JPH03133924A - 消化器潰瘍予防治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はパーフルオロカーボン化合物を有効成分とする
消化器潰瘍予防治療剤に関する。

〔従来技術・発明が解決しようとする課題〕パーフルオ
ロカーボン化合物は酸素運搬能に優れた物質であること
が知られており、このパーフルオロカーボン化合物を適
当な乳化剤を用いて乳化したもの（以下、パーフルオロ
カーボン化合物乳剤という）は人工血液、酸素運搬輪液
として臨床上に利用することができる。

また、冠動脈血行障害時の血流回復法として臨床的によ
く用いられているＰＴＣＡ　（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕ
ｓＴｒａｎｓｌｕｅ＋１ｎａｌ　Ｃｏｒｏｎａｒｙ　Ａ
ｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）の施行時において、パーフルオ
ロカーボン化合物乳剤を併用することにより良好な成績
を得ていることが報告されている。

このような背景の下に、本発明者らはパーフルオロカー
ボン化合物の新たな用途を開発すべく、種々研究を行っ
た結果、パーフルオロカーボン化合物、特にその乳剤が
消化器潰瘍に対して優れた作用を有すること、特にパー
フルオロカーボン化合物、特にその乳剤にて胃洗浄を行
うことにより、消化器潰瘍予防・治療剤として優れた効
果が発揮されることを見出して本発明を完成した。

（課題を解決するための手段） 本発明はパーフルオロカーボン化合物を有効成分とする
消化器潰瘍予防治療剤である。

本発明におけるパーフルオロカーボン化合物の製剤とし
ての使用形態としては、各種の剤型が知られているが、
好ましくは適当な乳化剤で乳化したもの（以下、パーフ
ルオロカーボン化合物乳剤という）が用いられる。

本発明において使用されるパーフルオロカーボン化合物
乳剤としては人の血管内に投与できる程度の粒子径（例
えば、粒子径１ミクロン以下）を保持し、臓器蓄積性、
臓器および血流中での障害性のない液状フルオロカーボ
ン化合物の乳化製剤であれば特に限定されず、たとえば
酸素運搬用輸液としてに！案されているものが広く使用
可能である。

好ましいパーフルオロカーボン化合物乳剤としては、パ
ーフルオロカーボン化合物の単独または適当な混合物を
高分子非イオン界面活性剤および／またはリン脂質を乳
化剤とし、要すれば炭素数８〜２２の脂肪酸化合物（当
該酸自体、そのアルカリ金属塩またはモノグリセライド
）を乳化補助剤として、好適には粒径０．３ミクロン以
下に乳化して作られた乳剤があげられる。これらの乳剤
は、例えば特開昭５０−６９２１９号、特開昭５２−９
６７２２号、特開昭５８〜２２５０１３号、特開昭５８
−３９８７０号、特開昭５９−４６２１８号の各公報に
詳細に記載されている。

本発明で使用されるパーフルオロカーボン化合物として
は、酸素運搬機能を持ち、かつ生体に対する有害反応の
低いものであればいずれも使用可能である。かかるパー
フルオロカーボン化合物の好適な例としては、炭素数９
〜Ｉ２のパーフルオロ炭化水素、炭素数９〜１２のパー
フルオロ炭化水素の第三級アミンが例示される。パーフ
ルオロカーボン化合物の具体例としては、たとえば、パ
ーフルオロシクロアルカン、パーフルオロアルキルシク
ロアルカン、パーフルオロシクロヘキサン、パーフルオ
ロデカリン、パーフルオロアルキルデカリン、パーフル
オロアルキルテトラハイドロビラン、パーフルオロアル
キルテトラハイドロフラン、パーフルオロアルカン、パ
ーフルオロクーシャルアルキルアミン、パーフルオロＮ
Ｎ−ジアルキルシクロへキシルアミン、パーフルオロア
ルキルピペリジン、パーフルオロアルキルモルホリン、
パーフルオロアダマンタン、パーフルオロアルキルアダ
マンタン等（特開昭５０＝６９２１９号公報参照）が例
示される。特に非アミン系のパーフルオロカーボン化合
物を主要成分とし、パーフルオロ第３級アミンを少量成
分とする乳剤は血漿増量剤、好適にはデキストラン、ハ
イドロオキシスターチ、修飾ゼラチン等の添加により沈
澱を生ずることがなく、特に好ましい（特開昭５２−９
６７２２号公報参照）、また、パーフルオロ−Ｎ−メチ
ルパーヒドロキノリン、パーフルオロ−Ｎ−メチルデカ
ハイドロイソキノリン、パーフルオロ−４−メチルオク
タハイドロキノリジン、パーフルオロ−３−メチルオク
タハイドロキノリジン、パーフルオロ−２−メチルオク
タハイドロキノリジン、パーフルオロ−１−メチルオク
タハイドロキノリジン、パーフルオロ−９ａ−メチルオ
クタハイドロキノリジン、パーフルオロ−４−エチルオ
クタハイドロキノリジン等も好ましいパーフルオロカー
ボン化合物として例示される。

