CN1861086A

CN1861086A - 吡柔比星乳剂组合物

Info

Publication number: CN1861086A
Application number: CN 200610081594
Authority: CN
Inventors: 张文芳
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2006-05-30
Filing date: 2006-05-30
Publication date: 2006-11-15

Abstract

本发明公开了一种含吡柔比星的稳定的水包油乳剂的组合物，其特征在于该组合物含：吡柔比星、油性载体、水和表面活性剂；其中吡柔比星是通过溶解在吡柔比星共溶剂中而被惨入油中的；制成的乳剂是用表面活性剂将该溶液分散在水中，形成稳定的水包油体系，其中分散相的平均粒径≤1μm。

Description

吡柔比星乳剂组合物

技术领域

本发明涉及一种含吡柔比星乳剂的组合物，其特征在于该组合物含：吡柔比星、油性载体、水和表面活性剂。包含纳米微乳剂型和亚纳米乳剂型，其中分散相的平均粒径≤1um。

背景技术

恶性肿瘤(癌症)是我国仅次于心血管疾病死亡率占第二的疾病，化疗是治疗恶性肿瘤的重要手段之一，阿霉素类药物在恶性肿瘤的治疗上有着重要的应用价值。由于恶性肿瘤的发病率居高不下，以吡柔比星为代表的新的阿霉素制剂在肿瘤等疾病的治疗上受到新的肯定，今后几年中阿霉素类药物的仍将会在肿瘤治疗药物中占据一席之地。由于新型高效抗肿瘤治疗药物在很长一段时间内难有突破，而阿霉素类药物由于抗肿瘤谱广，疗效明确，无论在用量还是金额上都将继续占有着举足轻重的地位。由于整个肿瘤药物领域竞争相对缓和，市场成长空间大，利润较高，这为新的阿霉素类制剂占领市场创造了良好的发展空间。

吡柔比星别名为吡喃阿霉素Theprubicin，化学名：(8S，10S)-[[3-氨基-2，3，6-三去氧-4-O-(2-四氢吡喃基)-α-L-阿拉伯吡喃糖基]氧]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-羟乙酰基-1-甲氧基-5，12-萘二酮；分子式：C₃₂H₃₇NO₁₂；分子量：627.6，结构式如下：

目前市售的阿霉素类药物有多柔比星、表柔比星、阿柔比星、吡柔比星和伊达比星等。表柔比星和吡柔比星作为阿霉素类抗肿瘤药物的代表，在抗肿瘤药物市场中占有举足轻重的地位。据肿瘤科大夫反应，阿霉素类盐酸盐抗肿瘤药物在临床使用时具有很强的刺激性，如果能从制剂上改善该类药物的刺激性，作为一线用药的该品种具有更好的市场前景，必能带来良好的经济效益。

发明内容

本发明的吡柔比星乳剂，包含纳米微乳剂型和亚纳米乳剂型。本发明乳剂由药物吡柔比星、油性载体、水和表面活性剂组成，其中油性载体是指甘油三酯、脂肪酸甘油酯、脂肪酸/醇、脂肪酸乙酯、甾醇及其衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯中的一种或几种；表面活性剂是指磷脂、吐温、司盘、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇及其衍生物中的一种或几种；其中甘油三酯，包含大豆油、茶油、玉米油、红花油、月见草油、橄榄油、C5-C14的甘油三酯中的一种或几种；磷脂，包含动物磷脂如蛋黄卵磷脂、植物磷脂比如大豆磷脂、合成磷脂如聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)以及改性磷脂如羟化磷脂中的一种或几种；脂肪酸/醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸乙酯，其中脂肪酸的碳链为C5-C24，比如油酸、亚油酸、硬脂酸单甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯中的一种或几种；聚乙二醇及其衍生物系列，如聚乙二醇200、400、600、1000、1500、2000、4000、6000、solutolHS15以及聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或几种；甾醇及其衍生物，其中包含胆固醇、胆固醇油酸酯、胆固醇硬脂酸酯、胆固醇壬酸酯、胆固醇苯甲酸酯中的一种或几种。

本发明的吡柔比星是通过溶解在吡柔比星共溶剂中而被惨入油中的，吡柔比星和油性载体在水中形成稳定的分散相；其中分散相的平均粒径≤1um；在药剂学上称为钠米乳和亚钠米乳。其中共溶剂选自乙醇、苯甲酸卞酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺中的一种或几种。

