NO329900B1 - Stabil oksaplatinopplosningsformulering, anvendelse, fremgangsmate og farmasoytisk produkt. - Google Patents
Stabil oksaplatinopplosningsformulering, anvendelse, fremgangsmate og farmasoytisk produkt. Download PDFInfo
- Publication number
- NO329900B1 NO329900B1 NO20004240A NO20004240A NO329900B1 NO 329900 B1 NO329900 B1 NO 329900B1 NO 20004240 A NO20004240 A NO 20004240A NO 20004240 A NO20004240 A NO 20004240A NO 329900 B1 NO329900 B1 NO 329900B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oxaliplatin
- formulation according
- amount
- solution
- buffer agent
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 86
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 title claims description 6
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 74
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 73
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 67
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 14
- ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L sodium oxalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C([O-])=O ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 229940039790 sodium oxalate Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 3
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical class [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 102100028735 Dachshund homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000915055 Homo sapiens Dachshund homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000272534 Struthio camelus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 229940025708 injectable product Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000001370 mediastinum Anatomy 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001748 polybutylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører stabile oksaliplatinoppløsningsfomuleririger, anvendelser derav, fremgangsmåter for fremstilling av slike formuleringer og en fremgangsmåte for stabilisering av oppløsninger av oksaliplatin samt farmasøytisk produkt.
Kidani et al, US patent 4.169.846, fra 2 oktober 1979, beskriver cis-platina (II)-komplekser av isomerer (cis-, trans-d-, og trans-l-isomerer) av 1,2-diaminocykloheksan representert ved den generelle formel
hvor stereoisomerismen til 1,2-diaminocykloheksan er cis, trans-d, eller trans-1; og R<1>og R<2>representerer halogenatomer, eller R<1>og R<2>kan sammen danne en gruppe representert ved formelen:
hvor R • irepresenterer en >CH2gruppe, en >CHCH3eller >CHCH2CH3gruppe. Cis-oksalato(frans-l-l^-dUaminocykloheksan)platina (II) er spesielt beskrevet i eksempel 4(i). Forbindelsene angis å være i besittelse av antitumoraktivitet.
Okamoto et al, US patent 5.290.961, fra 1 mars 1994, beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av forskjellige platmaforbindelser inkludert cis-oksalato(trans-l-l,2-cyklo-heksandiamin)platina (II). En lignende angivelse finnes i EP 617043, publisert 28 september 1994.
Tozawa et al, US patent 5.298.642, fra 29 mars 1994, beskriver fremgangsmåte for optisk oppløsning av optisk aktive platmaforbindelser ved bruk av chiral høyytelse-væskekromatografi. Oppløsningen av cis-oksalato(trans-d- og trans-l-l,2-cykloheksan-diamin)platina (II) er spesielt beskrevet. Nakanishi et al, US patent 5.338.874, fra 16 august 1994, beskriver optisk rent cis-oksalato(trans-l-l,2-cykloheksandiamin)platina (II) og fremgangsmåter for fremstilling derav. En lignende angivelse finnes i EP 567438, publisert 27 oktober 1993.
Okamoto et al, US patent 5.420.319, fra 30 mai 1995, beskriver cis-oksalato(trans-l-l,2-cykloheksandiamin)platina (II) som har høy optisk renhet og en fremgangsmåte for fremstilling derav. En lignende angivelse finnes i EP 625523, publisert 23 november 1994.
Masao et al, EP 715894, publisert 12 juni 1996, beskriver en fremgangsmåte for kompatibel administrasjon av cis-oksalato(lR,2R-diaminocykloheksan)platina (II), forkortet til ("1-OHP"), med én eller flere eksisterende karsinostatiske substanser og en karsinostatisk substans omfattende ett eller flere kompatible midler og 1-OHP.
Kaplan et al, CA-patentsøknad 2.128.641, publisert 12 februar 1995, beskriver stabile oppløsninger av malonato-platina (II)-antitumormidler}slik som karboplatin, inneholdende en stabiliserende mengde av 1,1-cyklobutandikarboksylsyre eller et salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer, hvor nevnte oppløsning har en pH-verdi fra ca 4 til ca 8.
Ibrahim et al, W094/12193, publisert 9 juni 1994, beskriver et preparat for ko-administrasjon av cisplatin og oksaliplatin, hvor preparatet er et frysetørket preparat inneholdende cisplatin og oksaliplatin i et vektforhold på ca 2:1 til 1:2 og en farma-søytisk akseptabel kloridionfii sur buffer med en nøytral substans som benyttes som en balast.
Tsurutani et al, EP 486998, publisert 27 mai 1992, beskriver et preparat med langsom frigjvnmgsvirkning omfattende et platinaholdig anticancermiddel bundet deacetylert kitin. En lignende angivelse finnes i US patent 5.204.107 fra 20 april 1993.
Ibrahim et al, AU-patentsøknad 29896/95, publisert 7 mars 1996 (tilhørende patent-familien WO 96/04904, publisert 22 februar 1996), beskriver et farmasøytisk stabilt preparat av oksaliplatin for parenteral administrasjon bestående av en oppløsning av oksaliplatin i vann ved en konsentrasjon i området 1 til 5 mg/ml og med en pH-verdi i området 4,5 til 6. En lignende angivelse finnes i US patent 5.716.988 fra 10 februar 1998.
Johnson, US patent 5.633.016 fra 27 mai 1997 beskriver farmasøytiske preparater omfattende en forbindelse i kampototechinanalogklassen og en platmakoordinasjons-forbindelse og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. En lignende angivelse finnes i WO 93/09782 fra 27 mai 1993.
Bach et al, EP 393575, publisert 24 oktober 1990, beskriver en kombinasjonsterapi av terapeutisk effektive mengder av cytobeskyttende kopolymer og ett eller flere direkte-virkende antineoplastiske midler for behandling av neoplastisk sykdom.
Nakanishi et al, EP 801070, publisert 15 oktober 1997, beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av forskjellige platinakomplekser inkludert cis-oksalato(trans-I-l,2-cyMoheksandiamin)Pt(II).