パーフルオロカーボン化合物乳剤用の乳化剤としては、
分子量約２，０００〜２．００００の高分子非イオン系
界面活性剤、例えばポリオキシエチレンーポリオキシプ
ロピレンコボリマー、ポリオキシエチレンアルキルエー
テル、ポリオキシエチレンアルキルアリルエーテル等お
よび／または卵黄リン脂質および大豆リン脂質のような
リン脂質が用いられる。

乳化補助剤としての脂肪酸化合物としては炭素数８〜１
２の脂肪酸およびこれらの脂肪酸の生理学的に受は入れ
られるナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩または
モノグリセライドが例示される。これらに含まれるもの
としては、例えばカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸
、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン
酸、ハルミドレイン酸、オレイン酸、リノール酸、アラ
キドン酸およびそれらのナトリウムまたはカリウム塩お
よびそれらのモノグリセライド等である。

これらの脂肪酸化合物は単独でまたは２種以上の混合物
で用いることができる。

上記乳剤のうちパーフルオロデカリンまたはパーフルオ
ロメチルデカリン、好適には９５〜５０重量部に対して
、炭素数４〜６のアルキル基を持つパーフルオロ−Ｎ−
アルキルピペリジン、炭素数５〜７のアルキル基を持つ
パーフルオロ−Ｎ−アルキルモルホリン、パーフルオロ
・ターシャリアルキルアミン（例、パーフルオロトリプ
ロピルアミン等）のパーフルオロカーボンの第３級アミ
ンまたはパーフルオロアダマンクンを、好適には５〜５
０重量部を乳化してなる乳剤、パーフルオロ−Ｎ−メチ
ルデカハイドロイソキノリン乳剤が現時点では最も好ま
しい。

当該乳剤の好ましい組成は、パーフルオロカーボン化合
物１０〜５０ｗ／ｖ％、乳化剤２〜５Ｗ／Ｖ％、乳化補
助剤として脂肪酸化合物を０．００４〜０．１Ｗ／Ｖ％
からなる乳化水溶液であり、これを生理学的水溶液、例
えばその組成がＮａＣ１ｚ　３〜７％、ＣａＣＩｘ　Ｏ
，１５〜０．４％、ＭｇＣｂ　０．１〜０．５％、Ｄ−
グルコース０．７〜２．０％、ＫＣＩ　０．３〜０．５
％、Ｎａ１ｌＣＯａ２〜４％から成る高張電解質溶液、
要すればこれに血漿増量剤を加えた溶液で生理学的等張
に調整することによって好適な製剤が得られまた、パー
フルオロカーボン化合物５〜５０％（Ｗ／Ｖ）、リン脂
質１〜５％（ｗ／ｖ）、脂肪酸、そのエステルまたはそ
の塩０．０１〜０．１％（ｗ　／　ｖ　）、トコフェロ
ールｏ、ｏｏｔ　〜ｏ、ｏｉ％（ｗ／ｖ）、リン酸二水
素塩０．００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）、リン酸水素塩０
．０１〜１％（ｗ／ｖ）および適量の水性溶媒からなる
乳化製剤も例示される。

