WO2002047725A2 - Preparation pharmaceutique d'oxaliplatine pour administration par voie parenterale et procede d'obtention de ladite preparation - Google Patents

Preparation pharmaceutique d'oxaliplatine pour administration par voie parenterale et procede d'obtention de ladite preparation Download PDF

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temperature
pharmaceutical preparation
heat treatment
stable pharmaceutical
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Houssam Ibrahim
Henri Pourrat
Christine Deuschel
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical preparation of oxaliplatin, for parenteral administration, intended to be infused or injected. It also relates to a process for obtaining said preparation.
  • Oxaliplatin (DCI, also called / -OHP), a complex platinum derivative
  • Oxaliplatin in its form of pure active substance, is known to be slightly soluble in water, very slightly soluble in methanol and practically insoluble in ethanol and acetone. More specifically, the maximum solubility of oxaliplatin at saturation in water at 37 ° C is 7.9 mg / ml and it is 6 mg / ml at 20 ° C.
  • oxaliplatin is found in solution at a concentration of 2 mg / ml in pure water as recommended in WO 96/04904.
  • oxaliplatin is in solution at a concentration of 5 mg / ml in water buffered with oxalic acid.
  • the two types of preparations, contained in sealed ampoules, were placed in an autoclave in order to undergo a termination treatment with moist heat, this by subjecting them to several heating cycles at a temperature of 121 ° C.
  • the solvent comprising a sufficient amount of at least one hydroxylated derivative chosen from 1, 2-propane-diol, glycerol, maltitol, sucrose and inositol makes it possible to obtain preparations in which the oxaliplatin concentration went well beyond 7 mg / ml.
  • the aim of the present invention is thus to provide a stable pharmaceutical preparation of oxaliplatin for administration by the parenteral in which the oxaliplatin is in solution in a solvent at a concentration such that it allows, on the one hand, a net reduction in the number of flasks or flexible bags to be stored or handled and, on the other hand, a use of appropriate containers such as so-called pre-filled syringes or so-called multi-dose vials, while meeting the criteria required by health authorities for the approval of pharmaceutical liquid preparation as a high degree of sterility and a clear appearance and free of solid particles.
  • the present invention relates to a stable pharmaceutical preparation of oxaliplatin for parenteral administration, intended for infusion or injection, in which the oxaliplatin is in solution in a solvent at a concentration of at least 7 mg / ml and having been subjected to a moist heat treatment operation with a saturated water vapor and under pressure at an elevated temperature not exceeding 110 ° C.
  • said solution has been subjected to a moist heat treatment operation at an elevated temperature between 110 ° C and about 70 ° C. More preferably, this elevated temperature is about 80 ° C.
  • said wet heat treatment operation is carried out during at least two cycles consisting of a heating phase at said high temperature and then a return and rest phase at room temperature. More preferably, the heating phase at the elevated temperature has a duration of approximately 30 minutes and the return and rest phase at ambient temperature has a duration of approximately 24 hours.
  • the solvent of said solution in which the oxaliplatin is found comprises a sufficient amount of at least one hydroxylated derivative chosen from 1, 2-propanediol, glycerol, maltitol, sucrose and inositol. More preferably, said solvent further comprises water.
  • the present invention also relates to a process for obtaining said preparation implementing a wet heat treatment operation with water vapor in a saturated state and under pressure in an autoclave at a high temperature n '' not exceeding 110 ° C.
  • this process comprises, prior to said wet heat treatment operation, the implementation of the following steps: a) bringing an amount of oxaliplatin to a quantity below a temperature below 80 ° C. sufficient of said solvent to obtain an oxaliplatin concentration of at least 7 mg / ml; and b) establishing the mixture obtained in step a) at a temperature between 15 ° C and 30 ° C.
  • said wet heat treatment operation comprises at least two cycles consisting of a heating phase at said high temperature, then a return and rest phase at room temperature. More preferably, the heating phase at the elevated temperature has a duration of approximately 30 minutes, and the return and rest phase at ambient temperature has a duration of approximately 24 hours.
