестерона к лецитину (мас./мас.) составляет меньше чем 1:2, предпочтительно меньше 1:4.

Соотношение прогестоген:вспомогательное поверхностно-активное вещество.

В одном варианте осуществления вспомогательное поверхностно-активное вещество присутствует в композиции в соответствии с настоящим изобретением в количестве более 2,5 мас.% прогестогена, предпочтительно более чем 5 мас.% прогестогена.

Упаковка.

Композиции по настоящему изобретению предпочтительно готовы к применению. Используемая в настоящем документе фраза готовые к применению означает, что не требуется никаких дополнительных манипуляций, таких как разбавление или смешивание нескольких компонентов.

Композиции по настоящему изобретению могут быть представлены в герметично закрытой упаковке. Упаковки должны быть совместимы для использования с липидными композициями и прогестогенами. Примеры материалов, не подходящих для упаковки липидных препаратов, включают РУС (полихлорвинил) и ΌΕΗΡ (диэтилгексилфталат). Подходящие упаковки, которые совместимы с липидными композициями, включают, но ими не ограничиваются, мешки на основе полипропилена и стеклянные бутылки. Обычное стекло является предпочтительной упаковкой для композиций по настоящему изобретению. В предпочтительном варианте осуществления композиция упакована в герметичный контейнер. Контейнер может иметь внешнюю обертку для обеспечения защиты от физической среды. В одном варианте осуществления композиция упакована в герметичный контейнер, имеющий объем 250 мл. В одном варианте осуществления композиция упакована в герметичный контейнер со свободным пространством для инертного газа.

В других вариантах осуществления композиции упакованы в контейнеры, заполненные инертным газом. В одном варианте осуществления инертные контейнеры не пропускают световое излучение. В другом варианте осуществления контейнер имеет двухслойную стенку, и в предпочтительных вариантах осуществления пространство между двумя слоями заполнено инертным газом в целях предотвращения окисления.

Для длительного хранения упаковочный материал должен предотвращать диффузию кислорода из окружающего воздуха к композиции по изобретению для предотвращения образования продуктов кислородного распада в композиции.

В другом варианте осуществления композиция упакована со стандартной дозой. Стандартная доза обеспечивает достаточную дозу композиции либо для введения болюсной дозы прогестогена субъекту или для введения композиции в течение 1 ч, предпочтительно первых 2 ч, более предпочтительно первых 4 ч лечения. Стандартная доза обеспечивает быстрое и удобное введение композиции в чрезвычайных ситуациях, например, сотрудниками скорой помощи или лицами, оказывающими первую помощь/медиками на месте травмы/события. Не ограничивающими объем изобретения примерами форм единичной дозы являются инъекции, предварительно заполненные шприцы, стеклянные флаконы и/или герметично закрытые мешки.

В других вариантах осуществления композиция упакована в устройство, аналогичное инсулиновой

- 14 022460 помпе, устройство, которое используется для проведения непрерывной терапии путем инфузии, или в картридж, предназначенный для использования с таким устройством. Типичными инсулиновыми помпами являются помпы, представленные на рынке от компаний МийМеб и ОйеЦошс. Такие помпы могут включать, например, канюлю, резервуар для помпы или картридж, в котором хранится композиция, помпу, которая может работать на батарейках, и средство, позволяющее пользователю контролировать точное количество вводимого активного вещества, такого как, например, компьютерный чип.

Наиболее предпочтительный вариант осуществления

В одном наиболее предпочтительном варианте осуществления композиции в соответствии с настоящим изобретением композиции содержат 0,15-0,25% мас./об. прогестерона, 5,0-7,0% мас./об. масла; 1,0-1,4% мас./об. яичного лецитина; 80-98,9% мас./об. воды, и имеет значение рН, равное 6,0-9,0. Композиции в соответствии с этим наиболее предпочтительным вариантом осуществления представляют собой компромисс между доставкой наиболее желаемого количества прогестогена на единицу объема жидкости, доставкой наиболее желаемого количества прогестогена на единицу масла, физической стабильностью и безопасностью введения эмульсии.

Свойства эмульсии.

Композиции по настоящему изобретению имеют молочно-белую окраску и визуально представляют собой однородные эмульсии.

Значение РРАТ₅.

Фармакопея США (И8Р) устанавливает ограничение распределения размера глобул в липидных эмульсиях для инъекций (И8Р 729 - РЬагт Рогит 2005, 3:1448-1453). Ограничение для жировых глобул диаметром >5 мкм в инъецируемых эмульсиях, выраженное как взвешенный по объему процент жировых частиц >5 мкм, не превышает 0,05%, или РРАТ₅ не превышает 0,05%. Композиции, имеющие значение РРАТ₅ больше чем 0,05%, считаются небезопасными для внутривенного введения. Значение РРАТ₅ в эмульсии может зависеть от нескольких факторов, включая общее содержание масла в эмульсии, выбор поверхностно-активного вещества, соотношения поверхностно-активного вещества и масла и устойчивость капель эмульсии к коагуляции и/или флокуляции.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением имеют значение РРАТ₅ меньше или равное 0,05%, предпочтительно меньше или равное 0,04%, еще более предпочтительно меньше или равное 0,02%, наиболее предпочтительно меньше или равное 0,01%.

В одном из вариантов осуществления 100% капель эмульсии композиций по настоящему изобретению имеют диаметр меньше или равный 5 мкм, и 98% капель, предпочтительно 99% капель, имеют диаметр меньше или равный 1,5 мкм. Распределение частиц по размеру капель с диаметром больше чем 1 мкм определяют с помощью счетчика СоиЙег (СоиИег МиШй/ег III).

РС8 (фотон-корреляционная спектроскопия).

В одном из вариантов осуществления капли с диаметром меньше или равным 1 мкм имеют максимальное Ζ-среднее значение, составляющее 350 нм, и/или индекс полидисперсии не более чем 0,25. В предпочтительном варианте осуществления капли с диаметром меньше или равным 1 мкм имеют максимальное Ζ-среднее значение, составляющее 250 нм, и/или индекс полидисперсии не более чем 0,20. В еще более предпочтительном варианте осуществления капли с диаметром меньше или равным 1 мкм имеют максимальное Ζ-среднее значение, составляющее 220 нм, и/или индекс полидисперсии не более чем 0,15.

Медианный размер капель.

Размер капель эмульсии является основным параметром, определяющим кинетику дестабилизации эмульсии, так как размер капель непосредственно влияет на скорость таких процессов, как коагуляция, образование пены, флокуляция, эффект Оствальда и, в конечном итоге, разделение фаз. Соответственно, размер капель эмульсии свидетельствует о стабильности эмульсии. На размер капель эмульсии оказывают влияние многочисленные параметры, в том числе, например, тип масла, тип поверхностно-активного вещества и вспомогательного поверхностно-активного вещества, присутствие активных ингредиентов, количество масла, соотношения масла к поверхностно-активному веществу и масла к вспомогательному поверхностно-активному веществу.

В одном варианте осуществления капельные частицы эмульсии композиций в соответствии с настоящим изобретением имеют медианный диаметр по объему, или Ό[4,3], равный <300 нм, предпочтительно <230 нм, более предпочтительно <200 нм, более предпочтительно <185 нм и наиболее предпочтительно <180 нм.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления композиции в соответствии с настоящим изобретением сохраняют медианный диаметр по объему, или Ό[4,3], равный <300 нм, предпочтительно <230 нм, более предпочтительно <200 нм, более предпочтительно <185 нм и наиболее предпочтительно <180 нм, после одного, предпочтительно двух, еще более предпочтительно трех циклов автоклавирования при 121°С в течение 15 мин и/или последующего хранения при температуре 60°С в течение 3 недель, предпочтительно 4 недель.

- 15 022460

Средний размер капель.

В одном варианте осуществления капельные частицы эмульсии композиции в соответствии с настоящим изобретением имеют средний диаметр по объему, или 4(0,5), равный <300 нм, предпочтительно <250 нм, более предпочтительно <200 нм, более предпочтительно <185 нм и наиболее предпочтительно <180 нм.

В наиболее предпочтительном варианте композиции в соответствии с настоящим изобретением сохраняют средний диаметр по объему, или 4(0,5), равный <300 нм, предпочтительно <250 нм, более предпочтительно <200 нм, более предпочтительно <185 нм и наиболее предпочтительно <180 нм после одного, предпочтительно двух, еще более предпочтительно трех циклов автоклавирования при 121°С в течение 15 мин и/или последующего хранения при температуре 60°С в течение 3 недель, предпочтительно 4 недель.

