JPH02502540A - 非経口投与用エマルジヨン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 特に静脈内投与による栄養物補給用として意図され、そして副次作用のほとんど ない脂肪エマルジョンは１９６０年代初頭より知られている（Ｗｒｅｔｌｉｎｄ 、　Ａ、　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆ　ｆａｔ　ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ、　ＪＰ ＥＮ　５　：　Ｎｏ、３　、２３０．２３５．１９８１）。

この開発研究は、相当数の相互に異なる脂肪（オリーブ油、綿実油、大豆油、ト ウモロコシ油、コウカ（紅花）油、ココナツ油など）およびいくつかの相互に異 なる乳化剤（大豆燐脂質、卵黄燐脂質、セレブロサイド、ジグリセライドなど） を含むエマルジョンの作用を研究するもので、これらのエマルジョンのすべてに 共通しＩ；一つの特徴は使用される脂肪類または油類が脂肪酸のトリグリセライ ドを包む点である。

従来から研究されてきた脂肪エマルジョン、および今日の脂肪エマルジョンはす べて高圧下での均質化による調製を必要とする。その理由の一つは使用される脂 肪が高粘度だからである。今日の脂肪エマルジョンに伴うもう一つの欠点は、ブ レセライドをすべての他の物質例えばステロール類や、ケン化不可能な両分から 完全に遊離させるように使用される脂肪類または油類を浄化し得たとしても大変 な困難を伴う点である。使用油類の浄化にはいくつかの方法が提案されている。

そのような方法の一つはＳ、Ｓ、　Ｃｈａｎｇ（ＵＳ−Ａ　４１０１６７３）に より記載されている。Ｃｈａｎｇの方法はシリカゲルを用いて極性のある望まし くない成分の一部を除去することを含む。分子蒸留法を用いた他の試みもなされ ている。しかしながら、この後者の方法は全く寅用的価値を有しない。

従って、この点に関し、エマルジョンの形で、また所望により動植物起源の脂肪 中に存在するいわゆるケン化不能残分（ｕｎｓａｐｏｎｉｆｉａｂｌｅ　ｒｅｓ ｉｄｕｅｓ）を全く含まないエマルジョンの形で脂肪酸を投与可能にするトリグ リセライド以外の化合物を見出すことが望まれている。更に、脂肪エマルジョン の調製に従来および今日用いられている脂質よりも低粘度の脂肪酸化合物を見出 すことも望まれている。より低い粘度の場合には、脂肪エマルジョンの調製も幾 分より簡素化され、更に、従来の調製に係る脂肪エマルジョンよりも小さい粒度 のコロイド状サスペンションをもってエマルジョンを調製することもできる。

本発明は今や、合成、動物または植物に由来する脂肪酸のアルキルエステル、好 ましくはエチルエステル、を用いることにより、前述の切実な要求を満たすエマ ルジョンを調製することを可能としたのである。これらのアルキルエステルは、 触媒、例えばナトリウムアルコレートおよびある種の亜鉛化合物の存在下にトリ グリセライドをエチルアルコールまたはその他のアルコールでエステル化するこ とにより得ることができる。また別法として、トリグリセライドを水酸化ナトリ ウムまたは水酸化カリウムで完全に加水分解し、次いで脂肪酸の塩化合物を含む 溶液をヘキサンまたは他の何らかの有機溶媒で抽出してケン化不能残分を除去す ることにより脂肪酸を調製することができる。遊離の脂肪酸は、塩酸または他の 何らかの酸を添加することにより得られる。遊離脂肪酸は次いで、該脂肪酸をエ チルアルコールでまたはエステル化能のある１個または２個のヒドロキシル基を 有する他のアルキルアルコールで処理するかまたは何らかの適当な方法でエチル エステルまｔ；は他の何らかのアルキルエステルに変えることができる。また偶 数または奇数の炭素原子を有する合成のまたは他の方法で生産された脂肪酸をエ ステル化することによっても適当なエステルを得ることもできる。

すなわち、本発明は水相中に乳化された疎水性相を含む非経口投与用エマルジョ ンであって、該疎水性相の実質的部分が薬理学的に許容し得る脂肪酸のアルキル エステルの一つまたはそれ以上より成る前記エマルジョンに関する。アルキルエ ステルは、アルキル基に２〜４個の炭素原子を有する低分子アルキルエステル、 主にエチルエステルよりなることが好ましい。