  • the specialist realizing all the advantages of this obtaining process, will be able to apply each of its operations to any aseptic filling chain of liquid pharmaceutical preparations that are usually found in the pharmaceutical industry, and this by adapting each of the parameters mentioned in their indicated value ranges.
  • a filling solution in which the oxaliplatin is at a concentration of at least 7 mg / ml in the appropriate solvent. He will then fill, on a continuous or batch filling line, the appropriate sterilized containers, preferably under an atmosphere of an inert gas. These containers will, as the case may be, be closed by a stopper or sealed, then placed in an autoclave in order to undergo the processing operations at the humid heat by saturated steam under pressure in an autoclave at an elevated temperature not exceeding 110 ° C.
  • Example 1 Preparation of solutions containing oxaliplatin at a concentration of 10 mg / ml
  • an oxaliplatin powder 250 mg is placed in a 50 ml container calibrated to 25 ml. Respectively one of the co-solvents chosen from 1, 2-propanediol, glycerol, maltitol is introduced into the container jointly or before addition of water in addition to 25 ml, according to the corresponding volume / volume or weight / volume as indicated in the various tables.
  • the mixtures obtained are, if necessary, brought to a temperature not exceeding 80 ° C. and to atmospheric pressure in order to perfect the complete dissolution of the oxaliplatin.
  • Example 2 Comparative treatment test at a temperature of approximately 121 ° C.
  • Example 3 Comparative treatment test at temperatures of approximately 120 ° C. and approximately 110 ° C.
  • Example 4 Comparative Test for the Treatment of a Supersaturation Solution at a Temperature of 120 ° C
  • a supersaturated aqueous solution of oxaliplatin, containing 10 mg of oxaliplatin per 10 mg of water was prepared without the addition of a co-solvent by subjecting it to a temperature of approximately 80 ° C. at atmospheric pressure for a few minutes.
  • this preparation was subjected to a moist heat heating operation at a temperature of 120 ° C.
  • Example 5 Treatment test at temperatures of approximately 80 ° C and 70 ° C
  • Solutions of oxaliplatin at concentrations of 10 mg / ml and 12 mg / ml respectively and containing one of the following hydroxylated derivatives: 1, 2-propane-diol, glycerol and maltitol were subjected to a treatment operation with the humid heat at respective temperatures of 70 ° C and 80 ° C.
  • Example 6 Test for the treatment of a supersaturation solution at temperatures of about 80 ° C.

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Abstract

La présente invention concerne une préparation pharmaceutique stable d'oxaliplatine pour administration par voie parentérale dans laquelle l'oxaliplatine se trouve en solution dans un solvant ô une concentration d'au moins 7 mg/ml ayant été soumise à une opération de traitement à la chaleur humide par une vapeur d'eau à l'état de saturation et sous pression à une température élevée n'excédant pas 110 °C. Elle concerne également son procédé d'obtention.

Description

Préparation pharmaceutique d'oxaliplatine pour administration par voie parentérale et procédé d'obtention de ladite préparation
La présente invention concerne une préparation pharmaceutique d'oxaliplatine, pour administration par voie parentérale, destinée à être perfusée ou injectée. Elle concerne également un procédé d'obtention de ladite préparation.
L'oxaliplatine (DCI, appelé également /-OHP), dérivé complexe du platine
(CAS RN : 61825-94-3) décrit par Kidani et al. dans J. Med. Chem., 1978, 21, 1315, est un agent antinéoplastique utilisé par voie intraveineuse tout particulièrement dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques.
L'oxaliplatine, sous sa forme de substance active pure, est connu pour être légèrement soluble dans l'eau, très peu soluble dans le méthanol et pratiquement insoluble dans l'éthanol et l'acétone. Plus précisément, la solubilité maximale de l'oxaliplatine à saturation dans l'eau à 37°C est de 7,9 mg/ml et elle est de 6 mg/ml à 20°C.