Индекс гомогенности δραη.

Индекс δραη является показателем размера или диапазона отклонений кривой распределения размеров частиц и рассчитывается по формуле 4(ν,0,9)-4(ν,0,1))/4(ν,0,5) посредством модуля МаЧегч/ег. В конкретном варианте осуществления композиции по настоящему изобретению имеют δραη <2400, например <2100.

Дзета-потенциал.

Дзета-потенциал относится к стабильности эмульсии. Эмульсии с высоким дзета-потенциалом являются электрически стабилизированными, тогда как эмульсии с низкими дзета-потенциалами имеют тенденцию к коагуляции или флокуляции. Дзета-потенциал эмульсии зависит, например, от выбора и количества поверхностно-активного вещества и вспомогательного поверхностно-активного вещества, рН эмульсий, а также ионной силы водного раствора.

В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению имеют дзетапотенциал в пределах от -30 до -70 мВ, предпочтительно от -40 до -65 мВ, предпочтительно от -51 до -60 мВ. Кроме того, дзета-потенциал композиций в виде эмульсии по настоящему изобретению может быть -30, -35, - 40, -45, -50,-55, -60, - 65 или -70 мВ или выше.

Твердые частицы.

В некоторых вариантах осуществления композиции свободны от кристаллического вещества при комнатной температуре (например, при одной или нескольких температурах, выбранных из 4°С, от 2 до 8°С или от 20 до 25°С). Препарат содержит 0-12 частиц на 1 мл с размером, равным или больше 10 мкм, и 0-2 частиц на 1 мл с размером, равным или больше 25 мкм.

Стабильность эмульсии.

Физическая стабильность.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением неожиданно термостерилизуемы. Используемый в настоящем документе термин термостерилизуемые означает, что композиции сохраняют свою физическую стабильность, т.е. не разделяются на отдельные фазы или не проявляют признаков флокуляции и/или коагуляции капель после стерилизации в автоклаве при температуре 121°С в течение 15 мин.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением неожиданно стабильны при хранении. Используемый в настоящем документе термин стабильный при хранении означает, что композиции сохраняют свою физическую стабильность, т.е. не разделяются на фазы, или проявляют признаки флокуляции и/или коагуляции капель после трех, предпочтительно четырех недель хранения при температуре 60°С.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления композиции в соответствии с настоящим изобретением имеют значение РРЛТ₅ меньше 0,05%, предпочтительно меньше или равно 0,03%, еще более предпочтительно меньше или равно 0,02%, наиболее предпочтительно меньше или равно 0,01% после автоклавирования при температуре 121°С в течение 15 мин и/или после трех, предпочтительно четырех недель хранения при температуре 60°С.

Композиции по настоящему изобретению обычно не проявляют никаких признаков изменения цвета при стерилизации в автоклаве при 121°С в течение 15 мин и/или хранения при температуре 60°С в течение трех, предпочтительно 4 недель.

В другом наиболее предпочтительном варианте осуществления капли в эмульсиях композиций в соответствии с настоящим изобретением показывают увеличение среднего диаметра по объему, или 4(0,5), не больше 2%, предпочтительно не больше 1,5%, даже более предпочтительно не больше 1% после стерилизации в автоклаве при температуре 121°С в течение 15 мин и/или следующих трех, предпочтительно четырех недель хранения при температуре 60°С.

В другом варианте капельки композиции в виде эмульсии в соответствии с настоящим изобретением показывают увеличение медианного диаметра по объему, или Ό[4,3], не превышающее 2,5%, предпочтительно не более чем 2%, даже более предпочтительно не больше чем 1,5% после стерилизации в автоклаве при температуре 121°С в течение 15 мин и/или следующих трех, предпочтительно четырех недель хранения при температуре 60°С.

- 16 022460

Химическая стабильность.

В одном варианте осуществления содержание прогестогена в композициях по настоящему изобретению не снижается на величину более чем 10 мас.% прогестогена, предпочтительно не более чем на 5 мас.% прогестогена, даже более предпочтительно не более чем 2 мас.% прогестогена после одного, предпочтительно двух, еще более предпочтительно трех циклов автоклавирования при 121°С в течение 15 мин и/или после трех, предпочтительно четырех недель хранения при температуре 60°С.

В другом варианте осуществления количество продуктов расщепления/окисления прогестерона в композициях по настоящему изобретению не превышает 1 мас.% прогестогена, предпочтительно 0,7 мас.% прогестогена для отдельных видов химических веществ, а общее количество продуктов расщепления/окисления прогестогена не превышает 3 мас.% прогестогена после одного, предпочтительно двух, еще более предпочтительно трех циклов автоклавирования при 121°С в течение 15 мин и/или после трех, предпочтительно четырех недель хранения при температуре 60°С.

В особенно предпочтительном варианте осуществления, в котором прогестоген представляет собой прогестерон, отдельные уровни 6-кетопрогестерона, 6-гидроксипрогестерона и 20-гидроксипрогестерона (α- и β-) или δ-6-прогестерона не превышают 1%, предпочтительно не превышают 0,7 мас.% прогестерона, а общее количество продуктов расщепления прогестерона не превышает 3 мас.% прогестерона после одного, предпочтительно двух, еще более предпочтительно трех циклов автоклавирования при 121°С в течение 15 мин и/или после трех, предпочтительно четырех недель хранения при температуре 60°С.

Продукты расщепления/окисления прогестогена и прогестогена могут быть количественно оценены с помощью ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии).

Компоненты эмульсии также сами подвержены химической изменчивости. Например, фосфолипиды распадаются на неэтерифицированные жирные кислоты (ΝΕΡΑ) во время хранения. Это особенно проблематично во время тепловой нагрузки, например при автоклавировании, и/или длительного хранения.

Накопление ΝΕΡΑ негативно влияет на рН эмульсии и дзета-потенциал. По этим причинам уровни ΝΕΡΑ должны быть ограничены в композициях по настоящему изобретению.

Предпочтительно уровни неэтерифицированных жирных кислот (ΝΕΡΑ) в композициях до и после обработки в автоклаве и/или хранении в течение последующих трех или четырех недель при температуре 60°С составляют <12 мг-экв./л, предпочтительно менее <8 мг-экв./л.

Стерильность.

В предпочтительном варианте осуществления композиции в соответствии с настоящим изобретением являются стерильными. Используемый в настоящем документе термин стерильный относится к композициям, которые проходят испытания на стерильность в соответствии с И8Р, глава <71>.

Предпочтительными вариантами осуществления являются композиции, которые соответствуют требованиям И8Р, глава <85> Тест на бактериальные эндотоксины, и, предпочтительно соответствуют требованиям И8Р, глава <151> Тест на пирогены.

Процесс.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения композиции в виде эмульсии типа масло-в-воде, как определено в настоящем документе выше, включающему следующие стадии:

a) объединение воды, фосфолипидов и, возможно, осмотического агента для получения водной композиции;

b) объединение прогестогена и масла для получения масляной композиции и

c) объединение водной композиции и масляной композиции с последующей гомогенизацией для образования гомогенной эмульсии типа масло-в-воде.

В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления водную композицию гомогенизируют таким образом, чтобы получить гомогенную суспензию до того, как указанная водная композиция объединится с масляной композицией. В другом предпочтительном варианте осуществления прогестоген добавляют в масло при температуре не менее 40°С для облегчения разбавления прогестогена. Предпочтительно масляную композицию фильтруют прежде, чем ее объединят с водной композицией.

Особенно предпочтительный вариант осуществления способа получения включает следующие стадии:

A) растворение осмотического агента в водной среде и перемешивание;

B) добавление поверхностно-активного вещества, предпочтительно яичного лецитина, и перемешивание;

C) необязательное добавление поверхностно-активного вещества и рН регулирующего агента и смешивание;

Ό) растворение прогестогена в масле с образованием масляной фазы;

Ε) фильтрация масляной фазы с последующим добавлением фильтрованной масляной фазы в водную фазу и перемешивание;

Ρ) гомогенизация с образованием однородной эмульсии;

О) необязательное добавление воды;

- 17 022460

H) необязательное добавление достаточного количества 1н. ΝαΟΗ для доведения рН до рН 8,0-8,8;

I) необязательное добавление достаточного количества водной среды для достижения конечного объема.

В особенно предпочтительном варианте осуществления гомогенизация осуществляется при давлении выше или равном 350 бар, предпочтительно больше или равно 370 бар.

