TW201138782A

TW201138782A - Low-oil pharmaceutical emulsion compositions comprising progestogen

Info

Publication number: TW201138782A
Application number: TW100114105A
Authority: TW
Inventors: Laura Pickersgill; Hoiser Eva-Maria Di; Georg Achleitner
Original assignee: Besins Healthcare Lu Sarl
Priority date: 2010-04-26
Filing date: 2011-04-22
Publication date: 2011-11-16
Also published as: US20140335133A1; BR112012027279B1; CN102946865B; IL222710A0; EA201291108A1; WO2011134944A3; ES2531646T3; US9572818B2; JP5886273B2; JP2013525402A; CA2797141A1; GEP20166457B; CA2797253A1; MY156858A; NZ603176A; WO2011134944A2; EA022460B1; AU2011246527B2; CA2797141C; EP2563335A2

Description

201138782

六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明關於含有助孕素之藥物組合物；及對哺乳動物之治療性或預防性治療，其包括非經腸投與所述藥物組合物。本發明組合物尤其適於治療中樞神經系統之創傷性損傷。【先前技術】創傷性腦損傷（Traumatic Brain Injury，TBI)為由外部機械力對腦造成之非退化性、非先天性損害，可能導致永久性或臨時性認知、身體及社會心理功能障礙伴意識狀態減弱或改變（Brown，A.W.等人，2008，Arch. Phys. Med. Rehabil.，89 (增刊1)，S3_8)°TBI是全世界引起死亡及勞動能力喪失之主要原因。據估計，每年超過150萬美國人經歷TBI，且其他工業化國家之TBI發病率可比得上美國 (Traumatic Brain Injury: Methods for Clinical and Forensic

Neuropsychiatric Assessment,第 2 頁，Granacher 編，CRC Press 2003)。舉例而言’在歐洲，每年有約66,000例由 TBI 所致之死亡（Socin，D.M.等人，（1995). JAMA 273(22), 1778-80)。一些患者因TBI而長期或終生需要幫助來進行日常生活活動。儘管TBI造成眾多問題，但當前不存在經證明可有效改良死亡率或改良TBI後造成之結果的獲批准之藥物。然而，新近的兩個臨床試驗證明’用類固醇激素孕酿I (progesterone)可成功治療 TBI(Xiao 等人，2008, Crit. Care, 4 20113878¾ 12. R61，Wright 等人，Ann. Emerg. Med· 2007, 49: 391-402)。兩項研究展示，孕酮對於TBI患者而言為安全且可良好耐文的，且向TBI患者投與孕酮可降低死亡率。此外’專利申請案 W02006/102644、W02006102596 及W02008/039898概述藉由非經腸投與助孕素治療ΤβΙ 的方法。投與助孕素（諸如孕酮）之最有效途徑為經由非經腸或靜脈内投藥。然而，孕酮分子之疏水性且因此其不良水溶性會造成調配限制。水溶液不會提供能夠向患者傳遞有效治療劑量之孕酮的調配物。然而，孕酮具有足夠親脂性，使得能在疏水性溶劑（諸如基於三酸甘油酯之溶劑）中製備治療有效的濃度。經由靜脈内輸注水包油乳劑（〇il-in-water emulsion ) 來傳遞疏水性藥物在此項技術中為已知的。實例包含 Taxol®及Abraxane®，其為設計成用於靜脈内投與的化學治療藥物太平洋紫杉醇（paclitaxel )之奈米調配物 (nanoformulation )；及 Diprivan®，其為由 APP pharmaceuticals ( IL, USA )銷售的麻醉劑普魯泊福 (propofol)之脂質乳劑調配物。先前亦已描述用水包油乳劑靜脈内投與孕酮（Wright DW等人，同上述；Trotter等人，Journal of Clin. Endocrinol. & Metab. (1999)，第 84 卷，第4531頁）。

ProTECT 研究（Wright 等人，Ann. Emerg. Med. 2007, 49: 391-402)利用雙組分系統，其中首先將孕酮溶解於醇 201138782 J wpif 溶液（第一組分）中，且隨後將此孕酮醇溶液注射至市售脂質乳劑 Intralipid® 20% ( Fresenius Kabi，Sweden )(第二組分）中，且在即將靜脈内投與醇溶液/乳劑混合物前手動混合（諸如藉由振盪）。使用此製備方法存在多種缺點。首先，向TBI患者投與醇溶液不合需要。其次，當醇之存在有助於孕酮溶解時，低剪切手動混合不能使所有孕酮進入油相。因此，所述乳劑僅能夠溶解有限量之孕_，且因此須投與大量脂質以達成所需血清孕酮含量。然而，向患者投與大體積乳劑及/或大量脂質可導致嚴重後果，諸如誘發1¾脂質血_症或水腫。患者因此暴露於不合需要之脂質及/或液體負荷且有發生不良反應之風險。此外’未溶解之孕酮易於結晶，且隨後在水相中氧化，由此不僅使組合物中積聚之微粒物質含量升高，且亦產生高含量之活性成分降解產物。實際上，已展示當將孕綱之醇溶液注射至市售脂質乳劑調配物（諸如Intraiipid® 20%)中時，發現一部分激素呈結晶形式而非溶解於乳劑中。據報導，此未溶解之孕酮被吸附於輸注袋及饋料管之表面上。並非所有孕酮均進入這些雙組分乳劑之油相中的觀察結果使得在最終組合物中達成之孕酮濃度及激素之生物可用性方面存在不確定性。最終’歸因於穩定性問題，須在投與前僅數小時製備雙組分系統之孕酮-脂質混合物（亦即，在使用之數小時内將第一組分添加至第二組分中且混合），因為所得混合物不 6 201138782

JOZJZpiI 能在室溫下儲存。對於醫學從業人員而言，按需求製備所述混合物費時且不便利，且尤其在TBI療法之情況下不能令人滿意’在TBI療法中，即時治療對患者結果極為重要。製備含激素乳劑之替代方法描述在製備脂質乳劑期間將激素直接併入油中。 WO96/10991描述用於經黏膜投與雌二醇與黃體素之組合的藥物組合物。 WO 01/28555描述用於傳遞多功能活性成分之水包油乳劑系統。所述乳劑除活性成分之外，亦含有極性調節劑，其能夠藉由用作減少活性成分與油之間極性差異之影響的橋樑來調節多功能活性成分與油相之間的相互作用。一 US 2007/0071777描述一種製備含有孕酮之2〇%脂質乳劑的方法，所述乳劑用作用於製備（藉由稀釋）適於投與之5%脂質乳劑的儲備溶液。 CNIOll52〗86描述在製備可注射孕酬配物中使用界面活性劑SdUt〇lSl5或泊洛沙姆（pGlGXame〇 188。當使用這些界面活性劑達到高孕g同溶解度時，靜脈内投與高濃度之這些界©活性劑與不合需要之副作用有關，包含組織胺釋放之適度彳高、蓴麻療及過敏反應（搔癢症、紅斑）。此項技術中已知之另一增加孕酮在脂質乳劑中之溶解度的方法為使用有機溶劑。孕酮極易溶於苯曱酸或其衍生物中。舉例而言，jp 6〇·25811〇描述使用苯甲酸苯曱酯，増加孕酸脂質乳劑中之溶解度。然而，由於苯曱醇及苯甲酸苯曱醋通常具有毒性且已知其會引起過敏 ’故δ忍為 201138782 JOZJZpif 其包含於供非經腸投與之組合物中會弓丨起嚴重危害。基於此認識，熟習此項技術者將面臨乳劑所固有之若干問題。舉例而言’在大多數情況下，乳劑具有熱力學不穩定性，因為小滴自發凝聚，最、終導致完全相分離。凝聚及相分離之趨向會造成儲存及處理之問題，且增加最初適當製備之藥物乳劑在最終投與患者時處於不甚理想、不甚有效及表徵孩之狀態的可驗。乳射存在疏錄活性 '(諸如孕酮）會進一步加劇這些問題，因為藥物本身會使乳劑不穩定。因此’仍極難舰出能夠傳遞治療有用之足夠高劑量之助孕素’同時非經腸，尤其靜脈内投藥亦安全的可熱殺函且具儲存穩定性之乳劑。迄今所知之調配物都不能提供傳遞足夠高濃度之助孕素同時使患者暴露於最小脂質貞荷及/紐積負荷的適於非經腸投m驗合物。迄今所知之娜物都不能提供呈現足夠物理及/或化學穩定性以致能則L劑進行熱殺菌及長期儲存的適於非經腸投與之藥物組合物。仍需要_獅孕素魏物’其具有足夠化學及物理穩定以致_藉由顏處理殺g且在使时儲存（較佳於室溫下）較長時段。此外，仍需要—種低油娜物，其每體積，質傳遞較高缝之群素，讀可向麵傳遞治療有效/辰度之助孕素，同時使患者暴露於儘可能低之脂質負荷。【發明内容】本發明之目的 8 201138782 JQZ^Zpif f發明之目的在於提供含有助孕素之低油藥物乳劑、、且&物，其適於非經腸投與。，發明之目的在於提供含有助孕素之低油藥物乳劑、.且&物^其具有改良之安全概況。本發明之另一目的在於提供含玎熱殺菌之水包油乳劑。午^ =明之又—目的在於提供含有料素之水包油乳二/、有改良之儲存穩定性，以便其可以即用形式提供在使用前可儲存較長時段。私明之另一目的在於提供改良之禁物乳劑組合曰、、於非經腸投與且每單位所投與之油能夠傳遞高劑 1之助孕素。本匙月之又一目的在於提供用於向個體安全、有效且便f也雜驗與鱗钱减本效。更特定而。’本發明之目的在於提供用於非經腸投與之組合物，相較於絲技她合物，這種組合物使其中所含助孕素的 y用性得到改良（例如，優良的藥物動力學及生物可用率， 1如可反映在血清激素含量及/或血漿濃度方面），同時使，與所述組合物之個體暴露於較低脂質及/或較低體積負荷0 、、本發明之另一目的在於提供一種治療患TBI之個體的方法。本發明之目的在於提供一種製備含有助孕素之水包油乳劑的方法。 201138782 5SZiZTpif 本發明提供含有助孕素（諸如孕酮）之藥物組合物’ 其中所述組合物呈含有水相、油及界面活性劑的乳劑形式本發明組合物有利地具有低油含量，是即用型、可熱权菌、具有儲存穩定性且可藉由注射安全投與的組合物。本發明亦提供非經腸投與本發明藥物組合物的方法。所述方法有利地使投與所述藥物組合物之個體暴露於低於先前技術組合物的脂質含量。本發明組合物有利地能夠向有需要之個體傳遞每單位油及/或體積較高濃度之助孕素。本發明亦關於用本發明組合物治療中植神經系統病況，且尤其創傷性腦損傷之方法，以及製備本發明藥物組合物的方法。【實施方式】本發明提供含有助孕素之藥物組合物，其中所述組合物呈含有水相、油相及一或多種界面活性劑之乳劑形式。本發明之一個實施例提供一種用於非經腸投與之無菌、即用型藥物水包油乳劑組合物，其包括： •0.015%至 0.5% (重量/體積（wt./vol.))之孕酮； •0.5%至10% (重量/體積）之油，其中油包括至少85 重量％三酸甘油酯； •0.0425%至 4.1% (重量/體積）’較佳 0.064%至 3.4% (重量/體積）之磷脂； • 80%至99.4% (重量/體積）之水性介質；其中所述組合物之滲透壓度（osmolality)在200毫渗 201138782 JCZJZpif 莫耳/公斤（mOsm/kg)至1000毫滲莫耳/公斤之範圍内。本發明之此特定實施例在本文中稱作「孕_實施例」。本發明之另一實施例提供一種用於非經腸投與之無菌、藥物水包油乳劑組合物，其包括： •油； *水相； •助孕素，較佳為孕@同；其中助孕素:油的重量/重量比大於1:32，且其中所述組合物含有低於2.5% (重量/體積）之苯甲酸苯甲酯，真較佳含有低於1.5% (重量/重量）之聚乙二醇15_羥基硬脂酸酯。此第二實施例在本文中稱作「助孕素/油實施例」。如本文所用之術語「油（〇il)」易於與「脂質咖及月曰肪（fat)」互換’且指在體溫（例如約37。〇下呈液且藥理予上可接⑽於可注射調配物中的親脂性高彿機化口物。本發明之油涵蓋甘油酉旨、偏甘油西旨、脂肪 =基及非甘邮（例如膽固醇），以及其混合物。除非另日不$則如本文所用之術語「油」不涵蓋填脂 (phospholipid ) ° 、鱼德士如本文所用之術語「水包油乳劑」指液體油以小滴（不、、’'目喊*散於水性介f (_相）巾轉態分散系統。定僅 201138782 、电二文所+用之短語「治療有效量」意謂對需要所述治 ^與藥物將提供特定藥理反應的藥物劑量。應強 …疋§物之治療有效量或治療程度不總是有效治療本 =所述之氣/疾病，即使所述缝被熟習此項技術者認為疋治療有效1。僅為方歧見，下文將提供關於成年人類 ^固體之例示|·生劑塁、藥物傳遞量、治療有效量及治療程度。熟習此項技術者可根據如治療特定個體及/或病況/疾需之標準實踐調整所述量。如本文所用之術語「構脂」指甘油與一種或兩種腸肪酸及一個磷酸根離子形成之酯。除衍生自甘油之磷脂之外，如本文所用之術語「磷脂」亦涵蓋鞘磷脂 (sphingomyelin ) ° 如本文所用之術語「水性介質（aqUe〇us medium )」指含水液體。 3 如本文所用之術語「低油」指組合物之總脂質含量（重量/體積）小於或等於1〇%。如本文所用之術語「高油」指組合物之總脂質含量（重量/體積）大於10%。除非另外指示，否則每當本文提及「每體積之重量百分數（percentage weight per volume)」或「％ (重量/體積）」時’這些術語描述每100毫升含有某一組分之組合物中言卖組分之質量（以公克計）。除非另外指示，否則每當本文提及「每重量之重量百分數（percentage weight per weight )」或「％ (重量 / 重量）」 201138782 時，這些術語表示以佔含有某一組分之組合物質量之百分比表示的該組分之質量。母當本文提及「脂肪之體積加權百分比>5微米 (volume-weightedpercentagefat>5 μηι)」或「PFAT5」時，其意謂根據USP第<729>章之方法II中所述之方法使用