Oksaliplatin er for tiden tilgjengelig, for både prekliniske og kliniske forsøk, som et lyofilisert pulver som rekonstitueres like før administrering til en pasient med vann for injeksjon eller en 5 % glukoseoppløsning, fulgt av fortynning med en 5 % glukose-oppløsning. Et slikt lyofilisert produkt kan imidlertid ha flere ulemper. For det første kan lyofiliseringsprosessen være relativt komplisert og kostbar å utføre. I tillegg krever bruken av et lyofilisert produkt at produktet rekonstitueres ved brukstidspunktet, hvilket representerer en anledning for at det inntreffer en feil ved valg av den passende opp-løsningen for rekonstitueringen. For eksempel ville feilaktig bruk av en 0,9 % NaCl-oppløsning, som er en meget vanlig oppløsning for rekonstituering av lyofiliserte produkter eller for fortynning av flytende preparater, i rekonstitueringen av et lyofilisert oksaliplatinprodukt være skadelig for den aktive bestanddelen ved at en hurtig reaksjon ville inntreffe, og dette ville ikke bare resultere i tap av oksaliplatin, men også i utfellingen av de dannede produktene. Andre ulemper ved et lyofilisert produkt er: (a) rekonstituering av et lyofilisert produkt øker risikoen for mikrobiell forurensning i forhold til et sterilt produkt som ikke krever rekonstituering; (b) det er en større risiko for sterilitetssvikt med et lyofilisert produkt sammenlignet med et oppløsningsprodukt sterilisert ved filtrering eller ved varme (terminal)-sterilisering; og (c) et lyofilisert produkt har et potensiale for ufullstendig oppløsning ved rekonstituering hvilket resulterer i partikler som er uønsket for et injiserbart produkt.
Det har blitt vist at oksaliplatin i vandige oppløsninger over tid kan nedbrytes slik at det som urenheter dannes varierende mengder av diakvo-DACH-platin (formel I), diakvo-
DACH-plaitndirner (formel II) og en platina (IV)-forbindelse (formel III). Siden nivået av urenheter som er tilstede i enhver farmasøytisk formulering kan påvirke, og i mange sammenhenger er dette tilfellet, den toksikologiske profilen til formuleringen, ville det være ønskelig å utvikle en mer stabil oppløsningsformulering av oksaliplatin som enten ikke danner de ovenfor beskrevne urenhetene i det hele tatt eller som gir urenheter i betydelig mindre mengder enn det som hittil har vært kjent.
Det er følgelig et behov for oppløsningsformuleringer av oksaliplatin i en ferdig-til-bruk (RTU)-form, som overvinner de ovenfor omtalte ulemper og som er farmasøytisk stabile over lengre lagringsperiode, dvs 2 år eller mer. Det er følgelig et formål med foreliggende oppfinnelse å ovendnne nevnte ulemper ved tilveiebringelse av en farma-søytisk stabil oksaliplatin-oppløsningsformulering som er ferdig for bruk.
Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse en stabil
oksaliplatinoppløsningsformulering, kjennetegnet ved at den omfatter oksaliplatin, en
effektiv stabiliserende mengde av et buffermiddel valgt fra oksalsyre eller et alkalimetallsalt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Oksaliplatin, som er kjent kjemisk som cis-oksalato(trans-l-l,2-cykloheksandiamin)-platina (II) (kan også betegnes som [SP^^j^lR^^-fcykloheksan-l^-diamin-k^^'
(oksalato(2-)-k<2>0<1>,0<2>]platina (II), (1 }2-cykloheksandiamiri-N,N')[etandiato(2-)-0,0']-[SP-4-2-(lR-trans)]-platina, cis-[oksalato(lR,2R-cykloheksandiamin)platina (II)], [(lR,2R)-l,2-cykloheksandiamin-N)N'][oksalato(2-)-0,0']platina3 [SP-4-2-(lR-trans)]-(l,2-cyMoheksand^arnin-N,N')[etandioato(2-)-0,0']platina, 1-OHP og cis-oksalato(trans-l-l,2-diamiriocykloheksan(platina(n)), og har den kjemiske strutkuren som vist nedenfor,
er et cytostatisk antineoplastisk middel som er nyttig i den terapeutiske behandlingen av forskjellige typer av susceptible cancere og tumorer, slik som f.eks coloncancer, ovarie-cancer, epidermoid cancer, cancere i germinalceller (f.eks testikulær, mediastinum, pinealkjertel), cancere i ikke-små lungeceller, ikke-Hodgkin's lymfom, brystcancer, cancere i de øvre luftveier og i fordøyelseskanalen, malignant melanom, hepatocarsinom, urotelcancere, prostatacancere, cancer i små lungeceller, pankreatisk cancer, galleblærecancer, anal cancer, rektalcancer, blærecancer, tynntarmscancer, mavecancer, leukemi og forskjellige andre typer av faste tumorer.
Fremstillingen av, de fysikalske egenskapene og nyttige farmakologiske egenskapene til oksaliplatin er beskrevet f.eks i US patenter 4.169.846, 5.290.961, f.298.642, 5.338.874, 5.420.319 og 5.716.988, EP-patentsøknad 715854 og AU-patentsøknad 29896/95.
Oksaliplatin er hensiktsmessig tilstede i formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse i en mengde fra ca 1 til ca 7 mg/ml, fortrinnsvis i en mengde fra ca 1 til ca 5 mg/ml, mer foretrukket i en mengde fra ca 2 til ca 5 mg/ml, og spesielt i en mengde på ca 5 mg/ml.
Buffermidlet er oksalsyre eller et alkalimetallsalt (f.eks litium, natrium, kalium og lignende) derav, mer foretrukket oksalsyre eller natriumoksalat og mest foretrukket oksalsyre.
Buffermidlet er tilstede i formuleringene i foreliggende oppfinnelse i en effektiv stabiliserende mengde. Buffermidlet er hensiktsmessig tilstede i en molarkonsentrasjon i området fra ca 5 x IO"<5>M til ca 1 x IO"<2>M, fortrinnsvis i en molarkonsentrasjon i området fra ca 5 x IO"<5>M til ca 5 x IO"<3>M, mer foretrukket i en molarkonsentrasjon i området fra ca 5 x IO"<5>M til ca 2 x IO"3 M, mest foretrukket i en molarkonsentrasjon i området fra ca 1 x IO"<4>M til ca 2 x IO"3 M, spesielt i en molarkonsentrasjon i området fra ca 1 x IO"<4>M til ca 5 x IO"<4>M, og særlig i en molarkonsentrasjon på ca 2 x IO"<4>M eller ca 4 x IO'4 M.
