NO176747B - Jod-holdig emulsjon og anvendelse derav for fremstilling av et röntgenkontrastmiddel - Google Patents
Jod-holdig emulsjon og anvendelse derav for fremstilling av et röntgenkontrastmiddel Download PDFInfo
- Publication number
- NO176747B NO176747B NO882579A NO882579A NO176747B NO 176747 B NO176747 B NO 176747B NO 882579 A NO882579 A NO 882579A NO 882579 A NO882579 A NO 882579A NO 176747 B NO176747 B NO 176747B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oil
- emulsion
- iodinated
- fat
- emulsion according
- Prior art date
Links
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 119
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 15
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 28
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 title description 28
- 239000011630 iodine Substances 0.000 title description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 15
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims abstract description 28
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 18
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 27
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 25
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 21
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 9
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000010491 poppyseed oil Substances 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 4
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 claims description 4
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 claims description 4
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 241000273930 Brevoortia tyrannus Species 0.000 claims description 2
- 241000252203 Clupea harengus Species 0.000 claims description 2
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 claims description 2
- 235000019514 herring Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940119224 salmon oil Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 claims description 2
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 claims 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 229940013317 fish oils Drugs 0.000 claims 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 abstract 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 abstract 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 abstract 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 abstract 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 abstract 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 abstract 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 8
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 6
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 4
- 229940011957 ethiodized oil Drugs 0.000 description 4
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 229940068998 egg yolk phospholipid Drugs 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butan-1-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=CC=C1N1CC[NH+](CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPXGDGHVANPYRW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-(2-oxo-2-pentoxyethyl)butanedioic acid Chemical compound CCCCCOC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O IPXGDGHVANPYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 description 1
- KNIUHBNRWZGIQQ-UHFFFAOYSA-N 7-diethoxyphosphinothioyloxy-4-methylchromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(OP(=S)(OCC)OCC)=CC=C21 KNIUHBNRWZGIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMYMILZKSEQKJ-UHFFFAOYSA-N 9,12-diiodooctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(I)CCC(I)CCCCCCCC(O)=O ITMYMILZKSEQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000766026 Coregonus nasus Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093541 dicetylphosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 238000002587 lymphangiography Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 230000014075 nitrogen utilization Effects 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010014241 oxypolygelatine Proteins 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0461—Dispersions, colloids, emulsions or suspensions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Et stort antall jodholdige forbindelser anvendes som kontrastmidler innen røntgenologien. Et av disse er jodert fett. Det joderte fett har lenge vist seg å være av stor verdi i røntgenologisk arbeid, blant annet for å undersøke lymfe-årer, bronkier og andre kroppshulrom. Det joderte fett kan som sådant imidlertid ikke administreres intravenøst ettersom det da ville gi opphav til fettembolier i lunger og andre organer. Følgelig har mulighetene for å fremstille preparater som inneholder det joderte fett i en slik form at det kan administreres intravenøst, blitt undersøkt i flere sammenhenger. En fettemulsjon er da den eneste preparatform som kan komme
i betraktning for intravenøs administrering. Slike emulsjoner med jodert fett er også blitt fremstilt. Disse jodholdige fettemulsjoner er funnet å ha visse fordeler. Således er de blant annet kjennetegnet ved et lavt osmotisk trykk. På den annen side har røntgentettheten ikke vært tilstrekkelig til at de kunne brukes i vanlige røntgenundersøkelser av blodårer.
Jodholdige fettemulsjoner har tiltrukket seg en spesi-ell interesse på grunn av opptaket av cellene i det retikulo-endotele system (RES-celler). Denne iakttagelse ble gjort så tidlig som i 1930 av W S Keith, D R Briggs (Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 27: 538, 1930). Gjennom dette kan leveren og milten, som har et stort antall RES-celler, gjøres mer røntgentett.
Det er imidlertid bare i de senere år at det blitt mulig å utnytte denne egenskap hos jodholdige emulsjoner, ettersom mer følsomme metoder for røntgenundersøkelse ved hjelp av computertomografi er blitt utviklet. Følgelig har det frem-kommet en mulighet for å gjøre mer nøyaktige røntgenundersøk-elser enn tidligere av f.eks. leveren. En undersøkelse av leveren på denne måte kan også bety at små tumorer, metastaser, abscesser, ere. i dette organ vil kunne bli observert lettere enn før. En av forklaringene på dette er at RES-cellene, som hittil har blitt antatt å oppta emulsjonen, ikke er til stede i tumorer. Ettersom tumorer ikke tar opp kontrastmidler, kan de således observeres som "utsparinger" i bildet som fåes ved computertomografi. På bakgrunn av de her angitte store mulig-heter for en forbedret røntgendiagnose, er forskjellige metoder for fremstilling av jodholdige fettemulsjoner for intravenøs
bruk blitt grundig undersøkt opp gjennom årene.
Nedenunder er det en gitt oppsummering av tidligere publikasjoner samt patenter og patentsøknader vedrørende jodholdige fettemulsjoner for røntgenundersøkelse av leveren og milten.
1. Roth. Stephan. "Rontgenkontrastmittel auf der Basis einer Emulsion von jodierten Olen". Patentskrift nr. DE 26 02 907
(27. januar 1976).