В особенно предпочтительных вариантах осуществления способы получения эмульсий по настоящему изобретению включают стадии растворения яичного лецитина в водной среде (а не в масле), добавления масляной фазы в водную фазу (а не наоборот) и гомогенизации при давлении выше или равном 350 бар. Эти стадии, как полагают, дают эмульсии с предпочтительными свойствами с точки зрения размера частиц и стабильности эмульсии.

В другом предпочтительном варианте осуществления эмульсия упакована в герметичные контейнеры, и стерилизована предпочтительно путем нагревания по меньшей мере при 121°С (например, 121123°С) с выдержкой в течение как минимум 15 мин. Программой автоклавирования предпочтительно является роторный цикл.

Далее приводится подробный пример способа получения. Специалист в данной области легко поймет, что могут быть осуществлены различные модификации и изменения, которые, тем не менее, включены в объем изобретения.

Получение предварительной эмульсии.

Чистый сосуд (сосуд А) заполняют водной средой до около 15% от суммарного объема. Температуру водной среды доводят до 55-60°С и водную среду дегазируют азотом до тех пор, пока остаточное содержание кислорода не составит <0,1 мг/л. Водную среду держат в атмосфере азота с остаточным содержанием кислорода <0,1 мг/л на всем протяжении процесса получения эмульсии. В водную среду добавляют осмотический агент и перемешивают с помощью магнитной мешалки в течение 3-5 мин при около 50 Гц. К водной смеси добавляют лецитин. Необязательно добавляют вспомогательное поверхностноактивное вещество и регулятор рН и смесь перемешивают с помощью мешалки с большим сдвиговым усилием (например, иИгаТиггах) при около 50 Гц до тех пор, пока не получат однородную суспензию без поверхностно-активного вещества, видимого на поверхности водной фазы.

Масляная фаза: масло добавляют во второй сосуд (сосуд В) и температуру доводят до 60°С. Затем прогестоген растворяют в нагретом масле перемешиванием с помощью магнитной мешалки при около 50 Гц в течение 10±5 мин.

Масляную фазу из сосуда В фильтруют через фильтр с размером пор 0,2 мкм и медленно переносят в водную фазу в сосуд А. Предварительную эмульсию получают при постоянном перемешивании при около 50 Гц в течение 15 мин с помощью мешалки с большим сдвиговым усилим (например, ИЙта Тиггах) до тех пор, пока не получают визуально гомогенную предварительную эмульсию.

Получение эмульсии.

Затем предварительную эмульсию подвергают примерно 4 циклам гомогенизации. Каждый цикл гомогенизации включает первую стадию, на которой предварительную эмульсию подвергают воздействию давления около 400±30 бар при температуре около 50-80°С (после теплообмена), и вторую стадию, на которой предварительную эмульсию подвергают воздействию давления около 100±30 бар при температуре около 55-80°С (после теплообмена).

Эмульсию фильтруют через фильтр с размером пор 10 мкм в чистую емкость для хранения, содержащую достаточное количество водной среды для получения объема эмульсии, составляющего около 90% от конечного объема. Водную среду дегазируют азотом до тех пор, пока концентрация остаточного кислорода не достигнет <0,1 мг/л, и сохраняют под слоем азота. Эмульсию охлаждают до 25-30°С. Необязательно добавляют регулятор рН для получения значения рН, равного 8,0-8,8. Дополнительно может быть добавлена водная среда для доведения эмульсии до конечной концентрации.

Фасовка.

Эмульсию переносят в наполнительную машину, где ее фасуют и герметизируют, например, в стеклянные бутылки. Наполнительную машину промывают и хранят в атмосфере азота. Перед фасовкой и в процессе фасовки контейнер продувают струей азота с тем, чтобы содержание кислорода в контейнере оставалось <0,1 мг/л. В предпочтительном варианте осуществления в каждый контейнер добавляют около 255±1,5 мл эмульсии. Затем заполненные контейнеры подвергают вакуумированию. В предпочтительном варианте осуществления контейнер подвергают 4 циклам воздушного вакуумирования, каждый цикл состоит из воздушного вакуумирования в течение 0,5 с с последующей газацией азотом в течение 0,5 с и достигают конечной величины вакуума, составляющей 0,60 бар (0,40 бар давление абсолютное). Контейнер закупоривают, желательно резиновой пробкой (например, галогенбутиловыми пробками 81е1ш1 ЕС6720).

Фасованную эмульсии стерилизуют в автоклаве с выдержкой в течение максимум 16 ч (т.е. в течение примерно 16 ч после фасовки). Процесс автоклавирования включает нагревание до 121°С (около 121 до 123°С) с выдержкой в течение как минимум около 15 мин. Программой автоклавирования предпочтительно является роторный цикл. Процесс автоклавирования может осуществляться от одного до трех раз.

- 18 022460

После стерилизации бутылки визуально проверяют на наличие признаков отсутствия жировых капель. Эмульсию хранят при температуре около 15 до 25°С.

Способ лечения.

Фармацевтические эмульсии по настоящему изобретению можно вводить парентерально, предпочтительно внутривенно или внутриартериально, субъектам для использования в терапевтических или профилактических целях. В предпочтительном варианте осуществления субъектом является млекопитающее, более предпочтительно субъектом является человек.

Композиции обладают нейрозащитными и/или нейровосстанавливающими свойствами. Композиции используют в лечении или профилактике заболеваний или состояний нервной системы. Примеры расстройств и состояний включают, но ими не ограничиваются, расстройства и состояния центральной нервной системы (ЦНС), травму спинного мозга, черепно-мозговую травму, легкую травму головы, в том числе сотрясение мозга, характеризуемое временной потерей функции мозга, травмы головного мозга у детей, дегенеративные расстройства ЦНС, такие как болезнь Паркинсона, деменция, включая болезнь Альцгеймера, демиелинизирующие заболевания, такие как рассеянный склероз и хроническая диабетическая периферическая невропатология.

Другие типичные нарушения и состояния включают ишемические неврологические заболевания, такие как ишемическое повреждение центральной нервной системы, инсульт, включая ишемический инсульт, геморрагический инсульт и преходящие ишемические нарушения, и нейрокогнитивные нарушения, относящиеся к искусственному кровообращению во время операции на сердце, например постперфузионный синдром. Другие примеры включают асфазию, нарушения сна и тревожные расстройства, такие как посттравматическое стрессовое расстройство.

Композиции также могут применяться для ослабления симптомов, связанных с вышеперечисленными расстройствами, например восстановления когнитивных функций, восстановления сна, нормализации расстройств настроения и т.д. Композиции по настоящему изобретению также используют для лечения посттравматических стрессовых расстройств.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения млекопитающего с травматическим повреждением центральной нервной системы, в частности черепно-мозговой травмы (ΤΒΙ). Способы включают лечение ΤΒΙ у млекопитающего путем введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции по настоящему изобретению для доставки терапевтически эффективной концентрации прогестогена. В предпочтительном варианте осуществления млекопитающим является человек. Способ по настоящему изобретению включает парентеральное введение фармацевтических композиций, содержащих прогестоген, по настоящему изобретению субъекту, имеющему травматическое повреждение центральной нервной системы, в частности ΤΒΙ. В соответствии со способом по настоящему изобретению фармацевтическую композицию используют для активации положительного терапевтического эффекта в отношении травматических повреждений ЦНС.

ΤΒΙ является физическим повреждением тканей головного мозга, которое временно или постоянно ухудшает функции мозга. Диагноз ставится клинически и может быть подтвержден томографией (в первую очередь КТ (компьютерной томографией)). Клинические проявления значительно варьируются по тяжести и последствиям. Травмы, как правило, классифицируются на открытые или закрытые. Открытые травмы связаны с проникновением в скальп и череп. Закрытые травмы обычно происходят в случае удара или сильного сотрясения головы субъекта, вызывая перегрузки в виде быстрого ускорения и замедления головного мозга.

Соответственно, композиции по изобретению могут быть использованы для лечения ΤΒΙ, в том числе тупых травм (т.е. закрытых травм), а также проникающих травм. Под лечением понимается любое улучшение у субъекта, имеющего травматическое повреждение ЦНС, включая как улучшенное морфологическое восстановление (например, повышенная жизнеспособность тканей), так и/или восстановление поведения. Улучшение может быть охарактеризовано как увеличение либо скорости и/или степени восстановления поведения и анатомического восстановления после травмы ЦНС. Соответственно, положительный терапевтический эффект включает как полный ответ, так и частичный ответ. Различные методы определения того, произошел ли полный или частичный терапевтический ответ, подробно описаны в патентных заявках АО 2006/102644, АО 2006102596 и АО 2008/039898.