Den heri benyttede betegnelsen farmasøytisk akseptabel bærer referer til de forskjellige oppløsningsmidlene som kan anvendes i fremstillingen av oksaliplatinoppløsnings-formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse. Generelt vil bæreren være vann, ett eller flere andre egnede oppløsningsmidler, eller en blanding av vann og ett eller flere andre egnede oppløsningsmidler. Bæreren vil fortrinnsvis være enten vann eller en blanding av vann og ett eller flere andre egnede oppløsningsmidler, og mer foretrukket er bæreren vann. Vannet som benyttes er fortrinnsvis rent vann, dvs sterilt vann for injeksjon. Representative eksempler på de andre egnede bærerene (oppløsningsmidlene) som kan anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer polyalkylenglykoler, slik som polyetylenglykol, polypropylenglykol, polybutylenglykol og lignende og blandinger derav; etanol, l-vinyl-2-pyrrolidonpolymer (povidone) og sukkeropp-løsninger av farmasøytisk akseptabel laktose, dekstrose (glukose), sukrose, mannose, mannitol, cyklodekstriner og lignende eller blandinger derav.
pH-verdien til oksaliplatinoppløsningsformuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse er generelt i området på ca 2 til ca 6, fortrinnsvis i området på ca 2 til ca 5, og mer foretrukket i området på ca 3 til ca 4,5.
Oksaliplatinoppløsningsformuleringene av spesiell interesse inkluderer de som er beskrevet i de medfølgende eksemplene og således tilveiebringes formuleringer vesentlig som definert i de medfølgende eksemplene som et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse.
Som nevnt i det ovenstående er oksaliplatin et cytostatisk antineoplastisk middel som er nyttig i den terapeutiske behandling av forskjellige typer av susceptible cancere og tumorer. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således også anvendelse av oksaliplatin til fremstilling av en formulering ifølge foreliggende oppfinnelse for behandling av fast tumor og/eller cancer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer ytterligere en fremgangsmåte for stabilisering av en oppløsning av oksaliplatin omfattende tilsetning av en effektiv stabiliserende mengde av et buffermiddel, valgt fra oksalsyre eller et alkalimetallsalt derav, til nevnte oppløsning. Ifølge et foretrukket aspekt ved denne fremgangsmåten er oppløsningen en vandig (vann) oppløsning.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av oksaliplatmoppløsnmgsformuleringene ifølge oppfinnelsen omfattende blanding av en farmasøytisk akseptabel bærer, et buffermiddel og oksaliplatin.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av oksaliplatinoppløsningsformu-leringene ifølge oppfinnelsen omfatter trinnene med: (a) blanding av en farmasøytisk akseptabel bærer og et buffermiddel, fortrinnsvis ved ca 40°C; (b) oppløsning av oksaliplatin i nevnte blanding, fortrinnsvis ved 40°C; (c) avkjøling av blandingen som resulterer fra trinn (b), fortrinnsvis til omkring romtemperatur, og tilberedning til sluttvolum med en farmasøytisk akseptabel
bærer;
(d) filtrering av oppløsningen fra trinn (c); og
(e) eventuell sterilisering av produktet som resulterer fra trinn (d).
Det skal påpekes at mens den ovenfor angitte fremgangsmåte hensiktsmessig kan utføres enten i nærvær eller fravær av en inert atmosfære så utføres den fortrinnsvis under en inert atmosfære, slik som nitrogen.
I en spesielt foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av oksaliplatinoppløsnings-formuleringene ifølge oppfinnelsen blir produktet som resulterer fra trinn (d) ovenfor sterilisert ved filtreiing eller eksponering overfor varme (termial sterilisering), fortrinnsvis ved eksponering overfor varme.
Foreliggende oppfinnelse angår videre et emballert farmasøytisk produkt omfattende en oksaliplatinoppløsningsformulering ifølge foreliggende oppfinnelse i en forseglbar beholder. Den forseglbare beholderen er fortrinnsvis en ampulle, medisinflaske, infusjonspose (lomme), eller sprøyte. Dersom den forseglbare beholderen er en sprøyte er sprøyten fortrinnsvis en gradert sprøyte som gir anledning til tilmålt (utmålt) administrasjon av oksaHplatmoppløsningsfonnuleringene ifølge foreliggende opp finnelse, og gir spesielt anledning til tilmålt (utmålt) administrasjon av slike opp-løsnmgsformuleringer direkte inn i en infusjonspose.
Det skal også påpekes at de ovenfor beskrevne oksaliplatiaopptøsningsformuleringene ifølge oppfinnelsen har, som beskrevet mer fullstendig i det nedenstående, blitt funnet å være i besittelse av visse fordeler i forhold til nåværende kjente formuleringer av oksaliplatin.
Til forskjell fra den lyofiliserte pulverformen av oksaliplatin så blir foreliggende formuleringer, som er klare for bruk, fremstilt gjennom en mindre kostbar og mindre komplisert produksjonsprosess.
I tillegg krever foreliggende formuleringer ingen ytterligere preparering eller håndtering, f.eks rekonstituering, før administrasjon. Det er således ingen sjanse for at en feil vil oppstå ved valg av det passende oppløsningsmidlet for rekonstitueringen slik det er med et lyofilisert produkt.
Formuleringen ifølge oppfinnelsen har også blitt funnet å være mer stabile under produksjonsprosessen enn de tidligere kjente vandige formuleringene av oksaliplatin hvilket betyr at færre urenheter, f.eks diakvo-DACH-platin og diakvo-DACH-platindimer, dannes i foreliggende formuleringer enn i de tidligere kjente vandige formuleringene av oksaliplatin.
Formuleringene ifølge oppfinnelsen kan også steriliseres ved filtrering eller eksponering overfor varme (terminal sterilisering) uten på skadelig måte å påvirke fomuleringenes kvalitet.
Disse og andre fordeler ved formulelingene ifølge foreliggende oppfinnelse vil fremgå fra det nedenstående.
Formuleringene ifølge oppfinnelsen kan administreres til pasienter som innbefatter, men ikke er begrenset til, pattedyr slik som f.eks mennesket, ad konvensjonelle veier som er velkjent innen teknikken. Formuleringene kan f.eks administreres til pasienter parenteralt (f.eks intravenøst, intraperetonealt og lignende). Formuleringene blir fortrinnsvis administrert parenteralt og administreres spesielt intravenøst. Ved intravenøs infusjon blir formuleringen generelt administrert over en periode på opptil 5 dager, fortrinnsvis i løpet av en periode på opptil 24 timer og mer foretrukket over en periode på 2 til 24 timer.