゛　脂肪酸は好ましくは植物、動物または合成起源のもので、好ましくはそれら の炭素鎖中に９〜２２個の炭素原子を有する。

一態様によれば、脂肪酸の炭素鎖は主としてまたは専らに偶数または奇数の炭素 原子を含有する。このことは、調製すれたエマルジョンのある種の用途に意味の あることがわかった。例えば、奇数の炭素原子を有する脂肪酸は代謝時に高率で グルコースを生産するが、このことはエマルジョンを栄養物投与に用いる場合に 意味を持ち得る。

エマルジョンのアルキルエステル含量は、企エマルジョンに基づく計算で、５〜 ６０重量％が適切であり、そして好ましくは５〜３０重量％である。本明細書お よび請求の範囲において以下引用される％は、特に断らない限り重量／容量％（ ｗ／ｖ）のことである。

エマルジョンの疎水性相は、脂肪酸のグリセリルエステルを含んでいてもよい。

その場合、アルキルエステル：グリセリルエステル重量比は１０：１〜１：１０ が適当である。

脂肪酸のエチルエステルまたはその他のアルキルエステルは、特に次の長所を与 える： １：　粘度が低い結果、均質化が簡単になる；２：　粘度が低い結果、調製され るエマルジョンの粘度も低くなる： ３：　固有重量が低いため、例えばヨード−エマルジョンまたはハイドロフルオ ロカーボンエマルジョンなどの場合に低い比重を得ることができる： ４：　エチルエステルであるため、トリグリセライドエステルで得られるもの以 外の代謝性質が得られる。

更に驚くべきことに、多くの物質の場合に前述の長所に加えて、これらのエステ ルが動物または植物起源のトリグリセライドよりも良い溶媒であることも見出し た。

薬理活性物質をトリグリセライド、例えば大豆油、ｊこ溶解し次いで適当な乳化 剤を用いて溶液をエマルジョンに調製する方法は従来より知られている（例えば ｌｌ５−Ａ４１６８３０８）、　Ｌかしながら、多くの場合にかかる油類へのこ れら物質の溶解度が低いため、最終エマルジョン中ｌ；所望の濃度が達成されな いことがわかっている。今般、驚くべきことに、脂肪酸のこれらのアルキルエス テル、例えばエチルエステル、の溶媒特性は、動物および植物起源の脂肪酸中に 存在するトリグリセライドエステルの溶媒特性とは全く異なることを見出した。

例えば、脂肪酸エチルエステルの使用により、より多量の薬理活性物質を疎水性 相中に含む水中油エマルジョンを調製することができる。これらのエマルジョン の粒度も、トリグリセライドに基づくエマルジョンの粒度よりも小さし１゜アル キル−エステルエマルジョン中の粒度が従来の脂肪エマルジョンの粒度よりもは るかに小さし１ことから、ｔよるかに高い比拡散表面積が得られるため、活性物 質の作用はより迅速かつより強力となる。

本発明の重要な一態様によれば、本発明エマルジョンは従って、疎水性相中に溶 解まｔ：は分散された一つまｔ二はそれ以上の薬理活性物質を含有する。これら の物質または薬剤は、以下から明らかとなるよう極めて様々なタイプのものであ ってよく、まｊ；使用活性物質のタイプは本発明の範囲を限定するものではない 。

更に、本発明エマルジョンは、特にデータートモグラフィ（ｄａｔｏｒ　Ｔｏｍ ｏｇｒａｐｈｙ）＄５よびＮＭＲ＋　（核磁気共鳴画像処理）などの検査法のた めの一つまたはそれ以上の沃素化脂肪または造影物質の形のＸ線造影剤を含んで いてもよ。

い。これらの物質または薬剤は、全エマルジョンに基づく計算で１〜６０重量％ の量で存在してもよい。

本発明エマルジョンが二つの重要な使用分野を有することも明らかである。これ らの分野の第一は、非経口的に栄養を供給するための栄養源としてのエマルジョ ンの使用である。第二の分野は、Ｘ線造影物質まｊ；は媒体を含む薬理活性物質 （これらの物質は疏水性相中に溶解まｔ；は分散される）を担持するためのビヒ クルとしてのエマルジョンの使用である。このように、前述の長所例は、配合さ れる（ｉｎｇｏｉｎｇ）アルキルエステルの優れた溶媒特性および溶解促進特性 によって達成される。しかしながら、それら二つの使用分野を組み合わせてもよ いこと、従って栄養物補給用エマルジョン疎水性相中に一つまたはそれ以上の薬 理活性物質を含み得ることが理解されよう。