Под терапевтически эффективным количеством понимается концентрация прогестогена, достаточная для получения терапевтического эффекта.

Таким образом, концентрация прогестогена в вводимой единице дозы в соответствии с настоящим изобретением является эффективной в лечении или профилактике повреждения нейронов, вызванного травматическим повреждением ЦНС, и, следовательно, вызывает нейропротективный эффект. Нейродегенерация является прогрессирующей потерей нейронов в центральной нервной системе. Используемый в настоящем документе термин нейропротекция обозначает остановку и/или регресс нейродегенерации после травматического повреждения ЦНС. Терапевтически эффективное количество будет зависеть от многих факторов, включая, например, специфическую активность прогестогенов, тяжесть и характер травмы, полученные повреждения нейронов, восприимчивость пациента, массу пациента, а также другие внутрииндивидуальные характеристики, режим и/или способ введения и используемую композицию

- 19 022460 прогестогена.

Композиции в виде эмульсии, содержащие прогестоген, по настоящему изобретению могут быть введены любым приемлемым способом, известным в данной области, включая внутривенную (IV) инъекцию, внутримышечную (1М) инъекцию или подкожную (8С) инъекцию. В конкретных вариантах осуществления изобретения фармацевтическую композицию, содержащую прогестоген, вводят путем IV инъекции. При внутривенном введении фармацевтическую композицию, содержащую прогестоген, можно вводить путем инфузии в течение от 1 до 144 ч. В некоторых вариантах осуществления инфузию прогестогена проводят в течение от 24 до 72 ч, в течение от 48 до 96 ч или в течение периода от 24 до 144 ч. В предпочтительном варианте осуществления инфузию прогестогена выполняют в течение от 96 до 120 ч.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения композицию вводят путем парентерального, предпочтительно внутривенного введения, в суммарной дозе 0,1 нг - 100 г на 1 кг массы тела, от 10 нг до 50 г на 1 кг массы тела, от 100 нг до 1 г на 1 кг массы тела, от 1 мкг до 100 мг на 1 кг массы тела, от 1 до 90 мг на 1 кг массы тела, от 2 до 80 мг на 1 кг массы тела и от 3 до 70 мг на 1 кг массы тела. Альтернативно, для достижения терапевтически эффективной дозы количество вводимого прогестогена составляет 0,1, 1, 10, 100 нг, 1, 10, 100 мкг, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 500 мг на 1 кг массы тела или больше. В предпочтительном варианте осуществления прогестоген вводят внутривенно в суммарной дозе 50-90 мг на 1 кг массы тела.

Прогестоген может вводиться один или несколько раз в день. Продолжительность лечения может составлять один раз в день в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и более дней. Суточную дозу можно вводить либо однократно дозой в виде отдельной лекарственной формы, или нескольких лекарственных форм с меньшими дозами, или путем многократного введения разделенных доз с определенными интервалами. Для достижения терапевтического эффекта последующие лекарственные формы могут быть введены в любое время после первоначального введения. Например, дополнительные лекарственные формы могут быть введены для защиты субъекта от вторичного приступа отека, который может возникнуть после травмы в течение первых нескольких дней. В предпочтительном варианте осуществления первую лекарственную форму вводят не позднее чем через 8 ч после травмы.

В конкретных вариантах осуществления изобретения прогестоген вводят в постоянном режиме дозирования. Постоянный режим дозирования означает, что прогестоген вводят непрерывной суммарной почасовой дозой путем инфузии прогестогена в течение курса лечения. В других вариантах осуществления изобретения терапию назначают в двухуровневом режиме дозирования. Двухуровневый режим дозирования означает, что композицию вводят в течение двух периодов времени дозирования. В одном из вариантов осуществления суммарная почасовая доза вводимого прогестогена в течение первого периода времени двухуровневого режима дозирования является более высокой суммарной вводимой путем инфузии дозой прогестогена в час, чем вводимая во второй период времени двухуровневого режима дозирования. В конкретном варианте осуществления непрерывную дозу, составляющую 0,71 мг/кг/ч, вводят внутривенно в течение первого периода времени двухуровневого режима дозирования прогестогена, а дозу, составляющую 0,5 мг/кг/ч, вводят во второй период времени двухуровневого режима дозирования прогестогена. В наиболее конкретном варианте осуществления продолжительность первого периода времени двухуровневого режима дозирования составляет 1 ч, а второй период времени имеет общую длительность 120 ч.

В методе лечения по настоящему изобретению конечный уровень прогестогена в сыворотке субъекта обычно достигает значение от 100 до 1000 нг/мл, от 1100 до 1450 нг/мл, от 100 до 250 нг/мл, от 200 до 350 нг/мл, от 300 до 450 нг/мл, от 350 до 450 нг/мл, от 400 до 550 нг/мл, от 500 до 650 нг/мл, от 600 до 750 нг/мл, от 700 до 850 нг/мл, от 800 до 950 нг/мл, от 900 до 1050 нг/мл, от 1000 до 1150 нг/мл, от 1100 до 1250 нг/мл, от 1200 до 1350 нг/мл, от 1300 до 1500 нг/мл. В конкретных вариантах осуществления уровень прогестогена в сыворотке крови составляет 100, 250, 300, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 500, 750, 900, 1200, 1400 или 1600 нг/мл. Концентрация прогестогена в сыворотке может быть определена путем вычисления площади под кривой (АИС) в течение времени после внутривенного введения указанной композиции субъекту, как описано в \УО 2006102596.

В дальнейших вариантах осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один дополнительный нейропротектор может быть объединен с прогестогеном (либо как часть той же самой композиции или в отдельной композиции) для усиления нейропротекции после травматического повреждения ЦНС. Такие агенты включают, например, витамин Ό и/или соединения, которые снижают глутаматную токсичность и повышают регенерацию нейронов. Такие агенты могут быть выбраны, но ими не ограничиваясь, из группы, состоящей из факторов роста. Под фактором роста понимается внеклеточная сигнальная молекула, которая стимулирует клетки к росту или пролиферации. Когда прогестоген вводят совместно с другими фармацевтически активными агентами (то есть другими нейропротекторами) терапевтически эффективными могут быть меньшие концентрации прогестогена.

После того как настоящее изобретение описано в общих чертах, это описание будет лучше понято со ссылкой на некоторые конкретные примеры, которые включены в настоящем документе в целях иллюстрации и не предназначены для ограничения объема изобретения, если не указано иное.

- 20 022460

Примеры

Пример 1. Предпочтительный вариант осуществления.

Композиция примера 1 представляет собой композицию в виде 6%-ной масляной эмульсии, содержащей 0,2% прогестерона и 1,2% яичного лецитина. Фосфолипиды присутствуют в количестве 17% от масла (мас./мас.), а соотношение прогестерона к маслу составляет 1:30 (мас./мас.).

Таблица I

Вещество	Количество
Вода для инъекций	до 400 л
Яичный лецитин РБ90	4,77 кг
Глицерин	9,98 кг
Олеиновая кислота	0,12 кг
ΝβΟΗ 1М	470 мл
Соевое масло	23,97 кг
Прогестерон	0,81 кг

Эмульсию, описанную в табл. I, получали следующим способом.

Компоненты, смеси и готовую эмульсию хранили в атмосфере азота и при температуре 55-60°С, если не указано иное.

В первый сосуд добавляли 180 л воды для инъекций (№.ί.ί.), нагревали до 58°С с перемешиванием при 50 Гц и дегазировали азотом до тех пор, пока остаточное содержание кислорода не составило <0,1 мг/л. В воду добавляли 9,98 кг глицерина (безводного глицерина, АхеБк, Австрия) и перемешивали в течение 5 мин при 50 Гц. Во второй сосуд добавляли 23,97 кг соевого масла (РгекетикКаЫ, Швеция), перемешивали при 50 Гц и нагревали до 58°С. В нагретое соевое масло добавляли 0,81 кг прогестерона (микронизированный прогестерон от компании Ргоци1па, Мексика) при постоянном перемешивании. К нагретой смеси вода-глицерин добавляли 4,77 кг яичного лецитина (РЬ90, Ргекепшк КаЫ, Швеция), потом 0,12 кг олеиновой кислоты (Мегск КСаА) и 470 мл ΝαΟΗ 1М (Мегск КСаА). Содержимое первого сосуда перемешивали с помощью иПга Тоггах (ИТ) при частоте 50 Гц до получения однородной суспензии (около 15 мин).