Fagfolk vil også forstå at oksaliplaitnoppløsningsformuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres med andre terapeutiske og/eller profylaktiske midler og/eller legemidler som ikke er medisinks inkompatible dermed.
Prosentandelen av aktiv komponent, dvs oksaliplatin, i foreliggende formuleringer kan varieres slik at det oppnås en egnet dosering. Doseringen som administreres til en spesiell pasient er variabel avhengig av legens bedømmelse av følgende kriterier: administrasjonsvei, behandlingens varighet, pasientens størrelse, alder og fysiske tilstand, tilstandens alvorlighet, den aktive komponentens virkningsgrad og pasientens respons til denne komponenten.
En effektiv doseringsmengde av den aktive komponenten kan således lett bestemmes av legen etter en betrakning av alle kriteriene og ved anvendelse av sin beste bedømmelse på pasientens vegne. Generelt kan den aktive komponenten i formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres til pasienter i doser varierende fra ca 10 mg/m<2>til ca 250 mg/m<2>, mer foretrukket fra 20 mg/m<z>til ca 200 mg/m<2>og mest foretrukket fra ca 30 mg/m<2>til ca 180 mg/m<2>. Den foretrukne doseringskuren for oksaliplatin inkluderer administrasjon av gjentatte doseringer av oksaliplatin i cykler på 1 til 5 dager ved intervaller på 1 til 5 uker.
Følgende eksempler vil ytterligere illustrere oppfinnelsen uten imidlertid å begrense denne. Alle temperaturer er uttrykt i grader Celsius (°C).
Formuleringene i eksempler 1-14 angitt i tabeller IA og IB ble fremstilt ved følgende generelle prosedyre: Tildel varmt vann (40°C) for injeksjon (W.F.I.) og boble gjennom med filtrert nitrogen i ca 30 minutter.
Overfør en passende mengde av nevnte tiltrengte W.F.I. til en egnet blandebeholder ved opprettholdelse under nitrogen. Sett tilside gjenværende W.F.I. for tilberedning til sluttvolumet.
Vei passende buffermiddel (enten i form av et fast stoff eller fortrinnsvis i form av en vandig bufferoppløsning av passende molaritet) i en egnet beholder og overfør til blandebeholderen (skyll beholder med en del av nevnte gjenværende W.F.I.). Bland, f.eks på en magnetisk omrøringsanordning/varmplate, i ca 10 minutter eller, om nødvendig, inntil alle de faste stoffene har blitt oppløst, mens oppløsningens temperatur holdes ved 40°C.
Utvei oksaliplatin i en egnet beholder og overfør til blandebeholderen (skyll beholder med en del av nevnte gjenværende varme (40°C) W.F.I.). Bland f.eks på en magnetisk omrøringsanordning/varmplate, inntil alle de faste stoffene har blitt oppløst, mens opp-løsningens temperatur holdes ved 40°C.
La oppløsningen fa avkjøles til romtemperatur, bring deretter til sluttvolum med gjenværende W.F.I.
Filtrer oppløsningen under vakuum gjennom et 0,22 um filter (f.eks et GV-filter av millipore-typen med en diameter på 47 mm).
Fyll oppløsningen under nitrogen i egnede steriliserte og forseglbare beholdere (f.eks
medisinfiasker eller ampuller) ved anvendelse av en fyllingsenhet, f.eks en steril 0,2 um hydrofil fyllingsenhet av engangstypen (Ministart - NML, Sartorius), idet de forseglbare beholderene spyles med nitrogen før fylling og idet topprommet spyles med nitrogen før forsegling.
Autoklaver, dvs foreta endelig sterilisering, av oppløsningen i 15 minutter ved 121°C ved anvendelse f.eks av en SAL (PD270)-autoklav.
Det skal påpekes at mens den ovenfor angitte fremgangsmåte fortrinnsvis har blitt uført under en inert atmosfære, slik som nitrogen, så kan foreliggende formuleringer også hensiktsmessig fremstilles i fravær av en slik inert atmosfære.
Formuleringene i eksempler 15 og 16 angitt i tabell 1C ble fremstilt på en måte lik den som er beskrevet ovenfor for fremstilling av formuleringene i eksempler 1-4. Formuleringen i eksempel 17 som angitt i tabell ID ble fremstilt på en måte lik den beskrevet ovenfor for fremstilling av formuleringene i eksempler 1-14, med unntakelse for at: (a) oppløsningen ble fylt i de forseglbare beholderene i fravær av nitrogen (dvs i nærvær av oksygen); (b) de forseglbare beholderene ble ikke spylt med nitrogen før fylling; (c) topprommet ble ikke spylt med nitrogen før forsegling av beholderene; og (d) de forseglbare beholderene var flasker isteden for ampuller.
Fremstilling av 0, 0005 M natriumoksalatbuffer
Tilfør mer enn 2000 ml vann for injeksjon (W.F.I.) og boble filtrert hydrogen gjennom vannet i ca 30 minutter.
Overfør 1800 ml av nevnte W.F.I. til en 2000 ml Schott-flaske og hold under et N2-teppe. Sett resten (200 ml) til side for tilberedning av sluttvolumet.
Vei natriumoksalat (134,00 mg) i en veieskål og overfør til Schott-flasken (skyll med ca 50 ml W.F.I.).
Omrør blandingen på en magnetisk omrøringsanordning/varmplate inntil alle faste stoffer har blitt oppløst.
Overfør oppløsningen til en 2000 ml volumetrisk kolbe og tilbered til 1000 ml med W.F.I. og skyll deretter topprommet i kolben med nitrogen før korking.
De forskjellige andre natriumoksalat- og oksalsyrebufferoppløsningene angitt i tabeller IA, IB, 1C og ID ble fremstilt ved å følge en prosedyre lik den beskrevet ovenfor for fremstillingen av 0,0005 M naMumoksalatbufferoppløsningen.
Eksempel 18
For sammenligningsformål ble det fremstilt en vandig oksaliplatinfonnulering, slik som beskrevet i AU patentsøknad 29896/95, publisert 7 mars 1996, på følgende måte: Tilveiebring mer enn 1000 ml vann for injeksjon (W.F.I.) og boble filtrert nitrogen gjennom oppløsningen i ca 30 minutter. Omrør på en magnetisk omrørings anordning/ varmplate og oppvarm nevnte W.F.I. til 40°C.
Overfør 800 ml W.F.I. til en 1000 ml Schott-flaske og hold under et N2-teppe. Sett resten av W.F.I. (200 ml) til side for tilberedning av sluttvolumet.