本发明的吡柔比星亚纳米乳制剂，其制备方法如下：

a)将吡柔比星溶于适量的乙醇、苯甲酸卞酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺中的一种或几种共溶剂中，加入油相载体，于50～90℃高速搅拌制成油相，除去挥发性溶剂，其余组分溶于适量水中，于50～90℃高速搅拌制成水相，油水两相混合于50～90℃高速搅拌制成初乳剂，调节PH值5.0～7.0。

b)取上述(a)中初乳剂，注射用水定容至处方量，转移至高压乳匀机中，反复乳化。至乳滴平均粒径≤1微米。

C)取上述(b)的乳剂过滤后，充氮气灌装，灭菌既得。

本发明的吡柔比星注射用纳米乳制剂，其制备方法如下：

a)将吡柔比星用适量乙醇、苯甲酸卞酯或DMSO溶解，加入适量吐温80、丙二醇、solutolHS15、聚氧乙烯蓖麻油、甘油三酯的一种或几种的组合物中，于20～60℃充分搅拌，再加入处方量的水，充分搅拌，调节PH值5.0～7.0。

b)取上述(a)的微乳制剂用活性炭处理除去热原，再除菌过滤后，充氮气灌装，灭菌既得。

具体实施例

实施例一(亚纳米乳剂型)

组方1：吡柔比星0.01％～1.0％、甾醇0.01％～2.0％、生育酚0.01％～1.0％、磷脂1.0％～6.0％、油酸乙酯2％-6％、植物油5％～20％、甘油1.0％～6.0％、油酸1.0％～6.0％，注射用水添至100ml。

称取吡柔比星50-500mg溶于0-5ml乙醇、苯甲酸卞酯或0-2ml DMSO中，加入生育酚0.01-0.1g、胆固醇0.1-1.0g，充分溶解，加入2-6g油酸乙酯、12g精制植物油或中链油或两者的混合物和0.1-0.3g油酸，于50℃～90℃高速搅拌使混合均匀，制成油相；称取蛋黄卵磷脂2.0g、甘油3g，加入处方量的水于50℃～80℃高速搅拌使充分分散，制成水相。油水两相混合，于50℃～80℃高速搅拌制成初乳剂。取初乳剂，注射用水定容至处方量，调节PH值为5.0～7.0，转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径≤1微米，除菌过滤，充氮气灌装，灭菌既得。

组方2：吡柔比星0.01％～1.0％、抗坏血酸棕榈酸酯0.01％～1.0％、磷脂1.0％～6.0％、植物油5％～20％、甘油1.0％～6.0％、油酸0.1％～5.0％，泊洛沙姆0.05％～1.0％、注射用水添至100ml。

称取吡柔比星50-500mg溶于0-5ml乙醇、苯甲酸卞酯或0-2ml DMSO中，加入抗坏血酸棕榈酸酯0.01-0.1g、泊洛沙姆188 0.5g-1.0g充分溶解，加入20g精制植物油或中链油或两者的混合物和0.1-0.3g油酸，于50℃～90℃高速搅拌使混合均匀，制成油相；称取蛋黄卵磷脂1.8g、甘油3g，加入处方量的水于50℃～80℃高速搅拌使充分分散，制成水相。油水两相混合，于50℃～80℃高速搅拌制成初乳剂。取初乳剂，注射用水定容至处方量，调节PH值为5.0～7.0，转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径≤1微米，除菌过滤，充氮气灌装，灭菌既得。

组方3：吡柔比星0.01％～1.0％、磷脂0.5％～4.0％、solutolHS15 0.1％～3.0％、甘油1.0％～6.0％、油酸乙酯1-6g、甘油三酯5％～20％、油酸0.2％～3.0％、生育酚0.01％～1.0％、注射用水添至100ml。

称取吡柔比星50-500mg溶于0-2ml DMSO、0-5ml苯甲酸卞酯和生育酚0.1-0.5g，充分溶解，加入1-6g油酸乙酯、10-20g精制植物油或中链油或两者的混合物和油酸0.5-1.0g，于50℃～90℃高速搅拌使混合均匀制成油相；称取大豆磷脂1.5g、solutolHS15 1.0g、甘油3g，加入处方量的水于50℃～80℃高速搅拌使充分分散，制成水相。油水两相混合，于50℃～80℃高速搅拌制成初乳剂。取初乳剂，注射用水定容至处方量，调节PH值为5.0～7.0，转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径≤1微米，除菌过滤充氮气灌装，灭菌既得。

实施例二(纳米微乳剂型)

组方1：吡柔比星0.01％～2.0％、solutolHS15 0.2％～5.0％、丙二醇0.01％～2％、油酸乙酯0.01％～8％、注射用水添至100ml

称取吡柔比星50-500mg溶于0-5ml乙醇、苯甲酸卞酯或0-2ml DMSO中，加入油酸乙酯0.5g、丙二醇0.1g、蛋黄磷脂0.2g-1.0g及适量水中，于20℃-80℃搅拌使混合均匀，加入适量注射用水容至100ml，调节PH值为5.0～7.0，于20℃-80℃搅拌制成微乳。转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径≤0.5微米，除菌过滤充氮气灌装，灭菌既得。