Oppfinnelsen vedrører en emulsjon (olje i vann) som inneholder jodert triglycerid, og som er kjennetegnet ved at den inneholder 50 - 60% av et jodert triglycerid og 2 - 10% av en polyoxyethylen-sorbitanfettsyreester som emulgeringsmiddel. Den resulterende emulsjon kunne bare steriliseres ved hjelp av -y-stråler. Emulsjonen er ment for bruk i lymfangio-grafi og hepatosplenografi. 2. Grimes, George og medarbeidere. "Formulation and Evaluation of ethiodinated oil Emulsion for intravenous Hepatography". Journal of Pharmaceutical Sciences 6_8, s. 52-56, 1979.
Forfatterne fremstilte forskjellige emulsjoner med jodert olje og undersøkte virkningene av disse på kanin og ape. Muligheten for å lage sterile emulsjoner ble undersøkt i denne sammenheng. Det var ikke mulig å utføre varmesterilisering ved autoklavering. Følgelig ble det utviklet en metode som omfatter sterilfiltrering av oljen ("ethiodized oil") og vannoppløsningen av de anvendte emulgeringsmidler separat, hvoretter homogenisering ble utført aseptisk. De undersøkte emulgeringsmidler var polysorbat, sorbitanmonooleat og fosfati-dylcholin. De emulsjoner som ble betraktet for å være egnet som kontrastmidler for leveren, burde ifølge forfatterne ha en partikkelstørrelse på 2 - 3 um i diameter. Dersom den gjennomsnittlige partikkelstørrelse var mindre enn 0,75 um i diameter, ble emulsjonen ikke betraktet som anvendbar som kontrastmedium.
4. Vermess, Michael et al. "Development and experimental evaluation of a contrast medium for computed tomographic examination of the liver and spleen". J. Comput. Assist. Tomo-gr. 3, 25 - 31, 1979.
Forfatterne beskriver flere jodholdige fettemulsjoner med varierende sammensetning. Den emulsjon som ble betraktet som den beste, ble kalt EOE 13 og inneholdt 53 volum% ethio-dol, 10% alkohol, 0,45% soyalecithin og en fosfatbuffer re-gulert til pH 7. Ca. 55% av oljen var til stede som partikler med en diameter på 1 - 3 um. Disse forfatterne fremhevet at størrelsen på partiklene må være innenfor området fra 2 til 4 um for å oppnå en tilstrekkelig absorpsjon av de anvendte emulsjoner i leveren. 4. Vermess, Michael et al. "Ethiodized oil Emulsion for intravenous Hepatography". US patentskrift nr. 4 404 182,
13. september 19 83.
Dette patentet vedrører fremstilling av joderte fett-emuls joner med lecithin som emulgeringsmiddel. Ifølge patentskriftet bør emulsjonen fremstilles på en slik måte at 30 - 35 volum% av fettpartiklene har en diameter på 2 - 3 um. Emulsjonen steriliseres ved filtrering ettersom den ikke tåler varmesterilisering (autoklavering). Emulsjonen er ment for bruk i dyr, fortrinnsvis kaniner og aper.
5. Schumacher, KA et al. Europ. J. Radiol. _5, s. 167-174 , 1985, rapporterer tester med stort antall forskjellige emulsjoner inneholdende jodert fett. Emulsjonene ble fremstilt med mange forskjellige emulgeringsmidler, slik som polyoxyethylen-4-sorbitanmonolaurat. "Hydrophilic Lipophilic Balance"
(HLB) 12,1 (Tween<®> 21), polyoxyethylen-20-sorbitanmonooleat, HLB 15.3 (Tween<®> 80) glycerolpolyethylenglycolricinoleat, HLB 14.5 (Cremophor<®>), dicetylfosfat DP, lecithin fra egg, oxy-polygelatin ("Gelinfundol" 5,5%) og dextran 60 (Macrodex<® >4,5%).
Lipomikroner ble fremstilt med varierende dråpestørrelse av det joderte fett og de nevnte emulgeringsmidler. De resulterende emulsjoner (lipomikroner) ble ødelagt i varmesterilisering. Av denne grunn ble de holdt sterile ved tilsetning av "P.S.N. antibioticumblanding". Flere av de fremstilte emulsjoner forårsaket et blodtrykksfall ved intravenøs injeksjon på rotte og hund. Tester viste at de forskjellige lipomikroner ble absorbert i leveren og milten i en varierende grad, blant annet avhengig av størrelsen på partiklene. 6. Reinig, James et al. (Radiology 162, s. 43-47, 1987 har anvendt emulsjonen EOE-13 for visualisering av leveren ved hjelp av computertomografi. De angir at partikkelstørrelsen i den anvendte emulsjon var 1-4 um. Emulsjonen EOE-13 fremstilles fra jodert ester av fettsyrer fra valmuefrøolje. I lever-undersøkelser ble en mengde på 0,25 ml/kg administrert i løpet av 1 time. Forfatterne anførte at EOE-13 var en ustabil emulsjon og var vanskelig å fremstille i store mengder. Dessuten forårsaket EOE-13 bivirkninger (feber og frysetokter), noe som resulterte i at pasientene måtte forbehandles med steroider. 7. Farbenfabriken Bayer, GB patentskrift nr. 676 738, beskriver en emulsjon med jodert olje eller joderte fettsyreestere, og med syntetisk ikke-ionaktive emulgeringsmidler.
For å motvirke bivirkninger tilsettes thiosulfat til preparatet. Preparatene må varmes opp til 37°C før injeksjon ettersom de
er halvfaste ved værelsetemperatur. Det sies ingenting om stabilitet ved varmesterilisering av preparatet.