Когда масляная фаза во втором сосуде достигла температуры 56°С и прогестерон был полностью растворен, смесь перемешивали еще в течение 15 мин. Масляную фазу фильтровали через фильтр с размером пор 0,2 мкм и медленно помещали в первый сосуд (в течение примерно 18 мин). Использовали два 5-литровых объема воды для инъекций, нагретых до 58°С, для промывки второго сосуда перед их добавлением в первый сосуд. Для доведения рН до рН 8,0 добавляли дополнительное количество №ЮН 1М, составляющее 110 мл. Предварительную эмульсию перемешивали с помощью ИТ при частоте 50 Гц в течение 15 мин и получали визуально гомогенную предварительную эмульсию.

Затем предварительную эмульсию подвергали 4 циклам гомогенизации, длительность каждого цикла составляла около 70 мин, и каждый цикл состоял из 2 стадий гомогенизации. Первый цикл состоял из первой стадии, выполняемой при 418 бар, и второй стадии при 108 бар. Второй цикл состоял из первой стадии при 407 бар, и второй стадии при 103 бар. Третий цикл состоял из первой стадии при 411 бар, и второй стадии при 102 бар. Заключительный цикл состоял из первой стадии при 410 бар, и второй стадии при 101 бар. Температура предварительной эмульсии находилась между 50 и 67°С включительно.

В резервуар добавляли 150 л воды для инъекций, нагревали до 27,9°С и дегазировали азотом для достижения остаточной концентрации кислорода <0,1 мг/л. Эмульсию фильтровали через фильтр с размером пор 10 мкм в емкость для хранения, содержащую воду для инъекций. Эмульсию охлаждали до 27°С, отбирали пробные образцы и добавляли достаточное количество воды (23 л) для доведения эмульсии до конечной концентрации. Конечную эмульсию дегазировали до остаточного содержания кислорода <0,1 мг/л и хранили в атмосфере азота при температуре 27°С в течение 11 ч до заполнения эмульсии в бутылки. Эмульсию помещали в стеклянные бутылки и герметизировали с получением упакованных стандартных доз, равных около 250 мл. В течение всего процесса фасовки количество кислорода в эмульсии поддерживали на уровне <0,1 мг/л, продувая бутылки азотом перед фасовкой и продувая эмульсию и бутылки в процессе фасовки.

Бутылки стерилизовали автоклавированием в течение ротационного цикла при 121°С с выдержкой 15 мин (корзины с образцами, вращающиеся со скоростью 4 об/мин).

В следующей таблице данных представлены физические и химические характеристики эмульсии примера 1 до стерилизации, после стерилизации в автоклаве при 121°С в течение 15 мин и после хранения автоклавированной эмульсии при 60°С в течение 3 недель и в течение 4 недель.

- 21 022460

Образец 1	Нестерильный	Стерильный	3 недели, 60°С	4 недели, бО’С
2-среднее значение, определяемое посредством фотон- к орр ел я цио н н ой спектроскопии [нм]	215	214	217	220
Индекс полидисперсии, определяемый посредством фотонкорреляционной спектроскопии	0,11	0,09	0, 10	0, 12
Медианный диаметр, ϋ[4,3], определяемый с помощью прибора МазЬегзхгег [мкм]	0,174	0,175	0,176	0, 173
Индекс гомогенности 5рап, определяемый с помощью прибора Ма.5РеГ512ех	1,650	1,658	1,656	1,651
Однородность, определяемая с помощью прибора МазРегехгег	0,521	0,524	0,522	0,524
Медианный диаметр, 0(0,5), определяемый с помощью прибора Мазбехзггех [мкм]	0,147	0,148	0,149	0, 146
Процентное содержание капель эмульсии с диаметром £1,5 мкм, определяемое с помощью счетчика СоиГСег	99,5	99,3	100	99
Процентное содержание капель эмульсии с диаметром £5 мкм, определяемое с помощью счетчика Οουΐΐβχ	100	100	100	100
Процентное содержание диспергированных жировых частиц с диаметром более 5 мкм, измеренное с помощью прибора Ассизьгех (Фармакопея США, глава <729>)	0,01	ο,οι	0,00	0, 00
Внешний вид	цвет белый; гомогенный	Цвет белый; гомогенный	Цвет белый; гомогенный	цвет белый; гомогенный
Значение рН	8,5	7,9	6, 6	7,0
Пероксидное число [мг-экв./л]	0,01	0,04	0	0, 2
Неэтерифицированные жирные кислоты [мг-экв./л]	1	2	8	6
Фосфолипиды [%]	1.9	2,8	16	13

- 22 022460

Эмульсии примера 1 имеют распределение частиц по размерам, соответствующее стабильному и безопасному введению композиций. Данные, полученные с помощью прибора Ассим/сг, показывают, что значения РРАТ₅ находятся в пределах <0,05%. Данные, полученные с помощью прибора Ма51сг51/сг, показывают, что эмульсии имеют низкие средние (4(0,5)) и медианные (Ό[4,3]) значения размеров частиц, которые характерны для стабильных эмульсий.

Кроме того, значения размера частиц не показывают каких-либо значительных увеличений после тепловой стерилизации или хранения при температуре 60°С в течение 3 или 4 недель.

Композиции в виде эмульсии, описанные в примере 1, также демонстрируют значения ΝΕΡΆ, ЬРС и рН в пределах, установленных настоящим описанием, после стерилизации и хранения.

Сравнительный пример 2. Содержащие прогестерон эмульсии типа масло-в-воде.

Композиция, представленная в табл. II, представляет собой композицию в виде эмульсии с содержанием масла 20%, в которой фосфолипид присутствует в количестве 6% от масла (мас./мас.) и прогестерон присутствует в количестве 3% от масла (мас./мас.). Композицию в виде 20%-й эмульсии, представленную в табл. II, дополнительно разбавляют либо физиологическим раствором или водой до получения 5%-й масляной эмульсии, содержащей 0,26% фосфолипидов и 0,15% прогестерона. 5%-ные эмульсии, полученные с помощью солевого раствора, не являются однородными (т.е. они разделены на фазы), и 5%-ные эмульсии, полученные с помощью воды, имеют очень низкую осмоляльность. Композиции, описанные в примере 2, соответственно, выходят за пределы объема пунктов формулы настоящего изобретения.

Таблица II

Вещество	На 2000 мл
Вода для инъекций	до 2000 мл
Яичный лецитин	24 г
Глицерин	50 г
Олеат натрия	0, б г
Соевое масло	400 г
Прогестерон	12 г

A. Композицию в виде 20%-ной масляной эмульсии, описанную в табл. II (пример 2А), получали следующим способом. В сосуде нагревали 400 г соевого масла до 70°С. В соевое масло добавляли 12 г прогестерона и смесь перемешивали с помощью магнитной мешалки. В отдельный сосуд помещали 400 мл воды и нагревали примерно до 70°С. В водную фазу добавляли 50 г глицерина и растворяли путем перемешивания с большим усилием сдвига. В раствор глицерина добавляли 24 г яичного лецитина при перемешивании с большим усилием сдвига.

К водной фазе медленно добавляли масляную фазу при постоянном перемешивании с большим усилием сдвига. Добавляли 0,6 г олеата натрия и раствор дополнительно перемешивали. Полученную предварительную эмульсию подвергали 4 циклам гомогенизации при 400 бар (гомогенизатор МшПаЪ). Эмульсию оставляли охлаждаться до 25°С, окончательный объем доводили до 100% (2 л) и эмульсию перемешивали. Эмульсию фильтровали через фильтр с размером пор 5 мкм и помещали в 50 мл-овые стеклянные бутылки. Бутылки стерилизовали в автоклаве при 121°С в течение 15 мин.

B. 5% масляную эмульсию, описанную в примере 2В, получали путем разбавления 500 мл неавтоклавированной эмульсии, описанной в примере 2А, с помощью 1500 мл 0,9% №С1. После разбавления с помощью 0,9% №С1, эмульсии разделялись на фазы.

C. Эмульсию, описанную в пример 2С, получали путем разбавления 500 мл неавтоклавированной эмульсии, описанной в примере 2А, с помощью 1500 мл воды для инъекций. Эмульсию фильтровали через фильтр с размером пор 5 мкм. Эмульсию помещали в 50 мл стеклянные бутылки. Бутылки стерилизовали в автоклаве при 121°С с выдержкой в течение 15 мин и хранили в течение 3 недель при температуре 60°С.