Accusizer (780 自動粒徑分析儀（780 Automatic Particle

Sizer))量測之直徑大於5微米之分散脂肪的體積加權百分比。母當本文提及「PCS」或（光子相關光譜（ph〇t〇n

Correlation Spectroscopy))時，其意謂如根據 USP 第<729〉章之方法I中所述之方法，使用Zetasizer 1000 HSA (Malvern Instruments )所量測之 PCS。每當本文提及「D[4,3]」（基於體積之中值直徑 (volume-based median diameter))或 d(0,5)(基於體積之平均直徑（volume-based mean diameter))時，其意謂根據 USP <429> (粒徑之光繞射量測（Light diffraction measurement of particle size))中所述之方法，使用具有 Hydro S 分散單元之 Mastersizer 2000( Malvern Instruments ) 所量測的D[4,3]或d(0,5)。每當本文提及「ζ-電位（zeta-potential)」時，其意謂如使用 Zetasizer 1000 HAS (Malvern Instruments)以實驗方式測定之膠態系統中之動電位（electrokinetic potential)。每當本文使用術語「不含結晶固體（free of crystalline solid)」時，意謂本發明之乳劑符合關於微粒尺寸及於注射 13 201138782 38232pif ，體中之計數的標準（USp 788，方法2_微觀粒子計數測 «式（Microscopic Particle count test))。本發明組合物適於非經腸，尤其靜脈内投與。因此，使用本發明乳劑進行非經腸投藥為本發明之第二實施例。本發明提供治療創傷性中樞神經系統（CNS)損傷，更特定而言，創傷性腦損傷（TBI)之方法，其藉由投與個體治療有效量之所述含助孕素之乳劑來達成。如下文進一步論述，亦涵蓋治療其他CNS病症及減輕其症狀。本發明進一步提供一種製備含助孕素之水包油組合物的方法。本發明乳劑組合物有利地具有低油含量，以便每單位體積向個體傳遞較少脂質，由此可避免不良副作用，諸如咼脂質血症。本發明乳劑組合物可有利地藉由在121它下熱壓處理15分鐘來進行熱殺菌，而不損害乳劑之物理或化學完整性。藉由熱壓處理進行殺菌不僅在微生物學安全性方面有益，且在經濟上亦頗具成本效益。本發明乳劑組合物有利地以無菌即用形式提供且在室溫下具有1或2年之存放期。在一實施例中，本發明之乳劑組合物有利地使助孕素於油中之溶解度得到改良，同時維持或改良乳劑之化學穩疋性及/或物理穩定性。在其他實施例中，本發明乳劑組合物有利地具有尚助孕素比油之比率，以致可在投與最少量油情況下達到所需企清助孕素含量。此外，本發明乳劑組合物受益於安全性優勢而優於先 201138782 J82J2plf 前技術’因為例如a)在投與時，TBI個體在每單位素下暴露於較少脂質巾，b)所述_符合關於粒徑及於注射液體中之雜的標準（USP 788之方法2)⑸或含有較低含量之助孕素晶體，乳劑組合物c)具有低pFAT5值，d) 含有較低含量之化學雜質，e)可使財_生物學安全性之百金標準方法進行熱壓處理，f)不含醇或具潛在毒性之有機溶劑，及/或g)組合物可儲存而不損害乳劑之物理穩定性。相對於先前技術組合物，投與本發明組合物有利地使患者給藥之一致性得到改良。這一點是藉由優化乳劑中助孕素比油比磷脂之比率，使得助孕素完全溶解於油相中且因此獲得完全生物可用性來達成。相較於投與先前技術組合物，投與本發明藥物組合物在每單位體積及/或每單位油中可投與高於先前技術乳劑之助孕素劑量，因此，可達成較高jk清助孕素含量，且可達成較低血聚三酸甘油自旨含量。組合物之组分用於「助孕素/油實施例」中之助孕素本發明上述實施例之組合物含有助孕素作為活性藥物成分（active pharmaceutical ingredient，ΑΠ)。如本文所用，「助孕素」包含天然孕酮及合成助孕素。一般而言，助孕素具有通式I，其中Χι及X2獨立地選自COCH3、 OCOCsHu、OH、C^CH、OCOCH3、Η、CH2C三N ;其中 x3選自Η、CH3或Cl ;其中X4選自Η、OH或CH3 ;且其 15 201138782 38232pif 中X5選自CH3或CHzCH3。助孕素可含有具有例如在碳3 與石反4之間、在碳4與碳5之間、在碳5與碳6之間、在碳6與碳7之間、在碳5與碳1〇之間、在碳1〇與碳9之間及/或在碳15與碳16之間的多個雙鍵中之一者的環結構。

所述助孕素包含例如孕酮及孕酮衍生物，諸如孓心二氫孕酮（5-alpha-dihydroprogesterone )、6-去氫-反孕酮 (6-dehydro-retroprogesterone )(去氮孕酿] (dydmgestenme ))、己酸經孕酉同（hydr〇xypr〇gester〇ne caproate )、左炔諾孕酮（lev〇n〇rgestrd )、炔諾酮 (norethindnme)、醋酸炔諾酮（norethindr〇ne 咖她）；炔異諾酮（norethynodrel)、炔諾孕酮（n〇rgestrd)、曱羥基孕酮（medmxypiOgesterone)、氯地孕酮（chl〇rmadin〇ne) 及甲地孕酮（megestrol)。本發明之助孕素亦包含（但不限於）產生孕SI5!之17a-OH S旨的修飾，以及在孕g同及/或I、去曱孕酮（19-n〇r-pr〇gester〇ne )上引入6_α•甲基、6曱基、 6-烯及6-氣取代基的修飾。合成助孕素之其他非限制性實 201138782 3«232pif 例包含炔諾酮（Micronor·®)、炔諾孕酮（〇vrette⑧）、左炔諾孕嗣（No卬lant® ;含乙烯雌二醇；Ale_、N〇rdette⑧）、孕二烯酮（gestodene)、甲羥基孕酮乙酸酯（Pr〇vera®)、普羅孕酮（promegest〇ne )、醋酸諾美孕酮（n〇megestr〇1 acetate )、炔雌烯醇（iynestren〇i)及地諾孕素（)。在一實施例中，助孕素選自由以下所構成之族群：孕酮、炔異諾酉同、醋酸炔諾酮、曱羥基孕酮、曱羥基孕酮17_ 乙酸酯、左炔諾孕酮、去氫孕酮、己酸羥孕酮、炔諾酮、孕二烯酮、醋酸諾美孕酮、普羅孕酮、地諾孕素、氣地孕酮、甲地孕酮、醋酸曱地孕酮及/或其混合物。在一較佳實施例中，助孕素選自由以下所構成之族群：5-α-二氫孕酮、曱羥基孕酮、去氫孕酮及孕酮及/或其混合物。在一極佳實施例中，助孕素為孕酮。孕酮如本文所用之術語「孕酮」指具有下式II結構之助孕素家族的成員：

式II r\

17 201138782 J wpif 孕酮亦稱為 D4-孕烯-3,20-二酮 (D4-pregnene-3,20-dione ) ； δ-4-孕烯-3,20-二酮 (delta-4-pregnene-3,20-dione );或孕-4-烯-3,20-二酉同 (pregn-4-ene-3,20-dione)。在一甚至更佳之實施例中，孕酮經微粉化。Proquina (Mexico)為微粉化孕酮之一個供應商。助孕素（包含孕酮）本發明之助孕素可呈醫藥學上可接受之鹽形式。「助孕素/油實施例」之組合物適當地含有至少〇. 0丨5 % 且至多0.5% (重量/體積）之量的助孕素。「助孕素/油實施例」及「孕酮實施例」之組合物較佳含有每總體積至少0.03重量％，更佳至少〇〇5重量％，甚至更佳至少0.1重量％，最佳至少〇 16重量％ (重量/體積）之量的助孕素/孕酮。 ^ 本發明組合物較佳含有小於或等於0.4%，更佳小於或等於0.3%，甚至更佳小於或等於〇 25% (重量/體積）之量的助孕素/孕g同。在一尤佳實施例中，本發明組合物含有每總體積〇2 重量％之孕酮，較佳為微粉化孕酮。其他醫藥活性成分 I本發明組合物可含有—或多種其他冶療成分（API)，諸如其他神經營養劑及/或神經保護劑。所述藥劑包含例如降低麵胺酸興奮性毒性且增強神經元再生的化合物。所述藥劑可選自（但不限於）包括生長因子（g丽thfactor)之 201138782 ^2ό2ρ\{ 族群。生長因子」意謂刺激細胞生長或增殖之細胞外信號傳導分子。在-實施例中，組合物更含有維生素D作^第二治療劑，其量較佳足以提供每天2〇〇至1〇〇〇國際單位 (IU)之劑量。舉例而言，在某些實施例中，組合物可含有濃度為0.1國際單位/毫升（IU/ml)至5國際單位/毫升，較佳為0.5國際單位/毫升至3國際單位/毫升的維生素D。在其他實施例中，本發明組合物不含任何其他活性藥物成分。在一尤佳實施例中，本發明組合物不含雌二醇，' 更佳其不含雌激素。油相本發明組合物為水包油乳劑。本發明組合物之疏水相 (或油相）為油或含有油。。二酸甘油酯為較佳之油。疏水/油相較佳含有熔點低於 3〇 C，更佳低於20 C且最佳低於l〇°c之三酸甘油酯。助孕素/油貫施例」之組合物適當地含有含至少75% (重1/重量）二酸甘油酯，更佳含至少85% (重量/重量）三酸甘油自旨的油。在「助孕素/油實施例」及「孕酮實施例」之極佳實施例中，&水相為含有至少90% (重量/重量）三酸甘油酯，最佳含有至少95% (重量/重量）三酸甘油酯之油。在一較佳實施例中，油相含有「長鏈三酸甘油酯」〇〇ngchain triglyceride，LCT)，其量佔全部油之至少45% (重量/重畺），較佳至少65% (重量/重量），更佳至少(重量/ 重量），最佳至少90% (重量/重量）。 201138782 38232pif 在某些實施例中，本發明乳劑之較佳油為植物油或含有植物油。「植物油」指源自植物種子或堅果之油。植物油通常為當三個脂肪酸（視油之來源而定，長度通常為14 至22個碳，在不同位置上具有不同數目不飽和鍵）與甘油上之三個羥基形成酯鍵時形成的「長鏈三酸甘油@旨」 (LCT)。在某些實施例中，使用高度純化級（亦稱為「超純精製（super refined )」）植物油以確保水包油乳劑之安全性及穩定性。在某些實施例中，藉由植物油之控制氫化產生的氫化植物油可用於本發明中。例示性植物油包含（但不限於）杏仁油、巴巴蘇油 (babassu oil)、黑醋栗種子油（black currant seed oil)、琉璃苣油（borage oil)、芥花油（canola oil)、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、棕櫚油、棕櫚仁油、菜籽油、紅花油、大豆油、向日葵油及芝麻油。亦可使用這些油之氫化及/或部分氫化形式。較佳之油為紅花油、芝麻油、玉米油、橄欖油及/或大豆油。最佳之油為紅花油及/或大豆油。油相為大豆油之組合物最佳。在尤佳實施例中，大豆油可具有介於9%與13%之間之軟脂酸含量、介於2.5%與 5%之間之硬脂酸含量、介於17〇/。與30%之間之油酸含量、介於48%與58%之間之亞麻油酸含量及介於5%與11 %之間之亞麻酸含量。在一較佳實施例中，乳劑組合物含有至多3% (重量/ 重量），更佳低於2% (重量/重量）且最佳低於ι% (重量/ 20 201138782 重量）之結構化三酸甘油酯（structured triglyceride)。如本文所用之「結構化三酸甘油酯」為含有至少一個脂肪酸基團具有6至12個碳原子之碳鏈長度且至少一個脂肪酸基團具有12個以上碳單元之碳鏈長度的三酸甘油酯或三酸甘油酯混合物的三酸甘油酯。在另一實施例中，乳劑組合物含有結構化三酸甘油酯，其量（以佔全部油相之％ (重量/重量）形式表示）為至多30%，較佳為至多20%，更佳為至多！〇〇/〇,最佳為至多5%。

在某些實施例中，本文所述之水包油乳劑組合物之油可另外/或者含有中鏈三酸甘油g旨。「中鏈三酸甘油醋」 (Medium chain triglyceride，MCT)為可天然產生或合成之另一類三酸甘油酯油。MCT由長度為6至1〇個碳之脂肪酸形成。MCT廣泛用於注射用乳劑中作為卡路里（cal〇ries ) 之來源。此類油可為市售的，例如Migly〇i 812 ( SASOL