8. Astra, GB patentskrift nr. 721 264
Dette patentet vedrører preparater av et røntgenkon-trastmiddel oppløst eller dispergert i vann hvortil et viskosi-tetsøkende middel er blitt tilsatt slik at forholdet mellom preparatets "dynamiske viskositet" og dets densitet, dvs. den "kinematiske viskositet", er av samme størrelsesorden som for blod, noe som skulle gi lignende strømningsegenskaper som blod. Samlingen av eksempler omfatter forskjellige joderte stoffer og fortykningsmidler. I eksempel 6 anvendes f.eks.
en ethylester av dijodstearinsyre pluss polyvinylpyrrolidon og polyoxyethylensorbitanmonooleat som emulgeringsmiddel. 9. Merck, DE patentskrift nr. 501 876 og det tilsvarende FR patentskrift nr. 681 095.
Disse to patentskriftene beskriver anvendelsen av estere av alkoholer (med opp til 8 C-atomer) med høyere fettsyrer.
På grunn av deres lavere viskositet kan disse estrene fordeles bedre enn tidligere brukte joderte fett som er høyviskøse. 10. Leo, US patentskrift nr. 3 356 575 og det tilsvarende GB patentskrift nr. 1 070 517.
Disse patentskriftene vedrører et autosterilt røntgen-kontrastmiddel inneholdende jodert vegetabilsk olje eller jodert ester av vegetabilsk olje i form av en vannfri emulsjon med glycerol og lecithin. Preparatet er et konsentrat som må fortynnes med sterilt vann før injeksjon. Det fremgår av teksten at et konsentrat er blitt valgt fordi det etter for-tynning med vann skjer aggregasjon av partiklene og hydrolyse av fettet med dannelse av frie fettsyrer og jodid ved lagring av den bruksferdige emulsjon. Dette betyr at emulsjonen må anvendes øyeblikkelig etter fremstillingen. En annen grunn for valget av et konsentrat er at varmesterilisering av den fortynnede bruksferdige emulsjon er funnet ikke å være mulig uten at emulsjonen brytes.
Det fremgår av eksempel 8 at den fortynnede emulsjon inneholder 18% glycerol og 18% olje. Glycerolinnholdet er 8 ganger høyere enn for en glyceroloppløsning som er isoton med blod.
11. Guerbet, FR patentskrift nr. 1 005 875.
Dette patentskriftet vedrører joderte ethylestere av fettsyrer fra valmuefrøolje ("Lipiodol Ultra Fluid"). På
grunn av den lavere viskositet kan den lettere fjernes fra f.eks. ryggmargkanalen enn den joderte valmuefrøoljen ("Lipiodol") som hittil har vært brukt. Ved blanding med en ikke-jodert olje vil en passende densitet kunne oppnåes. Dette patentskriftet vedrører imidlertid ikke en emulsjon.
De ovenfor nevnte emulsjoner med jodert fett har
flere ulemper. Således har det ikke vært mulig
1) å fremstille emulsjoner med en partikkelstørrelse pa mindre enn 0,5 um, noe som er påkrevet for at emulsjonen skal være
stabil,
2) å fremstille emulsjoner som er stabile etter varmesterilisering ved autoklavering, 3) å oppnå en tilfredsstillende stabilitet ved langtidslagring, 4) å oppnå den påkrevde toleranse, blant annet avhengig av bruken av syntetiske emulgeringsmidler, slik som Tween<®>
og Span<®>.
12. I en publikasjon av Thomas, S.F. og medarbeidere (Hepa-toliengraphy: Past, Present and Future, Radiology 5_7: 669-684, 1951) er de egenskaper rapportert som kreves av et røntgen-kontrastmiddel for å visualisere leveren og milten. Ifølge forfatterne bør et slikt kontrastmiddel
1. ha liten eller ingen akutt eller kronisk toksisitet,
2. ikke være radioaktiv,
3. inneholde et grunnstoff med et atomnummer som er tilstrekkelig høyt til å gi en tilstrekkelig røntgentetthet også
når det administreres i middels mengder,
4. være mulig å administrere intravenøst uten vanskeligheter, 5. ha en høy affinitet for selektiv absorpsjon i leveren og milten,
6. utsondres hurtig og sikkert fra kroppen.
Forfatterne avslutter oppramsningen av ønskelige egenskaper angitt ovenfor med følgende setning: "It seems unlikely that a single medium fulfilling all of these criteria can be obtained".
Ved hjelp av foreliggende oppfinnelse er det imidlertid blitt mulig å eliminere de angitte ulemper og fremstille jodholdige fettemulsjoner som imøtekommer de ovenfor nevnte krav.
Det fremgår således av de tidligere publikasjoner, patentskrifter og patentsøknader at det ikke har vært mulig å fremstille en intravenøs jodholdig fettemulsjon som er kli-nisk anvendbar. Ingen av de tidligere fremstilte emulsjoner har de påkrevde egenskaper, dvs. stabil ved varmesterilisering, stabil ved langtidslagring, en partikkelstørrelse under 0,5
Vim og påkrevet toleranse ved intravenøs administrering. Etter langvarig undersøkelse har vi imidlertid funnet en fremgangs-måte hvorved det er mulig å fremstille en slik jodholdig emulsjon med de ønskede egenskaper. Oppfinnelsen er basert på det faktum at en fettemulsjon inneholdende organisk bundet jod kan fremstilles ved hjelp av egnede additiver og anvendelse av fortrinnsvis eggeplommefosfolipider som emulgeringsmidler, idet fettemulsjonen utviser en god stabilitet både ved autoklavering og langtidslagring, samt en god toleranse med intra-venøs administrering. En emulsjon fremstilt ifølge denne oppfinnelse har også den egenskap at den absorberes, dvs. i leveren og milten. Den kan derved anvendes i røntgenunder-søkelser, slik som computertomografiske undersøkelser, for å diagnostisere tumorer, etc. i leveren, milten og andre organer. Helt overraskende er det funnet at emulsjoner ifølge oppfinnelsen forblir i blodomløpet i et slikt langt tidsrom at det vil være tid til å utføre de ønskede undersøkelser av blodårer og hjerte ved hjelp av computertomografi.