Actuellement, il est utilisé en milieu hospitalier sous une forme lyophilisée et sa préparation liquide est reconstituée à l'aide d'une solution glucosée juste avant son administration généralement en perfusion de courte durée.
Afin d'offrir au personnel hospitalier le grand avantage, d'une part, de ne plus à avoir à manipuler une poudre ou un gâteau cytotoxique lors de la reconstitution de la préparation pharmaceutique et, d'autre part, d'éviter tout risque d'utiliser par erreur une solution de reconstitution contenant des ions chlorure, telle qu'une solution de chlorure de sodium habituellement utilisée dans ce genre d'opération et qui a pour conséquence grave de décomposer le complexe métallique, plusieurs préparations liquides d'oxaliplatine, prêtes à être administrées par voie parentérale en perfusion ont déjà été proposées. Ainsi, Ibrahim et al. ont décrit dans WO 96/04904 une préparation d'oxaliplatine pharmaceutiquement stable, prête à être administrée par voie parentérale en perfusion. Cette préparation, qui a subit des opérations successives de filtration de clarification puis de filtration aseptique, est constituée par une solution aqueuse d'oxaliplatine à une concentration d'environ 2 mg/ml et ne contenant pas d'autres adjuvants.
Mauvernay a décrit dans WO 00/21527 que ce type de préparation pharmaceutique dans laquelle l'oxaliplatine se trouve à une concentration d'environ 2 mg/ml peut avantageusement être conservée et transportée dans une poche souple à perfusion afin de simplifier encore d'avantage sa manipulation lors de son administration à un patient. Il est indiqué dans ce document que le matériau choisi constituant cette poche souple est apte à supporter les hautes températures appliquées lors d'opérations de stérilisation en autoclave.
Anderson et al. ont décrit dans WO 99/43355 deux types de formulation liquide contenant de l'oxaliplatine. Dans la première, l'oxaliplatine se trouve en solution à une concentration de 2 mg/ml dans de l'eau pure comme cela était préconisé dans WO 96/04904. Dans la deuxième, l'oxaliplatine se trouve en solution à une concentration de 5 mg/ml dans une eau tamponnée à l'aide d'acide oxalique. Les deux types de préparations, contenues dans des ampoules scellées, ont été placées dans un autoclave afin d'y subir un traitement de terminaison à la chaleur humide, ceci en leur faisant subir plusieurs de cycles de chauffe à une température de 121 °C.
Ces préparations pharmaceutiques connues satisfont à la plupart des critères de qualité fixés par les autorités de santé, en particulier à celui de stérilité.
En revanche, leurs utilisations se trouvent fortement limitées du fait de leurs très faibles concentrations en oxaliplatine, obligeant la conservation et la manipulation d'un grand nombre de flacons ou de poches souples et prohibant l'utilisation de récipients particulièrement appropriés tels que des seringues dites pré-remplies ou des flacons dits multi-dose. Les présents inventeurs sont parvenus avec succès à résoudre ce problème engendré par les faibles concentrations en oxaliplatine, ceci en mettant à disposition une préparation pharmaceutique stable d'oxaliplatine pour administration par voie parentérale dans laquelle l'oxaliplatine se trouve en solution dans un solvant à une concentration d'au moins 7 mg/ml. Pour ce faire, ils ont trouvé que l'utilisation du solvant comprenant une quantité suffisante d'au moins un dérivé hydroxylé choisi parmi les 1 ,2-propane-diol, glycérol, maltitol, saccharose et inositol permettait d'obtenir des préparations dans lesquelles la concentration en oxaliplatine allait bien au-delà de 7 mg/ml.
Ils se sont toutefois heurté à quelques problèmes lorsqu'il s'est agit de garantir pour ces préparations un haut degré de stérilité tel que requis par les autorités de santé.
En effet, afin de garantir une meilleure sécurité de stérilisation pharmaceutique à l'échelle industrielle, ils ont préféré mettre en oeuvre une méthode de stérilisation terminale à la chaleur telle que, par exemple, celle décrite dans WO 99/43355, plutôt qu'une méthode de filtration aseptique telle que, par exemple, celle mentionnée dans WO 96/04904.