GmbH Germany )或 CRODAMOL GTCC-PN ( Croda 公司，

New Jersey)。其他低熔點中鏈油亦可用於本發明中。在某些實施例中，在本發明中使用植物油及MCT油之組合。在較佳實施例中，本發明組合物中所含之油含有小於或等於35% (重量/重量）之中鏈三酸甘油酯（MCT)，較佳含有小於或等於25% (重量/重量）之MCT，更佳含有小於或等於10% (重量/重量）之MCT，最佳含有小於或等於 5% (重量/重量）之MCT。在另一實施例中，油相含有動物脂肪。「動物脂肪」 21 201138782 όϋΖόΖρΐΐ 指源自動物來源之油。動物脂肪亦含有三酸甘油酯’但三個脂肪酸鏈之長度及其中之不飽和鍵與植物油有所不同。必要時’可加工來自在室溫下呈固體之來源的動物脂肪以使其變成液體。在室溫下本來呈液體的其他類型動物月曰肪包含海洋源性油（marine oil )，諸如魚油。魚油三酸甘油酯通常具有含12至22個碳原子之脂肪酸。例示性魚油包含例如高度純化之魚油濃縮物。在某些實施例中，油相為LCT油及/或MCT油及/或海洋源性油中一或多者之混合物。雖然據報導相較於較伯極性之LCT而言，MCT能夠更好地溶解活性成分，但在注射用乳劑中佔優勢之MCT的存在與不良代謝效應有關，且因此可能存在安全性及穩定性問題。此外，已知 MCT之水解產物（諸如辛酸酯）具有有害之神經副作用£ 因此在較佳實施例中，本發明組合物含有至多3% (重量重量）之MCT，較佳含有至多2% (重量/重量）^mct，最佳含有至多1%(重量/重量）之MCTe在較佳實施例中本發明乳劑不含MCT油。在-實施例中，乳劑含有至多〇.9% (重量/重量），輕佳至多0.8% (重量/重量），更佳至多G 5% (重量/重量）之極性改_ (modifieO,所述極性改質劑是選自由單翰甘油醋、三酸甘油醋、乙酿化單酸甘油鴨、乙酿化二酸咱油醋及/或其混合物所構成的族群。在另〜實施例中，乳齊含有至多0.9%(重量/重量），較佳至多〇 8% 更佳至多0.5% (重量/重量）單酸甘油賴。 22 201138782 j wpir' 換言之’乳劑較佳含有以磷脂之重量計至多30%，更佳至多20%，甚至更佳至多10%且最佳至多5%之極性改質劑’所述極性改質劑是選自由單酸甘油酯、二酸甘油酿、乙醯化單酸甘油酯、乙醯化二酸甘油酯及/或其混合物所構成的族群。咸信使用相對於乳劑中之磷脂含量相當高濃度之極性改質劑會對磷脂之穩定化特性有不利影響。在另一實施例中，組合物含有選自由單酸甘油酯、二酸甘油醋、乙醯化單酸甘油酯、乙醯化二酸甘油酯及/或其混合物所構成之族群的極性改質劑，其量（以佔全部油相之(重l/重里）形式表示）為小於20%，較佳為小於，更佳為小於5%，最佳為小於2〇/0。在另一實施例中，油相含有佔全部油小於或等於10% (重量/重量）之單酸甘油酯及/或乙醯化單酸甘油酯。 ^ 本發明之「助孕素/油實施例」之組合物的總油含量（重罝/體積）為至少0.5%且至多1〇〇/0 (重量/體積）。「孕酮實施例」及「助孕素/油實施例」之組合物的總油含量較佳為至少1% ’更佳為至少2%，甚至更佳為至少 4% ’最佳為至少5% (重量/體積）。本發明乳劑之全部油組分較佳小於或等於9% (重量/體積），甚至更佳小於或等於(重量/體積）’且最佳小於或等於7% (重量/體積）。在一極佳實施例中，本發明組合物含有6% (重量/體積）之〉由’較佳為大豆油。較佳之大豆油可具有大於48%之亞麻油酸含量及大於17%之油酸含量。具有這些特性之大豆的貫例為精製大豆油（refined Soya-bean oil)( Fresenius 23 201138782 J wpif

Kabi ’ Sweden)。在某些實施例中，水包油乳劑之油滴中含有相當大比例之助孕素。在某些實施例中，超過80%之助孕素溶解及保留於油滴中。在某些實施例中，大於85%、90%、92%、 94%、95%、96%、97%、98%、99%或 99.5%之助孕素溶解於油相中。水性介質本發明之水包油乳劑更含有水性介質。「水性介質」或「水相」指含水液體。在較佳實施例中，水性介質為水及/或水性緩衝溶液。本發明之「助孕素/油實施例」之組合物適當地含有80%至99.4% (重量/體積）之水性介質。「助孕素/油實施例」及「孕嗣實施例」之組合物較佳含有 90%至97% (重量/體積）之水性介質。本發明組合物亦視情況含有〇至4毫莫耳濃度（mM) 生理學相容之緩衝劑。磷脂本發明組合物更含有一或多種乳化劑/界面活性劑，包含磷脂。用於本發明中之乳化劑較佳為天然來源的。天然存在之乳化劑包含大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂（ lecithm )、向曰葵油卵磷脂、神經鞘胺醇、神經節苦脂 (ganglioside )及植物鞘胺醇（phytosphing〇sine )，及其組合。氫化卵磷脂（亦即卵磷脂控制氫化之產物）亦可用於本發明中。 ' 本發明之「助孕素/油實施例」之組合物適當地含有 24 201138782 0.0425%至4.1% (重量/體積）’較佳0.064%至3.4% (重量 /體積）之磷脂。適用於本發明中之例示性填脂包含（但不限於）鱗脂醯膽驗（phosphatidyl choline )、填脂醯乙醇胺 (phosphatidylethanolamine )、碌脂醯甘油 (phosphatidylglycerol)、鱗脂酸（phosphatidic acid)及其混合物。這些磷脂通常具有4至22個碳原子，且更通常具有10至18個碳原子及不同之飽和度。水包油乳劑中之磷脂組分可為單一磷脂或數種磷脂之混合物。所用磷脂可為天然或合成磷脂，但應為非經腸，尤其靜脈内投藥可接受的。適合磷脂之非詳盡清單列於下文中：磷脂酸類，包含1，2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-磷脂酸納鹽（l，2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphatidic acid, sodium salt，DMPA,Na)、1，2-二軟脂酿基-sn-甘油-3-鱗脂酸納鹽（l，2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphatidic acid, sodium salt，DPPA，Na)、1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-填脂酸鈉鹽（l，2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphatidic acid，sodium salt ’ DSPA,Na);磷:酸膽驗類（phosphocholines) ’ 包含 1，2-二月桂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼 (l，2-Dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DLPC)、1，2-二肉豆謹酿基-sn-甘油-3-填酸膽驗 (l,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine > DMPC ) ' 1,2-二軟脂醯基-sn-甘油-3-填酸膽驗 25 201138782 38232pif (l,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine} DPPC)' 1,2-二硬脂醯基 -sn- 甘油 -3-磷酸膽鹼 (l，2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DSPC);鱗酸乙醇胺類（phosphoethanolamines)，包含1,2-二月桂醯基 -sn- 甘油 -3- 磷酸乙醇胺 ( l,2-Dilauroyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine ， DLPE )、1，2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺 ( l,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine ， DMPE )、1，2-二軟脂醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺 ( l,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine ， DPPE )、1，2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺 ( l,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine ， DSPE);構酸甘油類（phosphoglycerols)，包含 1，2-二月桂醯基 -sn- 甘油 -3- 磷酸甘油鈉鹽 (l，2-Dilauroyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol，sodium salt， DLPG，Na)、1，2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸甘油鈉鹽 (l,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol, sodium salt，DMPG, Na)、1，2-二肉豆謹醯基-sn-甘油-3-磷酸-sn-1-甘油銨鹽 ( 1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3 -phospho-sn-1 -glycerol, ammonium salt，DMP-sn-l-G’NHU)、1，2-二軟脂醯基-sn-甘油 -3- 磷酸甘油鈉鹽 (1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3 -phosphoglycerol, sodium salt，DPPG，Na)、1，2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸甘油鈉鹽 26 201138782 (l,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol, sodium salt > DSPG，Na)、1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸-sn-1甘油鈉鹽 C l,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phospho-sn-l-glycerol, sodium salt，DSP-sn-lG,Na);填酸絲胺酸類（phosphoserines)，包含1，2-二軟脂醯基-sn-甘油-3-磷酸-L-絲胺酸鈉鹽 (l,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine, sodium salt，DPPS,Na);混合鏈磷脂類，包含1-軟脂醯基-2-油醯基 -sn- 甘油 -3- 磷酸膽鹼 ( 1 -Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3 -phosphocholine ， POPC )、1 -軟脂隨基-2-油醯基-sn-甘油-3 _填酸甘油鈉鹽 (l-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol, sodium salt，POPG,Na)、1-軟脂醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷酸甘油錢鹽（l-Palmitoyl-2,oleoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol， ammonium salt ，POPG,NH4 );溶血填脂類 (lysophospholipids)，包含 1-軟脂醢基-2-脫脂-sn-甘油-3-磷酸膽鹼 ( l-Palmitoyl-2-lyso-sn-glycero-3-phosphocholine ； P-lyso-PC )、1 -硬脂酿基-2-脫脂-sn-甘油-3 -填酸膽驗 ( l-Stearoyl-2-lyso-sn-glycero-3-phosphocholine ， S-lyso-PC );聚乙二醇化碟脂類（pegylated phospholipids ) ’ 包含N-(羰基-曱氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DPPE鈉鹽、N-(羰基-曱氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DSPE鈉鹽、N-(羰基-曱氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DPPE鈉鹽、N-(羰基-曱氧基聚乙二醇750)-MPEG-750-DSPE鈉鹽、 27 201138782 3823^pif N-(幾基-甲氧基聚乙二醇2〇〇〇)_MpEG-2〇〇〇 DSpE鈉鹽。在一較佳實施例令，本發明組合物中磷脂之量以基於組合物總體積之重量（重量/體積）計為至少〇〇64% ’較佳為至少0.085%，更佳為至少〇25%，甚至更佳為至少 0.3%，甚至更佳為至少〇 35%，最佳為至少〇 5%。在另一較佳實施例中，本發明組合物中磷脂之量以基於組合物總體積之重量（重量/體積）計小於或等於3.4%，較佳小於或等於3.3%，更佳小於或等於2.6%，甚至更佳小於或等於2.3%，甚至更佳小於或等於2.2%，最佳小於或等於2.1%。最佳組合物所含構脂之量（重量/體積）在〇 7%至2.〇〇/0 之範圍内’較佳在1.0〇/〇至1.3%之範圍内，最佳為丨02〇/〇。所含磷脂在這些界限内之組合物在整個儲存期間展示優良之物理穩定性及pH值穩定性。在一極佳實施例中，磷脂組分包括磷脂混合物，諸如 79%磷脂醯膽鹼、18%磷脂醯乙醇胺、2%鞘磷脂及1%溶血碟脂醯膽鹼之混合物。在一較佳實施例中’本發明之碟脂乳化劑的來源為印磷脂，較佳為蛋黃卵磷脂。根據美國藥典（United States Pharmacopoeia，USP)’卵磷脂並非專有名稱，其描述不溶於丙酮之磷脂之複雜混合物，主要由磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸及磷脂醯肌醇以及各種量之其他物質（諸如三酸甘油酯、脂肪酸及碳水化合物）組成。大豆卵磷脂及蛋黃卵鱗脂（包含這些化合物之氫化型 28 201138782 J8Z3Zpif 式）在生物系統中具有悠久之安全使用史，具有組合之乳化及溶解特性，且趨於在活體内比大部分合成界面活性劑更快地代謝成無害物質。市售之大豆卵磷脂/磷脂為

Centrophase 及 Centrolex 產品（Central Soya)、Phospholipon (Phospholipid GmbH, Germany) > Lipoid ( Lipoid GmbH,

Germany )、EPIKURON( Degussa )及 PL90 ( Fresenius Kabi，

Sweden)。在一極佳實施例中，磷脂之來源為蛋黃卵磷脂。在某些實施例中，本發明組合物中包含磷脂在内之乳化劑的總量以基於組合物總體積之重量（重量/體積）計在 0.05%至4.8%之範圍内。在較佳實施例中，本發明卵磷脂之量（重量/體積）小於或等於4.2% ’較佳小於或等於3.4%，更佳小於或等於 2.9%，甚至更佳小於或等於2 6%，甚至更佳小於或等於 2.5% ’最佳小於或等於2.0%。在某些實施例中，卵磷脂（尤其蛋黃卵磷脂）之總量 (重量/體積）大於或等於0.08%，更佳大於或等於〇1%，甚至更佳大於或等於〇15%，更佳大於或等於〇2%，甚至更佳大於或等於〇.3%，甚至更佳大於或等於大於或等於0.6%。最佳組合物所含蛋黃㈣脂之量（重量/體積）在〇 8% ，2.3%之範圍内’較佳為〇·9%至15%，更佳為ι 〇%至 1·3/〇，甚至更佳為。旦在一實施例中，蛋黃印磷脂含有60%至8〇% (重量/ 重量）’較佳67% (重量/重量）之鱗脂醯膽驗；肌至2〇% 29 201138782 (重量/重量），較佳15% (重量/重量）之磷脂醯乙醇胺；幻％ (重量/重量）’較佳2% (重量/重量）之鞘磷脂；及 $3% (重量/重量），較佳1% (重量/重量）之溶企磷脂醯膽驗。「蛋黃卵填脂PL90」（FreseniusKabi AB)為具有所述磷脂含量之蛋黃卵磷脂的一個實例。在一實施例中，本發明組合物含有至多1.5% (重量/ 重量）’較佳至多1.2% (重量/重量），更佳至多0.8% (重量/重量）且最佳至多0.4% (重量/重量）之聚乙二醇15_ 經基硬脂酸酯（polyethylene glycol 15-hydroxystearate)。在另一實施例中，本發明組合物含有至多1.5% (重量/重量），較佳至多1.2% (重量/重量），更佳至多0.8% (重量/ 重量），最佳至多0.4% (重量/重量）之聚乙二醇酯及/或聚乙二醇-丙二醇。辅助界面活性劑（Co-surfactant)