本発明エマルジョンは、特に栄養物補給に用いられる場合、主として静脈内投与 に用いられる。しかしながらこのエマルジョンは、任意の他の方法で非経口的に 投与することもでき、そしてエマルジョンの投与方法は、含まれる薬理活性物質 の作用および機能、および患者の適応または症状Ｉ；よって決められる。

本発明に従って調製される組成物は、活性物質（単一または複数）および、水所 望によりそれに溶解された物質より成る親水性成分、および脂肪酸のアルキルエ ステル、特にエチルエステル、より成る疎水性成分に加えて様々な添加剤を含ん でいてもよい。これらの他の添加剤は、例えば保存剤、ｐＨ調節剤、および適切 な浸透圧を達成するための薬剤より成っていてよい。この点に関し、最も重要な 添加剤の一つは、安定な分散液を与えることのできる一つまたはそれ以上の適当 な乳化剤より成る。

この点に関し、天然および合成起源の多くの乳化および懸濁剤を用いることがで きる。かかる薬剤としては例えば、卵または大豆に由来する燐脂質、およびポリ エチレンボリプロビレングリコールなどが挙げられる。多くの使用可能な乳化剤 が文献に知られており、また商業的に入手でき、この特定の技術分野の熟練者で あれば、意図する目的に適した一以上の剤を容易に選択することができよう。

エマルジョンは、水相中に溶解または分散された栄養素を含んでいてもよい。か かる物質としては例えば、アミノ酸、グリセロール、グルコース、フラクトース 、キシリトール、ソルビトールまたはその他の糖またはアルコール、水溶性ビタ ミン、塩類、および微量元素などが挙げられる。エマルジョンはこれらの物質の いくつかを同時に含んでいてもよい。更に、水相には水溶性薬理活性物質が含ま れていてもよい。

本発明エマルジョン中に存在するすべての粒子は１ミクロンよりも相当小さい直 径を有することから、粒子が毛細血管中で固着してしまう危険がなくなる。０． １〜０．３ミクロンの粒度を有するエマルジョンは大きな困難を全く伴わずに製 造できる。このため、その系は安定なものとなる。更にまた、本発明エマルジョ ンは、粒子が血中で凝集体を形成しないように調製できることを見出した。

本発明エマルジョンは、オートクレーブ処理に耐え、そして劣化または分解を伴 うことなく長期にわたり貯蔵することができる。更にまた、実際のビヒクル系は 十分許容されるものであり、静脈内投与しても副作用を生じない。

本発明に従って投与され得る薬理活性物質例は、次の群のいずれかに属するもの を包含する：中枢活性物質： 例えば−活性鎮静剤 一麻酔剤 一活性鎮痛剤 一中枢刺激剤 神経筋系Ｉ；抹梢作用を有する物質： 例えば−鎮痙剤 一筋弛緩剤　　　　　　・　　　４− 心血管系に作用する。物質： 例えば−昇圧作用を有する物質 呼吸系に作用する物ＪＲ＝ 例えば−喘息治療物質 従来からの放射線診断、データートモグラフィおよびＮＭＲＩ　（核磁気共鳴画 像処理）検査に用いられる造影物質抗生物質、細胞増殖抑制性および化学療法物 質。

かかる物質のリストは無際限である。

本発明に従って調製されたエマルジョンは、動物についてなされた実験において 高度の許容度を示す。大豆油から得られる脂肪酸のエチルエステルをラットでの 注入実験で試験した。この場合、副作用を生じることなく０．３ｗＱ／ｋｇ１分 の速度で７０　ｒａ　Ｑ　／　ｋ　９を静脈内投与することができた。使用容量 は、当該動物により１分間あたりに消費されるエネルギーに略相当するものであ った。エチルエステルの加水分解の結果、前記実験における動物に投与されるア ルコール量は、体の全エネルギー必要量のわずか１０％にすぎない。アルコール のこの供給は、認むべき生理学的または医学的意義を有しない。他の実験におい てラットに対し、前述の１０％エチルエステルエマルジョンを１５０ｉｊ２／ｋ ｇの量で、１４日間の実験計画期間にわたり毎日繰り返し注入した。副作用は全 く認められなかった。それら動物は正常な体重増加を示した。投与量はそれら動 物のエネルギー必要量の４０％を超過した。