组方2：吡柔比星0.01％～2.0％、泊洛沙姆188 0.2％～2.0％、聚氧乙烯蓖麻油0.01％～5％、聚乙二醇400/600 0.1％～5.0％、注射用水添至100ml

称取吡柔比星50-500mg溶于0-5ml乙醇中，加入泊洛沙姆188 1.0g、聚氧乙烯蓖麻油0.5g及适量水中，于20℃-80℃搅拌使混合均匀；聚乙二醇400/600 1g溶于适量水中，两者混合定容至100ml，调节PH值为5.0～7.0，于20℃-80℃搅拌制成微乳。转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径≤0.5微米。除菌过滤充氮气灌装，灭菌既得。

组方3：吡柔比星0.01％～2.0％、泊洛沙姆188 0.2％～2.0％、吐温80 0.01％～2.0％、中链甘油三酯0.01％～5％、羟丙基β～环糊精0.1％～5.0％、注射用水添至100ml

称取吡柔比星50-500mg溶于0-5m乙醇中，加入吐温80 0.2g、泊洛沙姆188 1.2g及适量水中，于20℃-80℃搅拌使混合均匀；羟丙基β～环糊精2g溶于适量水中，两者混合定容至100ml，调节PH值为5.0～7.0，于20℃-80℃高速搅拌制成微乳。除菌过滤充氮气灌装，灭菌既得。

实施例三(血管刺激性试验)

试验药物：吡柔比星乳剂，北京金方华医药科技有限公司提供。吡柔比星注射液组，自制，试验时用0.9％氯化钠注射液配制成5％溶液。

试验动物：健康家兔，体重2.3～2.5kg。

试验方法：取健康家兔14只，雌雄各半。按体重及性别分为0.9％氯化钠注射液对照组和吡柔比星剂组以及吡柔比星注射液对照药组，每组2只。吡柔比星乳剂组和吡柔比星注射液组于家兔左耳耳缘按临床给药浓度静脉滴注10ml/kg，滴注速度1ml/分，每日1次，连续7日。对照组同法静脉滴注0.9％氯化钠注射液。除每次给药时及给药后观察给药局部表现外，于末次静脉滴注后剪下药侧耳廓，常规固定后，在距静脉滴注入针近心端1cm处，每隔1cm切取0.5cm宽标本，共取3块标本。切片染色，进行镜下病理观察，结果见下表：

血管刺激性试验

项目	兔耳廓血管扩张	红肿	有无炎细胞浸润
项目	兔耳廓血管扩张	红肿	有无炎细胞浸润	0.9％氯化钠注射液对照组	-	-	-
吡柔比星注射液	++	++	+	0.9％氯化钠注射液对照组	-	-	-
吡柔比星注射液	++	++	+	吡柔比星亚纳米乳剂(组方1)	-	-	-
吡柔比星亚纳米乳剂(组方2)	-	-	-	吡柔比星亚纳米乳剂(组方1)	-	-	-
吡柔比星亚纳米乳剂(组方2)	-	-	-	吡柔比星纳米乳剂(组方1)	-	-	-
吡柔比星纳米乳剂(组方2)	-	-	-	吡柔比星纳米乳剂(组方1)	-	-	-

备注：“++”严重、“+”少许、“-”无

Claims

1、一种含吡柔比星的稳定的水包油乳剂组合物，其包含：

吡柔比星、油性载体、水和表面活性剂；

其中吡柔比星别名为吡喃阿霉素Theprubicin，分子式：C₃₂H₃₇NO₁₂，结构式：

2、根据权利要求1中的组合物，其中油性载体是指甘油三酯、脂肪酸甘油酯、脂肪酸/醇、脂肪酸乙酯、甾醇及其衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯中的一种或几种；所述油性载体的用量以重量计为0.1％-30％。

3、根据权利要求1中的组合物，其中表面活性剂是指磷脂、吐温、司盘、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇及其衍生物中的一种或几种；所述表面活性剂的用量以重量计为0.1％-10％。

4、据权利要求1中的组合物，所述吡柔比星的用量以重量计为0.01％-1.0％。

5、根据权利要求1中的表面活性剂，其特征在于进一步包含抗氧化剂α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)中的一种。

6、根据权利要求1中的表面活性剂，其特征在于进一步包含甘油、丙二醇、乙醇、羟丙基β～环糊精中的一种或几种。

7、根据权利要求1中的乳剂，是指钠米乳和亚钠米乳剂，其中吡柔比星是通过溶解在吡柔比星共溶剂中而被惨入油中的，吡柔比星和油性载体在水中形成稳定的分散相；其中分散相的平均粒径≤1um。

8、根据权利要求7中的吡柔比星共溶剂，其特征在于选自乙醇、苯甲酸卞酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺中的一种或几种；