〔作用・効果〕

本発明製剤はヒトを含む哺乳動物（例えば、マウス、ラ
ット、イヌ、ウマ、ウシ等）の消化器潰瘍（特にストレ
ス潰瘍）の予防および治療に有用である。

本発明製剤は胃内ｐＨが７．２以下の時に特に有用であ
る。

その用法としては、本発明製剤を乳剤として投与する場
合には、当該乳剤〔パーフルオロカーボン化合物５〜５
０％（ｗ／ｖ）を含有〕１〜１００ｔｒｉ　／　ｋｇ体
重程度を１日１回〜数回程度にわたり、胃内腔内に投与
し、胃洗浄の形態を取ることにより行われる。

本発明製剤は酸素を高濃度に含有する状態で消化器潰瘍
の予防および治療に供せられる。従って、本発明製剤は
予め高濃度に酸素を溶解せしめておくか、より好ましく
は使用時に酸素をバブリングした状態で使用される。

〔実施例〕

本発明をより詳細に説明するために実施例および実験例
を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定されるも
のではない。

実施例１ ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体（分
子量８，３５０）３００ｇを蒸留水８ｉで溶解し、この
液にパーフルオロデカリン３ｋｇとパーフルオロトリプ
ロピルアミン３００　ｇ、大豆油リン脂ｆｆ４０ｇ、オ
レイン酸カリウム２ｇを混合した混合フルオロカーボン
を加え、ミキサーで撹拌し粗乳化ン鉢を製した。この粗
乳化液を噴射式乳化機（マントンゴーリン社製）の液槽
に入れ循環させ、２００〜５００ｋｇ／ｃ−の高圧下で
液温を３５±５°Ｃに保ちながら乳化を行った。得られ
た乳剤中のパーフルオロデカリン濃度は３０．５Ｗ／Ｖ
％、パーフルオロトリプロピルアミン濃度は２．９ｗ　
／　ｖ％であった。遠心沈降法によって測定した平均粒
子直径は０．０９〜０．１μであり、注射用バイアルに
分注して施栓し、これを回転滅菌器に入れ１１５℃１２
分間加熱滅菌を行っても粒子径の増大はみられなかった
。

実施例２ 卵黄リン脂１ｔ４００ｇを乳酸化リンゲル液８．５２中
に添加し、ミキサーでかきまぜ粗乳化液を調製し、この
液にパーフルオロ−４−メチルオクタハイドロキノリジ
ン２．５　ｋｇを加え、更にミキサーで強くかきまぜ粗
乳化液を製した。この粗乳化液を噴射式乳化ａ（マント
ンゴーリン社製）の液槽に入れて循環させ、液温を５０
±５　”Ｃに保ちながら乳化を行った。得られた乳剤の
パーフルオロ化合物の濃度は２７．３　ｗ　／　ｖ％で
あった。遠心沈降法によって測定した粒子径は０．０５
〜０．２５μであり、注射用バイアルに分注して施栓し
、これを回転滅菌器に収納して加熱滅菌を行っても粒子
径の顕著な増大は認めなかった。

実施例３ 卵黄リン脂質４００ｇとパルミチン酸ナトリウム４ｇを
乳酸化リンゲル液８．５Ｊ！中に添加し、ミキサーでか
きまぜ粗乳化液を調製し、この液にパーフルオロ化合物
（パーフルオロ−Ｎ−メチルデカハイドロイソキノリン
）２．５ｋｇを加え、更にミキサーで強くかきまぜ粗乳
化液を製した。この粗乳化液を噴射式乳化ａ（マントン
ゴーリン社製）の液槽に入れて循環させ、液温を５０±
５℃に保ちながら乳化を行った。得られた乳剤のパーフ
ルオロ化合物の濃度は２７．３　ｗ　／　ｖ％であった
。遠心沈降法によって測定した粒子径は０．０５〜０．
２５μであり、注射用バイアルに分注して施栓し、これ
を回転滅菌器に収納して加熱滅菌を行っても粒子径の顕
著な増大は認めなかった。

実施例４ 卵黄リン脂質６ｋｇ、オレイン酸カリウム８０ｇおよび
トコフェロール６ｇを注射用蒸留水１６０２に添加し、
ミキサーで攪拌して粗乳化液を１ｍ製した。パーフルオ
ロ−Ｎ−メチルデカハイドロイソキノリン５０ｋｇを加
え、さらにミキサーで攪拌した後に、リン酸緩衝液５．
２１を添加、ＰＡｔ↑した。