エマルジョンそれ自体を常法により、すなわち、例えば前述の文献から当業者に 知られた方法により調製しＩ；。

すなわち、疎水性相、乳化剤および水性相を混合合一して“粗エマルジョン（ｃ ｏａｒｓｅ　ｅｍｕｌｓｉｏｎ）”を形成することができ、次いでそれを何らか の適当な装置で疎水相に関し適当な粒度になるまで均質化する。疎水性相および ／または水性相中に溶解まｔ；は分散状態におかれるべき物質は通常、前記相を 混合合一する前にそれぞれの相にまず溶解される。均質化した後にそのエマルジ ョンを適当な容器に注入し、次いで滅菌する。

理解されるように、エマルジョン成分の品質が薬理学的問題（ｃｏｍｐｌａｉｎ ｔ）をもたないものであること、そしてこの品質が調製過程全体を通して維持さ れることが必須である。すなわち、それら成分は有害な副作用を生じ得る汚染物 質、例えばパイロジエンなどを含んでいてはならず、また調製過程の前、最中、 および後にわたって有害な作用、例えば酸化からも保護されねばならないが、そ れらはすべて当業者に周知のことである。

次に本発明を相当数の実施例について説明する。

実施例　１ １００ｇの大豆油をＩＱの無水アルコールと混合した。その油は溶解しないがア ルコールの下に成層することが認められた。次にナトリウムアルコレートを０． ２５９の金属ナトリウムに相当する量で添加した。大豆油のエステル交換が行わ れた後、透明な溶液が２０〜３０分で得られた。

３容の水を添加し次いで得られた油層を取り出し、そして少量の水で洗浄した。

得られる油は大豆油の脂肪酸のエチルエステルから成るものであった。そのエチ ルエステルの粘度はもとの大豆油の粘度よりも著しく低い。その比重も相当する トリグリセライドの比重よりも低い。

５０９の前記エチルエステルを６９の燐脂質、　１２．５ｇのグリセロールそし て水と混合して５００ｍｆｆ容にした−　ＩＭ　Ｎａ０Ｂを添加してｐＨを７〜 １０．５とした後、その混合物を常法により、例えばＭｏｕｌｉｎ−Ｇａｕｌｉ ｎホモジナイザーで均質にした。得られたエマルジョンを１２０℃で２０分間加 熱滅菌した。コントロール目的に分析された後、そのエマルジョンは静脈内投与 に用いることができる。測定された粘度は０．１５〜０．３０ミクロンであった 。

ソノエマルジョンを１４日間の投与計画期間にわたって１５０冨ｆｆ／ｂｙ／日 の量で投与した。ラットは良好な体重増加を示した。副作用の徴候は全く認めら れなかった。投与された量はラットのエネルギー必要量の約４０〜５０％に相当 するものであった。

実施例　２ １００ｇの油（大豆油、紅花油、オリーブ油または何らかの他の植物または動物 油）を２Ｑの０．２Ｍ　ＮａＯＨおよび０．５Ｑのヘキサンと、ゆっくりと混合 物を撹拌しながら混合した。すべての脂肪がケン化された後ヘキサン画分を分離 した。その水性溶液をｉの０．５Ｍ　Ｔ！ｉｃＱで中和した。得られた遊離脂肪 酸層を分離しそして水洗した。すべての水を水分不合硫酸ナトリウムを用いて除 いた後、脂肪酸をエチルアルコールまたは何らかの他のアルキルアルコールで、 例えばＣ，Ｈ＋Ｒｏｇｅｒｓ（Ａ　ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　ｍａｎｕｆａｃｔｕ ｒｉｎｇｏｅｎａｎｔｈｙｌａｔｅ、　Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ ｔ、　Ａｓ５ｏｃ、　Ｓｃｉ、　Ｅｄ。

Ｖｏｌ　１２：　５０３−５０６．　Ｎｏ、６　、１９２３．）により記載され たものと同様の方法によりエステル化した。

得られたエステルを用いて脂肪エマルジョンを調製した。使用成分は次のとおり とした： 脂肪酸のエチルエステル　　　　　１００９卵買燐脂質　　　　　　　　　　　 １２ｇグリセロール　　　　　　　　　　２５ｇ滅菌、パイロジエン不含水　　 全量を１０（ｈｆｆにする量１Ｍ水酸化ナトリウム溶液　　　７〜１Ｏ０５のｐ Ｈを得るのに十分な量 前記成分をＴｕｒｔｎｉｘｓ　丁ｕｒｒａｘまたは同様のミキサーで混合した。