Når et jodholdig fett emulgeres ved hjelp av et emulgeringsmiddel, slik som eggeplommefosfolipid, fåes det en emulsjon som ikke tåler autoklavering. Ved denne varmebehandling brytes emulsjonen og blir ubrukbar. Ettersom det ifølge denne oppfinnelsen ved fremstillingen av emulsjonen i stedet anvendes en olje som består av en blanding av 10 - 30 volum% jodert fett (triglycerid eller en annen ester av fettsyre) og 70 - 90 volum% soyao.lje eller en annen farmakologisk akseptabel olje, samt eggeplommefosfolipid som emulgeringsmiddel, kan det erholdes en emulsjon som har en partikkel-størrelse på mindre enn 0,5 um, med en god stabilitet etter autoklavering og en høy toleranse ved intravenøs administrering.
Imidlertid har tilsetning av en ikke-jodert olje den virkning at røntgentettheten i emulsjonen blir lav. Dessuten vil det ved røntgendiagnostiske undersøkelser bli tilført unødvendig store mengder fett. Det finnes imidlertid situa-sjoner hvor bruken av en slik jodholdig fettemulsjon med en lav røntgentetthet og god toleranse kan være av verdi.
I tester er det helt overraskende blitt funnet at stabile emulsjoner av joderte fettsyreestere kan erholdes uten den nevnte tilsetning av soyaolje eller en annen olje, dersom emulsjonen i stedet inneholder visse aminosyrer som stabilitetsøkende middel. På denne måte vil det være mulig å oppnå emulsjoner av joderte fettsyreestere med en svært god stabilitet ved autoklavering og lagring. Disse emulsjoner har også en høyere røntgentetthet enn emulsjoner hvortil en ikke-jodert olje (triglycerid) er blitt tilsatt.
Foreliggende oppfinnelse vedrører således en emulsjon for anvendelse som røntgenkontrastmiddel og inneholdende ett eller flere joderte lipider, som ved hjelp av ett eller flere emulgeringsmidler er emulgert i en vannfase, som er kjennetegnet ved at den videre som et middel for økning av fysikalsk og kjemisk stabilitet, inneholder én eller flere stabilisatorer valgt blant fenylalanin, alanin, isoleucin, leucin, glycin, serin og taurin, samt videre eventuelt også inneholder én eller flere farmakologisk akseptable oljer eller fett, idet dens lipidpartikler har en størrelse under 0,5 pm.
Videre vedrører oppfinnelsen anvendelsen av en slik emulsjon for fremstilling av et røntgenkontrastmiddel for computertomografiske undersøkelser.
De stabilitetsøkende forbindelser inngår vanligvis i emulsjonen i en konsentrasjon fra 0,1 til 5 vekt%, beregnet på grunnlag av den ferdige emulsjon.
I stedet for soyaolje som er farmakologisk akseptabel, kan det anvendes hvilket som helst fett eller hvilken som helst olje av vegetabilsk eller animalsk opprinnelse som uten innvendinger kan inngå i preparater som skal administreres parenteralt, spesielt intravenøst. Ved siden av soyaolje., kan således f.eks. saflorolje, bomullsfrøolje, jordnøttolje og fiskeolje, anvendes. Andre oljer og fett kan også anvendes, noe som er velkjent for fagfolk innen teknikken. Oljen eller fettet kan inngå i emulsjonen i en mengde på opp til 50
volum% av emulsjonen. I stedet for, eller sammen med, den farmakologisk akseptable olje eller fett, kan det inngå triglycerider av en lignende sammensetning og fremstilt på en fullstendig eller delvis syntetisk måte.
Det jodholdige lipid kan utgjøres av hvilket som helst av de joderte lipider som tidligere er kjent for anvendelse som røntgentette midler. Slike lipider er vanligvis joderte fettsyrer i form av glycerol eller alkylestere. Som det er vist i rapporten vedrørende teknikkens stand,er flere av disse tidligere kjente for fagfolk innen teknikken. Ifølge oppfinnelsen anvendes det fortrinnsvis joderte triglycerider eller fettsyrer som eventuelt kan brukes etter jodering i form av estere, slik som methyl-, ethyl- eller glycerolestere. Disse triglyceridene eller fettsyrene kan utvinnes fra valmuefrø-olje, soyaolje, jordnøttolje, bomullsfrøolje, saflorolje, solsikkeolje, menhadenolje, lakseolje, sildeolje eller andre vegetabilske eller animalske oljer. Estere av rene fettsyrer kan også brukes. Eksempler på slike er ethyl- eller methyl-esteren av trijodstearinsyre. Estere av andre fettsyrer som kan være joderte, er også egnet, forutsatt at en tilstrekkelig røntgentetthet kan oppnåes. Denne oppregning av forskjellige joderte lipider er ikke begrensende.