- 23 022460

Образец 2	А Не стериль ный	А Стерильный	В Нестерильный	С Несте рил ь ный	С Стерильный	С 3 недели, 60вС
Внешний вид	Цвет белый;	Цвет белый;	Разделение на	Цвет белый;	Цвет белый;	Цвет белый;
	гомогенный	гомогенный	фазы	гомогенный	гомогенный	гомогенный
Визуальный контроль	Нет частиц	Нет частиц	-	Нет частиц	Нет частиц	Нет частиц
2-среднее значение, определяемое посредством Фотон-корреляционной спектроскопии [нм]	285, 0	287,8		286,7	286,2	286,0
Индекс полидисперсии, определяемый посредством фотон-корреляционной спектроскопии	0, 10	0,12		0, 10	0,09	0,11
Медианный диаметр, 0(4,3], определяемый с помощью прибора МаеЪегацгег [мкм]	0,348	0, 355		0,346	0,352	0,348
Индекс гомогенности 5рап, определяемый с помощью прибора маз-еегвХгег	1,462	1,395		1, 474	1,426	1,470
Однородность, определяемая с помощью прибора МаеЪегзхдех	0,459	0,438		0,463	0, 448	0, 462
Средний диаметр, ά(0,5), определяемый с помощью прибора МазСегалгег (мкм]	0,309	0, 317		0,307	0, 313	0,308
Процентное содержание диспергированных жировых частиц с диаметром более 5 мкм, измеренное о помощью прибора Ассизхгег (Фармакопея США, глава <729>)	0,21	0,85		0,27	0,24	0, 18
Значение рН	8,2	7,7	-	7,8	7,4	6,1
Осмоляльность мосмоль	307	307	292	68	68	68

Композиции 20%-ной эмульсии (2А) имеют значение РРЛТ₅, которое превышает пределы, установленные ИЗР, глава <729>. Кроме того, 20%-ные композиции имеют большие значения Ό[4,3] и 6(0,5), чем композиции по настоящему изобретению, и эти значения повышаются после автоклавирования, указывая на физическую нестабильность.

Разбавление 20%-ных масляных эмульсий, описанных в примере 2А, с помощью 0,9% ЫаС1 вызывало в результате разделение фаз эмульсий (2В). Разбавление 20%-х масляных эмульсий, описанных в примере 2А, водой с получением 5%-х масляных эмульсий (2С) давало гомогенные эмульсии белого цвета с очень низкой осмоляльностью. Анализ физико-химических свойств эмульсий 2С показал, что они имеют значение РРЛТ₅, которое намного превышает максимальное значение, установленное ИЗР, глава <729>. Кроме того, значения медианного размера частиц и среднего размера частиц больше, чем эквивалентные значения, определенные для эмульсий в соответствии с настоящим изобретением, и они увеличиваются после автоклавирования, указывая на плохую физическую стабильность.

Сравнительный пример 3. Эмульсии типа масло-в-воде, содержащие прогестерон и эстрадиол.

Композиция, представленная в табл. III, представляет собой композицию в виде эмульсии, содержащую 20% масла, в которой фосфолипиды присутствуют в количестве 6% от масла (мас./мас.), а прогестерон присутствует в количестве 3% от масла (мас./мас.). Композиция дополнительно содержит 0,066% полугидрата эстрадиола. Композицию в виде 20%-ной эмульсии, представленную в табл. III, дополнительно разбавляли или физиологическим раствором, или водой для получения 5%-ной масляной эмульсии, содержащей 0,26% фосфолипидов и 0,15% прогестерона. Композиции, описанные в примере 3, выходят за пределы объема пунктов формулы настоящего изобретения.

- 24 022460

Таблица ΙΙΙ

Вещество	На 2000 мл
Вода для инъекций	до 2000 мп
Яичный лецитин	24 г
Глицерин	50 г
Олеат натрия	0, 6 г
Соевое масло	400 г
Прогестерон	12 г
Полугидрат эстрадиола	1,32 г

Α. Эмульсию, описанную в примере 3А, получали следующим образом. 400 г соевого масла нагревали в сосуде до 70°С. К соевому маслу добавляли 12 г прогестерона и 1,32 г эстрадиола полугидрата. Смеси перемешивали с помощью магнитной мешалки. В отдельный сосуд помещали 400 мл воды и нагревали до 70°С. К водной фазе добавляли 50 г глицерина и растворяли перемешиванием с большим усилием сдвига. 24 г яичного лецитина добавляли в раствор глицерина при перемешивании с большим усилием сдвига. К водной фазе медленно добавляли масляную фазу при постоянном перемешивании с большим усилием сдвига. Добавляли 0,6 г олеата натрия и раствор дополнительно перемешивали. Полученную предварительную эмульсию подвергали 4 циклам гомогенизации при 400 бар (гомогенизатор М1т1аЬ).

Эмульсию оставляли охлаждаться до 25°С, конечный объем доводили до 100% (2 л) и эмульсию перемешивали. Эмульсию фильтровали через фильтр с размером пор 5 мкм. Эмульсию помещали в 50миллиметровые стеклянные бутылки. Бутылки стерилизовали в автоклаве при 121°С с выдержкой в течение 15 мин.

Β. Эмульсию, описанную в примере 3В, получали путем разбавления 500 мл неавтоклавированной эмульсии, описанной в примере 2А, с помощью 1500 мл 0,9% ЫаС1 и перемешивали. После разбавления с помощью 0,9% ЫаС1, эмульсии разделялись на фазы.

Образец 3	А Нестерильный	А Стерильный	В Нестерильный	с Нестерильный	С Стерильный	С 3 недели, бО’С
Внешний вид	Цвет белый; гомогенный	Цвет белый; гомогенный	Разделение на фазы	Цвет белый; гомогенный	Цвет белый; гомогенный	Цвет белый; гомогенный
Визуальный контроль	Нет частиц	Нет частиц	-	Нет частиц	Нет частиц	Нет частиц
Ζ-среднее значение, определяемое посредством фотон-корреляционной спектроекопии [нм]	281,4	287,2		287,3	286,2	288,4
Индекс полидисперсии, определяемый посредством фотон-корреляционной спектроскопии	0,12	0,10		0, 10	0, 11	0,13
Медианный диаметр, ϋ(4,3], определяемый с помощью прибора МаБРегзьгег [мкм]	0,403	0,410		0,419	0, 404	0,401
Индекс гомогенности Зрап, определяемый с помощью прибора МазРегзлгег	1,757	1,704		1, 680	1,721	1,702
Однородность, определяемая с помощью прибора МазСедвьгег	0, 652	0,634		0, 626	0,631	0,609
Средний диаметр, <2(0, 5) , определяемый с помощью прибора МавРегахзех [мкм]	0, 310	0,316		0,324	0,314	0, 316
Процентное содержание диспергированных жировых частиц с диаметром более 5 мкм, измеренное с помощью прибора Ассиз12ес (Фармакопея США, глава <729>>	0, 80	0,71		0,18	0,16	0,51
Значение рН	8,3	7, 8	-	8,2	7,4	6,4
Осмоляльность мосмоль	304	394	312	75	75

С. Эмульсию, описанную в примере 3С, получали путем разбавления 500 мл неавтоклавированной эмульсии, описанной в примере 3А, с помощью 1500 мл воды для инъекций и перемешивания. Эмуль- 25 022460 сию фильтровали через фильтр с размером пор 5 мкм. Эмульсию помещали в 50 мл стеклянные бутылки. Некоторые бутылки стерилизовали в автоклаве при 121°С с выдержкой в течение 15 мин, а затем хранили в течение 3 или 4 недель при 60°С.

Композиции в виде 20%-ной эмульсии имеют значения РРЛТ₅, которые превышают пределы, установленные И8Р, глава <729>. Кроме того, 20% композиции имеют большие значения Ό[4,3] и ά(0,5), чем композиции по настоящему изобретению, и эти значения увеличиваются после автоклавирования, указывая на физическую нестабильность.

Разбавление 20%-ных масляных эмульсий, описанных в примере 3А, с помощью 0,9% ЫаС1 вызывало разделение фаз в полученных эмульсиях (3В).

Разбавление 20%-ных масляных эмульсий, описанных в примере 3А, водой с получением 5%-ных масляных эмульсий (3С) давало гомогенные эмульсии белого цвета с очень низкой осмоляльностью.