得られる“粗エマルジョン”をＭｏｕｌｉｎ−Ｇａｕｌｉｎマイクロフルイダイ ザ−（ｍｉｃｒｏｆ　１ｕｉｄｉｚｅｒ）等のタイプのホモジナイザーで均質化 した。得られたエマルジョンをオートクレーブ中、１２０℃で２０分間滅菌しｔ ；。

実施例　３ 動物または植物脂肪から得られた脂肪酸のエチルエステルを卵または大豆油から の燐脂質およびグリセロールと次の割合で混合した。

脂肪酸のエチルエステル　　　　１００９燐脂質　　　　　　　　１２ｇ グリセロール　　　　　　　　　２２．５ｇこれらの成分を丁ｕｒｍｉｘまたは Ｔｕｒｒａｘ装置などのミキサー中で十分混合した。次に、その混合物に滅菌、 パイロジエン不含水を添加して全量を１０００＋ｍＱとした。エマルジョンを無 菌条件下に滅菌、パイロジエン不合成分から調製すれば得られるエマルジョンは 滅菌状態である。そうでない場合には、そのエマルジョンを熱滅菌できる。この 方法により、望ましい粒度のエマルジョンが得られる。

実施例　４ ジアゼパムを動物または植物脂肪から得られた脂肪酸のエチルエステルに溶解し 、その溶液からエマルジョンを調製した。成分を次の割合で使用した：ジアゼパ ム　　　　　　　　　　　　０．５ｇエチルエステル　　　　　　　　　１０　 　ｇ卵燐脂質　　　　　　　　　　　　　１．２９グリセロール　　　　　　　 　　　２．２５ｇ滅菌、パイロジエン不含水　　全量をＩ　００ｔａＱとする量 ＩＭ＊Ｈ化ナトジナトリウム溶液Ｈ７〜１０．５とする量そのエマルジョンを所 望容量のびんに注入し、次いで１２０℃で加熱滅菌した。

本実施例のジアゼパム／エチル−エステルエマルジョンを、集中治療下の重症患 者からの血漿および血清との試験管内クリーミノグ（ｃｅｒａｍｉｎｇ）に関し 、ジアゼパム／大豆エマルジョンと比較した。クリーミノグの測定方法は１９８ ５年１０月２５日出願に係るスエーデン特許出願Ｎｏ。

８５０５０４７−４に記載されている。得られた結果を下記第１表および第２表 に記す。それらの結果から、ジアゼパム含有エマルジョン中の疎水性相として大 豆油に代えてエチルエステルを用いるとクリーミノグ活性が劇的に減少する（す なわちクリーミノグ時間が増加する）ことが分るであろう。

第１表 ジアゼパム／エチルエステルエマルジョンおよびジアゼパム／大豆油エマルジョ ンのクリーミノグに関する試験 試験は集中治療下の患者からの血清を用いて行った。

４９９　Ｈ１／２　　　　　　＞　２４４８６　Ｈ１／２　　　　　　＞　２４ ４９９　Ｈ２＞　２４ ５００　Ｈ２＞　２４ ５０２　ｓ−ｃ　　　　　　　２　　　　　　　２４４８８　Ｋ−Ｇ　　　　　 　　３　　　　　　　　＞　２４第２表 ジアゼパム／エチルエステルエマルジョンおよびジアゼパム／大豆油エマルジョ ンのクリーミノグに関する試験 試験は集中治療下の患者からの血漿を用いて行つｔ；。