De joderte fettsyrer i form av estere, slik som methyl-, ethyl- eller glycerolestere, inngår vanligvis i emulsjonen i en mengde fra 2,5 til 65 volum%, og fortrinnsvis 2,5 til 40 volum%. Ved lavere konsentrasjoner oppnåes vanligvis ikke en tilstrekkelig røntgentetthet, mens det ved høyere konsentrasjoner kan oppstå vanskeligheter med å fremstille en tilstrekkelig stabil emulsjon.
Preparatet av de jodholdige lipider har lenge vært kjent for fagfolk innen teknikken, og trenger ikke å bli nærmere beskrevet her. Slikt preparat er f.eks. beskrevet i US patentskrifter nr. 1 840 034 og 1 870 023, og i EP patentsøknad nr. 198 344. Emulsjonen ifølge oppfinnelsen inneholder også ett eller flere emulgeringsmidler. Slike emulgeringsmidler må være farmakologisk akseptable og må ikke skape noen bivirkninger ved administreringen. Flere slike emulgeringsmidler har lenge vært kjent for fagfolk innen teknikken for anvendelse i fettemulsjoner som skal administreres intravenøst, og de mest kjente og foretrukne er ifølge oppfinnelsen naturlige fosfolipider eller fosfatider fra eggeplomme. Disse fosfo-lipidene er påvist å gi en god emulgeringsvirkning og en svært 'liten hyppighet av bivirkninger, forutsatt at de er isolert og fremstilt på en faramakologisk innvendingsfri måte. Farmakologisk inaktive fraksjoner av soyaoljelipider kan også anvendes. Tilsetninger av andre emulgeringsmidler ("co-emul-geringsitiidler") kan eventuelt også inngå, slik som acetylerte monoglycerider eller sorbitanestere av langkjedede fettsyrer.
Videre inneholder emulsjonen vanligvis andre hjelpestoffer som er i og for seg kjente, slik som for regulering av isotonisiteten, konserveringsmidler, pH-regulerende midler, etc. Slike hjelpestoffer er godt kjente for fagfolk innen teknikken og behøver ikke å beskrives nærmere her.
Emulsjonene fremstilles på konvensjonell måte. Det joderte fett og det eventuelt anvendte tilleggsfett eller -olje blandes med vannfasen, de anvendte emulgeringsmidler og hjelpestoffer og stabilitetsøkende forbindelse eller forbindelser, hvoretter alt dette homogeniseres til den ønskede partikkelstørrelse. For en emulsjon som skal injiseres i blod-årene, må alle partikler ha en størrelse som er mindre enn blodlegemenes på ca. 8 um, og som angitt ovenfor, skal partiklene i foreliggende emulsjon ha en størrelse på mindre enn 0,5 um. Det er ikke noe problem å regulere en passende par-tikkelstørrelse i emulsjonen for fagmannen, når bestanddelene i emulsjonen er de som følger av oppfinnelsen. Det er viktig at de anvendte bestanddeler er av en farmakologisk feilfri kvalitet fra begynnelsen av, og at denne kvaliteten opprett-holdes gjennom produksjonsprosessen for de enkelte bestanddeler og oppløsninger. Således bør særlig de anvendte fett-materialer og fosfolipider renses nøye, f.eks. ved hjelp av passende ekstraksjons- og utfellingsmetoder, og de bør be-skyttes ved lagring og produksjon mot kontakt med oxygen, slik at ingen oxydasjonsprodukter dannes. Fremstilling av farmakologisk innvendingsfritt fosfolipid og olje er f.eks. beskrevet i US patentskrift nr. 3 169 094. En inert atmosfære, f.eks. nitrogengass, bør også anvendes når emulsjonen ifølge oppfinnelsen fremstilles og tappes.
Emulsjonenene ifølge oppfinnelsen er først og fremst beregnet på intravenøs administrering. De er imidlertid ikke begrenset til bare denne administreringsmåte, men enhver type parenteral administrering til ulike kroppshulrom er mulig.
De modifikasjoner av emulsjonens sammensetning som er betinget av forskjellige administreringsmåter, er godt kjente for fagfolk innen teknikken.
Sammenliqninqseksempel
Eksempel på stabilitetsøkning hos jodert fett etter tilsetning av fenylalanin.
Emulsjoner ble fremstilt fra:
Tre ulike emulsjoner ble fremstilt med henholdsvis 0, 0,05 og 0,1 g fenylalanin tilsatt som ovenfor. Emulsjonene ble deretter homogenisert og autoklavert på vanlig måte. NaOH ble tilsatt for å få en pH-verdi over 7. Samtlige emulsjoner ble fremstilt med en gjennomsnittlig dråpestørrelse under 0,5 pm, noe som bekreftes gjennom måling med laserdiffraksjonsteknikk. Den kjemiske stabiliteten til det joderte fett ble deretter målt som fritt, avspaltet jodid (mg/liter) i den endelige emulsjon.
Av disse testene fremgår det at mengden av jod som stammer fra de joderte forbindelsene avtar fra 1746 til 1037 mg/l når fenylalanin tilsettes i en mengde på 0,1 g pr. 100 ml emulsjon. Den kjemiske stabiliteten til de joderte forbindelsene har følgelig økt vesentlig gjennom tilsetning av fenylalanin.
Oppfinnelsen er illustrert nærmere i eksemplene nedenunder.
Eksempel 1
Etter homogenisering og etterfølgende autoklavering
ved 121°C, ble emulsjonen ristetestet. Den gjennomsnittlige partikkelstørrelse var 0,24 um etter risting i 48 timer. Dette viser at emulsjonen var stabil etter varmesterilisering og også etter ristetesting. Gjentatt nedfrysning kunne ikke bryte emulsjonen, noe som ytterligere viser dens gode stabilitet.