Vei oksaliplatin (5000 g) i et lite begerglass (25 ml) og overfør til en Schott-flaske og skyll begerglasset med ca 50 ml varm W.F.L
Omrør blandingen på en magnetisk omrørmgsanordning/varmplate inntil alle faste stoffer har blitt oppløst, mens temperaturen holdes ved 40°C.
La oppløsningen få avkjøles til romtemperatur, overfør den deretter til en 1000 ml volumetrisk kolbe og fyll kolben til 1000 ml med kjølig (ca 20°C) W.F.I.
Oppløsningen ble filtrert i en 1000 ml kolbe gjennom et 0,22 jxm Millipore-filter av type GV og 47 mm diameter ved bruk av en vakuumledning.
Oppløsningen ble deretter fylt i vaskede og steriliserte 20 ml glassampuller ved bruk av en steril 1,2 um hydrofil eogangsfilterenhet (Minisart - NML, Sartorius). Ampullene ble spylt med nitrogen før fylling og topprommet ble spylt med nitrogen før forsegling. 23 av ampullene ble holdt uautoklavert [i det følgende referert til som eksempel 18(a)], dvs de ble ikke sluttelig sterilisert, og de gjenværende 27 ampullene [i det følgende referert til som eksempel 18(b)] ble autoklavert i 15 minutter ved 121 °C ved bruk av en SAL (PD 270)-autoklav.
Stabilitetsstudier
I de nedenfor beskrevne stabilitetsstudier ble følgende kromatografiske metoder benyttet for å evaluere stabiliteten til de forskjellige oksaliplatinoppløsnings-formuleringene.
Prosentandelen av platina (IV)-forbindelsene, de uspesifiserte urenhetene og oksaliplatin ble bestemt ved høyytelse-væskekromatografi (HPLC) ved bruk av en Hypersil™ C18-kolonne og en mobil fase inneholdende fortynnet ortofosforsyre og acetonitril. Under disse betingelsene hadde platina (IV)-forbindelsene og oksaliplatin retensjonstider på henholdsvis ca 4,6 og 8,3 minutter.
Prosentandelen av diakvo-DACH-platin og diakvo-DACH-platindimer, samt de uspesifiserte urenhetene referert til i tabeller 4-8, ble bestemt ved HPLC ved bruk av en Hypersil™ BDS C18-kolonne og en mobil fase inneholdende fosfatbuffer og acetonitril. Under disse betingelsene hadde nevnte diakvo-DACH-platin og diakvo-DACH-platindimer retensjonstider på henholdsvis ca 4,3 og 6,4 minutter, mens oksaliplatin eluerte med oppløsningsmiddelfronten.
Oksaliplatin i forskjellige vandige buffere.
En 2 mg/ml oksaliplatinoppløsning i en 0,0005 M natriumoksalatbufferoppløsning (0,0670 mg/ml natriumoksalat) ble fremstilt på en måte lik den beskrevet ovenfor for fremstilling av eksempler 1-14 og stabiliteten til denne oppløsningen, samt forskjellige andre oksaliplatinoppløsninger (2 mg/ml) i et område for vanlig benyttede vandige bufferoppløsninger, ble analysert. Resultatene oppnådd da hver oppløsning ble stresset i ca 1 måned ved 40°C er angitt i tabell 2.
Resultatene viser at oksaliplatin ikke var stabil i forskjellige vanlige benyttede buffer-oppløsninger, slik som citrat-, acetat-, tris-, glysin- og fosfatbuffere da oppløsningen ble stresset. Det ble imidlertid oppdaget at stabile vandige oppløsninger av oksaHplatin kan oppnås når et buffermiddel, slik som oksalsyre eller et alkalimetallsalt derav, f.eks natriumoksalat, benyttes.
Autoklaverte oksaliplatinoppløsninger i oksalatbuffer
En 2 mg/ml oksaliplatinoppløsning i en 0,01 M natriumoksalatbuffei- (1,340 mg/ml natriumoksalat), med en prøveoppløsnings-pH-verdi på ca 4, ble fremstilt på en måte lik den beskrevet ovenfor for fremstilling av eksempler 1-14. Stabilitetsresultater for denne oppløsningen etter 0,1,2 og 3 autoklavcykler (idet hver cykel varte 15 minutter ved 121°C) er angitt i tabell 3.
En 5 mg/ml oksaliplatinoppløsning i en 0,0002 M oksalsyrebuffer og en 5 mg/ml oksahplatinoppløsming i en 0,0004 M oksalsyrebuffer ble fremstilt, begge i nærvær og fravær av oksygen, på en måte lik den beskrevet ovenfor for fremstilling av eksempler 1-16. Stabilitetsresultatene for disse oppløsningene etter 0,1, 2 og 3 autoklavcykler (hvor hver cykel varte i 15 minutter ved 121°C) og tre autoklavcykler i 15 minutter ved 121°C og en fjerde autoklavcykel som varte i 75 minutter ved 121°C (totalt 120 minutter) er oppsummert i tabell 3 A.
Resultatene ovenfor viser at oksaliplatmoppløsnmgsfomuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse kan steriliseres teiminalt uten på skadelig måte å påvirke formuleringens kvalitet.
Stabilitetsstudier for formuleringer i eksempler 1-17
Oksaliplatinoppløsningsformuleringene i eksempler 1-14 ble lagret i opptil 6 måneder i 40°C og stabilitetsresultatene for dette studiet er oppsummert i tabeller 4 og 5. Oksaliplatmopplmmngsfonnuleringene i eksempler 15 og 16 ble lagret i opptil 9 måneder ved 25°C/60 % relativ fuktighet (RH) og 40°C/75 % relativ fuktighet (RH) og stabilitetsresultatene for dette studiet er oppsummert i tabell 6. Oksauplatinoppløsnmgsfo i eksempler 17(a) og 17(b) ble lagret i opptil 1 måned ved 25°C/60 % relativ fuktighet (RH) og 40°C/75 % relativ fuktighet (RH) og stabilitetsresultatene for dette studiet er oppsummert i tabell 7.
Resultatene for disse stabilitetsstudiene viser at buffermidler, slik som natriumoksalat og oksalsyre er særdeles effektive når det gjelder å regulere nivåene av urenheter, slik som diakvo-DACH-platin og diakvo-DACH-platindimer, i oppløsningsformuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Stabilitet for sammenligningseksempel 18
Den ubuffrede oksaliplatinoppløsmngsformuleringen i eksempel 18(b) ble lagret i 1 måned ved 40°C og resultatene for dette stabilitetsstudiet er oppsummert i tabell 8.