本發明組合物視情況含有辅助界面活性劑。在不受理論限制情況下，認為辅助界面活性劑使脂質小滴在乳劑形成期間穩定，從而影響乳劑小滴尺寸及最終乳劑組合物之穩定性。適用於本發明組合物中之辅助界面活性劑為防止脂質乳劑絮凝及/或聚結的輔助界面活性劑。例示性辅助界面活性劑包含（但不限於）膽固醇、油酸、油酸鹽、Tween 8〇 (聚乙二醇-脫水山梨糖醇單油酸酯（pEG-sorbitan monooleate))、HCO-60、SolutolH15 (聚氧乙烯-660-羥基硬月旨酸酯（polyoxyethylene-660-hydroxystearate ))、 PEG-400 (聚乙二醇）、Pluronic F68( BASF )、Cremophor EL 30 201138782 ( 聚氧乙烯 -35- % 麻油酸酉旨 (polyoxyethylene-35-ricinoleate))’ 或膽酸（諸如去氧膽酸）之鹽。在其他實施例中，輔助界面活性劑是選自由Ci2_c22 脂肪酸、其鹽及/或其混合物所構成的族群，較佳選自 cvc：2。脂肪酸、其鹽及/或其混合物’最佳選自Cl8脂肪酸、其鹽及/或其混合物。在極佳實施例中，脂肪酸為單不飽和脂肪酸。在一些實施例中’輔助界面活性劑可以大於或等於 0.005%，較佳大於或等於0.01%，甚至更佳大於或等於 0.02%之量（重量/體積）存在於本發明組合物中。在其他實施例中，辅助界面活性劑可以小於或等於4%，較佳小於或等於1%，更佳小於或等於0 04%之量（重量/體積）存在於本發明組合物中。在一較佳實施例中，辅助界面活性劑是選自由長鏈脂肪酸，諸如軟脂酸、油酸或硬脂醆咬其鹼金屬鹽所構成的族群。油酸鹽及/或油酸（尤其油酸鈉）為極佳之辅助界面活性劑。在辅助界面活性劑為油酸鹽及/或油酸之某些實施例中，辅助界面活性劑以等於或大於0 005%，較佳等於或大於0.01%，更佳等於或大於0 02%之量（重量/體積）存在。在辅助界面活性劑為油酸鹽及/或油酸之某些實施例中，輔助界面活性劑以小於或等於0.5%，較佳小於或等於〇.2%，更佳小於或等於0.1% ’最佳小於或等於〇〇5%之量（重 /體積）存在。在一極佳實施例中’輔助界面活性劑為油酸鈉且以 31 201138782 〇·〇3% (重量/體積）之量存在。本發明組合物較佳適於經較長時段非經腸輸注，較佳靜脈内輸注。典型投藥持續時間可為例如3至7天。因此在較佳實施例中，某些辅助界面活性劑之濃度須保持在最低限度以防止副作用，諸如刺激、細胞色素料刈抑制等。在一較佳實施例中，Plur〇nicF68 (聚（乙二醇)_13聚（丙二醇-共-丙二醇）（p〇ly(ethyleneglyc〇1)_13_p〇ly(pr〇pylene glycol co-propylene glycol))是以小於 0.7% (重量/重量），較佳小於0.5% (重量/重量）之量存在。在另一較佳^施例中，Solutol-HS (聚乙二醇_15•羥基硬脂酸酉旨 (Macrogol-iyhydroxystearate))是以小於 (重量/重量），較佳小於1% (重量/重量）之量存在。滲透劑（Osmotic agent) 本發明之「助孕素/油實施例」之組合物適當地含有滲透劑及/或張力調節劑（tonicity modulator )。較佳i★此如人物之滲透壓度在200至1〇〇〇毫滲莫耳/公斤之範圍〇根據「助孕素/油實施例」及「孕酮實施例」之一較佳實施例’本發明組合物為等張且等滲的。本發明組合物之滲透壓度宜為220至600毫滲莫耳/公斤，最佳為&〇至 360毫滲莫耳/公斤。適合之滲透劑及/或張力調節劑包含氣化鉀或氣化鈉、海藻糖、蔗糖、山梨糖醇、甘油、葡萄糖、木糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、丙二醇、白蛋白、胺基酸及其混合物。在某些實施例中，使用亦增加滲透壓之試劑（諸如甘 32 201138782 ^、右旋糖、乳糖、山梨糖醇或蔗糖）將達到27〇至33〇毫渗莫耳/公斤，較佳280至雙毫渗莫耳/公斤之渗透壓度0 4 在—較佳實施例中，滲透劑為生理學上可接受之多元醇，諸如甘油、山梨糖醇或木糖醇。在—較佳實施例$，滲透劑為甘油。本發明組合物中所用滲透劑及/或張力調節劑之濃度一般不會產生不良生物作用。最終產品較佳為等張的，以便允許經由中央或周邊靜脈導管輸注乳劑。在甘油為滲透劑之較佳實施例中，甘油以大於1〇/〇，較佳大於2% ’更佳大於2.3%之濃度（重量/體積）存在。在其他較佳實施例中，甘油以小於5%，較佳小於3%，更佳小於2.7%之濃度（重量/體積）存在。在一極佳實施例中’本發明乳劑含有2.5%甘油。 pH 值調節劑（pH regulating agent) 本發明組合物之pH值在pH 6_0至pH 9.0之範圍内，較佳在pH 6.5至pH 8.5之範圍内，最佳在pH 7.0至pH 8.0 之範圍内。可藉由此項技術中已知之方法，例如經由使用中和脂肪酸上之負電荷的適當鹼、經由使用適當緩衝劑或其組合，來調節組合物之pH值。多種鹼及緩衝劑適用於本發明之乳劑。熟習此項技術者應瞭解，向乳劑中添加缓衝劑不僅影響最終pH值，且亦影響乳劑之離子強度。高離子強度緩衝劑可能會負面地影響乳劑之ζ電位，且因此不合乎需要。在一較佳實施例中，藉由添加1當量濃度（Ν) 33 201138782 氫氧化鈉來將pH值調至所需值。視情況選用之添加劑本發明組合物視情況含有一或多種醫藥學上可接受之添加劑’諸如酸化劑、鹼化劑、黏合劑、螯合劑、錯合劑、增溶劑、消毒劑、防腐劑（包含抗微生物劑及抗氧化劑）、懸浮劑、穩定劑、濕潤劑、黏度調節劑、溶劑、低溫保護劑（cryo-protectant)、稀釋劑、潤滑劑或其他生物相容性物質。在某些實施例中，所述添加劑有助於使膠態分散液穩定或使本發明調配物具生物相容性。在一實施例中’本發明組合物不含維生素E。在另一實施例中’本發明組合物不含維生素〇在另一實施例中，本發明組合物不含植酸六納（hexasodium phytate)。在一較佳實施例中，本發明組合物不含或實質上不含醇。在一實施例中，本發明組合物不含或實質上不含乙醇。在另一實施例中，本發明組合物另外/或者不含有機溶劑。較佳本發明之「孕酮實施例」之組合物含有小於2 5〇/〇 (重量/體積）之苯曱酸苯曱酯。「孕酮實施例」之組合物及「助孕素/油實施例」之組合物較佳含有小於1% (重量/體積）之苯曱酸苯甲酯。所述組合物甚至更佳含有小於1% (重量/體積）之苯曱醇及/ 或其衍生物。在較佳實施例_，本發明組合物不含苯甲酸笨甲醋，且在極佳實施例中，不含苯甲醇及/或其衍生物。在一較佳實施例中，本發明組合物不含環糊精（CyCI〇dextrin )。 34 201138782 JD/pir 乳劑各組分之比率 =闡述了本發明組合物t可能包含之不同組分如下文所論述，本發明之其他態樣將關於特助孕素:油比率如上所述，本發明組合物宜具有低油含量，，體積所投狀組合物向個體傳遞最婦料，免不良副仙，諸如高脂質血症。料，在―些實避助孕素在油中之溶解性得到改良，同時維持或中改良礼劑之化學敎性及/或物理财、由可個體傳遞較高劑量之群^ ^母早位,由可向八之H时補」種合物料対叫_全部純分之比率（重量/重量）計至少1:35，更佳 | = 更佳至少1:32的孕酮及油。甚至㈣根y助孕素/油實施例」及「孕晴施例」之尤佳實 ⑼。i^素與全部油組分之比率（重量/重量）為至少佳不超^後一比率不超過1:22，更佳不超過1:23，更不超過1.27 4其ft超過比，更佳不超過1:26，更佳 -實不超過心且最佳不超過U9。在量/重旦、助孕素與油組分之比率介於1:32與1:25 (重 =)之間，甚至更佳為1:31至1:29 (重量/重量）。大於1 料，本發明組合物含有大於1%，較佳量i以占占於或科2%，尤其大於或等於2.2%之佔油之％ (重量/重量）形式表示）的助孕素，較佳 35 201138782 為孕酮。在甚至更佳的實施例中，助孕素在油中以大於 2.5°/〇 ’甚至更佳大於3%，最佳大於3.2% (重量/重量）之量存在。鱗脂:油比率發現水包油組合物中存在過量之構脂會使鱗脂降解產物在熱壓處理及/或儲存後增多，導致pH值降低，隨即負面地影響乳劑穩定性。此外，過量磷脂會使組合物中不含脂肪之大微胞數目增加，且因此引起PFAT5值不合需要地增加。另一方面’磷脂含量過低之組合物不能展示足夠之乳劑小滴穩定性，以致無法經受藉由熱壓處理進行之殺菌及儲存。本發明組合物具有最佳之油及填脂含量，由此達成最佳之粒徑分佈及優良之物理穩定性，同時在整個熱殺菌及儲存期間將pH值維持在所需範圍内。在一實施例中，本發明組合物含有大於或等於6.8%，較佳大於或等於8.4%，更佳大於或等於12°/。，甚至更佳大 =或等於14%，最佳大於或等於15%之量（以佔油之％(重量/重量）形式表示）的磷脂。在一實施例中，本發明組合物含有小於或等於43%，較佳小於或等於42.5%，更佳小於或等於26%，甚至更佳小於或等於25%，最佳小於或等於22%之量（以佔油之％ (重量/重量）形式表示）的磷脂。在一極佳實施例中，磷脂以在油之16%至18% (重量 /重里）之範圍内的量存在。在另一實施例中，本發明組合物含有大於或等於 36 201138782 JOZ.JjLpif :=〜大於或等於10% ’更佳大於或等於13%，甚至更〇 B或等於15%，最佳大於或等於18%之量（以佔油之 %(重量/^*)形式表示）的卵罐脂，較佳為蛋黃㈣脂。在Λ施例中，本發明組合物含有小於或等於观，較佳^於或等於48%，更佳小於或等於4〇%，甚至更佳小 =或^於33%，最佳小於或等於31%之量（以佔油之％(重量/重量）形式表示）的㈣脂，較佳為蛋黃卵破脂。 β在一極佳實施例中’蛋黃卵磷脂以在油之19%至21〇/〇 (重量/重量）之範圍内的量存在。辅助界面活性劑:油比率在本發明之某些實施例中，組合物含有輔助界面活性劑，較佳含有油酸鹽或油酸。在一實施例中，辅助界面活性劑以大於〇.〇2之量（以佔油之％(重量/重量）形式表示）存在。較佳組合物中所含辅助界面活性劑之濃度（以佔油之％ (重量/重量）形式表示的量計）大於或等於〇〇8%，較佳大於或等於Ο·!%，甚至更佳大於或等於〇 3。/(^在另一較佳實施例中’組合物中所含輔助界面活性劑之濃度（以佔油之％ (重量/重量）形式表示之量計）小於或等於2〇/〇，較佳小於或等於0.9%，甚至更佳小於或等於〇·7〇/0。在一極佳實施例+，辅助界面活性劑為油酸鹽或油酉文，且以油之0.5% (重量/重量）之量存在。輔助界面活性劑:磷脂比率在本發明之一實施例中，組合物含有磷脂及輔助界面活性劑（較佳為油酸鹽）。在此實施例中，輔助界面活性劑 37 201138782 J82J/plf 大於或等於m，較佳大於或等於收，更士望^ ; 1 Μ ’甚至更佳大於或等於1:51，最佳大於 ^於2:85之輔助界面活性劑與磷脂比率（重量/重^ 於fit實广例令’辅助界面活性劑及磷脂較佳以小於

3^_·12,較佳小於或等於1:17,更佳小於或等於A 甚至更佳小於或算於1*9^ j=l /4- U 二、工导、^26’最佳小於或等於1:34之辅助双面活性劑與磷脂比率（重量/重量）存在。界為^=面活_為油酸鹽之—較佳實施财，辅助 =活性劑與鱗脂之比率（重量/重量）在i 5i至】= 範圍内，較佳在1:51至1:34之範圍内。之 =另—實施财，組合物含有㈣脂及辅助 ^劑（較佳為油酸鹽）。在此實施例中，辅助界面活較二大rrr，較佳大於或等: 1:50之辅助界面活性劑與印碟脂比率（重二佳此實施例令，輔助界面活性劑與_旨 =以小於或雜1:15，較佳小於或等於丨如 1.40之比率（重量/重量）存在。一在輔助界面活性劑為油酸鹽且卵磷脂為蛋黃卵磷脂之一較佳實施例中’輔助界面活性劑與印伽之比率（重 Γί圍量^⑽至1:30之範圍内，較佳在1別至⑼ 助孕素:磷脂比率 38 201138782 JOZJZpif 在一實施例中’助孕素以磷脂之小於58%(重量/重量）之量’較佳以鱗脂之小於29% (重量/重量）之量^在。里較佳地，在本發明組合物之另一實施例中，助孕素為孕綱，且孕酮以大於7.8%，較佳大於9.8%，更佳大於13%，甚二g於15%之量（以佔鱗脂之％ (重量/重量）形式表平乂狂吧 #今、放％組甘初灸另一貫施例中，助孕素為孕酮，且轴則、於47%，較佳小於39%，更佳小於麻，甚至更佳小於20%之量（以佔碟脂之％ (重量/重量表示）存在。匕在本發明組合物之-實施例中，助孕素為孕嗣，且破月曰由印磷脂提供’孕嗣與印填脂是以1:15至2:5，較佳m 至1:3，更佳1:9至2:9，甚至更佳2:15至1:6之重"量/重量 $存在。在-較佳實施例中，孕曝㈣脂比率（重量/ 重里）小於1:2 ’較佳小於1:4。助孕素:辅助界面活性劑比率 #丨之’本發敝合物#存在之編界面活性重量計纽2.5%，較佳以助孕素之重量封裝「即用本為即用型組合物。如本文所用之在即一用起㈣不需要其他猶，諸如_鱗多個組分混合本發明組合物可提供於㈣封料。封餘使用時應 39 201138782 與脂質調配物及助孕素相容。不適於封裝脂質調配物之材料的實例包含PVC及DEHP。與脂質調配物相容之適合封裝包含（但不限於）基於聚丙烯之袋子及玻璃瓶。習知坡璃為適於本發明組合物之較佳封裝。在一較佳實施例中，組合物是封裝於密封容器中。容器可經外包裝以提供保護而免受自然環境影響。在一實施例中，組合物是封裝於具有250毫升容積之密封容器中。在一實施例中，組合物是封裝於密封容器中處於頂部空間惰性氣體下。在其他實施例中，組合物是封裝於惰性容器中。在一實施例中，惰性容器具有遮光性。在另一實施例中，容器包括雙層壁，且在較佳實施例中，所述兩層之間的區域填充有惰性氣體以防止氧化。、 ^為了能長時間儲存，封裝材料需要防止氧氣自環境空氣向本發明組合物擴散，以防止在組合物内形成氧氣降產物。 β在另一實施例中，組合物是以單位劑量封裝。單位劑量將提供足夠之組合物以便向個體投與助孕素之單次劑量 (bolus dose)，或以便在治療之最初！小時，較佳最初2小時，更佳最初4小時内投與組合物。單位劑量使得在緊急情況下例如救護車中之急救醫務人員（paramedics)或^ 救人員/醫師能夠在發生損傷/事件的位置快速且便利地與組合物。單位劑型之非限制性實例為注射劑、預裝藥品之注射器、玻璃小瓶及/或密封袋。、在其他實施例中，組合物是封裝在類似於騰島素系