"Ethiodized Oil Injection USP XXI" anvendt i dette eksempel og de etterfølgende eksempler er et tilsetningspro-dukt av jod til ethylesteren av fettsyrene fra valmuefrøolje. Den inneholder minst 35,2% og maksimalt 38,9% av organisk bundet jod og er steril.
Eksempel 2
Etter homogenisering og etterfølgende autoklavering ved 121°C, ble emulsjonen ristetestet. Den gjennomsnittlige partikkelstørrelse var 0,26 um etter risting i 48 timer, noe som viser at emulsjonen hadde en tilfredsstillende stabilitet.
Eksempel 3
Det ble fremstilt en emulsjon på samme måte som i eksempel 1, bortsett fra at jodert soyaolje ble anvendt i stedet for "Ethiodized Oil Injection USP XXI". Denne emulsjon hadde en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 0,24 um og hadde i andre henseender de ønskede egenskaper.
Eksempel 4
En emulsjon fremstilt i henhold til eksempel 1 ble undersøkt med hensyn på toleranse ved intravenøs administrering til rotter. Det var meningen å finne den dose som tolereres av rotter ved en kontinuerlig infusjon ved en hastighet på 0,6 ml/ kg/minutt. Den jodholdige emulsjon ble innsprøytet via et kateter i en hovedvene, som var blitt innført ved operasjon noen få dager før testen. Under testen var dyrene i metabo-lismebur og kunne bevege seg fritt. Innsprøytingshastigheten ble holdt konstant ved hjelp av en infusjonspumpe. Anordningen som ble brukt var den samme som rapportert i artikkelen "Growth and nitrogen Utilization in Rats on continuous and intermittent parenteral Nutrition with and without Fat (Intra-lipid 20%)" av K-A Roos, S. Meurling og G Sandberg, Acta Chir. Scand. 147, 459-464, 1981. Infusjonene kunne fortsette
i 6 timer uten at dyrene døde. Ettersom det også var ment å undersøke fordelingen av fettemulsjonen i kroppen ved testen, ble dyrene avlivet ved injeksjon med Hypnorm<®> (injeksjonsopp-løsning inneholdende flunison og pentanylcitrat) øyeblikkelig etter infusjonene. Denne testen viser at toleransen svarer til 150 - 200 ml/kg i rotter, noe som er mer enn to ganger blodvolumet. Toleransen må derfor ansees å være tilfredsstillende.
Eksempel 5
Denne testen ble utført for å finne de doser som tolereres ved bolusinjeksjon (engangsinjeksjon) av den jodholdige emulsjon ifølge eksempel 1 til rotter. Preparatet ble inji-sert i fire forskjellige doser på 0,6, 2,4, 7,2 og 21,6 ml/kg etter henholdsvis 10 og 30, 30 og 40 sekunder. Injeksjonene ble gjort via et kateter i en hovedvene, som var blitt innført ved operasjon noen få dager tidligere. Dyrene oppførte seg helt normalt under og. etter injeksjonene. I løpet av de 120 timer da dyrene ble observert etter injeksjonene, kunne det ikke iakttas noen påvirkning i det hele tatt. Etter denne tid ble dyrene avlivet for at tilstedeværelsen av jod i forskjellige organer skulle kunne undersøkes.
Resultatene fra testen viser at rotter tolererer mer
enn 26,1 ml jodholdig emulsjon ifølge eksempel 1 pr. kg kropps-vekt ved bolusinjeksjon. Disse mengder overskrider i betyde-
lig grad de emulsjonsmengder som beregnes for anvendelse i røntgenundersøkelser. Testen bekrefter således den høye toleranse for emulsjonen ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 6
Hensikten med denne test var å undersøke utsondringen
av jod via urin og feces etter tilførsel av jodemulsjon ifølge eksempel 1.
Tre rotter av hankjønn ble anvendt til hver test. Emulsjonen ble innsprøytet via et kateter ved hjelp av en infusjonspumpe slik at hvert dyr fikk en dose på 20 ml/kg ved en hastighet på 2 0 ml/time.
Urin og feces ble samlet opp kvantitativt hver 24. time
i 4 på hverandre følgende dager, og analysert med hensyn på innholdet av jod.
Alle dyrene tolererte infusjonene godt uten iakttagbart problem. Jodinnholdet i feces var lavt og utgjorde bare 1-3% av den utsondrede mengde pr. 24 timer. Etter 2 4 timer var ca. 40% av den tilførte mengde blitt utsondret, og etter 96
timer hadde 8 0% av den tilførte mengde jod forsvunnet fra kroppen.
Testen viste at jod etter infusjon av 848 mg/kg i
form av jodemulsjon, ble fjernet uten komplikasjoner, hoved-sakelig via urinveiene, og at elimineringsforløpet følger første ordens kinetikk.
Eksempel 7
Etter homogenisering av bestanddelene og en etter-følgende autoklavering ved 121°C, ble partikkelstørrelsen til emulsjonen bestemt i en "Coulter Nanosizer" å være 0,25 um. Innholdet av jod i en bestemmelse ifølge USP XXI var 9,7 g
jod pr. 100 ml.
Eksempel 8
Blandingen ble homogenisert og varmesterilisert ved 121°C etter tapping på injeksjonsflasker under beskyttelse med nitrogengass.