Анализ физико-химических свойств эмульсий 3С показал, что они имеют значение РРАТ₅, которое намного превышает максимальное значение, установленное И8Р, глава <729>. Кроме того, значения медианного размера частиц и среднего размера частиц являются большими, чем эквивалентные значения, определенные для эмульсий в соответствии с настоящим изобретением.

Пример 4. Эффект фосфолипидов.

В следующем примере показан эффект изменения содержания фосфолипидов в композициях в виде эмульсии в отношении свойств эмульсий. 6%-ные масляные эмульсии, представленные в табл. IV, получали методом, описанным ниже. Эмульсии, содержащие 0,2% прогестерона и либо 1,8, 1,5, 0,9 или 0,6% лецитина.

Таблица IV

Пример 4	А	В	С	Ώ
Вода для инъекций	до 10 л	до 10 л	до 10 л	до 10 л
Яичный лецитин	180 г	150 г	90 г	60 г
Глицерин	250 г	250 г	250 г	250 г
Олеат натрия	3 г	3 г	3 г	3 г
Соевое масло	600 г	600 г	600 г	600 г
Прогестерон	20 г	20 г	20 г	20 г
ЫаОН (1 М) ЫаОН (1 М) до рН 8,0-8,8	9 мл 3 мл	9 мл	9 мл	9 мл

Эмульсии, описанные в примере 4А-Э, получали следующим способом. В сосуд добавляли 600 г соевого масла (Ртекепшк КаЫ, Швеция) и нагревали до 58°С.

Масло держали в атмосфере газообразного азота, при этом в соевое масло добавляли 20 г прогестерона (микронизированный прогестерон от компании Ргосцппа. Мексика) и растворяли, перемешивая магнитной мешалкой. Во второй сосуд добавляли воду для инъекций и нагревали до 58°С. К водной фазе добавляли 250 г глицерина (безводный глицерин, АхеЫ, Австрия) и растворяли перемешиванием с большим усилием сдвига. К водной фазе добавляли указанное количество яичного лецитина (РЬ90 от компании Ртекепшк КаЫ, Швеция) и 3 г олеата натрия (Мегск КОаА).

К водной фазе медленно добавляли масляную фазу при постоянной перемешивании с большим усилием сдвига. К смеси добавляли 9 мл ЫаОН и перемешивали с большим усилием сдвига.

Предварительную эмульсию подвергали четырем циклам гомогенизации, и каждый цикл включал 2 стадии. Первую стадию выполняли при 400±30 бар, а вторую стадию при 100±30 бар. Эмульсию охлаждали до 20°С, добавляли достаточное количество воды для инъекций для доведения до конечного объема эмульсии до 100% и эмульсию перемешивали с большим усилием сдвига. В случае необходимости добавляли достаточное количество ЫаОН (1М) для регулировки рН эмульсии (например, эмульсии А: 3 мл ЫаОН). Эмульсию фильтровали через фильтр с размером пор 10 мкм, и помещали в 50 мл стеклянные бутылки. Бутылки стерилизовали в процессе роторного цикла в течение 15 мин при температуре 121°С. Стерилизацию повторяли дважды. Потом бутылки хранили в течение 3 или 4 недель при температуре 60°С.

- 26 022460

Образец 4А	Нестерильный	Стерильный 1 х	Стерильный 2 х	Стерильный 3 х	3 недели, 60°С	4 недели, 60°С
Внешний вид	Цвет белый;	Цвет белый;	Цвет белый;	Цвет белый;	Цвет белый;	Цвет белый;
	гомогенный	гомогенный	гомогенный	гомогенный	гомогенный	гомогенный
Визуальный контроль	Нет частиц	Нет частиц	Нет частиц	Нет частиц	Нет частиц	Нет частиц
Медианный диаметр, О[4,3], определяемый с помощью прибора Мазбегзтгес [мкм]	0,206	0,206	0,204	0,206	0,202	0,202
Индекс гомогенности Зрап, определяемый с помощью прибора МазСегзхгег	1,895	1,894	1,898	1,896	1, 894	1,884
Однородность, определяемая с помощью прибора Мазкегзхгег	0,585	0,585	0,587	0,586	0,586	0,583
Средний диаметр, ά(0,5), определяемый с помощью прибора Мазбегзхгег [мкм]	0,169	0,168	0, 167	0,168	0,165	0,165
Процентное содержание диспергированных жировых частиц с диаметром более 5 мкм, измеренное с помощью прибора Ассиздгег (Фармакопея США, глава <729>)	0,02	0,02	0,02	0,03	0,02	0,03
Значение рН	8,0	7,7	7,5	7,4	6,6	6,9
Образец 4В	Нестерильный	Стерильный 1 х	Стерильный 2 х	Стерильный 3 х	3 недели, 60°С	4 недели, 60°С
Внешний вид	Цвет белый;	Цвет белый;	Цвет белый;	Цвет белый;	Цвет белый;	Цвет белый;
	гомогенный	гомогенный	гомогенный	гомогенный	гомогенный	гомогенный
Визуальный контроль	Нет частиц	Нет частиц	Нет частиц	Нет частиц	Нет частиц	Нет частиц
Медианный диаметр, Ю[4,3], определяемый с помощью прибора Мазгегзагег [мкм]	0,214	0,215	0,213	0,214	0, 12	0, 217
Индекс гомогенности 5рап, определяемый с помощью прибора МазСегздгег	1,908	1, 909	1,917	1, 913	1,914	1, 899
Однородность, определяемая с помощью прибора МазСегзхгег	0,587	0,587	0,590	0,589	0,590	0,583
Средний диаметр, 0(0,5), определяемый с помощью прибора МазСегзхгег [мкм]	0,176	0,176	0,174	0,175	0, 174	0,179
Процентное содержание диспергированных жировых частиц с диаметром более 5 мкм, измеренное с помощью прибора Ассиздгег (Фармакопея США, глава <729>)	0,02	0,02	0, 03	0, 02	0,02	0, 02
Значение рН	δ, 3	7,9	7, 6	7, 4	6,4	б, 5

Образец 4С	Нестерильный	Стерильный 1 х	Стерильный 2 х	Стерильный 3 х	3 недели, 60°С	4 недели, 60°С
Внешний вид	Цвет белый;	Цвет белый;	Цвет белый;	Цвет белый;	Цвет белый;	Цвет белый;
	гомогенный	гомогенный	гомогенный	гомогенный	гомогенный	гомогенный
Визуальный контроль	Нет частиц	Нет частиц	Нет частиц	Нет частиц	Нет частиц	Нет частиц
Медианный диаметр, 0[4,3], определяемый с помощью прибора Мазбегз1гег [мкм]	0,228	0,229	0,228	0,229	0,232	0,227
Индекс гомогенности Зрап, определяемый с помощью прибора Мазбегзхгег	2,065	2,059	2,069	2,066	2,041	2,069
Однородность, определяемая с помощью прибора Мазбегзагег	0,633	0, 632	0,635	0, 635	0,628	0,637
Средний диаметр, ά(0,5), определяемый с помощью прибора Мазбегзггег [мкм]	0,181	0,182	0,180	0,182	0,185	0, 80
Процентное содержание диспергированных жировых частиц с диаметром более 5 мкм, измеренное с помощью прибора Ассизхгег (Фармакопея США, глава <729>)	0,01	0, 01	0,03	0, 01	0,02	0, 02
Значение рН	8,2	8,0	7, 8	7,6	7,2	6,8

- 27 022460

Образец 4ϋ	Нестерильный	Стерильный 1 х	Стерильный 2 х	Стерильный 3 х	3 недели, 60°С	4 недели, 60 ®С
Внешний вид	Цвет белый;	Цвет белый;	Цвет белый;	Цвет белый;	Цвет белый;	Цвет белый;
	гомогенный	гомогенный	гомогенный	гомогенный	гомогенный	гомогенный
Визуальный контроль	Нет частиц	Нет частиц	Нет частиц	Нет частиц	Нет частиц	Нет частиц
Медианный диаметр, 0(4,3], определяемый с помощью прибора МазРегздгег [мкм]	0,241	0,240	0,243	0,239	0,247	0,247
Индекс гомогенности Зрап, ' определяемый с помощью прибора Мазбегздгег	2,135	2,121	2,111	2,145	2,090	2, 080
Однородность, определяемая с помощью прибора МазСегзЦгег	0,658	0,654	0,652	0,660	0, 646	0, 644
Средний диаметр, 4(0,5), определяемый с помощью прибора МазЬегздгег (мкм)	0,189	0,189	0,192	0, 187	0,196	0,196
Процентное содержание диспергированных жировых частиц с диаметром более 5 мкм, измеренное с помощью прибора Ассизхгег (Фармакопея США, глава <729>)	0, 00	0,00	0,00	0, 01	0,01	0,01
Значение рН	8, 1	8,1	7,8	7,7	7, 7	7,4

Композиции Л-Б образуют гомогенные эмульсии белого цвета с параметрами размеров частиц, отвечающих безопасному введению, нагреванию и хранению стабильных эмульсий. Значения РРАТ5 находятся в пределах допустимого диапазона (<0,05%). С уменьшением содержания лецитина наблюдается явная тенденция к увеличению индекса δραη. значений Б[4,3] и 4(0,5), что указывает на снижение физической стабильности эмульсий.