Ce faisant, ils ont constaté que la mise en œuvre de cette méthode, nécessitant de porter les préparations à stériliser à une température de 121°C au sein d'un autoclave, ne s'avérait pas satisfaisante.
En effet, si le degré de stérilisation était bien acceptable, l'apparition de troubles, ou même de particules noirâtres, a été constatée lors de l'ouverture finale de l'autoclave et de la libération des flacons contenant les préparations. Il était alors clair que des préparations d'oxaliplatine présentant un tel aspect physique auraient été écartées pour une mise à disposition des patients.
Le but de la présente invention est ainsi de mettre à disposition une préparation pharmaceutique stable d'oxaliplatine pour administration par voie parentérale dans laquelle l'oxaliplatine se trouve en solution dans un solvant à une concentration telle qu'elle permette, d'une part, une diminution nette du nombre de flacons ou poches souples à conserver ou à manipuler et, d'autre part, une utilisation de récipients appropriés tels que des seringues dites pré-remplies ou des flacons dits multi-dose, tout en satisfaisant aux critères requis par les autorités de santé pour l'approbation de préparation liquide pharmaceutiques comme un haut degré de stérilité et un aspect limpide et exempt de particules solides.
A cet effet, la présente invention concerne une préparation pharmaceutique stable d'oxaliplatine pour administration par voie parentérale, destinée à être perfusée ou injectée, dans laquelle l'oxaliplatine se trouve en solution dans un solvant à une concentration d'au moins 7 mg/ml et ayant été soumise à une opération de traitement à la chaleur humide par une vapeur d'eau à l'état de saturation et sous pression à une température élevée n'excédant pas 110°C.
De préférence, ladite solution a été soumise à une opération de traitement à la chaleur humide à une température élevée comprise entre 110°C et environ 70°C. De préférence encore, cette température élevée est d'environ 80°C.
De préférence, ladite opération de traitement à la chaleur humide est conduite au cours d'au moins deux cycles se composant d'une phase de chauffe à ladite température élevée puis d'une phase de retour et de repos à la température ambiante. De préférence encore, la phase de chauffe à la température élevée a une durée d'environ 30 minutes et la phase de retour et de repos à la température ambiante a une durée d'environ 24 heures.
De préférence, le solvant de ladite solution dans laquelle se trouve l'oxaliplatine comprend une quantité suffisante d'au moins un dérivé hydroxylé choisi parmi les 1 ,2-propanediol, glycérol, maltitol, saccharose et inositol. De préférence encore, ledit solvant comprend en outre de l'eau. La présente invention concerne également un procédé d'obtention de ladite préparation mettant en œuvre une opération de traitement à la chaleur humide par une vapeur d'eau à l'état de saturation et sous pression au sein d'un autoclave à une température élevée n'excédant pas 110°C.
Plus précisément, ce procédé comprend, préalablement à ladite opération de traitement à la chaleur humide, la mise en œuvre des étapes suivantes: a) la mise en contact à une température inférieure à 80°C d'une quantité d'oxaliplatine avec une quantité suffisante dudit solvant afin d'obtenir une concentration en oxaliplatine d'au moins 7 mg/ml; et b) l'établissement du mélange obtenu à l'étape a) à une température comprise entre 15°C et 30°C.
De préférence, ladite opération de traitement à la chaleur humide comprend au moins deux cycles se composant d'une phase de chauffe à ladite température élevée, puis d'une phase de retour et de repos à la température ambiante. De préférence encore, la phase de chauffe à la température élevée a une durée d'environ 30 minutes, et la phase de retour et de repos à la température ambiante a une durée d'environ 24 heures.
Le spécialiste, réalisant tous les avantages de ce procédé d'obtention, saura appliquer chacune de ses opérations à toute chaîne de remplissage aseptique de préparations pharmaceutiques liquides que l'on trouve habituellement dans l'industrie pharmaceutique, et ceci en adaptant au mieux chacun des paramètres mentionnés dans leurs gammes de valeur indiquées.