Eksempel 9
Etter homogenisering av blandingen, tapping og etter-følgende autoklavering ved 121°C, ble den gjennomsnittlige partikkelstørrelse bestemt til 0,25 um. Emulsjonen ble lagret vekselvis i kjøleskap og ved værelsetemperatur (2 dager hver gang) i 24 dager uten at det viste seg noen endring i par-tikkel se større Ise.
Eksempel 10
Etter homogenisering av blandingen, tapping og etter-følgende autoklavering ved 121°C, ble den gjennomsnittlige partikkelstørrelse bestemt til 0,22 um. Etter vekselvis lagring i kjøleskap og ved væreIsetemperatur (2 dager hver gang) i 24 dager, ble partikkelstørrelsen på nytt bestemt. Det hadde ikke oppstått noen endring.
Claims (12)
1. Emulsjon for anvendelse som røntgenkontrastmiddel og inneholdende ett eller flere joderte lipider, som ved hjelp av ett eller flere emulgeringsmidler er emulgert i en vannfase, karakterisert ved at den videre som et
middel for økning av fysikalsk og kjemisk stabilitet, inneholder én eller flere stabilisatorer valgt blant fenylalanin, alanin, isoleucin, leucin, glycin, serin og taurin, samt videre eventuelt også inneholder én eller flere farmakologisk akseptable oljer eller fett, idet dens lipidpartikler har en størrelse under 0,5 pm.
2. Emulsjon ifølge krav 1,
karakterisert ved at det stabilitetsøkende middel eller de stabilitetsøkende midler inngår i en mengde på totalt fra 0,1 til 5 vekt%, basert på den ferdige emulsjon.
3. Emulsjon ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det joderte lipid eller de joderte lipider inngår i en mengde fra 2,5 til 65 volum.%, fortrinnsvis 2,5-40 volum.%.
4. Emulsjon ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at den eller de farmakologisk akseptable olje(r) eller fett inngår i en mengde på opp til 50 volum%.
5. Emulsjon ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at den samlede mengde fettmateriale består av fra 10 til 30 volum.% jodert lipid eller joderte lipider, og fra 90 til 70 volum.% farmakologisk akseptabel olje eller fett.
6. Emulsjon ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, "karakterisert ved at syrene anvendes i form av salter derav, spesielt med alkalimetaller.
7. Emulsjon ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at den farmakologisk akseptable olje eller fett består av soyaolje, bomullsfrøolje, jordnøttolje og/eller fiskeoljer.
8. Emulsjon ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at emulgeringsmidlet består av naturlige fosfolipider fra eggeplomme.
9. Emulsjon ifølg hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at det joderte lipid eller de joderte lipider er valgt blant estere av joderte fettsyrer utvunnet fra valmuefrøolje, bomullsfrøolje, soyaolje, jord-nøttolje, saflorolje, solsikkeolje, menhadenolje, lakseolje, sildeolje eller andre vegetabilske eller animalske oljer, og/eller estere av jodert stearinsyre, oljesyre, linolsyre eller andre fettsyrer.
10. Anvendelse av en emulsjon ifølge hvilket som helst av kravene 1-9 for fremstilling av et røntgenkontrastmiddel for computertomografiske undersøkelser.
11. Anvendelse ifølge krav 10, hvor de computertomografiske undersøkelser utgjøres av undersøkelser av blodkar.
12. Anvendelse ifølge krav 10, hvor de computertomografiske undersøkelser er rettet mot tumorer i lever og milt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP87850192A EP0294534B2 (en) | 1987-06-11 | 1987-06-11 | Iodine containing emulsion |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO882579D0 NO882579D0 (no) | 1988-06-10 |
NO882579L NO882579L (no) | 1988-12-12 |
NO176747B true NO176747B (no) | 1995-02-13 |
NO176747C NO176747C (no) | 1995-05-24 |
Family
ID=8198483
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO882579A NO176747C (no) | 1987-06-11 | 1988-06-10 | Jod-holdig emulsjon og anvendelse derav for fremstilling av et röntgenkontrastmiddel |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4917880A (no) |
EP (1) | EP0294534B2 (no) |
JP (1) | JP2688605B2 (no) |
AT (1) | ATE89171T1 (no) |
AU (1) | AU612654B2 (no) |
CA (1) | CA1314478C (no) |
DE (1) | DE3785849T2 (no) |
ES (1) | ES2054706T3 (no) |
FI (1) | FI98047C (no) |
NO (1) | NO176747C (no) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2694342B2 (ja) * | 1988-02-22 | 1997-12-24 | 日本シエーリング株式会社 | Ctスキャン用造影剤 |
US5377681A (en) * | 1989-11-13 | 1995-01-03 | University Of Florida | Method of diagnosing impaired blood flow |
DE4111939A1 (de) * | 1991-04-12 | 1992-10-22 | Fresenius Ag | Parenteral verabreichbare, hitzesterilisierbare o/w-emulsion eines roentgenkontrastmittels |
SE470086B (sv) * | 1991-04-23 | 1993-11-08 | Kabi Pharmacia Ab | Organspecifik emulsion |
IT1247946B (it) * | 1991-05-17 | 1995-01-05 | Instrumentation Lab Srl | Stabilizzazione in forma liquida dell'enzima urato ossidasi |
US5851510A (en) * | 1994-05-16 | 1998-12-22 | The Board Of Regents Of The University Of Michigan | Hepatocyte-selective oil-in-water emulsion |