20113878Z (insulin-pump)裝置之用於投與連續輸注療法之裝置内’ 或封裝在設計成與所述裝置合用的藥筒中。例示性騰島素泵為由MmiMed及Disetronic出售之胰島素泵。所述泵可包括例如套管（cannula)、儲存組合物之泵貯器或藥筒、電池操作之泵以及允許使用者控制所傳遞之活性劑^精確量的構件（諸如電腦晶片）。極佳實施例在本發明組合物之一極佳實施例中，組合物含有 0.15%至0.25% (重量/體積）之孕酮；5 〇%至7 〇% (重量 /體積）之油；1.0%至1.4% (重量/體積）之蛋黃卵磷脂； 8〇〇/°至98.9% (重量/體積）之水；且具有6.0至9.〇之pH 值。此極佳實施例之組合物是投與乳劑每單位體積液體傳遞最合乎需要之量的助孕素、每單位油傳遞最合乎需要之里的助孕素、物理穩定性與安全性之間折衷的結果。乳劑之特性本發明組合物外觀呈乳白色，且以目測均質之乳劑形式存在。 / pfat5 值美國藥典（USP)設定了可注射脂質乳劑中小球粒徑分佈之界限（USP 729 - Pharm. Forum. 2005; 3:1448-1453)。可注射乳劑中直徑>5微米之脂肪球的界限 (以>5微米之脂肪的體積加權百分比表示）不超過〇〇5%，或PFATs不超過〇.〇5%tsPFAT5值大於0 05%之組合物被認為對於靜脈内投藥不安全。乳劑之PFAT5值可能受若干因 201138782 38 如 pif 素影響，包含乳劑之總油含量、輔助界面活性劑之選擇、輔助界面活性劑與油之比率以及乳劑小滴聚結及/或絮凝之穩定性。本發明組合物之PFATs值小於或等於0.05%，較佳小於或等於0.04%，甚至更佳小於或等於0.02%，最佳小於或等於0.01%。在一實施例中，本發明組合物之100%乳劑小滴的直控小於或等於5微米’且98%小滴，較佳99%小滴之直徑小於或等於1.5微米。直徑大於1微米之小滴的粒徑分佈是由庫爾特計數器（Coulter counter )( Coulter Multisizer III)測定。

PCS 在一實施例中，直徑小於或等於1微米之小滴具有35〇奈米之最大z-平均值（maximum z-average)及/或至多0.25 之多分散度（polydispersion)值。在一較佳實施例中，直徑小於或等於1微米之小滴具有250奈米之最大z_平均值及/或至多0.20之多分散度值。在一甚至更佳之實施例中，直徑小於或等於1微米之小滴具有220奈米之最大z-平均值及/或至多0.15之多分散度值。中值小滴尺寸乳劑小滴尺寸為確定乳劑不穩定之動力學的關鍵參數，因為小滴尺寸直接影響諸如聚結、乳油分離 (creaming )、絮凝、奥斯特瓦爾德成熟（〇stwaid ripening ) 及最終相分離等現象的速率。因此乳劑小滴尺寸將指示乳 42 201138782 3«232pif 劑穩定性。多個參數會影響乳劑小滴尺寸，包含例如油類型、界面活性劑及輔助界面活性劑類型、活性成分之存在、油量、油與界面活性劑之比率及油與辅助界面活性劑之比率〇在一實施例中’本發明組合物之乳劑小滴粒子的基於體積之中值直徑或D[4,3]S〇〇奈米，較佳$23〇奈米，更佳 2〇〇奈米，甚至更佳285奈米，且最佳幻8〇奈米。在一極佳實施例中，在121¾下進行一輪，較佳兩輪，甚至更佳二輪之15分鐘熱壓處理後，及/或在下儲存 3週，較佳4週後’本發明組合物維持goo奈米，較佳$23〇奈米，更佳200奈米，甚至更佳385奈米且最佳幻8〇奈米的基於體積之中值直徑或D[4,3]。平均小滴尺寸在一實施例中，本發明組合物之乳劑小滴粒子的基於體積之平均直徑或d(0,5)幻00奈米，較佳45〇奈米，更佳 200奈米’甚至更佳$185奈米，且最佳$180奈米。在一極佳實施例中，在121°C下進行一輪，較佳兩輪，甚至更佳二輪之15分鐘熱壓處理後，及/或在6〇°c下儲存 3週’較佳4週後’本發明組合物維持幻〇〇奈米，較佳$25〇奈米，更佳200奈米，甚至更佳$185奈米且最佳$18〇奈米的基於體積之平均直徑或d(〇,5)。跨度（span)

Mastersizer「跨度」值為粒徑分佈曲線之寬度或展度 (spread )的量度，且由Mastersizer單元按照式 43 201138782 呶〇,9)-(^，0.1))/办，0.5)計算。在一特定實施例中，本發明組合物之跨度$2400，諸如$2100。 ζ-電位與G電位與乳劑穩定性有關。具有高ζ電位之乳劑在電學上穩定，而具有低ζ電位之乳劑趨於凝結或絮凝。乳劑 ζ電位例如受界面活性劑及辅助界面活性劑之選擇及里、乳劑之pH值以及水性溶液之離子強度影響。在—實施例中，本發明組合物之ς電位在_3〇毫伏 (mV)至'70毫伏之範圍内，較佳在_40毫伏至-65毫伏之範圍内，較佳在-51毫伏至_60毫伏之範圍内。另外，本發明乳劑組合物之ζ電位可為-30毫伏、-35毫伏、-4〇毫伏、 -45毫伏、_5〇毫伏、_55毫伏、·6〇毫伏、毫伏或，毫伏或-70亳伏以上。微粒物質（Particulate Matter ) 。在。某些實_巾’組合物在環境溫度下⑼如在選自 4曰C、2C至8〇C或2(TC至25。(：之-或多種溫度下）不含結 1 曰固體°所述製劑含有每毫升〇至12個等於或大於10微未之粒子及每毫升〇至2鱗於或大於25微米之粒子。乳劑之穩定性物理穩定性 μ本發明組合物意外地可熱殺菌。如本文所用之「可熱权菌mta合物在121。〇下熱壓處理15分鐘後維持其物巧定性，亦即未出現相分離或展示小滴絮凝及/或聚結的 201138782 本發日驗合物意外地具錢存穩定性。如本文所用之後in性」意雌合物在啊谓存三週，較佳四週 =·、=其物理穩定性，亦即未―相分離或展科滴及/或聚結之跡象。在-極佳實施例中，在12rc下熱塵處理15分鐘後， ΡΡαΪ在6G°C下儲存三週，較佳四週後，本發明組合物之 5值小於0.05% ’較佳小於或等於〇〇3%，甚至更佳小於或等於0_02%，最佳小於或等於〇〇1%。在藉由於121°C下熱壓處理15分鐘進行殺菌，及/或一 6〇C下儲存二週，較佳四週後，本發明組合物通常不展示任何變色跡象。 /在另-極佳實施例中，在121ΐ:下熱壓處理15分鐘後二及/或在60〇c下儲存三週，較佳四週後，本發明組合物之孔劑小滴的基於體積之平均直徑或d(〇,5)展示不大於，較佳不大於1.5%，甚至更佳不大於1%之增加。在另一實施例中，在12Γ(：下熱壓處理15分鐘後，及 /或在60C下儲存三週，較佳四週後，本發明組合物之乳劑小滴的基於體積之中值直徑或D[4,3]展示不大於2 5%，較佳不大於2%，甚至更佳不大於15%之增加。化學穩定性在一實施例中，在121。(：下進行一輪，較佳兩輪，甚至更佳三輪之15分鐘熱壓處理後，及/或在6〇〇Ct儲存三週，較佳四週後，本發明組合物之助孕素含量以助孕素之重量計降低至多10%，較佳以助孕素之重量計降低至多 45 201138782 J wpif 5/°，至更^以助孕素之重量計降低至多2%。甚至更佳：ί施例中’纟12Γ(：下進行—輪，較佳兩輪， -调，之15分鐘缝處理後，及/或在6叱下儲存猶，對於任何_化學㈣，本發明組合 ^原自助孕素之降解/氧化產物的量⑽孕素之重量計 = = 較佳以助孕素之重量計不超過〇7%，且源自助孕素之轉/氧化產物的缝㈣孕素之重量計不超過 3%。在助孕素為孕酮之一尤佳實施例中，在121。〇下進行一輪’較佳兩輪，甚至更佳三輪之15分鐘熱壓處理後，及 /或在60 C下儲存二週，較佳四週後，6_酮孕酮、6_羥孕酮 20-經孕酮（(^及β_)或δ 6孕酮各自之含量以孕酮之重量计不超過1%，較佳以孕酮之重量計不超過0.7%，且孕 _降解產物之總量以孕酮之重量計不超過3%。助孕素及助孕素降解/氧化產物可由HPLC定量。乳劑組分自身亦經受化學不穩定性。舉例而言，磷脂在儲存期間會分解為非酿化脂肪酸（non-esterified fatty acid ’ NEFA)。這在熱應力（諸如熱壓處理及/或長期儲存）期間尤其成問題。 NEFA累積會負面地影響乳劑之pH值及ζ-電位。出於這些原因，應限制本發明組合物中之NEFA含量。較佳在熱壓處理之前或之後及/或於60°C下儲存三週或四週後，組合物之非醋化脂肪酸（NEFA)含量$12毫當量/公升（mEq/L)，較佳切毫當量/公升。 46 201138782 3S2J2pif 無菌（Sterility) 在一較佳實施例中，本發明組合物為無菌的。如本文所用之「無菌」指組合物可通過USP第<71>章之無菌測試。較佳實施例為滿足USP第<85>章「細菌内毒素測試 (Bacterial endotoxin test)」之要求，且較佳滿足USp第 <151>章「熱原質測試（pyrogen test)」之要求的組合物。方法本發明之另一態樣關於一種製備如上文所定義之水包油乳劑組合物的方法，所述方法包括下列步驟： a) 將水、磷脂與視情況選用之滲透劑組合，產生水性組合物； b) 將助孕素與油組合，產生油性組合物；及 c) 將水性組合物與油性組合物組合，繼而均質化，形成均質水包油乳劑。根據一尤佳實施例，在將所述水性組合物與所述油性組合物組合之前，將水性組合物均質化以產生均質懸浮液。在另-有利實施例中，將助孕素添加至溫度為^少貌之油中以促進助孕素稀釋。較佳油性組合物在與水性組合物組合之前經過渡。所述製備方法之一尤佳實施例包括以下步驟： A) 將滲透劑溶解於水性介質中且攪拌； B) 添加界面活性劑，較佳添加蛋黃_脂，且擾样. .c)視情況添加輔助界面活性劑及pH值調節劑且混 47 201138782 38232pif D) 將助孕素溶解於油中，形成油相；而將經過濾之油相添加至水相中， E) 過濾油相，繼且混合； F)均質化，形成均質乳劑； G)視情況添加水；當量濃度NaOH以將pH值 Η)視情況添加足夠之1 調至pH 8.0至8.8 ; 工）視情況添加足夠之水性介質以達到最終體積。在一尤佳實施例中，均質化是在大於或等於35〇 (⑻），較佳大於或等於37()巴下進行。巴在尤佳實施例中，製備本發明乳劑之方法涉及以下步驟：將蛋黃Μ脂溶解於水性介質巾（而非油中）；將油相添加至水相甲（而非反之亦然）；以及在大於或等於350 巴下均質化。咸信這些步驟可產生在粒徑及乳劑穩定性方面均具有有利特性的乳劑。二在另一較佳實施例中，將乳劑封裝於密封容器中，且較佳藉由加熱至至少（例如121。〇至123°C)持續最从15分鐘保持時間來進行殺菌。熱壓處理程式較佳為旋轉循環式（rotary cycle )。下文將提供製備方法之詳細實例。熟習此項技術者將易於瞭解，可進行各種修改及變更且這些修改及變更仍處於本發明範疇内。製備預乳劑用水性介質填充清潔容器（容器A)達總體積之約 48 201138782 = 水性介^之溫度調至約坑至赃，且用氮氣传錄”質職直至其殘留氧氣含㈣」毫綠氮^ ，劑製備製程之整個持續時間朗伴 =二射殘留氧氣含量如毫克/公升；= 口水性"質中且用磁力攪拌器在約5〇赫兹添加至水性混合物中。視情況二 | /背!及pH值調節劑，且用高剪切混合器（h shear恤㈦（例如训偷職）在約％赫兹下授掉混合物直至獲得在水相表面上無可見之界面活性劑的均質縣液為止。〜油相：將油添加至第二容器（容器B)中且將溫度調至約60°C。接著藉由用磁力攪拌器在約5〇赫茲下攪拌約 10分鐘+/-5分鐘，將助孕素溶解於熱油中。經由0.2微米過濾器過濾容器b中之油相且將其緩慢轉移至容器A中之水相中。藉由用高剪切混合器（例如 UltraTurrax)在約50赫茲下持續攪拌約15分鐘直至得到目視均質之預乳劑為止，由此獲得預乳劑。製備乳劑接著對預乳劑進行約4輪均質化。每輪均質化包括使預乳劑在約50°C至80°C之溫度（熱交換後）下經受約400 巴+/-30巴壓力的第一步驟，以及使預乳劑在約55°C至8(TC 之溫度（熱交換後）下經受約100巴+/-30巴壓力的第二步經由10微米過濾器將乳劑過濾至含有足夠水性介質 49 201138782 之清潔儲存槽中’制等於最終體積之約9Q%的積。用氮氣使水性介質脫氣直至殘留氧氣達到^j丨公升為止’且將所述水性介質維持於氮氣層τ。將=^ 卻至約坑至3叱。視情況添加ρΗ值調節劑以= 至8.=ΡΗ值。可再添加水性介質以使乳劑達到最終濃^ 將乳劑轉移至填充機中，在填充機中將 ==如玻璃瓶中。用氮氣吹拂填：前且在填充製程期間，將氛氣流吹3 /裝中之氧氣含量保持切.1毫克/公升。在一較中二約255毫升+/_15毫升之乳劑添加至二者對已填充之封裝進行排氣。在-較佳實施 °·5 之最炊真办信t 巴（〇·40絕對巴（abs〇lute 臟似二基橡；^^較佳用橡膠塞（例如— 在最多約, t ( a〇bUtylest〇pper))塞住封裝。時内）藉由熱屋處理間内（亦即在填充後約16小程涉及加熱至約121。=劑進行殺菌。熱麼處理製本發明之藥物乳劑可非經腸，較佳靜脈内或動脈内投 50 201138782 jozjzpu 與個體以用於治療性或預防性用途。在一較佳實施例中，個體為哺乳動物，更佳為人類。調配物具有神經保護及/或神經再生特性。調配物適用於’σ療或預防神經系統病症或病況。例示性病症及病況包含（但不限於）中樞神經系統（central nervous system，CNS ) 病症或病況、脊髓損傷、創傷性腦損傷、輕度頭部損傷（包含特徵為暫時性腦功能喪失之腦震盪（c〇ncussi〇n))、兒科月®損傷、CNS退化性病症（諸如帕金森氏症（parkins〇n,s disease )、癡呆（包含阿兹海默氏病（Alzheimer，s di_e ))、髓鞘脫失病況（demyelinating condition)(諸如多發性硬化症）及慢性糖尿病性周邊神經病其他例示性病症及病況包含缺企性神經病況，諸如缺血性CNS損傷、中風（包含缺血性中風、出血性中風及短暫性缺血性發作）及由心臟手術期間心肺繞通術 (cardiopulmonarybypass)引起之神經認知障礙（例如灌注後症候群（post-perfusion syndrome))。其他實例包含失語症（asphasia)、睡眠障礙，及焦慮症，諸如創傷後壓力^ (post-traumatic stress disorder )。調配物亦適用於減輕與上文所列之病症有關之症狀，諸如恢復認知功能、恢復睡眠模式、使情緒障礙正^ 等。本發明調配物亦適用於治療創傷後壓力症。在一實施例中，本發明關於治療患有創傷性CNS指傷（更特定而言，創傷性腦損傷（TBI))之哺乳動物個^ 的方法。所述方法包括藉由投與有需要之個體本發明藥物 51 201138782 J6Z^Zpif =ΤΓΓ:台療有效濃度之助孕素來治療哺乳動物個體的ΤΒΙ。在-較佳實施例中，哺乳動物個本發明方法包括向患有創傷性CNS 二。顶）之健雜_本較含物。根據本發明之方法，使用藥物組合物來促創^ 性⑽㈣之積極治療反應（positive theraf= response) 〇 TBI為暫時或永久地損傷腦功能之腦組織的物傷。診斷為臨床上的懷疑（suspected)且可由成像（、 (主要為CT)確認。臨床表現在嚴重度及結果方面顯同。損傷通常分為開放式（open)或封閉式（d〇s⑷。開放式損傷涉及穿麵皮及顱骨。_式損傷通常在頭部二擊打、撞擊物體或猛烈震盪，；丨起腦快速加速及減速時出現。因此’本發明組合物可用於治療TBI，包含純性創傷 (bhmt trauma)(亦即封閉式損傷）以及穿透性創傷 (penetrating trauma)。「治療」欲為患有創傷性⑽損傷之個體的任何改良，包含改良之形態學恢復（m。咖 recovery)(亦即，組織活力增強）及/或行為學恢復 (behavioral recovery )。所述改良之特徵可為在創傷性cNs 損傷後行為學及解刮學恢復之速率及/或程度增加。因此，「積極治療反應」包含完全反應及部分反應。確定是否發生元全或部分治療反應的各種方法詳細論述於專利甲請案 W02006/102644、W02006102596 及 W02008/039898 中。、「治療有效量」意謂足以引起治療作用之助孕素濃度。 52 201138782 J wpif 因此，根據本發明，在所投與之劑量單位中助孕素之濃度將有效治療或預防CNS創傷性損傷後發生之神經元損傷且由此’引起神經保護作用。神經退化 (Neurodegenemtion )為中柩神經系統中神經元之進行性喪失。如本文所用之「神經保護」為停滯及/或逆轉創傷性 CNS損傷後發生的神經退化之進展。治療有效量視多種因素而定’包含例如鮮素之比活性、㈣性損傷之嚴重度及模式、所引起之神經元損傷、患者之反應性、患者體重以及其他個顧差異、投藥方式及/或綠及所用助孕素調配物。本發明之含助孕素的乳劑組合物可使用此項技術中已知之任何可接受之方法（包含靜脈内 (intravenous，IV ) 主射、肌肉内（intramuscular，)注射或皮下 (ubcutaneous，SC)注射）投與。在本發明之特定實施例 =，藉由1V注射投與含助孕素之藥物組合物。當靜脈内，與時，含助孕素之藥物組合物可藉由經1至144小時時，輸注來投與。在一些實施例中，經24至72小時時段' 絰48至96小時時段或經24至144小時時段進行助孕素輸在一較佳實施例中，經96至120小時時段進行助孕素 —在本發明之一實施例中，經由非經腸，較佳靜脈内投樂途f投與總劑量為每公斤體重0.1奈克（ng)至100公克、每公斤體重10奈克至50公克、每公斤體重100奈克至1公克、每公斤體重1微克至1〇〇毫克、每公斤體重i 53 2〇1138782f 二3=0毫克、每公斤體重2毫克至80毫克；及每八體重3毫克至7n立+ 七凡，久母公斤有效劑量之助Φ去毫克的組合物。^者’所投與的達到治療丨〇奈克，：:的^么每公斤體古重“奈^奈克: 2毫克、3毫克、微克、1〇微克、1〇0微克、1毫克、 9毫克、10❹ 毫克、6毫克、7毫克、8毫克、 V吝古μ克、15毫克、20毫克、25毫克、30毫克、