Ainsi, il préparera une solution de remplissage dans laquelle l'oxaliplatine se trouve à une concentration d'au moins 7 mg/ml dans le solvant approprié. Il remplira ensuite, sur une chaîne de remplissage en continu ou en discontinu, les récipients stérilisés appropriés, de préférence sous une atmosphère d'un gaz inerte. Ces récipients seront, selon les cas, fermés par un bouchon ou scellés, puis placés dans un autoclave afin d'y subir les opérations de traitement à la chaleur humide par une vapeur d'eau à l'état de saturation et sous pression au sein d'un autoclave à une température élevée n'excédant pas 110°C.
L'invention, et ses avantages, sera décrite ci-après à l'aide des exemples suivants:
Exemple 1 : Préparation de solutions contenant de l'oxaliplatine à une concentration de 10 mg/ml
Au laboratoire, une poudre d'oxaliplatine (250 mg) est placée dans un récipient de 50 ml jaugé à 25 ml. Respectivement l'un des co-solvants choisi parmi les 1 ,2-propanediol, glycérol, maltitol est introduit dans le récipient conjointement ou préalablement à une addition d'eau en complément à 25 ml, selon les rapports correspondants volume/volume ou poids/volume tels qu'indiqués dans les différents tableaux.
Deux autres co-solvants, à savoir le saccharose et l'inositol ont été également utilisés et des résultats identiques à ceux décrits dans les exemples ont été obtenus.
Les mélanges obtenus sont, le cas échéant, portés à une température ne dépassant pas 80°C et à pression atmosphérique afin de parfaire la dissolution complète de l'oxaliplatine.
Après retour à la température ambiante, à savoir environ 20°C, une opération de filtration de clarification est éventuellement mise en œuvre afin d'assurer une limpidité.
Exemple 2: Essai comparatif de traitement à une température d'environ 121°C
Les mélanges tels qu'obtenus en appliquant la méthode décrite à l'Exemple 1 et selon les quantités relatives indiquées dans le Tableau 1 ont été soumises à une opération de traitement à la chaleur humide à une température de 121 °C au sein d'un autoclave selon les méthodes bien connues du spécialiste.
Les résultats observés à la fin du traitement après retour à température ambiante sont décrits dans le Tableau 1.
Tableau 1
Figure imgf000008_0001
A une température de 121 °C, on observe l'apparition d'un précipité noir insoluble dans l'eau.
Exemple 3: Essai comparatif de traitement à des températures d'environ 120°C et d'environ 110°C
Différentes solutions d'oxaliplatine à une concentration de 10 mg/ml obtenues comme précédemment, et préalablement dégazées à l'argon, ont été soumises à des opérations de traitement à la chaleur humide à des températures respectivement de 120°C et 110°C.
Les résultats observés à la fin du traitement après retour à température ambiante sont décrits dans les Tableaux 2 et 3. Tableau 2
Figure imgf000009_0001
Tableau 3
Figure imgf000009_0002
Aux températures respectives de 120°C et 110°C, on observe l'apparition d'un précipité noir insoluble dans l'eau.
Exemple 4: Essai comparatif de traitement d'une solution en sursaturation à une température de 120°C Une solution aqueuse sursaturée d'oxaliplatine, contenant 10 mg d'oxaliplatine pour 10 mg d'eau a été préparée sans l'ajout d'un co-solvant en la soumettant à une température d'environ 80°C à pression atmosphérique pendant quelques minutes.
Après retour à température ambiante, cette préparation a été soumise à une opération de chauffage à la chaleur humide à une température de 120°C.
Les résultats sont décrits dans le Tableau 4.
Tableau 4
Figure imgf000010_0001
A la température de 120°C, on observe l'apparition d'un précipité noir insoluble dans l'eau.