I tillegg til tre separate porsjoner av et aseptisk fremstilt (dvs fremstilt under aseptiske betingelser, men ikke autoklavert) oppløsningsprodukt (2 mg/ml oksaliplatin i rent vann) ble fremstilt på en måte lik den beskrevet i eksempel 18(a) og porsjonene ble lagret ved omgivelsestemperatur i ca 15 måneder. Resultatene for dette stabilitetsstudiet er oppsummert i tabell 9.
Claims (28)
1.
Stabil oksaliplau^o<p>pløsningsformulering,karakterisertv e d at den omfatter oksaliplatin, en effektiv stabiliserende mengde av et buffermiddel valgt fra oksalsyre eller et alkalimetallsalt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
2.
Formulering ifølge krav 1,karakterisert vedat den farmasøytisk akseptable bæreren er vann.
3.
Formulering ifølge krav 2,karakterisert vedat buffermidlet er oksalsyre eller natriumoksalat.
4.
Formulering ifølge krav 3,karakterisert vedat buffermidlet er oksalsyre.
5.
Formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1-4,karakterisert vedat mengden av buffermiddel er en molarkonsentrasjon i området fra (a) ca 5 x IO"5 M til ca lx IO"2 M, (b) ca 5 x IO"5 M til ca 5 x IO"3 M, (c) ca 5 x IO"<5>M til ca 2 x IO"<3>M, (d) ca 1 x IO"<4>M til ca 2 x IO"<3>M, eller (e) ca 1 x IO"4 M til ca 5 x IO"4 M.
6.
Formuleirng ifølge krav 5,karakterisert vedat mengden av buffermiddel er en molarkonsentrasjon i området fra 1 x IO"<4>M til 5 x IO"<4>M.
7.
Formulering ifølge krav 6,karakterisert vedat mengden av buffermiddel er en molarkonsentrasjon på 2 x IO"<4>M.
8.
Formulering ifølge krav 6,karakterisert vedat mengden av buffermiddel er en molarkonsentrasjon på 4 x 10"<4>M.
9.
Formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1-8,karakterisert vedat mengden av oksaliplatin er fra 1 til 7 mg/ml.
10.
Formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1-8,karakterisert vedat oksaliplatin er fra 1 til 5 mg/ml.
11.
Formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1-8,karakterisert vedat mengden av oksaliplatin er fra 2 til 5 mg/ml.
12.
Formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1-8,karakterisert vedat mengden av oksaliplatin er 5 mg/ml.
13.
Formulering ifølge krav 4,karakterisert vedat mengden av oksaliplatin er 5 mg/ml og mengden av buffermiddel er en molarkonsentrasjon på 2 x IO"<4>M.
14.
Formulering ifølge krav 4,karakterisert vedat mengden av oksaliplatin er 5 mg/ml og mengden av buffermiddel er en molarkonsentrasjon på 4 x 10"<4>M.
15.
Formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1-14,karakterisert vedat den er beregnet for bruk i medisinen.
16.
Anvendelse av oksaliplatin til fremstilling av en formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1-14 for behandling av cancer.
17.
Anvendelse av oksaliplatin til fremstilling av en formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1-14 for behandling av en fast tumor.
18.
Fremgangsmåte for stabilisering av en oppløsning av oksaliplatin,karakterisert vedat den omfatter tilsetning av en effektiv stabiliserende mengde av et buffermiddel valgt fra oksalsyre eller et alkalimetallsalt derav, til nevnte oppløsning.
19.
Fremgangsmåte ifølge krav 18,karakterisert vedat nevnte oppløsning er en vandig oppløsning.
20.
Fremgangsmåte for fremstilling av en formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1-14,karakterisert vedat den omfatter blanding av en farmasøytisk akseptabel bærer, et buffermiddel og oksaliplatin.
21.
Fremgangsmåte for fremstilling av en formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1-14,karakterisert vedat den omfatter trinnene med: (a) blanding av en farmasøytisk akseptabel bærer og et buffermiddel; (b) oppløsning av oksaliplatin i nevnte blanding; (c) avkjøling av blandingen som resulterer fra trinn (b) og preparering til sluttvolum med den farmasøytisk akseptable bæreren; (d) filtrering av oppløsningen som resulterer fra trinn (c); og (e) eventuell sterilisering av produktet som resulterer fra trinn (d).
22.
Fremgangsmåte ifølge krav 21,karakterisert vedat den utføres under en inert atmosfære.
23.
Fremgangsmåte ifølge krav 21,karakterisert vedat produktet som resulterer fra trinn (d) steriliseres ved eksponering overfor varme.
24.
Emballert farmasøytisk produkt,karakterisert vedat det omfatter en formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1-14 i en forseglbar beholder.
25.
Emballert farmasøytisk produkt ifølge krav 24,karakterisertved at beholderen er en ampulle, medisinflaske, infusjonspose eller sprøyte.
26.
Emballert farmasøytisk produkt ifølge krav 25,karakterisertv e d at beholderen er en gradert sprøyte.
27.
Anvendelse av en oksaliplatinoppløsningsformulering ifølge hvilket som helst av krav 1-14, for fremstilling av et medikament for behandling av cancer eller en fast tumor i et pattedyr.
28.