65 3 = ^克、45毫克、％毫克、55毫克、60毫t、 65毫克、70毫克、75毫克、8〇毫克 J 克、5〇0毫克，或500毫克以上。在-軔 <實施例+，靜脈喊與總劑量騎與90毫克之間之助孕素。置；丨於50宅克一天可投與群素—錢若干次。可每天— m?/4、5、6、7天或7天以上之時段 2劑1早位或若干較小劑量單位形式單次給藥， ^由隔多次投與次分缝，來投與日劑 Ϊ。可在初始投藥後任一時間投與後續劑量單位以達成治療作用I例而吕，可投與額外劑量單位以保護個體免於 ^受可能在損傷後最械天㈣狀水_發發作。在二較佳貫;Μ料，在不遲於損傷後8 ]、時投與首個劑量單位。在本發明之特定實施例中，以值定給藥方案（_触 -mg reglmen)投與助孕素。「恆定給藥方案」意謂在治療過程中雜定的總每小時助孕素輸注劑量投與助孕素。在本發明之其他實施财，以「續段給藥方案（tw〇如^ d〇Singregimen)」投與療法。「兩階段給藥方案」意謂在兩 54 201138782 個給藥時段期間投與組合物。在一實施例中，在兩階段給藥方案之第一時段期間投與的總每小時助孕素劑量高於在兩階段給藥方案之第二時段期間給與的總每小時助孕素輸注劑量。在一特定實施例中，在兩階段助孕素給藥方案之第一時段期間靜脈内投與〇.71毫克/公斤/小時之連續劑量，且在兩階段助孕素給藥方案之第二時段期間給與〇 5 毫克/公斤/小時之劑量。在一極特定之實施例中，兩階段給藥方案之第一時段持續1小時’且第二時段總共持續12〇小時。本發明治療方法通常在個體體内達到如下之最終助孕素血清含量：100奈克/毫升至1000奈克/毫升、11〇〇奈克/毫升至1450奈克/毫升、1〇〇奈克/毫升至25〇奈克/毫升、200奈克/毫升至350奈克/毫升、3〇〇奈克/毫升至45〇奈克/毫升、350奈克/毫升至450奈克/毫升、4〇〇奈克/毫升至550奈克/毫升、500奈克/毫升至65〇奈克/毫升、6〇〇奈克/毫升至750奈克/毫升、7〇〇奈克/毫升至85〇奈克/毫升、80>0奈克/毫升至950奈克/毫升、9〇〇奈克/毫升至1〇5〇奈克/毫升、1000奈克/毫升至1150奈克/毫升、11〇〇奈克/ 毫升至1250奈克/毫升、1200奈克/亳升至135〇奈克/毫升、 1300奈克/毫升至15〇〇奈克/毫升。在特定實施例中，助孕素清含量包括100奈克/毫升、25〇奈克/毫升、3〇〇奈克/毫升、350奈克/亳升、360奈克/毫升、37〇奈克/毫升、 380奈克/毫升、39〇奈克/毫升、4〇〇奈克/毫升、41〇奈克/ 毫升、420奈克/毫升、430奈克/毫升、44〇奈克/毫升;、45〇 55 201138782 奈克/毫升、500奈克/毫升、750奈克/毫升、900奈克/毫升、 1200奈克/毫升、14〇〇奈克/毫升或16〇〇奈克/毫升$助孕素之血清濃度可如W02006102596中所述，藉由計算在向個體IV投與參考組合物後隨時間推移之曲線下面積（肛^ under the curve，AUC )來測定。在本發明之其他實施例中，可將至少一種其他神經保護劑與助孕素組合（作為同一組合物之一部分或呈單獨= 合物形式）以在創傷性CNS損傷後增強神經保護作用。所述藥劑包含例如維生素D，及/或降低麩胺酸興奮性毒性且增強神經元再生的化合物。所述藥劑可選自（但不限於）包括生長因子之族群。「生長因子」意謂刺激細胞生^或增殖之細胞外信號傳導分子。當助孕素與其他醫藥活性劑（亦即其他神經保護劑）聯合投與時，較低濃度之助孕素即可具治療有效性。現已大體上描述本發明，藉由參考某些特定實例將更好地理解本發明’除非指定，酬所述實例僅出於說明之目的包含於本文中，而非意欲限制本發明。實例實例1-較佳實施例實例1之調配物為6%油乳劑組合物，其含 2% 酮及1.2%蛋黃卵磷脂。磷脂是以油之17% (重量/重量之量存在，且孕酮與油之比率為1:30 (重量/重量）。 56 201138782 SJ LX.

表I 注射用水添加至400公升蛋黃卵磷脂PL90 4.77公斤甘油 9.98公斤油酸 0.12公斤 1莫耳濃度NaOH 470毫升大豆油 23.97公斤孕酮 0.81公斤如下製備表I之乳劑。除非另外指示，否則將組分、混合物及最終乳劑保持在氮氣下及”它至6(rc之溫度下。將 18〇公升注射用水（water for injection ’ w.f.i.)添加至第一容器中，升溫至58。〇，同時在5〇赫茲下混合，且用氮氣脫氣直至獲得S0.1毫克/公升之殘留氧氣濃度為止將9.98么斤甘油（無水甘油，Axeus, Austria)添加至水中，且在50赫兹下混合5分鐘。將23 97公斤大豆油 (Fr_ius Kabi，Sweden)添加至第二容器中在％赫兹下攪拌且升溫至58。〇在持續雜下，將㈣公斤孕酮(微，化孕酮’ Pn>quina，MexieG)添加至加熱之大豆油中。將 ΓΓί (PL90 J Fresenms Kabi^ sweden> ^ ，皿…之水-甘油混合物中’隨後添加〇i2公斤油及毫升喻(1莫耳濃度，_ 令之内容物直讀得均^赫^下獅第一容器术心子液（約15分鐘）〇 4二谷器中之油相達到耽之溫度且孕酉同完全溶 57 201138782 解時，再授拌混合物15分鐘。經〇 2微米過遽器過濾油相，且將其緩慢轉移至第一容器中（經約18分鐘之時段）。使，兩份5公升體積之升溫至58<t之注射用水沖洗第二容器，之後將其添加至第一容器中。再添加110毫升NaOH (1莫耳濃度）以使pH值達到pH 8.0。用TUT在50赫茲下攪拌預乳劑15分鐘，且得到目測均質之預乳劑。 —接著對預乳劑進行4輪均質化，每輪持續約70分鐘，且母輪由2個均質化步驟組成。第一輪由在418巴下進行之第-步驟以及在⑽巴下進行之第二步驟組成。第二輪由在巴下進行之第一步驟以及在1〇3巴下進行之第二步驟組成。第三輪由在411巴下進行之第一步驟以及在1〇2 巴下進行之第一步驟組成。最後一輪由在410巴下進行之第一步驟以及在101巴下進行之第二步驟組成。預乳劑之溫度介於50〇c與67〇c之間（包含50〇C及67¾ )。將150公升注射用水添加至儲存槽中，加熱至π 9。〇且用氮氣脫氣以達到$0.1毫克/公升之殘留氧氣濃度。經由 10微米過濾器將乳劑過濾至含有注射用水之儲存槽中。將乳劑冷卻至27°C，取樣且添加足量水（23公升）以胃使乳劑達到最終濃度。使最終乳劑脫氣以達到<〇.〖毫券/公斗祿峨含量，且在氮氣下於2rc下儲存二:= 乳劑填充至瓶中。將乳劑填充至玻璃瓶中，且密封，得到約25〇毫升之經封裝之單位劑量。藉由在填充前用氣^向瓶中通氣且在填充期間向乳劑及瓶中通氣，以在整個填充製程期間將乳劑中氧氣之量保持在S0.1毫克/公升之含量。 58 201138782 環式熱壓處理持續15分鐘旋轉裝有樣品之籃），來對藉由在121t：下進行旋轉猶之保持時間（以4轉/分（rpm) 各瓶進行殺菌。在下表中，提供了關於在殺菌前、藉由在l2rc下熱塵處理15分鐘進行殺菌後以及將經熱壓處理之乳劑在 60 C下儲存3週及4週後實例1之乳劑之物理及化學特徵的資料。 59 201138782 實例1 未殺菌經殺菌 3 週，60°C 4 週，60〇C PCS Z·平均值[奈米] 215 214 217 220 PCS Poly 0.11 0.09 0.10 0.12 Mastersizer D[4,3][微米】 0.174 0.175 0.176 0.173 Mastersizer 跨度 1.650 1.658 1.656 1.651 Mastersizer 均勻度 (UNIFORMITY) 0.521 0.524 0.522 0.524 Mastersizer d(0,5)[微米] 0.147 0.148 0.149 0.146 庫爾特計數器 %$1.5微米 99.5 99.3 100 99 庫爾特計數器 %夂微米 100 100 100 100 Accusizer[%] (USP729) 0.01 0.01 0.00 0.00 外觀白色，均質白色，均質白色，均質白色，均質 pH值 8.5 7.9 6.6 7.0 過氧化物值 [毫當量/公升] 0.01 0.04 0 0.2 NEFA [毫當量/公升】 1 2 8 6 LPC 1.9 2.8 16 13 實例1之乳劑所具有之粒徑分佈表示組合物為穩定的且投與組合物為安全的。Accusizer值展示，PFAT5值完全處於<0.05%之界限内。mastersizer資料展示，乳劑具有較低之平均（d(0,5))及中值（D[4,3])粒徑值，其表示乳劑 201138782 \J ^rj^/Λ,Λ. 為穩定的。此外，在熱殺菌或在6〇〇C下儲存3週或4週後，粒徑值未展不任何顯著增加。實例i之乳劑組合物在殺菌及儲存後亦展現處於規格範圍内之NEFA、Lpc及pH值。比較實例2-含孕酮之水包油乳劑表Η之調配物為20%油乳劑組合物，其中磷脂以油之 6% (重量/重量）之量存在，且孕酮以油之3% (重量/重量）之量存在。用生理食鹽水或水進一步稀釋表π之2〇%乳劑調配物，得到5%油乳劑，其含有〇地填脂及〇 15%孕飼。用生理食鹽水製備之5%乳劑為非均質的（亦即其出現相 ^離）’且用水製備之5%乳劑具有極低之滲透壓度。因此實例2之調配物不在本發明之申請專利範圍之範疇内。