４８６　Ｈｌ／２　　　　　　＞　２４４９９　Ｂ　　　　　　　　ｌ／２　　 　　　　＞　２４５００　Ｈｌ／２　　　　　　＞　２４５０７　Ｓ−Ｇ　　　 　　　　１　　　　　　　　２４５０１　Ｂ　　　　　　　　　　　ｌ　　　　 　　　　　　＞　　２４５０５　Ｓ−Ｇ　　　　　　　　　ｌ　　　　　　　　 　　＞　　２４４８８　Ｋ−Ｓ　　　　　　　２　　　　　　　＞　２４４９４ 　Ｓ−Ｇ　　　　　　　　　２　　　　　　　　　　＞　　２４４９５　Ｓ−に 　　　　　　　　　　２　　　　　　　　　　　＞　　２４４９８　Ｈ２＞　　 ２４ ４９６　ｓ−ｃ　　　　　　　　　　３　　　　　　　　　　＞　２４５０３　 Ｓ−Ｇ　　　　　　　　　　３　　　　　　　　　　＞　　２４４９０　Ｋ−Ｓ 　　　　　　　　　　５　　　　　　　　　　　＞　　２４４８７　Ｋ−Ｓ　　 　　　　　　　５　　　　　　　　　　＞　２４４９１　Ｓ−Ｇ　　　　　　　 　　６　　　　　　　　　　＞　　２４寅施例　５ 以下の成分からエマルジョンを調製した：グレグネノロン　　　　　　　　　６ ００１９卵燐脂質　　　　　　　　　　　　　１．２ｇグリセロール　　　　　 　　　　　２．５ｇ滅菌、パイロジエン不含水　　全量を１００ｍｆｆにする量 １Ｍ水酸化ナトリウム溶液　　ｐＨを７〜１０．５にする量均質化は、実施例２ に記載のものと同じ方法で行っｔ；。

エマルジョンをびんに注入しそして１２０℃で２０分間滅菌した。

実施例　６ 沃素化大豆油　　　　　　　　　　３０ｍｆｆ大豆油から得られた脂肪酸の エチルエステル　　　　　　　　　１０ＩＩＩＱフエニルアラニン　　　　　　 　　　０．２９卵燐脂質　　　　　　　　　　　　　２．０ｇグリセロール　　 　　　　　　　　２．２５ｇ滅菌パイロジエン不含水　　　全量を１００ｍ１２ とする量１Ｍ水酸化ナトリウム溶液　　ｐＨを７．５〜１０とする量その混合物 を実施例２に記載のものと同じ方法で均質化し、そしてそのエマルジョンをびん に注入後１２０℃で２０分間滅菌した。

そのエマルジョンの粘度を常法により測定したところ０．１５〜０．２０ミクロ ンであることが分かった。

実施例　７ アンホテリシンＢは抗真菌性抗生物質である。この物質はジメチルアセトアミド およびジメチルスルホキシドには可溶であるが水および普通の有機溶媒には極め て溶は難い。注入懸濁液をチオキシコール酸ナトリウムを用いて調製することが できる。しかしながら、この懸濁液は極めて不安定であり、そのためそれを調製 してから８時間以内に使用しなければならない。今般以下の組成を有する安定な エマルジョンを、植物油からのエチルエステルを溶解促進剤として用いて調製す ることができることを見出した。

アンホテリシンＢ７５ｍｇ 大豆油からの脂肪酸の エチルエステル　　　　　　　　　１５ｇ大豆油　　　　　　　　２２．５９ 卵燐脂質　　　　　　　　　　　　　３．３７ｙグリセロール　　　　　　　　 　　６．７５９滅菌パイロジユン不含水　　　全量を３００ｍｆｆとする量１Ｍ 水酸化ナトリウム溶液　　ｐＨを７．５〜１０とする量このエマルジョンは実施 例２に記載のものと同じ方法で調製しそして滅菌した。

実施例　８ ペルフルオロデカリン 卵焼脂質　　　　　　　　　　　　　１．２ｇグリセロール　　　　　　　　　 　２．５ｇ滅菌パイロジエン不含水　　　全量を１００ｍＱとする量１Ｍ水酸化 ナトリウム溶液　　ｐＨを７〜１０とする量このエマルジョンは実施例２に記載 のものと同じ方法７１考 別紙添付の翻訳文は請求の範囲に相当する。

請　　求　　の　　範　　囲 １、−以上の乳化剤により水性相中に乳化された疎水性相およびその疎水性相中 に溶解または分散された１つまたはそれ以上の薬理活性薬剤より成る非経口投与 用エマルジョンであって、前記乳化剤は卵または大豆から得られる燐脂質より成 り、該エマルジョンの粒度は０．１〜０．３μ＝であり、そして前記疎水性相は アルキル部分に２〜４個の炭素原子を有する薬理学的に許容し得る脂肪酸のアル キルエステルの１つまたはそれ以上を含むことを特徴とする前記エマルジョン。