この粗乳化液を噴射式乳化機（マントンゴーリン社製）
の液槽に入れて循環させ、窒素ガス気流下、圧力１００
〜６００ｋｇ／Ｃ１ａの条件で、液温を６５〜７０’Ｃ
に保ちながら乳化を行った。

乳化製剤は注射用バイアルに分注して窒素ガス′！ｌ換
を行い、施栓し、加熱滅菌した。乳化製剤は冷所で保存
した。

光散乱法によつて測定した乳化製剤の粒子径は０．２μ
ｍであった・ 以下の組成よりなるパーフルオロカーボン化合物乳剤を
実施例１に準じて調製した。

パーフルオロデカリン　　　　　　　１４．０ｗ／ｖχ
パーフルオロトリプロピルアミン　　６．　Ｏｗ／ｖχ
プルロニ７りＦ−６８２，ＩＷ／ｖχ （Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｃａｒｐ
、社製）卵黄リン脂質　　　　　　　　　　　０．４　
ｗ／ｖχグリセロール　　　　　　　　　　０．８ｗ／
ｖχＮａ　ＣＩ　　　　　　　　　　　　Ｏ，６００ｉ
ｉ／ｖχＫＣＩ　　　　　　　　　　　　　０．０３４
ｗ／νχＭｇＣＬ　　　　　　　　　　　Ｏ，０２０ｗ
／ｖχＣａＣ１＊　　　　　　　　　　　０．０２８ｗ
／ｖχＮａ　ＨＣＯｓ　　　　　　　　　　Ｏ，２１０
ｗ／ｖχグルコース　　　　　　　　　　　０．１８０
ｗ／ｙχハイドロキシエチルデンプン　　　　３．０ｗ
／ｖχ注射用蒸留水　　　　　　　　　　　適　量実験
例１ （１）胃ストレス潰瘍に対する酸素添加〔パーフルオロ
カーボン化合物乳剤（パーフルオロデカリンおよびパー
フルオロトリプロピルアミンの混合型、実施例５を参照
、以下ＦＤＡと呼ぶ）胃内膣投与による予防効果試験〕 ラットに９時間の拘束水浸ストレスを負荷すると１００
％（１０匹中１０匹）に胃に出血とびらんを生じた（Ａ
群）。この間、１時間毎に生理食塩水を胃内枠に投与す
ると１００％（５匹中５匹）に同様の出血とびらんを認
めたが（Ｂ群）、酸素添加ＦＤＡを胃内枠に投与した群
（０群）では１０匹中２匹（２０％）に胃病変を認めた
のみであった。

出血指数による検討では、０群と、ＡおよびＢ群との間
に有意差を認めた。

実験例２ （２１ＨｙｐｏＬｅｎｓｉｏｎ　Ｄｏｇにおける胃粘膜
の酸素飽和度およびＨｂ星１式験 雑種成人を脱血し低血圧状態にした群（ｈｙｐｏｔｅｎ
ｓｉｏｎ　ｇｒｏｕｐ）と、低血圧状態作成１時間後に
ｌｌ！素添加ＦＤＡを胃内枠に投与した群（Ｆ　Ｄ　Ａ
　ｇｒｏｕｐ）とで胃粘膜の酸素飽和度、およびＨｂ量
をＴｉｓｓｕｅＳｐｅｃｔｒｕｍ　Ａｎａｌｙｚｅｒ　
ＴＳ−２００を用い、また、胃壁内のｐＨをρｌ　ｐｒ
ｏｖｅを用いて、測定した。

脱血により胃壁内のｐＨ、および胃粘膜のＨｂｌは両群
で減少した。

脱血により胃粘膜の酸素飽和度は両群で減少したが、Ｆ
ＤＡ投与により再び増加した。

〔余白〕

表１ （ｐＨ） 表２ （１１ｂ量） 表３ （酸素飽和量）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）パーフルオロカーボン化合物を有効成分とする消
   化器潰瘍予防治療剤。
2. （２）パーフルオロカーボン化合物が、パーフルオロ−
   Ｎ−メチルデカハイドロイソキノリンである請求項（１
   ）記載の消化器潰瘍予防治療剤。