表II : 每_毫升注射用水蛋黃卵磷脂甘油油酸鈉大豆油孕_ 添加至2000毫升 24公克 50公克 0.6公克 400公克 12公克 Α.藉由下述方法製備表π之2〇%油乳劑調配物（實例2Α)。在容器中將400公克大豆油加熱至約机。將12 公克孕酮添加至大豆油巾，且制磁力祕器麟混合物。將400冑升水置於單獨容器中且加熱至約7〇。〇。將％公克甘油添減水相巾，且II由高剪姚合溶解。在高剪 201138782 切混合下，將24公克蛋黃㈣脂添加至甘油溶液中。在持續高剪切混合下，將油相緩慢添加至水相中。添加0.6 A克油心鈉且再混合溶液。在4〇〇巴下對所得預乳劑進行4輪均質化（Minilab均質機）。使乳劑冷卻至坑，將最終體積調至100% (2公升），且攪拌乳劑。經由5微米^慮器過遽乳劑’且填充至％毫升玻璃瓶中。藉由在 121°C下熱壓處理I5分鐘之保持咖對各瓶進行殺菌。 B.藉由用1500毫升〇.9% NaC1稀釋5〇〇毫升實例 2A之未經熱壓處理之乳劑來製備實例2B之5%油乳劑。在用0.9% NaCl稀釋後，乳劑出現相分離。 C·藉由用1500毫升注射用水稀釋5〇〇毫升實例2八之未經熱壓處理之乳劑來製備實例2C之乳劑。經由5微米過濾器過濾乳劑。將乳劑填充至5〇毫升在峨下熱祕w之簡物+各== 且在60°C下儲存3週。 62 201138782 J wpii Γ - - - ； Λ ^ ^ Λ . 殺箴二 tMi ；；' y,.··.. ' - · . ...... 'Ά , 未峽 ^ ：'· JD· 未緣菌 'C: ' ·κ - .、經殺ΐ ' X 3 適，60°C --i ： f ,· - · cr >s 外觀、欠-n. .. . ., 'z ^ . ·>' r- 白色，均質白色，均質相分離白色，白色，均質白色，均質二目測檢査無粒子無粒子 - 無敉+ 無粒子無粒子、,、，**..%.' , . » · * . . . ·. v - <y. 285.0 287.8 - 286.7 286.2 286.0 ύ· pcs；·；： J';. Poly：^ ^ 0.10 0.12 - 0.10 0.09 0.11 4 Mastersizer ? UP[先 3] _i 米] 0.348 0.355 - 0-346 0.352 0.348 - 1.462 1.395 - 1.474 1.426 1.470 * Mastersizer ? ,勻度 0.459 0.438 0.463 0.448 0.462 J；.iMastersizei U .,' · ...-. ；' - ν·. ' ^ '' Ad(0,5)【齡 0.309 0.317 - 0.307 0.313 0.308 Accusizer[%]i (USP 729) 0.21 0.85 - ---- 0.27 0.24 0.18 ;V: .pH.值' 8.2 7.7 - 7.8 7.4 6.1 #透壓度(¾滲 "· ... -V ·. -, . ·.·, :菓耳 307 307 292 68 68 68 20%乳劑（2A)組合物的PFATS值超出由USP第<729> 章所設定之界限。此外，20%組合物之E)[4,3]及d(0,5)值大於本發明組合物’且這些值在熱壓處理後增加，指示物理不穩定性。用0.9% NaCl稀釋實例2A之20%油乳劑使所得乳劑 (2B)發生相分離。用水稀釋實例2A之20%油乳劑，得到 5%油乳劑（2C)’其為白色均質乳劑’具有極低之渗透壓度。對乳劑2C之物理化學特性進行分析，揭示其PFAt5 63 201138782 ^ Λ.Μ. 值遠超過由USP第<729〉章所設定之最大值。此外，中值粒仕及平均粒徑值大於所觀測到的本發明乳劑之等效值，且逆些值在熱壓處理後增加，指示物理穩定性不良。比較實例3·含孕嗣及雌二醇之水包油乳劑表III之調配物為20%油乳劑組合物，其中磷脂以油之胃6% 量/重量）之量存在，且孕嗣以油之3% (重量/ 重量）之里存在。調配物另外含有〇〇66%半水合雌二醇。 =生理食鹽水或水進一步稀釋表ΙΠ之2〇%乳劑調配物，知到5%油乳劑，其含有〇 26%磷脂及〇 15%孕酮。實例3 之調配物不在本發明之申請專利範圍之範疇内。

表III 材料每2000毫升注射用水蛋黃卵罐脂甘油油酸納大豆油孕酮半水合雌二醇添加至2000毫升 24公克 50公克 0.6公克 400公克 12公克 1.32公克 Α·藉由下述方法製備實例3Α之乳劑。在容器中將 400公克大豆油加熱至7〇°C。將12公克孕酮及1.32公克半水合雌二醇添加至大豆油中。使用磁力攪拌器攪拌混合物°將400毫升水置於單獨容器中且加熱至7〇。〇。將5〇公克甘油添加至水相中，且藉由高剪切混合溶解。在高剪切混合下，將24公克蛋黃卵磷脂添加至甘油溶液中。在持 64 201138782 •3 Wpil 續高剪切齡下’將油城慢添加克油酸納且再混合溶液。在巴下對所得預；輪均質化（Minilab均質機）。丁使乳劑冷卻至25。〇，將最終體積調至100%(2公升），且授拌乳劑。經由5微米m過濾、乳劑。將乳劑填充至 5〇毫升玻璃觀中。藉由在12rc下熱壓處王里15分鐘之保持時間對各瓶進行殺菌。 B.藉由用1500毫升0.9% NaCl稀釋5〇〇毫升實例 2A之未經熱壓處理之乳劑且攪拌來製備實例3B之乳劑。在用0.9% NaCl稀釋後’乳劑出現相分離。 65 201138782 實例3 A 未殺菌 A 經殺菌 B 未殺菌 C 未殺菌 C 經殺菌 C 3 週，6〇°C 外觀 1 1 1 '1 --- 白色，均質白色，均質相分離白色，均質白色，均質白色，均質目測檢查無粒子無粒子無粒子無粒子 PCS 2>平均值[奈米】 281.4 287.2 - 287.3 286.2 288.4 PCS Poly 0.12 0.10 • 0.10 0.11 0.13 Mastersizer D【4,3】[微米】 0.403 0.410 - 0.419 0.404 0.401 Mastersizer 跨度 1.757 1.704 - 1.680 1.721 1.702 Mastersizer 均勻度 0.652 0.634 - 0.626 0.631 0.609 Mastersizer d(0,5)[微米】 0.310 0.316 - 0.324 0.314 0.316 Accusizer [%] (USP 729) 0.80 0.71 - 0.18 0.16 0.51 pH值 8.3 7.8 - 8.2 7.4 6.4 滲透壓度 (毫滲莫耳） 394 394 312 75 75 C*藉由用1500毫升注射用水稀釋500毫升實例3A 之未經熱壓處理之乳劑且攪拌來製備實例3C之乳劑。經由5微米過濾器過濾乳劑。將乳劑填充至5〇毫升玻璃瓶中。藉由在121°C下熱壓處理15分鐘之保持時間對一些瓶進行殺菌，且隨後在60°C下儲存3週或4週。 20%乳劑組合物的PFAT5值超出由USP第<729>章所設定之界限。此外’ 20%組合物之D[4,3]及d(〇,5)值大於本發明組合物，且這些值在熱壓處理後增加，指示物理不穩 66 201138782 定性。用0.9% NaCl稀釋實例3A之20%油乳劑使所得乳劍 (3B)發生相分離。用水稀釋實例3A之20%油乳劑，得到5%油乳劑 (3C) ’其為白色均質乳劑，具有極低之滲透壓度。對乳劑3C之物理化學特性進行分析，揭示其pFAT5 值遠超過由USP第<729>章所設定之最大值。此外，中值粒#及平均粒徑值大於所觀測到的本發明乳劑之等效值。實例4-磷脂之影響下述實例將表明改變乳劑組合物中之磷脂含量對乳劑特性的影響。表IV之6%油乳劑是由下文所概述之方法製備。乳劑含有0.2%孕酮，及1.8%、1.5%、0.9%或0.6% 卵鱗脂。

表IV '.二實树如.Km」：1 Β C D >主射用水添加至10 添加至10 添加至10 添加至10 公升公升公升公升蛋黃卵磷脂 180公克 150公克 90公克 60公克甘油 250公克 250公克 250公克 250公克油酸鈉 3公克 3公克 3公克 3公克大豆油 600公克 600公克 600公克 600公克孕酮 20公克 20公克 20公克 20公克 WaOH (1莫耳濃度） NaOH(l莫耳濃度），添加 9毫升 9毫升 9毫升 9毫升達到 pH 8.0-8.8 ------ 3毫升 — 藉由下述方法製備實例4 A-4D之乳劑。將600公克 67 201138782 •3 Wpif 器中且升溫至大豆油（Fresenius Kabi, Sweden)添加至容 58〇C。將油保持於氮氣氛圍下，同時將2〇公克孕酮（微粉化孕酮，Pr〇qUina，MexiC〇)添加至大豆油中，且藉由用石^ 力攪拌器混合而溶解。將WFI置於第二容器中且加熱至 58〇C。將250公克甘油（無水甘油，AxeHs，―恤）^加至水相中且藉由高剪切混合溶解。將所示量之蛋黃印鱗脂 (PL90，Fresenius Kabi，Sweden)及 3 公克油酸鈉（Mer^ KGaA)添加至水相中。在持續高剪切混合下，將油相緩慢添加至水相中。將 9毫升NaOH添加至混合物中且藉由高剪切混合進行攪拌。對預乳劑進行4輪均質化，每輪包括2個階段。第一階段由400巴+/_3〇巴組成，且第二階段由1〇〇巴+/_3〇巴組成。將乳劑冷卻至20〇C ’添加足量之注射用水以使乳劑之最終體積達到1〇〇%，且藉由高剪切混合來攪拌乳劑。必要時，添加足量之NaOH (1莫耳濃度）來調整乳劑之 PH值（例如’乳劑a : 3毫升NaOH)。經由10微米過濾器過濾乳劑’且填充至50毫升玻璃瓶中。在121。(：下對瓶進行旋轉循環式殺菌15分鐘。重複殺菌兩次。隨後在6 0 °C 下儲存瓶3或4週。 68 201138782 胸:4A::::: 誠臧經较菌 1次經殺菌 :.:.:2 次:.:f 經殺菌 3次 )週， 60°C 4週， 60°C '觀白色，均質白色，均質白色，均質白色，均質白色，均質白色，均質目測檢查無粒子無粒子無粒子無粒子無粒子無粒子 Mastersizer __米] 0.206 0.206 0.204 0.206 0.202 0.202 Mastersizer ... ->*- —v.. 跨度 1.895 1.894 1.898 1.896 1.894 1.884 Mastersizer mM 0.585 0.585 0.587 0.586 0.586 0.583 Mastersizer d(0,5)_】; 0.169 0.168 0.167 0.168 0.165 0.165 Accusizer [%] (USP729) 0.02 0.02 0.02 0.03 0.02 0.03 pH值 8.0 7.7 7.5 7.4 6.6 6.9 食例4B mn- :艇殺氣 ,· ^ ,..v ... ί 1次麵殺菌 -. · · 2次經殺菌 3次 3週， 60°C 4遇， 60°C 外觀白色，均質白色，均質白色，均質白色，均質白色，均質白色，均質目_聋: 無粒子無粒子無粒子無粒子無粒子無粒子 Mastersizer^ 0_緝_ 0.214 0.215 0.213 0.214 0.12 0.217 Maistersizer 跨度：：： 1.908 1.909 1.917 1.913 1.914 1.899 Mastersizer :均勻虞ί 0.587 0.587 0.590 0.589 0.590 0.583 Mastersizer 4(0,5)(¾¾] 0.176 0.176 0.174 0.175 0.174 0.179 Accusizer '.ϊ. [%] (USP729) 0.02 0.02 0.03 0.02 0.02 0.02 ΡΗ值 8.3 7.9 7.6 7.4 6.4 6.5 69 201138782 實例4C 未殺菌經殺菌 1次經殺菌 2次經殺菌 3次 3週， 60°C 4週， 60°C 外觀白色，均質白色，均質白色，均質白色，均質白色，均質白色，均質目測檢査無粒子無粒子無粒子無粒子無粒子無粒子 Mastersizer D[4,3][微米] 0.228 0.229 0.228 0.229 0.232 0.227 Mastersizer 跨度 2.065 2.059 2.069 2.066 2.041 2.069 Mastersizer 均勻度 0.633 0.632 0.635 0.635 0.628 0.637 Mastersizer d(0,5)[微米】 0.181 0.182 0.180 0.182 0.185 0.80 Accusizer[%] (USP729) 0.01 0.01 0.03 0.01 0.02 0.02 pH值 8.2 8.0 7.8 7.6 7.2 6.8 實例4D 未殺菌經殺菌 1次經殺菌 2次經殺菌 3次 3週， 60°C 4週， 60°C 外觀白色，均質白色，均質白色，均質白色，均質白色，均質白色，均質目測檢査無粒子無粒子無粒子無粒子無粒子無粒子 Mastersizer D[4,3][微米] 0.241 0.240 0.243 0.239 0.247 0.247 Mastersizer 跨度 2.135 2.121 2.111 2.145 2.090 2.080 Mastersizer 均勻度 0.658 0.654 0.652 0.660 0.646 0.644 Mastersizer d(0,5)[微米】 0.189 0.189 0.192 0.187 0.196 0.196 Accusizer[%] (USP729) 0.00 0.00 0.00 0.01 0.01 0.01 pH值 8.1 8.1 7.8 7.7 7.7 7.4 組合物A至D形成白色均質乳劑，其粒徑參數表示 70 201138782 其為可安全投與且具杨及财敎性之制。p 完全處於可接受之範圍（働5%)内。隨著_磷脂含、卿]及d(G，5)值不斷增加之明顯趨勢，指不乳劑之物理穩定性降低。尤其觀察到0.6〇/〇㈣脂乳劑（調配物4D)之粒 (D[4,3]、d(G，5))增加大於含較多卵伽之乳劑調配物: 粒徑增加。實例5-輔助界面活性劑之影響以下實例表明乳劑組合物缺乏獅界面活性劑物如何影響乳劑之特性。表V之6〇/、、士 ^ H 述之方法製備。文所概