２、アルキルエステルがエチルエステルである請求項１記載のエマルジョン。

３、エマルジョンのアルキルエステル含量が５〜６０重１％である請求項１また は２記載のエマルジョン。

４、疎水性相が更に、脂肪酸のグリセリルエステルをも含みアルキルエステル： グリセリルエステル重量比が１０：１−１：１０である請求の範囲１〜３のいず れかに記載のエマルジョン。

５、エマルジョンの水性相がアミノ酸および／またはグリセロール、フラクトー ス、キシリトールおよび／またはソルビトールを含む請求項１〜４のいずれかに 記載のエマルジョン。

６、（単一または複数の）薬理活性物質が活性鎮静剤、麻酔剤、鎮痛剤、中枢刺 激剤、鎮痙剤、筋弛緩物質、心血管系に作用する物質、例えば降圧剤、呼吸系に 作用する物質、例えば喘息剤、Ｘ線またはＮＭＲＩ検査用の造影物質、抗生物質 、細胞増殖抑制剤および化学療法剤より成る群から選択される請求項１〜５のい ずれかＩ；記載のエマルジョン。

７、エマルジョンがアルキルエステル中に少くとも１つの沃素化脂肪、沃素化脂 肪酸アルキルエステルまたはパーフルオロカーボン化合物を１〜６０重量％の量 で溶解または分散されて有するものである請求項１〜６のいずれかに記載のエマ ルジョン。

８、アルキルエステルの脂肪酸部分の炭素鎖が９〜２２個の炭素原子を含む請求 項１〜７のいずれかに記載のエマルジョン。

９、偶数または奇数の炭素原子を有する合成脂肪酸または何らかの他の方法によ り得られた脂肪酸のアルキルエステルを含む請求項１〜８のいずれかに記載のエ マルジョン。

国際調査報告 ””””””＝ＰＣＴ／ＳＥ８８１００６８０

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．水性相中に乳化された疎水性相より成る非経口投与用エマルジョンであって 、前記疎水性相は薬理学的に許容し得る脂肪酸のアルキルエステルの１つまたは それ以上を含むことを特徴とする前記エマルジヨン。
2. ２．アルキルエステル中のアルキル部分が２〜４個の炭素原子を含有することを 特徴とする請求項１記載のエマルジョン。
3. ３．アルキルエステルがエチルエステルから成ることを特徴とする請求項２記載 のエマルジョン。
4. ４．エマルジョンのアルキルエステル含量が５〜６０重量％であることを特徴と する請求項１〜３のいずれかに記載のエマルジヨン。
5. ５．疎水性相が更に脂肪酸のグリセリルエステルをも含みアルキルエステル：グ リセリルエステルの重量比が１０：１〜１：１０であることを特徴とする請求項 １〜４のいずれかに記数のエマルジョン。
6. ６．エマルジョンが更に疎水性相中に溶解または分散した１つまたはそれ以上の 薬理学的に活性な物質をも含むものであることを特徴とする請求項１〜５のいず れかに記載のエマルジョン。
7. ７．エマルジョンの水性相がアミノ酸および／またはグリセロール、グルコース 、フラクトース、キシリトールおよび／またはソルビトールを含むものであるこ とを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載のエマルシヨン。
8. ８．エマルジヨンのアルキルエステルが、活性鎮静剤、麻酔剤、鎮痛剤、中枢刺 激剤、鎮痙剤、筋弛緩物質、心血管系に作用する物質例えば降圧剤、呼吸系に作 用する物質幼えば喘息剤、Ｘ線またはＮＮＲＩ−検査用の造影物質、抗生物質、 細胞増殖抑制剤および化学療法剤より成る群から選択される１つまたはそれ以上 の薬理活性物質を含むものであることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記 載のエマルジョン。
9. ９．エマルジヨンがアルキルエステル中に少くとも１つの沃素化脂肪、沃素化脂 肪酸またはパーフルオロカーボン化合物を１〜６０重量％の量で溶解または分散 されて有するものであることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載のエマ ルジヨン。
10. １０．アルキルエステルの脂肪酸部分の炭素鎖が９〜２２個の炭素原子を含むも のであることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載のエマルジヨン。
11. １１．偶数または奇数の炭素原子を有する合成脂肪酸または何らかの他の方法に より得られた脂肪酸のアルキルエステルを含むものであることを特徴とする請求 項１〜１０のいずれかに記載のエマルジヨン。