В частности, в эмульсиях, содержащих 0,6% лецитина (композиция 4Б), наблюдали большее увеличение размера частиц (Б[4,3], 4(0,5)), чем в композициях в виде эмульсии, с более высоким содержанием лецитина.

Пример 5. Эффект поверхностно-активного вещества.

В следующем примере показано, как отсутствие содержания вспомогательного поверхностноактивного вещества в композициях в виде эмульсии оказывает влияние на свойства эмульсий. 6%-ные масляные эмульсии, описанные в табл. V, получали способом, описанным ниже.

Таблица V

Вода для инъекций	до 1 л
Яичный лецитин	12 г
Глицерин	25 г
Соевое масло	60 г
Прогестерон	2 г
ЫаОН (1 М) до рН 8-8,8	500 мкл

Эмульсию, описанную в примере 5, получали следующим способом.

В сосуд добавляли 60 г соевого масла (Ргезепшз КаЫ, Швеция) и нагревали до 72°С. Масло хранили в атмосфере азота, при этом в соевое масло добавляли 2 г прогестерона (микронизированный прогестерон от компании Ргоцшпа, Мексика) и растворяли, перемешивая с помощью магнитной мешалки. Во второй сосуд добавляли воду для инъекций и нагревали до 65°С. К водной фазе добавляли 25 г глицерина (безводного глицерина, Ахейз, Австрия) и растворяли путем перемешивания с большим усилием сдвига. К водной фазе добавляли 12 г яичного лецитина (РЬ90 по Ргезепшз КаЫ, Швеция). Масляную фазу медленно добавляли к водной фазе при постоянном перемешивании с большим усилием сдвига. Предварительную эмульсию подвергали пяти циклам гомогенизации при 600 бар. Эмульсию охлаждали до 20°С, добавляли достаточное количество воды для инъекций для доведения конечного объема эмульсии до 100% и эмульсию перемешивали с большим усилием сдвига.

В смесь добавляли 500 мкл №ΟΙ I для установки рН эмульсии. Эмульсию фильтровали через фильтр с размером пор 10 мкм, и помещали в 50-миллиметровые стеклянные бутылки. Бутылки стерилизовали в процессе роторного цикла в течение 15 мин при температуре 121°С. Для образцов, подвергаемых тесту на стабильность, стерилизацию повторяли дважды.

- 28 022460

Образец 5	Нестерильный	1 X Стерильный	2 х Стерильный	3 х Стерильный	4 недели, 60°С
Внешний вид	Цвет белый; гомогенный	Цвет белый; гомогенный	Цвет белый; гомогенный	Цвет белый; гомогенный	Цвет белый; гомогенный
Визуальный контроль	Нет частиц	Нет частиц	Нет частиц	Нет частиц	Нет частиц
Медианный диаметр, ϋ(4,3], определяемый с помощью прибора МазРегздгег [мкм]	0,228	0, 228	0,220	0, 225	0, 227
Индекс гомогенности Зрап, определяемый с помощью прибора МазЕегзггег	1,911	1,893	1,934	1,902	1, 893
Однородность, определяемая с помощью прибора Маз^егзггег	0, 592	0, 587	0, 598	0, 589	0, 587
Средний диаметр, <5(0,5), определяемый с помощью прибора Маз1:егз1гег [мкм]	0, 187	0,188	0, 179	0,185	0, 187
Процентное содержание диспергированных жировых частиц с диаметром более 5 мкм, измеренное с помощью прибора Ассизίζβτ (Фармакопея США, глава <729>)	0, 06	0, 06	0,02	0, 04	0, 03
Значение рН	7, 8	7,2	7,0	6, 8	5, 8

Композиции в виде эмульсии, не содержащие вспомогательное поверхностно-активное вещество, дают устойчивые эмульсии. Параметры размера частиц ϋ[4,3], ά(0,5), индекс 8рап и РРАТ5 были немного выше по сравнению с эмульсиями, содержащими поверхностно-активное вещество (пример 1).

Claims (19)

1. Стерильная, готовая к применению фармацевтическая композиция в виде эмульсии типа масло-вводе для парентерального введения, содержащая от 0,015 до 0,5% мас./об. прогестерона;

от 0,5 до 10% мас./об. масла, где масло содержит по меньшей мере 85% мас./мас. триглицеридов; от 0,0425 до 4,1% мас./об. фосфолипидов; от 80 до 99,4% мас./об. водной среды;

где композиция имеет осмоляльность в пределах 200-1000 мосмоль/кг и где эмульсия содержит не больше чем 1,2% мас./мас. полиэтиленгликоль 15-гидроксистеарата.

2. Композиция по п.1, в которой прогестерон присутствует в количестве от 0,05 до 0,4% мас./об.

3. Композиция по п.1 или 2, в которой фосфолипиды присутствуют в количестве от 0,064 до 3,4% мас./об.

4. Композиция по любому из пп.1-3, в которой прогестерон присутствует в количестве, большем чем 1% мас./мас. от масла, предпочтительно более чем 1,5% мас./мас. от масла.

5. Композиция по любому из пп.1-4, в которой фосфолипиды присутствуют в количестве в пределах 6,8-43% от масла, предпочтительно 8,4-42,5% мас./мас. от масла, более предпочтительно 12-26% мас./мас. от масла, еще более предпочтительно 14-25% мас./мас. от масла.

6. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой указанная композиция содержит 0,005-4% мас./об. вспомогательного поверхностно-активного вещества.

7. Композиция по п.6, в которой вспомогательное поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из С12-С22 жирных кислот, их солей и/или их смесей, предпочтительно из С16-С20 жирных кислот, их солей и/или их смесей, наиболее предпочтительно из С18 жирных кислот, их солей и/или их смесей.

8. Композиция по п.7, в которой вспомогательное поверхностно-активное вещество выбрано из олеата, олеиновой кислоты и их сочетаний и находится в пределах 0,005-0,5% мас./об.

9. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где указанная композиция содержит осмотический агент, предпочтительно глицерин.

10. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где масло содержит по меньшей мере 90%, предпочтительно по меньшей мере 95% триглицеридов.

- 29 022460

11. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где композиция является пригодной для внутривенного введения.

12. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где композиция упакована в герметичный контейнер со свободным пространством для инертного газа.

13. Композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая

0,15-0,25% мас./об. прогестерона;

5-7% мас./об. масла;

1,0-1,4% мас./об. яичного лецитина;

80-98,9% мас./об. воды;

где композиция имеет рН, равный 6,0-9,0.

14. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где композиция имеет значение РЕАТ₅ <0,05%.

15. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой частицы в виде капель в диспергированной масляной фазе имеют средний диаметр по объему <300 нм, предпочтительно <250 нм, более предпочтительно <200 нм, более предпочтительно <185 нм, наиболее предпочтительно <180 нм.

16. Композиция по любому из предшествующих пунктов для использования в терапевтическом или профилактическом лечении млекопитающего, включающем парентеральное, предпочтительно внутривенное, введение фармацевтической эмульсии указанному млекопитающему.

17. Способ получения композиции по любому из предшествующих пп.1-16, включающий следующие стадии:

a) объединение воды и фосфолипидов для получения водной композиции;

b) объединение прогестерона и масла для получения масляной композиции;

c) объединение водной композиции и масляной композиции с последующей гомогенизацией для образования гомогенной эмульсии типа масло-в-воде.

18. Способ по п.17, в котором объединение на стадии с) достигается путем добавления масляной композиции к водной композиции с последующей гомогенизацией при давлении выше или равном 350 бар.

19. Способ по п.17 или 18, в котором водная композиция на стадии а) дополнительно включает осмотический агент.