US5693337A (en) * | 1994-07-13 | 1997-12-02 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable lipid emulsion |
EA007301B1 (ru) * | 2001-05-14 | 2006-08-25 | Василий Петрович Андрейчук | Биологически активная добавка к пище и биологически активная кормовая добавка для профилактики йодной недостаточности и оптимизации йодного обмена, пищевой и кормовой продукты, содержащие указанные добавки |
EP1651276A4 (en) * | 2003-08-08 | 2009-05-06 | Barnes Jewish Hospital | EMULSION PARTICLES FOR IMAGING AND THERAPY AND USE METHOD THEREFOR |
US20140065067A1 (en) * | 2010-12-17 | 2014-03-06 | Universite De Strasbourg | Radiopaque iodinated products intended for use medical imaging and their methods |
RU2448732C1 (ru) * | 2011-04-05 | 2012-04-27 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАДИОЛОГИИ И ХИРУРГИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (ФГУ "РНЦРХТ" Минздравсоцразвития России) | Рентгеноконтрастное средство |
EP2719398B1 (en) * | 2011-06-13 | 2016-01-20 | National University Corporation Chiba University | Medical tissue-marker and manufacturing method for same |
FR3039767B1 (fr) | 2015-08-04 | 2017-09-08 | Guerbet Sa | Composition destinee a vectoriser un agent anticancereux |
EA202090139A1 (ru) | 2017-08-07 | 2020-08-06 | Юниверсити Оф Женева | Контрастный агент для компьютерной томографии |
CN112493426A (zh) * | 2019-09-16 | 2021-03-16 | 东北农业大学 | 一种适合7-12月龄婴儿的蔬菜三文鱼泥罐头及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE505429A (no) * | ||||
GB676738A (en) * | 1949-11-16 | 1952-07-30 | Bayer Ag | Parenterally administrable x-ray contrast agents |
FR3658M (fr) * | 1964-02-18 | 1965-11-02 | Michel Marie Andre Guerbet | Composition huileuse pour l'injection intravasculaire. |
US3356575A (en) * | 1965-04-13 | 1967-12-05 | Leo Ab | Autosterile injectable iodinated oil X-ray contrast medium |
FR5986M (no) * | 1966-11-22 | 1968-06-21 | ||
US4404182A (en) * | 1980-01-08 | 1983-09-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Ethiodized oil emulsion for intravenous hepatography |
JPS5832829A (ja) * | 1981-08-22 | 1983-02-25 | Green Cross Corp:The | 血管造影剤 |
JPS58110522A (ja) * | 1981-12-25 | 1983-07-01 | Green Cross Corp:The | 血管造影剤 |
JPS60166626A (ja) * | 1984-02-09 | 1985-08-29 | Green Cross Corp:The | 血管造影剤 |
-
1987
- 1987-06-11 DE DE8787850192T patent/DE3785849T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-11 AT AT87850192T patent/ATE89171T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-11 ES ES87850192T patent/ES2054706T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-11 EP EP87850192A patent/EP0294534B2/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-06-09 FI FI882738A patent/FI98047C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 JP JP63141865A patent/JP2688605B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-10 NO NO882579A patent/NO176747C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 CA CA000569165A patent/CA1314478C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-10 US US07/204,718 patent/US4917880A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-10 AU AU17564/88A patent/AU612654B2/en not_active Ceased
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4917880A (en) | 1990-04-17 |
JP2688605B2 (ja) | 1997-12-10 |
EP0294534B2 (en) | 2001-04-11 |
EP0294534B1 (en) | 1993-05-12 |
AU1756488A (en) | 1989-01-12 |
FI98047B (fi) | 1996-12-31 |
NO176747C (no) | 1995-05-24 |
AU612654B2 (en) | 1991-07-18 |
CA1314478C (en) | 1993-03-16 |
EP0294534A1 (en) | 1988-12-14 |
FI98047C (fi) | 1997-04-10 |
DE3785849D1 (de) | 1993-06-17 |
NO882579D0 (no) | 1988-06-10 |
JPS6456623A (en) | 1989-03-03 |
ES2054706T3 (es) | 1994-08-16 |
DE3785849T2 (de) | 1993-08-26 |
NO882579L (no) | 1988-12-12 |
FI882738A (fi) | 1988-12-12 |
FI882738A0 (fi) | 1988-06-09 |
ATE89171T1 (de) | 1993-05-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Collins-Gold et al. | Parenteral emulsions for drug delivery | |
US5550263A (en) | X-ray contrast agent | |
NO176747B (no) | Jod-holdig emulsjon og anvendelse derav for fremstilling av et röntgenkontrastmiddel | |
EP0871431B1 (en) | Hepatocyte-selective oil-in-water emulsion | |
AU660974B2 (en) | Organ specific emulsion | |
US4970209A (en) | Fat emulsions | |
KR0160127B1 (ko) | 혈관 x선 촬영 보조제 | |
Ivancev et al. | Experimental investigation of a new iodinated lipid emulsion for computed tomography of the liver | |
JP2930242B2 (ja) | 非経口投与用エマルジヨン | |
TWI679990B (zh) | 肝臟之預飽和以及後續之對比劑的投予 | |
NZ242237A (en) | Heat sterilisable x-ray contrast medium for parenteral administration | |
JP2694342B2 (ja) | Ctスキャン用造影剤 | |
JPH05139957A (ja) | ホスフアチジルセリンを構成成分とする脂肪乳剤 | |
JPH05139956A (ja) | ホスフアチジルイノシトールを構成成分とする脂肪乳剤 | |
Matthews | An Evaluation of Various Avenues Available for Visualization of the Liverwith X-Rays |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN DECEMBER 2000 |