Exemple 5: Essai de traitement à des températures d'environ 80°C et 70°C
Des solutions d'oxaliplatine à des concentrations respectivement de 10 mg/ml et 12 mg/ml et contenant l'un des dérivés hydroxylés suivants: 1 ,2- propane-diol, glycérol et maltitol ont été soumises à une opération de traitement à la chaleur humide à des températures respectives de 70°C et 80°C.
Les résultats observés 24 heures après la fin du traitement et retour à température ambiante sont décrits dans le Tableau 5. Tableau 5
Figure imgf000011_0001
A des températures respectives de 70°C et 80°C, on n'observe pas l'apparition d'un précipité noir insoluble dans l'eau.
Exemple 6: Essai de traitement d'une solution en sursaturation à des températures d'environ 80°C
Une solution aqueuse d'oxaliplatine telle que préparée à l'Exemple 4 a été soumise à une opération de chauffage à la chaleur humide à une température de 80°C. Les résultats sont décrits dans le Tableau 6. Tableau 6
Figure imgf000012_0001
A la température de 80°C, il n'a pas été observé de précipité.
Exemple 7: Opération de stérilisation de solutions d'oxaliplatine à une concentration de 10 mg/ml par traitement à la chaleur humide à une température de 80°C
Différentes solutions d'oxaliplatine à une concentration de 10 mg/ml, obtenues en mettant en œuvre la méthode décrite à l'Exemple 1 et en appliquant les quantités relatives des différents constituants telles qu'indiquées dans le Tableau 7, ont été préparées.
Elles ont été ensuite soumises à des opérations de stérilisation à la chaleur humide en procédant par trois cycles successifs de chauffe à une température de
80°C suivie d'un retour à température ambiante d'environ 20°C. Les durées respectives des différentes phases de ces cycles sont indiquées dans le Tableau
7.
Les solutions ainsi traitées ont été maintenues, avant observation, pendant
72 heures à une température d'un réfrigérateur. Les résultats sont décrits dans le Tableau 7. Tableau 7
Figure imgf000013_0001
eau pour préparations injectables A la fin de chacun des traitements de stérilisation, un test de stérilisation a été mené sur chacune des préparations selon le protocole préconisé au Chapitre 2.6.1. STERILITY de la Pharmacopée Européenne, 3eme édition, ceci en appliquant la méthode de filtration sur membrane.
Il s'est avéré que tous les résultats étaient satisfaisant. Aucune trace contaminante de micro-organisme n'a été trouvée.
Des résultats précédents, il en résulte que des préparations pharmaceutiques d'oxaliplatine pour administration par voie parentérale, à concentration supérieure ou égale à 7 mg/ml, peuvent être obtenues, en étant stériles et exemptes de précipité noir insoluble, par stérilisation en effectuant des chauffages successifs à des températures de 80°C.

Claims

Revendications
1. Préparation pharmaceutique stable d'oxaliplatine pour administration par voie parentérale dans laquelle l'oxaliplatine se trouve en solution dans un solvant à une concentration d'au moins 7 mg/ml et ayant été soumise à une opération de traitement à la chaleur humide par une vapeur d'eau à l'état de saturation et sous pression à une température élevée n'excédant pas 110°C.
2. Préparation pharmaceutique stable d'oxaliplatine selon la revendication
1 , caractérisée en ce que ladite solution a été soumise à une opération de traitement à la chaleur humide à une température élevée comprise entre 110°C et environ 70°C.
3. Préparation pharmaceutique stable d'oxaliplatine selon la revendication
1 , caractérisée en ce que ladite solution a été soumise à une opération de traitement à la chaleur humide à une température élevée d'environ 80°C.
4. Préparation pharmaceutique stable d'oxaliplatine selon la revendication 1 , caractérisée en ce que ladite opération de traitement à la chaleur humide est conduite au cours d'au moins deux cycles se composant d'une phase de chauffe à ladite température élevée puis d'une phase de retour et de repos à la température ambiante.
5. Préparation pharmaceutique stable d'oxaliplatine selon la revendication
4, caractérisée en ce que ladite phase de chauffe à la température élevée a une durée d'environ 30 minutes et la phase de retour et de repos à la température ambiante a une durée d'environ 24 heures.