Anvendelse ifølge krav 27, hvor nevnte medikament er for administiering fra en gradert sprøyte.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9804013.2A GB9804013D0 (en) | 1998-02-25 | 1998-02-25 | Formulations |
| PCT/GB1999/000572 WO1999043355A2 (en) | 1998-02-25 | 1999-02-25 | Formulations containing oxaliplatin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20004240D0 NO20004240D0 (no) | 2000-08-24 |
| NO20004240L NO20004240L (no) | 2000-10-18 |
| NO329900B1 true NO329900B1 (no) | 2011-01-24 |
Family
ID=10827600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20004240A NO329900B1 (no) | 1998-02-25 | 2000-08-24 | Stabil oksaplatinopplosningsformulering, anvendelse, fremgangsmate og farmasoytisk produkt. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6306902B1 (no) |
| EP (1) | EP0943331B1 (no) |
| JP (1) | JP4430229B2 (no) |
| KR (1) | KR20010041182A (no) |
| CN (1) | CN1152718C (no) |
| AR (1) | AR015524A1 (no) |
| AT (1) | ATE202472T1 (no) |
| AU (1) | AU757101B2 (no) |
| BR (1) | BR9908273A (no) |
| CA (1) | CA2261500C (no) |
| CZ (1) | CZ302196B6 (no) |
| DE (1) | DE69900162T2 (no) |
| DK (1) | DK0943331T3 (no) |
| ES (1) | ES2161085T3 (no) |
| GB (1) | GB9804013D0 (no) |
| GR (1) | GR3036646T3 (no) |
| GT (1) | GT199900019A (no) |
| HK (1) | HK1036405A1 (no) |
| HU (1) | HU224611B1 (no) |
| IL (1) | IL137772A (no) |
| MX (1) | MXPA00008195A (no) |
| NO (1) | NO329900B1 (no) |
| PL (1) | PL197948B1 (no) |
| PT (1) | PT943331E (no) |
| RU (1) | RU2207857C2 (no) |
| UA (1) | UA70316C2 (no) |
| WO (1) | WO1999043355A2 (no) |
| ZA (1) | ZA991489B (no) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9804013D0 (en) | 1998-02-25 | 1998-04-22 | Sanofi Sa | Formulations |
| DK1121117T3 (da) * | 1998-10-14 | 2002-09-16 | Debiopharm Sa | Indpakning af et oxaliplatinholdigt præparat |
| PT1207875E (pt) * | 1999-08-30 | 2004-02-27 | Debiopharm Sa | Preparacao farmaceutica estavel de oxaliplatina para administracao via parenteral |
| US7070796B1 (en) | 1999-08-30 | 2006-07-04 | Debiopharm S.A. | Pharmaceutically stable oxaliplatinum preparation for parenteral administration |
| WO2002047725A2 (fr) * | 2000-12-12 | 2002-06-20 | Debiopharm S.A. | Preparation pharmaceutique d'oxaliplatine pour administration par voie parenterale et procede d'obtention de ladite preparation |
| DE20221679U1 (de) | 2001-03-02 | 2006-11-23 | Debiopharm S.A. | Vorrichtung zur Konditionierung einer Oxaliplatinlösung |
| WO2003004505A1 (en) | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Debiopharm S.A. | Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid |
| US6476068B1 (en) * | 2001-12-06 | 2002-11-05 | Pharmacia Italia, S.P.A. | Platinum derivative pharmaceutical formulations |
| CA2388352A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-11-30 | Voiceage Corporation | A method and device for frequency-selective pitch enhancement of synthesized speed |
| DE10314377A1 (de) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Stada Arzneimittel Ag | Gebrauchsfertige Oxaliplatin-Lösungen |
| US20050020556A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes |
| CA2537170A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-10 | Mayne Pharma Pty Ltd | Acid containing oxaliplatin formulations |
| GB2441445B (en) * | 2003-08-28 | 2008-04-23 | Mayne Pharma Ltd | Acid containing oxaliplatin formulation |
| CZ300795B6 (cs) * | 2003-09-02 | 2009-08-12 | Pliva-Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice a zpusob její výroby |
| JP2007504177A (ja) * | 2003-09-02 | 2007-03-01 | プリヴァ−ラケマ，エー．エス． | 医薬組成物、その製造方法及び治療上の使用 |
| CA2547275A1 (en) | 2003-11-25 | 2005-06-09 | Platco Technologies (Proprietary) Limited | Platinum(ii) complexes, preparation and use |
| CN100471493C (zh) * | 2003-12-17 | 2009-03-25 | 梅比欧法姆股份有限公司 | 含有奥沙利铂的脂质体制剂 |
| WO2005102312A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-11-03 | Mayne Pharma Limited | Concentrated oxaliplatin solutions |
| ES2327346T3 (es) | 2004-09-01 | 2009-10-28 | Platco Technologies (Proprietary) Limited | Preparacion de complejos de platino (ii). |
| US20060063833A1 (en) * | 2004-09-22 | 2006-03-23 | Edgar Schridde | Ready-to-use oxaliplatin solutions |
| US20060063720A1 (en) * | 2004-09-22 | 2006-03-23 | Edgar Schridde | Oxaliplatin solution concentrate |
| DE102004052877B4 (de) * | 2004-11-02 | 2008-06-19 | Ebewe Pharma Ges.M.B.H. Nfg.Kg | Stabile wässrige Formulierungen eines Platin-Derivats |
| DE102004063764A1 (de) * | 2004-12-29 | 2006-07-13 | Hexal Ag | Kunststoff-Flasche für Oxaliplatin |
| JP2006248978A (ja) | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Mebiopharm Co Ltd | 新規なリポソーム製剤 |
| EP1879568B1 (en) * | 2005-03-28 | 2009-05-06 | Dabur Pharma Limited | Stable pharmaceutical compositions of platinum (ii) antitumour agents |
| WO2006108428A1 (en) * | 2005-04-09 | 2006-10-19 | Vuab Pharma A.S. | A process for the preparation of an oxaliplatin preparation |
| DE102005038347A1 (de) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Hexal Ag | Herstellung einer Oxaliplatin-Lösung und Behälter sowie Behälter-Set mit der Lösung |
| WO2007029268A2 (en) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Dabur Pharma Limited | Stable oxaliplatin formulation |
| ZA200806748B (en) | 2006-01-30 | 2010-01-27 | Platco Technologies Proprietar | Preparation of platinum (II) complexes |
| KR100913063B1 (ko) | 2006-09-13 | 2009-08-21 | 주식회사유한양행 | 옥살리플라틴-함유 주사용 용액 |
| KR20090102844A (ko) * | 2007-01-22 | 2009-09-30 | 플리바-라케마 에이. 에스. | 알콜 당-계 완충액을 함유한 옥살리플라틴 약제학적 조성물 |
| EP2152239A1 (en) * | 2007-11-12 | 2010-02-17 | Intas Pharmaceuticals Limited | Stable oxaliplatin composition for parenteral administration |
| US20090130017A1 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-21 | Searete Llc | Targeted short-lived drug delivery |