表V

注射用水蛋黃卵磷脂甘油大豆油孕酮

NaOH ( 1莫耳濃度）’添加達至，】pH 8-8 8 藉由下述方法製備實例5之乳劑。將6〇公克大豆油 (Fresenius Kabi，Sweden)添加至容器中且升溫至72t：。將油保持於II氣氛圍下’同時將2公克糊（微粉化孕綱， Proquina，Mexico)添加至大豆油中，且藉由用磁力攪拌器混合來溶解。將WH置於第二容器中且加熱至机。將 25公克甘油（無水甘油’ Axdis, Austria)添加至水相中且 201138782 藉由高剪切混合來溶解。將12公克蛋黃卵磷脂（PL90， Fresenius Kabi，Sweden)添加至水相中。在持續高剪切混合下，將油相緩慢添加至水相中。在600巴下對預乳劑進行5輪均質化。將乳劑冷卻至20。(：，添加足量之注射用水以使乳劑之最終體積達到100%，且藉由高剪切混合來攪拌乳劑。將500微升NaOH添加至混合物中以調整乳劑之pH 值。經由10微米過濾、器過渡乳劑，且填充至％毫升玻璃瓶中。在121°C下對瓶進行旋轉循環式殺菌15分鐘。重複殺菌兩次以對樣品進行穩定性測試。實例5 未殺菌 1次殺菌 2次殺菌 3次殺菌白色，均皙 4 遇，60°C 白色3¥ 外觀白色，均質_ 目測檢査無粒子無粒子無粒子無粒子無粒子 Mastersizer D【4,3】[微米] 0.228 0.228 0.220 0.225 0.227 Mastersizer 跨度 1.911 1.893 1.934 1.902 1.893 Mastersizer 均勻度 0.592 0.587 0.598 0.589 0.587 Mastersizer d(0,5)丨微米] 0.187 0.188 0.179 0.185 0.187 Accusizer[%] (USP729) 0.06 0.06 0.02 0.04 0.03 pH值 7.8 7.2 7.0 —6.8 5.8 ------ 不含輔助界面活性劑之乳劑組合物產生可行之乳劑。相對於含有辅助界面活性劑之乳劑（實例丨），粒徑參數D[4,3]、d(0,5)、跨度及PFAT5值略升高。 72 201138782 【圖式簡單說明】無【主要元件符號說明】無

Claims

201138782κ 七、申請專利範圍： 1. 一種無菌即用型藥物水包油乳劑組合物，用於非經腸投與，其包括： 0.015%至0.5% (重量/體積），較佳0.05%至0.4% (重量/體積）之孕酮； 0.5%至10% (重量/體積）之油’其中所述油包括至少85% (重量/重量）之三酸甘油酯； 0.0425%至 4.1% (重量/體積），較佳 0.064%至 3.4% (重量/體積）之磷脂； 80%至99.4% (重量/體積）之水性介質；其中所述組合物之滲透壓度在200毫滲莫耳/公斤至 1000毫滲莫耳/公斤之範圍内。 2. 如申凊專利範圍第1項所述之無菌即用型藥物水包油乳劑組合物，其中存在的所述孕酮在所述油中之量超過1% (重量/重量）’較佳在所述油中之量超過丨5% (重量/重量）。 3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之無菌即用型藥物水包油乳劑組合物，其中存在的所述磷脂在所述油中之量介於6.8%至43%之範圍内，較佳在所述油中之量介於 8.4%至42.5% (重量/重量）之範圍内，更佳在所述油中之量介於12%至26% (重量/重量）之範圍内，甚至更佳在所述油中之量介於14%至25% (重量/重量）之範圍内。 4. 如則述申請專利範圍中任—項所述之無菌即用型藥物水包油乳劑組合物，其中所述組合物含有〇〇〇5%至 74 201138782、 4% (重量/體積）之輔助界面活性劑。 ^如中請專利範圍第4項所述之無_用型藥包油乳劑組合物，其中所述輔助界面活性則是選自^ 至CD脂肪酸、其鹽及/或其混合物所構成的^群，，自C10至Czq脂肪酸、其鹽及/或其混合物，最佳較佳選脂肪酸、其鹽及/或其混合物。選自cls 、6.如申請專利翻第5項所述之無__型包油乳劑组合物，其中所述輔助界面活性劑是琴，鹽、油酸及其組合，且其用量在0.005%至〇 5^晉由= 積）之範圍内。、置1/體 _ 7.如前述中請專利範圍中任—項所逃之無菌即用型藥物水包油乳劑組合物，其中所述組合物含有參佳含有甘油》㈣劑’較如前述申請專利範圍中任一項所述之無菌即用型物水包油乳劑組合物，其中所述油包括至少9〇%， ” 少95%三酸甘油酯。 0’父至 # 8.如前述申請專利範圍中任一項所述之無菌即用型藥物水包油乳劑組合物’其中所述組合物適於靜脈内投與。 9·如前述中請專利範圍中任—項所述之無菌即又用型藥物水包油乳劑組合物，其中所述組合物是封裝於密封容器中處於頂部空間惰性氣體下。 X、、奋 10·如前述申請專利範圍中任一項所述之無菌即用型藥物水包油乳劑組合物，其包括： 0.15%至0.25% (重量/體積）之孕酮； 75 201138782 5%至7% (重量/體積）之由. 1.0/S至1.4% (重量/體雜、 _至98_9% (重量/體積）=黃_脂； ^中所述組合物之阳值為Μ至9〇。 Π.如前述申請專利範 .、藥物水包油乳劑組合物，复壬—項所述之無菌即用型 $0.05%。，、中所述組合物之PFAT5值 12‘如前述申請專利範、藥物水包油乳劑組合物，其Φ —項所述之無s即用型的基於體積之平均直_G奈滴粒子 200奈米，甚至更佳g85岑半較佳-250不水，更佳 13·如前述申請專利範圍中任一菌藥物水包油_組合物於治雜或預祕2用型 =’所述治療包括向所述哺乳動物非經腸，較;二内L 投與所述藥物乳劑。平乂佳静脈内 r^4. _難餘合_杨，舰岭糾申料利 :圍第1項至第13項中任-項所述，所述方法包括 a. 將水、翻及視情況選狀料触合組合物；座玍水性 b. 將孕酮與油組合，產生油性組合物； c. 將所述水性組合物與所述油性組合物組合，隨質化，形成均質水包油乳劑。二 15.如申請專利範圍第14項所述之製備組合物的方 76 201138782 法，其中步驟c)之所述組合是藉由將所述油性組合物添加至所述水性組合物中，隨後在大於或等於350巴下均質化來達成。 77 201138782 JO 厶四、指定代表圖： (一）本案之指定代表圖：無。 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：無。五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：無0 201138782 38232pif 【圖式簡單說明】【主要元件符號說明】無 201138782 ^23Zpm 爲第100114105號中文專利範圍無劃線修正太， + 修正日期:丨00年8月16日七、申請專利範圍： 1 · -種無g即用㈣物水包油制組合物，用於非經腸投與，其包括： ' 0.015%至0.5% (重量/體積）之孕酮； 0.5%至丨〇/。（重置/體積）之油，其中所述油包括至少85% (重量/重量）之三酸甘油酯； 0.0425%至4.1% (重量/體積）之鱗脂； 80%觅99·4% (重量/體積）之水性介質；其中所述組合物之滲透壓度在2〇〇毫滲莫耳/公斤至 1000毫滲莫耳’公斤之範圍内。 2. 如申請專利範圍第1項所述之域㈣型藥物水包油乳劑錐合物’其包括0.05%至0.4% (重量/體積）之孕酮。 3. 如申請專利範圍第丨項所述之無菌即用型藥物水包油乳劑'组合物’其包括0.064%至3.4% (重量/體積）之填脂。 4. 如申租專利範圍第1項所述之無菌即用型藥物水包油乳劑雜合物，其中存在的所述孕S同在所述油中之量超過1% ( ί量/重量）。 5. 如申凊專利範圍第4項所述之無菌即用型藥物水包油乳劑，组合物，其中存在的所述孕酮在所述油中之量超過1.5% (重量/重量）。 6·如申凊專利範圍第1項所述之無菌即用型藥物水包油乳劑·組合物’其中存在的所述麟脂在所述油中之量介 74 201138782 όϋΖόΖριίΙ 修正日期:100年8月16日爲第1001141〇5號中文專利範圍無劃線修. 於6.8%至43%之範圍内。 7·如申明專利範圍第6項所狀無a即用型藥物水包油乳劑組合物’其中存在的所述伽在所述油中之量介於8.4%至42.5% (重量/重量）之範圍内。 8·如申請專利範圍第7項所述之無㈣用型藥物水〇油礼敝合物，其巾存在的所糾於12%至鄕（重量/重量）之範圍内。 " Ο 、如申料利範81第8項所述之無g即用型藥物水包油礼劑組合物，其中存在的所述伽在所述財^量介於14%至25% (重量/重量）之範圍内。包油二圍第1項所述之無菌即用型藥物水 i/tt 中所述組合物含有⑽帆至4% (重董/體積）之輔助界面活性劑。 11. 如申請專利範圍第1〇項所述之無菌即用型藥物 ❹ 水包油乳劑組合物，其中所述辅助界面活性劑是選自由C 2 至C22脂肪酸、其鹽及/或其混合物所構成的族^ 12 12. *中請專利範圍第u項所述之無_用型率物水包油乳劑組合物，其中所述輔助界面活性劑是琴由C 至C2〇脂肪酸、其鹽及/或其混合物所構成的族^ 16 5 Μ料娜_ 12 ^所&無^用型藥物水包油乳劑組合物’其中所述辅助界面活性劑β、里'、脂肪酸、其鹽及/或其混合物所構成的族群7疋選自由Cl8 Η.如申請專利範圍» 13項所述之無菌水包油乳劑組合物，其中所述辅助界面活玉果古性劑是選自油酸 75 201138782 38232pitl 爲第100114105號中文專利範圍無劃線修正本修正日期:⑽年8月16日鹽、油酸及其組合，且其用量在0.005%至0.5% (重量/體積）之範圍内。 15. 如申請專利範圍第1項所述之無菌即用型藥物水包油乳劑組合物，其中所述組合物含有滲透劑，所述滲透劑含有甘油。 16. 如申請專利範圍第1項所述之無菌即用型藥物水包油乳劑組合物，其中所述油包括至少90%三酸甘油S旨。 17. 如申請專利範圍第16項所述之無菌即用型藥物水包油乳劑組合物，其中所述油包括至少95%三酸甘油酉旨。 18. 如申請專利範圍第1項所述之無菌即用型藥物水包油乳劑組合物，其中所述組合物適於靜脈内投與。 19. 如申請專利範圍第1項所述之無菌即用型藥物水包油乳劑組合物，其中所述組合物是封裝於密封容器中處於頂部空間惰性氣體下。 20. 如申請專利範圍第1項所述之無菌即用型藥物水包油乳劑組合物，其包括： 0.15%至0.25% (重量/體積）之孕酮； 5%至7% (重量/體積）之油； 1.0%至1.4% (重量/體積）之蛋黃卵磷脂； 80%至98.9% (重量/體積）之水；其中所述組合物之pH值為6.0至9.0。 21. 如申請專利範圍第1項所述之無菌即用型藥物水包油乳劑組合物，其中所述組合物之PFAT5值$0.05%。 22. 如申請專利範圍第1項所述之無菌即用型藥物水 76 201138782 j»Z3Zpifl · 爲第100114105號中文專利範圍無蜜j線修正本修正日期:1〇〇年8月16日包油乳劑組合物，其中分散之油相之小滴粒子的基於體積之平均直徑幻00奈米。 23·如申請專利範圍第22項所述之無菌即用型藥物水包油乳劑組合物，其中所述分散之油相之小滴粒子的基於體積之平均直徑$250奈米。

24.如申請專利範圍第23項所述之無菌即用型藥物水包油乳劑組合物，其中所述分散之油相之小滴粒子的基於體積之平均直徑;^18〇奈米。 25. 如申§青專利範圍第1項所述之無菌即用型藥物水包油乳劑組合物，其用於治療性或預防性治療哺乳動物，所述治療包括向所述哺乳動物非經腸投與所述藥物乳劑。 26. 如申請專利範圍第25項所述之無菌即用型&物水包油乳齡合物’其帽述轉包括向所述哺乳動物脈内投與所述藥物乳劑。 ^ 27. —種製備組合物的方法，所述組合物如申請專利範圍第1項所述，所述方法包括以下步驟： ’產生水性 a. 將水、磷脂及視情況選用之滲透劑組合組合物；、口 b. 將孕酮與油組合，產生油性組合物； 4職棒殂讀與所述祕組合物組合貝化，形成均質水包油乳劑。 J ^如申請專利範圍第27項所述之製備組法’其中步驟C)之所述組合g敦、、、、加至所述水性組合物中，隨;述油性_ 化來達成。俊在大於或等於350巴下均質 77