6. Préparation pharmaceutique stable d'oxaliplatine selon la revendication
1 , caractérisée en ce que le solvant de ladite solution dans laquelle se trouve l'oxaliplatine comprend une quantité suffisante d'au moins un dérivé hydroxylé choisi parmi les 1 ,2-propanediol, glycérol, maltitol, saccharose et inositol.
7. Préparation pharmaceutique stable d'oxaliplatine selon la revendication 6, caractérisée en ce que ledit solvant comprend en outre de l'eau.
8. Procédé d'obtention de la préparation pharmaceutique d'oxaliplatine de la revendication 1 , mettant en œuvre une opération de traitement à la chaleur humide par une vapeur d'eau à l'état de saturation et sous pression au sein d'un autoclave à une température élevée n'excédant pas 110°C.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'il comprend en outre, préalablement à ladite opération de traitement à la chaleur humide, la mise en œuvre des étapes suivantes: a) la mise en contact à une température inférieure à 80°C d'une quantité d'oxaliplatine avec une quantité suffisante dudit solvant afin d'obtenir une concentration en oxaliplatine d'au moins 7 mg/ml; et b) l'établissement du mélange obtenu à l'étape a) à une température comprise entre 15°C et 30°C.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040022842A1 (en) * 2002-06-03 2004-02-05 Mebiopharm Co., Ltd. Liposome preparations containing oxaliplatin
US20060063720A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-23 Edgar Schridde Oxaliplatin solution concentrate
US20060063833A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-23 Edgar Schridde Ready-to-use oxaliplatin solutions
JP2006248978A (ja) * 2005-03-10 2006-09-21 Mebiopharm Co Ltd 新規なリポソーム製剤
DE102005038347A1 (de) * 2005-08-11 2007-02-15 Hexal Ag Herstellung einer Oxaliplatin-Lösung und Behälter sowie Behälter-Set mit der Lösung
US20090076139A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched oxalplatin
JP5759464B2 (ja) 2009-09-21 2015-08-05 ジェイダブリュー ファーマシューティカル コーポレイション オキサリプラチンのナノ粒子及びその製造方法
JP5314790B1 (ja) * 2012-07-09 2013-10-16 東和薬品株式会社 オキサリプラチン含有医薬組成物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999043355A2 (fr) * 1998-02-25 1999-09-02 Sanofi-Synthelabo Formulations
WO2000021527A2 (fr) * 1998-10-14 2000-04-20 Debiopharm S.A. Conditionnement d'une preparation d'oxaliplatine
WO2001015691A1 (fr) * 1999-08-30 2001-03-08 Debiopharm S.A. Preparation pharmaceutique stable d'oxaliplatine pour administration par voie parenterale

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4439181A (en) * 1981-01-26 1984-03-27 Regents Of The University Of Minnesota Polyol-hormone mixture for use in chronic parenteral hormone administration
WO1994012193A1 (fr) 1992-11-24 1994-06-09 Debiopharm S.A. Combinaison de cisplatine avec l'oxaliplatine
PT689426E (pt) * 1993-03-22 2000-11-30 Cognis Australia Pty Ltd Agente terapeutico para o tratamento de melanomas
DK0774963T3 (da) * 1994-08-08 2001-01-29 Debiopharm Sa Farmaceutisk stabilt oxaliplatin-præparat
WO1998039009A1 (fr) 1997-03-07 1998-09-11 Sanofi Pharmaceuticals, Inc. Methode de traitement d'une tumeur

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999043355A2 (fr) * 1998-02-25 1999-09-02 Sanofi-Synthelabo Formulations
WO2000021527A2 (fr) * 1998-10-14 2000-04-20 Debiopharm S.A. Conditionnement d'une preparation d'oxaliplatine
WO2001015691A1 (fr) * 1999-08-30 2001-03-08 Debiopharm S.A. Preparation pharmaceutique stable d'oxaliplatine pour administration par voie parenterale

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