| US9023834B2 (en) * | 2008-11-13 | 2015-05-05 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Lyophilization formulation |
| CN101461801B (zh) * | 2008-12-26 | 2013-05-15 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种奥沙利铂药物组合物及其制备方法 |
| US9393201B2 (en) | 2009-09-21 | 2016-07-19 | Jw Pharmaceutical Corporation | Oxaliplatin nanoparticles and method for preparing same |
| CN102274171A (zh) * | 2011-08-04 | 2011-12-14 | 上海希迪制药有限公司 | 一种奥沙利铂注射剂 |
| CN104523674B (zh) * | 2014-12-11 | 2017-10-24 | 广州市上为医药科技有限公司 | 一种以奥沙利铂为主药成分的注射用组合物 |
| KR101683635B1 (ko) * | 2014-12-29 | 2016-12-09 | 가천대학교 산학협력단 | 락테이트 금속염을 포함하는 암 치료용 약학 조성물 |
| CN104829653B (zh) * | 2015-05-06 | 2016-03-23 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种奥沙利铂水合物晶体及其冻干粉针剂 |
| EA202091446A1 (ru) | 2018-01-12 | 2021-01-29 | Метимеди Фармасьютикалз Ко., Лтд. | Способы лечения хронических воспалительных заболеваний |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6041077B2 (ja) * | 1976-09-06 | 1985-09-13 | 喜徳 喜谷 | １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体 |
| PT93772A (pt) | 1989-04-17 | 1991-01-08 | Searle & Co | Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer |
| US5214174A (en) | 1989-12-15 | 1993-05-25 | Tsumura & Co. | Platinum complex and anti-tumor agent comprising said complex as active ingredient |
| JPH04185601A (ja) * | 1990-11-20 | 1992-07-02 | Unitika Ltd | 白金抗癌剤徐放性製剤 |
| WO1993009782A1 (en) * | 1991-11-15 | 1993-05-27 | Smithkline Beecham Corporation | Combination chemotherapy |
| JPH0776230B2 (ja) * | 1992-01-13 | 1995-08-16 | 田中貴金属工業株式会社 | 白金化合物の製造方法 |
| JPH05238936A (ja) | 1992-02-27 | 1993-09-17 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | カルシトリオールの水性液剤 |
| JPH06287021A (ja) * | 1992-04-22 | 1994-10-11 | Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk | 光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法 |
| JP2673331B2 (ja) * | 1993-01-12 | 1997-11-05 | 田中貴金属工業 株式会社 | 光学的に高純度なシス―オキザラート（トランス―１―１，２―シクロヘキサンジアミン）白金（▲ｉｉ▼） |
| WO1994012193A1 (fr) * | 1992-11-24 | 1994-06-09 | Debiopharm S.A. | Combinaison de cisplatine avec l'oxaliplatine |
| JP3025602B2 (ja) * | 1993-05-21 | 2000-03-27 | デビオファーム エス．アー． | 光学的に高純度なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）錯体の製造方法 |
| US5455270A (en) * | 1993-08-11 | 1995-10-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Stabilized solutions of platinum(II) antitumor agents |
| DK0774963T3 (da) | 1994-08-08 | 2001-01-29 | Debiopharm Sa | Farmaceutisk stabilt oxaliplatin-præparat |
| EP1369116A1 (en) * | 1994-11-11 | 2003-12-10 | Debiopharm S.A. | Oxalatoplatin and 5-fluorouracil for combination therapy of cancer |
| FR2740686B1 (fr) * | 1995-11-03 | 1998-01-16 | Sanofi Sa | Formulation pharmaceutique lyophilisee stable |
| DK0801070T3 (da) | 1996-04-10 | 2003-05-19 | Debiopharm Sa | Fremgangsmåde til fremstilling af platinforbindelse |
| JPH09294809A (ja) | 1996-05-07 | 1997-11-18 | Terumo Corp | 薬液注入器具 |
| GB9804013D0 (en) | 1998-02-25 | 1998-04-22 | Sanofi Sa | Formulations |
-
1998
- 1998-02-25 GB GBGB9804013.2A patent/GB9804013D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-11 CA CA002261500A patent/CA2261500C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-11 GT GT199900019A patent/GT199900019A/es unknown
- 1999-02-22 US US09/255,087 patent/US6306902B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 AR ARP990100774A patent/AR015524A1/es active IP Right Grant
- 1999-02-24 ZA ZA9901489A patent/ZA991489B/xx unknown
- 1999-02-25 RU RU2000121254/14A patent/RU2207857C2/ru active
- 1999-02-25 HU HU0103707A patent/HU224611B1/hu active IP Right Grant
- 1999-02-25 PL PL343021A patent/PL197948B1/pl unknown
- 1999-02-25 AU AU26324/99A patent/AU757101B2/en not_active Expired
- 1999-02-25 CN CNB99803276XA patent/CN1152718C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-25 WO PCT/GB1999/000572 patent/WO1999043355A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-02-25 CZ CZ20003089A patent/CZ302196B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-25 AT AT99301412T patent/ATE202472T1/de active
- 1999-02-25 ES ES99301412T patent/ES2161085T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-25 PT PT99301412T patent/PT943331E/pt unknown
- 1999-02-25 UA UA2000095450A patent/UA70316C2/uk unknown
- 1999-02-25 DE DE69900162T patent/DE69900162T2/de not_active Ceased
- 1999-02-25 DK DK99301412T patent/DK0943331T3/da active
- 1999-02-25 MX MXPA00008195A patent/MXPA00008195A/es active IP Right Grant
- 1999-02-25 BR BR9908273-0A patent/BR9908273A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-25 KR KR1020007009239A patent/KR20010041182A/ko active Search and Examination
- 1999-02-25 JP JP2000533150A patent/JP4430229B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-25 EP EP99301412A patent/EP0943331B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-08-09 IL IL137772A patent/IL137772A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-24 NO NO20004240A patent/NO329900B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-18 GR GR20010401504T patent/GR3036646T3/el unknown
- 2001-10-16 HK HK01107235A patent/HK1036405A1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO329900B1 (no) | Stabil oksaplatinopplosningsformulering, anvendelse, fremgangsmate og farmasoytisk produkt. | |
| RU2148400C1 (ru) | Фармацевтически стабильный препарат оксалиплатины | |
| AU2002352105B2 (en) | Platinum derivative pharmaceutical formulations | |
| US20030203876A1 (en) | Organic compounds | |
| JP2008525136A (ja) | オキサリプラチン用プラスチック瓶 | |
| JP2023539154A (ja) | エトポシドトニリベート製剤 | |
| CN109069342A (zh) | 灌注系统 | |
| JP2020533318A (ja) | ドセタキセル結合体の医薬組成物及び調製方法 | |
| KR100913063B1 (ko) | 옥살리플라틴-함유 주사용 용액 | |
| US20050176619A1 (en) | Antitumoral formulations of thioxanthenone | |
| AU2002319400A1 (en) | Antitumoral formulations of thioxanthenone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |