TW200916094A - Stabilized picoplatin dosage form - Google Patents

Description

200916094 九、發明說明： 本申請案主張2007年6月27日申請之美國臨時申請案第 6〇/946,639號、2〇〇8年2月8日申請之美國臨時申請案第 6 1/027,3 88號及2008年5月21日申請之美國臨時申請案第 61/055,071號之優先權，所有該等申請案以全文弓丨用的方 式併入本文中。 【先前技術】 °比鉑為在治療各種類型惡性腫瘤方面有前景之新—代有 機鉑藥物’該等惡性腫瘤包括已顯出對早期有機銷藥物 (諸如順舶及卡鉑）之抗藥性之彼等惡性腫瘤。吡鉑已顯示 在治療各種癌症或腫瘤方面之前景，包括小細胞肺癌、結 腸直腸癌及激素難治癒性前列腺癌。 吡鉑之結構為：

不同配位體類型之二價鉑的平面四方錯合物。 為陰離子型且兩種為中性的；因此當吡鉑中之 因此當吡鉑中之鉑帶有+2電

物質之美國通用藥品名稱（United 且命名為順-胺二氣（2-甲基吡啶）鉑（11)，或[315_4_3]_胺（二 氣）(2-甲基吼咬）！白⑼。該化合物為則己位型且具有三種 。兩種配位體 子。指 J白''為此

States Adopted Name， 132590.doc 200916094 USAN)、央國核準藥品名稱（British Approved Name， BAN)及國際非專利藥品名稱（internatj|〇nai N〇npr〇prjetary Name ’ INN)。吡鉑在文獻中亦稱為NX473且揭示於美國 專利第 5,665,771 號、第 6,518,428 號及 PCT/GB01/02060 中。 熟知四配位平面四方鉑（11)錯合物易氧化成為八面體

Pt(IV)錯合物， 諸如含有分子氯。再者，熟知平面四方鉑 (Π)錯合物在由各種親核試劑（諸如鹵化物、胺、硫代化合 物）引起之配位體置換反應中及在一些條件（水）下易受到軸 向攻擊。因此，儘管吡鉑在無光情況下呈純形式時相對安 定，但其可在某些條件下，諸如在親核分子實體存在下， 纟其在呈溶液形式時易降解。已知自可經由形成由水置 換氯離子產生之含水錯合物而分解。參見杨罐w / 猜㈣/c 以⑽⑽兄 F Albert Cotton 及 Ge〇ffrey 職“on，第二次修訂版（1966)及之後版本， 〇 Publlshers。當向患者投藥時，咸信吡鉑經歷某種程度之 代謝轉化成為兩種由置換任一氣配位體產生之不同含水形 式。該等陽離子型物質（由中性水置換氯陰離子產生之陽 離子型）具反應性，且與細胞DNA相互作用以引起交聯及 - t終細胞死亡。亦已知_在諸如：氧化鈦及氧化鐵之某 些過渡金屬氧化物存在下不安定。

在對用於非經腸與經 L性、對光及某些金屬鹽之不安定 備有效液體劑型造成障礙。因此存 投藥之有效且安定的η比鉑劑型之不 132590.doc 200916094 斷需要。 【發明内容】 • 本發明係針對抗癌藥物°比鉑之安定液體劑型、製備本發 • 明鈉型之方法及使用本發明劑型之方法。本發明之劑型可 適於非經腸投藥或經口投藥。 本發明之各種實施例提供一種吡鉑劑型，其中吡鉑對水 ' 解降解安定。在各種實施例中，醫藥學上可接受之形式的 ^ 氯離子存在於PH值經調整之吡鉑水溶液中，氣離子以足以 減少吼鉑之水解降解之濃度存在。在各種實施例中，氯離 子以至v約9 mM之濃度存在。在各種實施例中，氯離子 可由諸如氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣或其組合之醫 . 藥學上可接受之氯化物鹽提供。或者，氯離子可由鹽酸提 供。劑型之pH值可藉由用鹽酸及氫氧化鈉滴定來調整。 本發明之各種實施例提供一種製備安定之吡鉑含水劑型 t方法。在各種實施射，本發明之方法包含將合適鹽或 CJ 酸形式中所含有之氯離子溶解於吼翻之水溶液中，其中氯 離:之量為有效安定水溶液中之吼翻（諸如抵抗水解降解） 之量。有效氯離子濃度可為不小於約9 mM。氯化物濃度 範圍可高達至少約155 mM(等張）或更高。有效氯離子濃度 .可經由溶液中存在至少約〇.〇5 wt% ’範圍高達約0.9叫等 張）或甚至更高之氯化鈉而獲得’其限制條件為所用濃度 無毒。氯化納可以鹽形式添加至溶液中或可藉由添加適量 鹽酸及用氫氧化納溶液滴定而當場製備。亦可使用其他氣 132590.doc 200916094 之各種實施例提供—種包含小瓶 态之套組，盆合古女路a日4 士， 衣a /王射 之劑型。該套組可進一步包括 發月之方法製備 料及附件。 ^«該劑型之說明材 本:=實施例提供治療有需要之患者之 1 =方法包含以對患者有效之量投與本發明之安 二始，或藉由本發明方法製備之安定之_劑型 症之者可能未接受化學療法或可能先前已接受㈣：對 控=者之癌症無效的療法(癌症療法或放射)。在各:實 該劑型可非經腸投與（諸如藉由靜脈 投與。在各種實施例中，癌症可為難治癒性或進= 肺癌（小細胞肺癌（SCLC)或非小細胞肺癌（nsclc))、乳 癌、結腸直腸癌、頭頸癌、腎細胞癌、胃癌、膀胱癌、肝 :二間皮瘤、_巢癌、肉瘤(諸如平滑肌肉瘤)、胸腺癌、 腺癌、腹膜癌或前列腺癌。在各種實施例中，可將安定 υ 之韻劑型與其他抗癌劑組合以各種方案投與患者。在各 種實施例中’安定之°比始劑型並不導致作為副作用之嚴重 神紐病或僅導致低程度之神經病，亦即僅⑷級神經病或 罕見神經病。 【實施方式】 在各種實施例中’選擇安定劑型中氣離子（諸如以氯化 鈉形式提供）之濃度以便在水溶液中提供足以經由失去氯 離子且轉化為含水錯合物而減少吼紐之降解的氣離子之遭 士下所示，咸k在水存在下吡鉑經歷水解反應產生降 132590.doc 200916094 解產物’諸如如下所示命名為"含水物丨"及"含水物2"之彼 等物質。

含水物1 含水物2 本發明者咸信氯離子之存在用以藉由使平衡向左推進， 諸如藉由質量作用效應安定水溶液中之吡鉑。在各種實施

例中’氯離子可以至少9 mM之濃度，相當於約〇 〇5 wt%之 虱化鈉濃度存在於溶液中。氯離子可以範圍高達約155 或、力0.9 wt/。之NaCl(等張濃度）的濃度，或大於約155 福，两於等張濃度之濃度存在，只要所用濃度對患者無 毒即可。 至在各種實施例中，本發明之安定之心自溶液可藉由將適 里㈣白命解於水中且提供有效量之氣離子來製備。在各種 實鈿例中，可（諸如）用鹽酸及氫氧化鈉將溶液pH值調整 (例如）至約5.5-6.0。可將任何合適物理形式之⑽溶解於 水中。舉例而言，可將，微粒化粉末形式添加至溶劑 水中。微粒化粉末可由平均直徑小於約1〇 μ，<列如直徑為 約2_5卜之非晶形吡鉑顆粒組成。該等微粒化吡鉑顆粒可藉 由諸如喷射研磨、; 東乾或微晶結晶之各種方法來製備。可 ::約。广…容液，其可藉由添加有效量 如王氯化納或氯化卸或氯化錢形式或任 接受之氯離子形式的氣離 —樂予上可 子不明顯與⑽反庫。可m 離子型平衡離 α 了（例如）使用鹽酸及氫氧化鈉溶液 132590.doc •10· 200916094 將溶液之阳值調整（例如）為約5.5-6.0之pH值。 吡鉑為如上文所列分子式 丨員-一氣異構體。該異構形 式可基本上不含反式展播掷r 、構體，例如吡鉑可具有至少99.9〇/〇 異構純度。可選擇用以製備 表筒順式異構體之合成方法以產生

至少具有該純度之順式昱谌a* A 貝式異構體。參見美國專利第6,518,428 號。或者，可將較低異構純度之。比翻純化以移除任何實質 量之反式異構體。 、、

本發明者已出乎意料地發現D比翻水溶液中氯離子之存 在’諸如可不小於約〇.()5 _之相對較低濃度之溶解氯化 鈉，可降低水溶液令吼始至水合、脫氣物質之轉化量或轉 化率。不論何種來源之氣離子皆可以不小於約9瘦之濃 度存在於溶液中。在pH值為5.8或小於58之吡鉑溶液中， 在該範圍濃度之氣離子存在下"㈣自至含水㈤及含水物2 形式之轉化量或轉化率相對於在無氯離子之情況下吡鉑之 轉化置或轉化率降低。舉例而言，在本發明之劑型中，含 水物1可以不大於所存在之溶解吡鉑總量之約2 5 wt%存 在，且含水物2可以不大於溶解吡鉑總量之約2 wt%存在。 對於0.075 wt%吡鉑溶液而言，該等值分別對應於水溶液 中約0.002 wt%及約0.0015 wt%之含水物質濃度。換言之， 在pH 5.8下，在不小於約〇.5 wt%之NaCl存在下兩種異構單 脫氣錯合物[(胺）（氯）（含水）（2-甲基吡啶）]Pt(n)之總量不大 於溶解吼鉑總量之約4.5 wt%，其顯著低於在不添加氯離 子下所形成之單脫氯錯合物之量。 本發明者已發現溶液之pH值可維持在約6或更小，例如 132590.doc 200916094 5.0至6.0或甚至更小之阳值。在各種實施例中"比紐溶液 不包含有機酸。舉例而言’溶液可包括⑽及㈣h以調整 PH值至所要點且提供溶^之氯離子以獲得安定效應。在 此PH值下，溶液之生物活性未受不利影響且溶液具儲存安 定性。若例如PH 2-4之較低pH值用於儲存白，則可（例 如）藉由用諸如氫氧化鈉之無機鹼滴定將pH值升高至更接 近生理pH值’之後再投與患者。 劑型可包含在容器中之無菌水溶液，該無菌水溶液包含 ⑷預定量之溶解(b)水；及⑷有效安定❹之量的 氯離子（諸如來自所存在之NaC1)。舉例而言，諸如 NaOH/HCl之〇比始相容試劑可用以調整阳值。溶液之阳值 可藉由併有HC1與醫藥學上可接受之無機鹼（諸如Na〇H)2 溶液滴定來調整。 本發明之吡鉑劑型可用以治療癌症，諸如可由吡鉑治療 之實體腫瘤，諸如難治癒性或進行性肺癌（小細胞肺癌 (SCLC)或非小細胞肺癌（NSCLC))、乳癌、結腸直腸癌、 頭頸癌、腎細胞癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、間皮瘤、卵巢 j、肉瘤（諸如平滑肌肉瘤）、胸腺癌、胰腺癌、腹膜癌或 前列腺癌。該劑型可非經腸投與或可經口投與。該劑型可 ^其他抗癌劑組合使用。該劑型可用以癌症之輔助治療或 第一線治療（亦即，投與未接受化學療法之患者），或用於 癌症之第二線或第三+線治療（亦即，當使用鉑或非鉑藥劑 之初始化學療程未能引起癌症減輕時，例如當初始化學療 法難以治癒癌症時或當隨後之化學療程之後癌症為進行性 132590.doc 200916094 的時）。吼鉑並不導致作為副作用之嚴重神經病或罕見神 經病’或僅導致低程度之神經病；吡鉑不引起3級或3級以 上之神經病。 下表顯示有待於裝入該劑型之一實施例 的一種適於靜脈内投與之此類溶液的組成 表1·吡鉑靜脈内輸注液之定性組成 功能 活性成份 安定劑 溶劑 成份 吡鉑，0.05 wt% 氣化納USP，0.9 wt% 注射用水USP，適量 替代氣化鈉或除氣化鈉外，可使用其他合適張力調整 劑，諸如MgCh、CaC12、KCi及其類似物，或非離子型張 力調整劑’諸如碳水化合物及糖醇及其類似物。氯化納以 至少約 0.05 wt%(9 mM氯離子；〇〇5 ν^ι=85 碰

NaC1:如下計算，每100 祉水〇.〇5gm—〇.5gm/L;MW

NaC1=58.5; 0.5/58.5 = _5 ·約9毫莫耳濃度_胁在 讀供心白安定’但可使用包含或不包含氯離子之物質進 行張力調整以產生適於靜脈内投藥之等張溶液。當氯化納 為唯-張力調整劑時，氯化納可以約〇切。(亦即，約154 福)存在以提供適於靜脈内投藥之等張溶液。或者，氣化 納可以大於約0.9%之濃度存在。對於靜脈内投藥而言1 化減度可較低且張力調整以其他化合物’諸如非離子型 化合物（例如碳水化合物或糖醇）進 Ί J 举例而言，带六w 用諸如甘露_或山_醇线醇㈣整 ^ 投藥之組合物而言，無需調整張力…適於紅口 且其限制條件為氣離 132590.doc 200916094 子以至少約9 mM(0_05 wt% NaCl)之濃度存在，無需存在 其他成份。 本發明亦提供一種藉由凍乾溶液而製備之固體組合物， 該溶液包含吡鉑、氯離子源及第二安定劑（諸如糖醇，例 如甘露糖醇、山梨糖醇及其類似物）（S組合物為安定的且 可用水重新組構以產生可靜脈内輸注之溶液或適於經口投 藥之溶液《可靜脈内輸注之溶液可具等張性。凍乾或以其

Ο 他方式移除本發明劑型中之水可提供儲存時高纟安定但^ 易於藉由再添加水而重新組構至所要濃度之組合物。 容器與水均可不含實質量的可使吼始錯合及/或以其他 方式使。比姑活性降級或降低之銘及/或過渡金屬鹽及其他 化合物。 本發明劑型的適合容器包括玻璃輸注瓶（例如標稱1爪 225 mL小瓶，諸如2〇〇 mL小瓶）、自相容塑膠（諸如乙稀· 乙酸乙烯酯共聚物)形成之輸注袋、或適用於靜脈内投盥 該溶液之聚丙烯注射ϋ。在本發明之另—實施例中，將容 器進-步密封或包裝於不透明覆蓋物中。再者，形成容写 之玻璃或聚合物可有顏色（例如琥％色）以提供進-步遮蔽 免於曝光。因此，本發明夕交 不知月之各種實施例提供一種包含諸如 以上所述之小瓶、輸注袋或注射器之套組，其含有本發明 之劑型或本發明之方法所_彳甚^女丨 說明材料。方法彻之劑型。該套組可另外包括 本發明劑型的溶液在儲存或維持在祕哉時 的。溶液可儲存在㈣训（約68_7η?)，但可儲存在較 132590.doc 200916094 低溫度，例如在約 隹、力4-8 C之冰箱溫度，較佳 下。同樣，凍乾或以1他 青丨氣巩 溫度，且亦可儲存在^式脫水之組合物可儲存在該等 零度以下（攝氏）之溫度以提供甚至f 大的超時安定性。 饨t、甚至更 該劑型可為無菌的， ^ ^ 了不έ會與吼錄反應且干涉1生 n# 权生物劑’諸如亞氯酸鹽、二氧化氯、 • ?工土本甲酸酯或四級錢鹽。 、 在本發明之另— 該劑型以治療SCLC::中，將本發明之劑型與關㈣ 光碟、_:、：：明材料諸如紙標記、標鐵、壓縮 〜|切帶及其類似物-起密料㈣中。舉 例而5 ’ S兄明材料 物之政;3描述/指導使用已由負責管理藥 物之政府機構抵准之劑型的標記。

本發明進一步裎也 _ A 包含…適用於單一療程之套組，該套組 3兩個或兩個以μ /Μ 1。 (彳如2-3個）如上所述之容器，該等容 饴封於包裝材料，例如 端溫度等之聚笨… 免受衝擊、光、極 材料、^ 體包裝。該套組可另外包括說明 之附株“己材科及其類似物，以及可用於投與容器内含物 之:件’諸如用於靜脈内投藥之管、闕、針等。本發明進 :: ㈣㈣輪之包裝中的多個套組，例如各有三個 合态之兩個療程。 套組亦可令；έ· ,. Λ . 或夕個含有第二鉑或非鉑抗癌藥物及/ 或佐劑（諸如彡㈤& 曰強蜊（甲醯四氫葉酸（leucovodn))、援救劑 、 吐藥（帕洛諾司瓊（palenosetron))及其類似物）之 溶液之容器。筮 γ —(吡鉑）及第二容器可具有流體輸送構件 132590.doc -15· 200916094 以允許同時向癌症患者投與來自兩個容器之溶液。 在各種實施例中，第二抗癌劑可為吉西他賓 (gemcitabine)、聚乙二醇化脂質體阿黴素（pegylated liposomal doxorubicin)、長春瑞賓（vin〇reibine)、太平洋紫 杉醇（paclitaxel)、拓朴替康（t〇p〇tecan)、多烯紫杉醇 (docetaxel)、多烯紫杉醇/潑尼松（prednis〇ne)、5_氟尿嘧啶 (5-flU〇rouracil)/曱醯四氫葉酸、依託泊苷（et〇p〇side)、貝 伐單抗（bevacizumab)、西妥昔單抗（cetyximab)、曲妥珠單 抗（trastuzumab)、培美曲唑（pemetrexed)、埃羅替尼 (erlodnib)、索拉非尼（s〇rafenib)、舒尼替尼（sunhinib)或 其組合n癌劑可以向患者有效提供有益效應之劑 罝、投藥頻率及持續時間與吼鉑劑量、投藥頻率及持續時 間組合提供。 在各種實施例中，本發明提供治療癌症之方法，其包含 以向患者有效提供有益效應之量、頻率及持續時間向患癌 症之患者投與本發明之劑型或藉由本發明之方法製備之劑 型。舉例而言’該劑型可經口投與患者或該劑型可靜脈内 投與患者。患者可能未接受化學療法或患者可能先前已接 受過化學療法。癌症可包含實體腫瘤，難治癒性或進行性 肺癌（小細胞肺癌（SCLC)、非小細胞肺癌（NSCLQ))、結腸 直腸癌、乳癌、頭頸癌、腎細胞癌、胃癌、膀胱癌、肝 癌、間皮瘤' 印巢癌、肉瘤（諸如平滑肌肉瘤）、胸腺癌、 胰腺癌或前列腺癌。 在各種實施例中’提供一種治療癌症之方法，其包含以 132590.doc •16· 200916094 一或多個治療循頊& $ & > 衣向患癌症之人類藉由注射 投與至少一種„比鉑 射Ά主非經腸 •…比始可與至少一種/:以提供有效治療量之吼 之前、之後以行抗癌㈣合（在該抗癌劑 經口或非經腸投；亥至少—種4白或非翻抗癌劑可 在各種實知例中，安定之吼翻劑型可經口投與…比始可 與至少一種錄或非叙抗癌劑組合(在該抗癌劑之前、之後 或並灯）使用以治療癌纟，該至少_種翻或非鈾抗癌劑可 、& 口或非^腸投與。可觀察到D比始與其他抗癌劑之間的累 加效應’其中各藥劑之治療效應加和以使得有效性成比例 增強。可觀察到哎麵與其他抗癌劑之間的協同效應，其中 治療之組合有效性大於兩種藥劑之加和有效性。 Ο 在本發明之各種實施例中’提供—種用於治療癌症之方 法，該癌症諸如肺癌（包括小細胞肺癌（SCLC)及非小細胞 肺癌（NSCLC))、腎臟癌、膀胱癌、腎癌、胃癌及其他胃腸 (GI)癌、間皮瘤、神經膠母細胞瘤、胰腺癌、子宮頸癌、 睾丸癌、卵巢癌、結腸直腸癌、前列腺癌、胸腺癌、乳 癌、頭頸癌、肝癌、肉瘤（包括卡波西氏肉瘤（Kap〇si,s sarcoma))、類癌、其他實體腫瘤、淋巴瘤（包括非霍奇金 淋巴瘤（non-Hodgkins lymphoma)，NHL)、白血病、骨相 關癌症及下文所引用之專利及專利申請案中所揭示之其他 癌症。舉例而言’可使用本發明之方法作為第一線治療來 治療小細胞肺癌（SCLC)、激素難治癒性前列腺癌 (HRPC)、結腸直腸癌或卵巢癌，或治療初始治療難治癒或 132590.doc • 17- 200916094 對初始治療有反應當在初始治療停止之後發展之SCLC、 激素難治癒性前列腺癌（HRPC)、結腸直腸癌或卵巢癌。在 各種實施例中，安定之吡鉑劑型可作為唯一化學治療抗癌 劑以間隔約3至6週之劑量投與，其中投與至少兩次劑量。 或者，如下所述，其他化學治療劑及/或放射療法可與吡 鉑劑型聯合投與。 舉例而言，其他抗癌劑可包含（而不限於）紫杉烷 (taxane)(例如，太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇）；酪胺酸激酶 及/或生長因子受體抑制劑，諸如VEGFR抑制劑（例如，抗 體’諸如單株抗體貝伐單抗（Avastin®)、曲妥珠單抗 (Herceptin®)、帕尼單抗（panitumumab)(Vectibix®)或西妥 昔單抗（Erbitux®);三尖杉鹼類似物（伊立替康， mnotecan)、亦稱為AZD2171之西地尼布 (Cediranib)(Recentin®)、埃羅替尼（Terceva®)或舒尼替尼 (Sutent®)、抗代謝物（卡培他濱（capecitabine)、吉西他賓或 5-FU，連同或不連同甲醯四氫葉酸）、ρκ抑制劑（例如，甲 苯磺酸索拉非尼，Nexavar®)、達沙替尼（dasatinib , Sprycel®)、吉非替尼（gefhnib，Iressa®)、伊馬替尼 (imatinib，Gleevac )、拉帕替尼（iapatinib，Tykerb®);莨 環績素（anthracyclin)(胺柔比星（amrubicin)、阿黴素 (doxorubicin)或脂質體阿黴素）；長春花（^如幻生物鹼或烷 化劑（包括美法侖（melphaian)及環碟醯胺 (cyclophosphamide))。或者，其他藥劑為非含鉑藥劑可 經選擇以治療癌症之併發症或使個體之至少一種癌症症狀 132590.doc -18 · 200916094 減輕，例如西羅莫司（sirolimus)或雷帕徽素（rapamycin， Rapamune®)、地塞米松（dexamethasone，Decadron®)、鹽 酸帕洛諾司壤（palonosetron HC1，Aloxi®)、阿瑞匹坦 (aprepitant，Emend®)、昂丹司瓊（ondansetron，Zofran®)、 格拉司壤（granisetron，Kytril®)或放射。 可經口投與之抗癌劑列於下表1中。 表1.可經口投與藥劑 六曱蜜胺 (altretamine) 依西美坦 (exemestane) 拉帕替尼 他莫昔芬 (tamoxifen) 阿那格雷 (anagrelide) 法倔唑 (fadrozole) 來那度胺 (lenalidomide) 喃氟啶 (tegaftir)/尿=¾ 咬(uracil) 安美達錠 (anastrozole) (ZD1033) 非那雄胺 (finasteride) 來曲。坐 (letrozole) 替莫《坐胺 (temozolomide) 倍沙羅汀 (bexarotene) 氟達拉濱 (fludarabine) 奥沙特隆 (osaterone) 沙立度胺 (thalidomide) 比卡魯胺 (bicalutamide) 吉非替尼(gefitinib) 多醣K (polysaccharide K) 拓朴替康 卡培他濱 GMDP 潑尼莫司汀 (prednimustine) 托瑞米芬 (toremifene) 氣膦酸(clodronic acid) HMPL 002 SI(吉莫斯特 (gimeracil)/奥替拉西 (oteracil)/喃氟咬） 曲奥舒凡 (treosulfan) 阿糖胞苷十八烷 基磷酸鈉 (cytarabine ocfosfate) 羥基脲 (hydroxycarbamide) 索布佐生 (sobuzoxane) 曲洛司坦 (trilostane) 達沙替尼 伊班膦酸 (ibandronic acid) 索拉非尼 烏苯美司 (ubenimex) 度他雄胺 (dutasteride) 伊達比星 (idarubicin) 舒尼替尼 長春瑞賓 埃羅替尼 伊馬替尼 他米巴羅汀 (tamibarotene) 伏立諾他 (vorinostat)

經口活性抗癌劑包括烷化劑六甲蜜胺（Hexalen®);抗代 謝物卡培他濱（Xeloda®) ; TK抑制劑達沙替尼（Sprycel®); 132590.doc -19- 200916094

EGF受體拮抗劑埃羅替尼（Tarceva®) ; EGF抑制劑吉非替尼 (Iressa®) ; TK抑制劑伊馬替尼（Gleevec®) ; EGFR抑制劑拉 帕替尼（Tykerb®) ; TNF拮抗劑來那度胺（Revlimid®) ; TK抑 制劑舒尼替尼（Sutent®);抗代謝物S-1(吉莫斯特/奥替拉西/ 喃氟啶）；血管生成抑制劑索拉非尼（Nexavar®);抗代謝物 喃氟啶/尿嘧啶（UFT®);烷化劑替莫唑胺（Temodar®);血管 生成抑制劑沙立度胺（Thalomid®);抗有絲分裂劑拓朴替康 (用於注射之Hycamtin®或口服Hycamtin®)、長春瑞賓 (Navelbine®) ; VEGF 抑制劑西地尼布（AZD2m，

Recentin®);及/或組蛋白脫乙醯基酶抑制劑伏立諾他 (Zolinza®)。 本文中之術語”腫瘤"係指實體組織之惡性贅瘤且包括小 細胞肺癌及混合型小細胞/非小細胞肺癌。 如本文所用之，，難治癒性”係指腫瘤對第一線療法無反應 之患者及其腫瘤，或腫瘤在第—線療法之過程中復發或發 展之患者或其腫瘤。 本文中將最勒對療法有反痺作在偉 π π匀久飕1一隹V止療法之後丨8〇天内 發展之癌症稱為"進行性的，I。 對於SCLC使用之術語”經控制"包括完全反應、部分反 應或安定疾病。 生腫瘤復發或發 ，該癌症諸如實 前列腺癌或其類 若在停止初始治療之後約180天内未發 展，則將患者及腫瘤稱為”敏感的"。 如本文所定義之”患者"為患癌症之人類 體腫瘤’例如SCLC、NSCLC、結腸癌、 132590.doc -20- 200916094 適於"輔助療法"之"第-線療法”係指此項技術中已知適 用之任何基於非始或有機始之化學療法或放射線療法 如使用諸如順鉑、卡钮、盍4主私斗、a “ 沙利翻之有機翻化合 勿或其他有機翻化合物的化學療法。第一線療法亦可包括 投與口比始。第—線治療亦可包括投與非始抗癌劑 紫杉炫(太平洋紫杉醇/多歸紫杉醇；術語"太4 紫杉醇/多烯紫杉醇”音喟 太十年 者卜伊… 务、杉醇或多埽紫杉醇或兩 康、拓朴替康、阿黴素（諸如聚 _素)、培美曲唾、長春瑞賓、吉西他賓、5::: f醯四氫葉酸、时加

AvasUA貝伐單抗）及其類似物。 日早抗）、 療已接受癌症療程之患者施與之 -、卡二Γ:Γ使用非16藥劑或使用諸如順 劑的療法。當第—線療/寺始及其類似物之其他有機銷藥 時醫學上顯示需要第二之後癌症為難治癒性或進行性的 而要第二線療法。 在各種實施例中， 本發明方法製備之安/ 之安定之°比紐劑型或藉由 癌症之治療之錢劑型提供對多種特定類型之 劑型聯合投盥。兴例…第一抗癌藥物可與安定之吡鉑 安定之。比麵劑型言’聚乙二醇化脂質體阿徽素可與 抗癌劑各自可非經：:與。安定…劑型及可選之第二 口投與。 諸如靜脈内）投與或可以任何組合經 132590.doc 21 200916094 本發明之安定之吡鉑劑型所投與之患者可能未接受化學 療法（亦即，正接受第一線療法）或患者可能先前已接受化 子療去（亦即，正接受第二線。比销療法）。舉例而言，患者 之癌症可能已顯出對除吡鉑外之有機鉑抗癌劑（諸如順 鉑、卡鉑、奧沙利鉑、賽特鉑及其類似物）之抗藥性。 在各種實施例中"比翻可以低劑量投與，例如吼銘可每 隔兩週以40-60 mg/m2之吡鉑之劑量投與。在各種實施例 中，比敍可以150-18〇 mg/m2之劑量投與。 舉例而言，如本發明者於2007年UA5日申請之美國專 利第1 1/982,839號中所揭示，吡鉑可用於治療小細胞肺癌 (SCLC)。本發明提供一種適用於治療進行性小細胞肺癌 (SCLC)或NSCLC之治療方法及劑型。舉例而言，若第一線 化學療法包括投與順鉑、卡鉑、賽特鉑或奥沙利鉑且 SCLC對彼治療有反應’但在停止第一線治療之後9卜18〇 天（3-6個月）内發展（亦即，進行性癌症），則該腫瘤可用如 本文所述之吡鉑治療。 在癌症包含小細胞肺癌（SCLC)之各種實施例中，該方法 包含： (a) 選擇患小細胞肺癌之患者；及 (b) 向該患者投與安定之吡鉑劑型及依託泊苷、伊立替 康、拓朴替康、太平洋紫杉醇、阿黴素或胺柔比星，其中 將吡鉑及依託泊普、伊立替康、拓朴替康、紫杉醇、阿黴 素或胺柔比星中之每一者每隔2-6週投與至少兩次。 在癌症包含非小細胞肺癌（NSCLC)之各種實施例_，該 I32590.doc -22- 200916094 方法包含： (a) 選擇患非小細胞肺癌之患者；及 (b) 向該患者投與吼始及長春瑞賓、培美曲唑、埃羅替 尼、貝伐單抗、吉西他賓、太平洋紫杉醇/多烯紫杉醇中 之一或多者，其中將吡鉑、長春瑞賓、培美曲唑、埃羅替 尼、貝伐單抗、吉西他賓及太平洋紫杉醇/多烯紫杉醇中 之每一者每隔2-6週投與至少兩次。 在癌症包含胰腺癌之各種實施例中，該方法包含： (a) 選擇患騰腺癌之患者；及 (b) 向該患者投與吼始及吉西他賓、埃羅替尼、曱醯四 氫葉酸、卡培他濱、多烯紫杉醇及5_fu中之一或多者，其 中將吡鉑、吉西他賓、埃羅替尼、曱醯四氫葉酸、卡培他 濱、多烯紫杉醇及5-FU中之每一者每隔2-6週投與至少兩 次。 在癌症包含胃腸癌或胃癌之各種實施例中，該方法包 含： 、匕 (a) 選擇患胃腸癌之患者；及 (b) 向該患者投與吡鉑及5_FU、甲醯四氫葉酸、卡培他 濱、貝伐單抗、西妥昔單抗、伊立替康、表柔比°星 (e/irubicin)、伊馬替尼、舒尼替尼及太平洋紫杉醇/多= 紫杉醇中之一或多者，其中將吡鉑、5-FU、甲硫„ 甲醞四氫葉 酸、卡培他濱、貝伐單抗、西妥昔單抗、伊立替康、夺= 比星、伊馬替尼、舒尼替尼及太平洋紫杉醇/多:木 — _ W糸杉醇 t母一者母隔2-6週投與至少兩次。 132590.doc -23· 200916094 本發明之一實施例提供一種治療激素難治癒性前列腺癌 之方法’其包含向患激素難治癒性前列腺癌之人類患者 (癌症為轉移性的且未接受化學療法）大體上並行投與本發 明之安定之吡鉑劑型及多烯紫杉醇與潑尼松，其中靜脈内 投與至少120 mg/m2劑量之吡鉑及約6〇_1〇〇 mg/m2劑量之多 烯紫杉醇至少-：：欠H潑尼松及㈣紫杉料投與至 少兩次或可投與約2_12次"㈣及多烯紫㈣可每隔約、3_6 週投與。 >在本發明之另一實施例中’提供一種治療激素難治癒性 月'J列腺癌之方法’其包含向患激素難治癒性前列腺癌之人 類患者（該癌症為轉移性的且未接受化學療法）大體上並行 投與❹及紫杉烧’諸如太平洋紫杉醇及/或多稀紫杉 m多稀紫杉醇係以約6(M⑽mg/n^劑量㈣且。比 始係以約120-180 mg/m2之劑量投與。

C :發=一實施例包含投與潑:松，潑尼松經口投與患 者至>、母曰-次，例如每曰兩次。在本發明之方法之一實 施例中…比始與多稀紫杉醇兩者均約每隔 列 如，2至U次（6至36週），例如可達約⑷大 之、」 可使患者之壽命相對於未接受 " 、 个饮又/口療的相應串妄A α 長，且可使患者之生活品質相對於未接二= 受治療的相應患者所感;程度相對於未接 亦可使患者之前列腺特異性抗原之^切明之方法 的相應患者之前列腺特異性抗原目對於未接受治療 里減少，且因此用以 132590.doc •24· 200916094 安定疾病。 於治療激素難治癒性前列腺癌之方 本發明之劑型亦適用 法，該方法包含： ⑷選擇患轉移性激素難治癒性前列腺癌之患者；及 ⑻向該患者投與吨翻及多稀紫杉醇，且視情況投與貝 伐單抗’w、多烯紫杉醇及貝伐單抗中之每一者每 隔2 - 6週投與至少兩次。

口比始及多稀紫杉醇可展示對患者之累加或協同治療效 應。幾乎未觀察到或未觀察到神經毒性且可顯著減少前列 腺特異性抗原（PSA)含量。 較佳地"比敍與紫杉烧並行（同時或交疊）投與或在投與 紫杉烧之前投與。若紫㈣在…自之前投與，則其較佳在 。比翻之前約丨0小時至5分鐘投與，例如在吼銘之前約丨小時 至1 5分鐘投與。 本發明提供一種適用於治療卵巢癌之治療方法及劑型。 舉例而言，若第一線化學療法包括投與順鉑、卡鉑、賽特 錄或奥沙利翻且卵巢癌對彼治療有反應，但在停止第一線 治療之後91-180天（3-6個月）内發展，則該腫瘤可用如本文 所述之吡鉑處理。 本發明之劑型亦可用於治療卵巢癌之方法，該方法包 含： (a) 選擇罹患卵巢癌之患者；及 (b) 向該患者投與吡鉑，及視情況投與環磷醯胺、吉西 他賓、拓朴替康、依託泊苷、太平洋紫杉醇或多稀紫杉醇 I32590.doc •25·

種治療結腸直腸癌之方法， 直腸癌之患者投與安定之。比 四氫葉酸 曱醯四氫 乎意料地’當每兩週投藥欠時，齊,!量高達上限 200916094 及聚乙二醇化脂質體阿黴素，其中吡鉑、環磷醯胺、吉西 他賓、拓朴替康、依託泊苷、太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇 及聚乙二醇化脂質體阿黴素每隔2-6週投與至少兩次。 在該等治療方法之任何實施例中幾乎未觀察到或未觀察 到神經毒性、耳毒性或腎毒性。 本發明之一個實施例提供一種治療結腸直腸癌之方法， 其包含向罹患轉移性結腸直腸癌之患者投與安定之呢鉑劑 型、5-氟尿嘧啶（5_FU)及甲醯四氫葉酸⑺乂），其中及 LV每隔約2-6週靜脈内投與至少兩次，且每隔一次投與5_ FU及LV時吡鉑與LV及5刊一起投與。吡鉑及5刊=可 展示對患者之累加或協同治療效應。 本發明之另一實施例提供一種治療結腸直腸癌之方法， 該方法包含向罹患轉移性結腸直腸癌之患者投與有效量之 安定之吡鉑劑型、5-FU及曱醯四氫葉酸之組合，其中吡 鉑、5-FU及曱醯四氫葉酸每隔約兩週靜脈内投與至少兩 次’其中當以該組合投藥時D比翻之量小於吼銘之最大耐受 劑量。 本發明之另一實施例提供一 該方法包含向罹患轉移性結腸 翻劑型、5-FU及曱酿四氫葉酸，其中5_印及甲酿 每隔約兩週靜脈内投與’且每次投與氟尿嘧啶及 葉酸時。比鉑與曱醯四氫葉酸及—把外伽分丄 起投與，其中吼鉑係 以約45_18〇 mg/m2之劑量投盥，而| 又〇 旳無劑罝限制性毒性。出 132590.doc -26- 200916094 在本發明之方法之一實施例中，患者較佳先前未進行對 轉移性疾病之系統治療，諸如化學療法 '然而，患者可能 在原發腫瘤 '冶、底& ., 療寺、在本發明之吡鉑治療之前至少6個月 已接受早期輔助治療。 、, 貫施例中，吡鉑係與甲醯四氫葉酸大體 並行杈與且吡鉑係在每第二次用5_FU及甲醯四氫葉酸治

療。者技與’例如每隔4週。曱醯四氫葉酸可以約25〇_ g m較佳約400 mg/m2之劑量投與。吡鉑係以約6〇· 180 mg/m2之劑量投與。5-FU係以約2500-3000 mg/m2之總 片J里技與。曱醯四氫葉酸及5_FU之治療循環為每隔兩週， 且吡鉑每隔4週（例如）以約120-180 mg/m2、較佳約120_15〇 mg/m2、例如約15〇 mg/m2之大劑量投與。 因此，在本發明之一實施例中，將250-500 mg/m2之劑 置之甲醯四氫葉酸以約2小時輸注之形式與吡鉑（當給予吡 鉑時）並行投與，其中吡鉑劑量為12〇_18〇 mg/m2，例如約 1 5 0 mg/m，投與甲醯四氫葉酸及吡鉑之後快速輸注約4⑼ mg/m2之5-FU劑量；該5_FU劑量之後投與2,4〇〇 mg/m2劑量 之5-FU，較佳以46小時連續輸注之形式投與，其中每隔2 週向患者提供甲醯四氫葉酸及5_FU且以4週之交替時間間 隔向患者提供曱酸四氫葉酸、D比翻及5_f?u。 在本發明之另一實施例中，將400 mg/m2劑量之甲醯四 虱葉目文以2小時輸注之形式投與；投與甲醯四氫葉酸之後 投與400 mg/m2劑量之5-FU快速輸注；5-FU快速輸注劑量 之後非經腸投與2,400 mg/m2劑量之5-FU，較佳以46小時 132590.doc -27- 200916094 連續輪注之形式投與；每隔2週投與曱醯四氫葉酸及$ FU，其中每隔2週將吡鉑與曱醯四氫葉酸並行、較佳同時 . 扠與。可投與約45_18〇 mg/m2之吡鉑劑量’而無劑量限制 性毒性。 出乎意料地發現在一些情況下，在每一治療循環中與曱 醯四氫葉酸及5-FU—起投與之低劑量吡鉑的組合在產生反 應上與以相同間隔時間給予之較高劑量（例如最大耐受劑 Γ 里）一樣有效或更有效。以下論述2週及4週吡鉑投與時程 1 <最大耐受劑量。較佳地，初始治療中之該等劑量較低或 ^體上低於最大耐受劑量。如下所述，每隔兩週與曱醯四 虱葉酸一起給予且之後給予5 - F U之吡鉑的該等劑量可在約 40-60 mg/m2之範圍内。 本發明之劑型亦適用於治療結腸直腸癌之方法，該方法 包含： / (a)選擇患轉移性結腸直腸癌之患者；及 V (b)向該患者投與―自及5_1尿射及甲醯四氫葉酸，及 視情況貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗、放射、卡培他 濱中之-或多者’其中吡鉑、貝伐單抗、西妥昔單抗、帕 &單抗、放射、卡培他濱、5_氟尿㈣及甲酿四氫葉酸中 之每一者每隔2-6週投與至少兩次。 舉例而言，將約400 mg/m、量之甲醯四氫葉酸以2小時 輸注之形式與❹（各自在獨立容器中）並行投與，其中吼 始劑量為約45-180 mg/m2 ;投盘甲与揉 、 5 仅興曱醯四虱葉酸及吡鉑之後 快速輸注約400 mg/m2劑量之5-氟屁嘧啶. 軋尿哂疋，快速輪注5-氟尿 132590.doc -28- 200916094 鳴咬之後以46小時連續輸注之形式投與約2,4〇〇mg/m2劑量 之5·款尿嘲口定；其令每隔兩週向患者提供甲酿四氣葉酸、 比始及5-氟尿鳴咬。或者，吼麵可每隔4週與其他藥劑— 起投與。 在本發明之台療方法之各種實施例中，幾乎未觀察到或 未觀察到對患者產生神經毒性（亦即無3級或3級以上之神 經毒性）。 鉑類似物之功效受若干（固有或後天）抗性機制限制，包 括細胞吸收削弱、硫醇引起之細胞内失活（例如，麩胱甘 肽減少）及DNA修復提高及/或對鉑_DNA加合物之耐受性辦 強。 對抗鉑性卵巢及小細胞肺癌細胞株之研究證明吡鉑能夠 克服所有三種抗性機制。在抗順鉑性肺癌細胞株t，吡鉑 吸收得以維持。已顯示在活體外與順鉑相比，吡鉑明顯較 不易於為含硫醇化合物（諸如硫脲及嘧啶）滅活。吡鉑在4個 抗奥沙利錄性結腸及肺細胞株中保持活性。因此，吼翻亦 可尤其適用於抵抗抗奧沙利鉑性腫瘤。吡鉑可在先前鉑療 法失敗之抗藥性腫瘤的治療以及先前未接受鉑類似物之腫 瘤的治療中有效。 在向小鼠、大鼠及犬靜脈内（IV)投與吡鉑之後的血衆藥 物動力學顯示在血漿中具有快速分布之後緩慢消除之雙指 數衰退（tw分別為44、4〇及60小時）。鉑快速且廣泛地分布 至小鼠之組織中（除腦外）。 本發明之治療方法可進一步包括較佳相繼（之前或之後） 132590.doc -29- 200916094 或並行（包括同時或交疊）經口或非經腸投與至少—種 藥劑及/或抗癌療法（包括放射療法）與包含_之單位㈣ .^個單㈣型⑽如本發明之單位劑型或藉由本發二之 方法製備之早位劑型）。其他藥劑可為抗癌劑，較佳為 含錄藥劑且可經口或靜脈内投與。 在各種實施例中，第二抗癌劑可為吉西他賓、聚乙二醇 賴體阿黴素、長春瑞賓、太平洋紫杉醇、拓朴替康、 多稀紫杉醇、多烯紫杉醇/潑尼松、5-敦尿㈣甲醯四氣 ㈣、卡培他濱、依託泊苦、貝伐單抗、西妥昔單抗、帕 尼單抗、培美曲唑或其組合。 在各種實施例中’第二抗癌劑可為喜樹驗 (CamPt〇theCin)、卡培他濱 '伊立替康、依託泊[長春驗 (v—ine)、長春地辛（vindesme)、環填酿胺、異環碟酿 胺dfosfamide)或甲胺料（meth〇trexate)或其組合。 在各種貝施例中’第二抗癌劑可以向患者有效提供有益 〇 效應之劑罝、投藥頻率及持續時間與"比銘劑量、投藥頻率 及持續時間組合提供。 本發明進-步提供-種套組，該套組包含有含獨立包裝 t供療程用之足夠數量的根據本發明之方法製備吡鉑單位 - ㈣之包裝。套組可另外包括說明材料，諸如指示投藥劑 量或頻率之說明書。舉例而言，套組可包含供諸如一週或 數週之延長時期用之足夠曰劑量，或當劑量重複頻率較低 (諸如日劑量）時可包含用於單次投藥之多個單位劑型。多 單位劑型可獨立但接近包裝，如包裝於發泡包裝中。套組 132590.doc -30- 200916094 亦可包括獨立包裝之多個非含鉑抗癌劑之單位劑型，較佳 經口單位劑型。 本發明者已意識到向具有（患有）在停止第一線療法之後 91-180天時期内發展之SCLC的患者群體投與（例如靜脈内 投與）吡鉑將在抑制SCLC發展方面及延長患者生命方面為 有利的。 當依照本發明非經腸投與時，吡鉑係在水溶液（較佳無 菌）中。水溶液可包括氣離子源（例如NaC丨）以便使水溶液對 降解安定。出乎意料地發現此濃度安定如上所述之溶解吡 在白。該水溶液較佳不含諸如亞氣酸鹽或四級銨化合物之防 腐劑’因為該等防腐劑可能與π比始起化學反應。 »比銘可以每劑約60 mg/m2直至約150 mg/m2範圍内，或 大於每劑150 mg/m2，例如高達每劑約18〇 mg/m2之劑量投 與。該等劑量單位係指每平方公尺體表面積之毫克量。起 始劑量係以可由個體之基礎身高及體重根據以下方程式計 算之體表面積（BSA)計： BSA{m^= J]高㈣ v V 3600 ο 隨後之治療循環可使用由此計算之BSA來計算起始劑 量。若個體之體重改變大於10%，則主治醫生必須重新計 算B S A且相應調整劑量。 當吡鉑以水溶液形式’例如以於無菌等張水中〇.5 mg/mL之濃度靜脈内投與時，其可經約1小時或約2小時之 時期給予。給予患者之每劑吡鉑之總量可達約200至約3〇〇 132590.doc •31 · 200916094 邮，例如若以於無菌等張水溶液中約〇·5 mg/mL之濃度給 予，則總劑量可達約4〇〇_6〇〇 mL之溶)夜，例如投與Μ個 靜脈内劑型之内含物。 可、，-定時期投與之吡鉑劑量之總數可在2至約14個獨 立劑置之範圍内’例如約5-7個劑量，且該等劑量可在相 隔約3週直至相隔約6週範圍内之時間點給予。然而，該等 劑量可持續超過長達約一年之時期’其限制條件為不出現 顯示治療不當之毒性。 ϊ. 接受治療之患者亦可罹患除進行性SCLC外之癌症或腫 瘤形式，例如，患者亦可羅患包含SCLC及非小細胞肺癌 (NSCLC)以及具有轉移性腫瘤之混合型腫瘤類型。 本發明進—步包括治療進行性犯。之方法，其中在投 與°比翻之前將有效止吐量之受體抬抗劑及地塞米松 技與患者’以減輕可能伴隨投與有機錄化合物之嗔心及唱

(J 吐^作用。可根據發明使用之5-HT3受體指抗劑之實例 為昂丹司璦。 ，二發明亦提供一種吡鉑劑型，該劑型包含於容器中之水 广液、虱化物鹽及於水中之濃度為約0 25_0 (0.025-0 〇75 _。/、& t A s ml °)的°比姑°此劑型適合於非經腸投與有效 β里之D比翻’每一偏別扣 個別以含有約100-125 mg之吼链且適 用於静脈内投與，例如適用於無菌連接至靜脈内闊、管、 -件、管線及其類似物或適用於在輸注裝置之間轉移。 劑型之容器可為玻 注袋或由抗㈣人：由抗藥性聚合物形成之輪 渴合物形成之注射器，諸如不包含函化 132590.doc •32- 200916094 物胺或醯胺之聚合物。因為η比始具感光性且曝露於可見 光時可刀解，因此該容器可進一步含有充分不透明以將入 射光減至可接受程度之二級覆蓋物。 右加凰，則蓋子接觸溶液之部分應不含有氧化還原活性 金屬，諸如可與吡鉑反應之金屬。 v

氣離子源可為任何合適！族或π族金屬氯化物；可使用氣 :鈉或者氯化鉀、氣化鎂、氯化鈣或其他生物相容性物 質。可調整溶液以使得其與人類體液等張，例如與血液、 脊髓液1巴液及其類似物等張”交佳地，不包括會與吡 姑組伤相互作用之防腐劑；通常應避免氣、亞氯酸鹽及四 、及銨皿（quat )。溶液應為無菌的，其可藉由此項技術中 熟知之各種方法中之任—者（諸如超攄）來實現。容器内之 無菌可經由使用經滅菌之容器與合適封閉冑，諸如經 ETFE共聚物塗佈之氣化丁基橡膠塞及易拉鉗口蓋來維 持。可視需要將溶液脫氧。 劑型之容器可包括提供對醫護工作者（諸如醫生或護士） 有用之㈣資訊之的封閉構件（諸如蓋子），該資訊可包括 身份、濃度、到期日。此可用以避免醫療差錯且為醫護工 作者及患者投與正料物提供額外層面之㈣。鑑別資訊 可呈非可視形式，以便其可在低光線下發覺，例如由蓋子 之紋理特徵、表示°比始及劑量之凸出字母及其類似物。或 者’蓋子可著色以便傳達給藥資訊或鐘別内含物。舉例而 言’若治療期間將使用三種容器，則可將該等容器諸如用 不问顏色編碼以按治療順序（第一、第二或第三）指示醫護 132590.doc -33· 200916094 工作者給予容器 如若在治療期間二置。此用以避免醫療差錯，諸如 —遵工作者漏算投與患者之容器的數目， 則可此發生之給藥過量或給藥不足。 明:光性化合物，吡鉑及其溶液例如藉由包裝於不透 而受保護以免受光曝露。因此，本發明之劑型， 堵如裝入諸如由由 ㈣或聚合物(諸如乙烯-乙酸乙烯酯共聚 物或t丙歸)製成、 _ ^g . 軚不20〇mL瓶的容器中之溶液可由將 i 子可見光之曝露減至最_ 包裝成步以^ 裝蔽光。較佳地，可將 將溶液投與患者時保持在適當位置以作為 卜’容器可…護性材料(諸如琥： ==光性，故在製備溶液及填充容器期 =:錢過燈下(例如攝影安全燈― 本發明提供-或多種劑型，該等劑型與關於投 ^說:材料或與包含描述使用已經政府管理機構批准之劑 ,, I己私織、CD、DVD、盒式磁帶 其類似物）的說明材料一起包裝。 因此’本發明之劑型接供_ _L» Λ . J玉杈供或多種適於實踐本發明之方 法’將…合適漢度併入生物相容性载劑 型，該等單位劑型經包裝以維 y 劣化。 …因且保護活性成份以免 本發明進一步提供一種適 種週於早-療程之套組，其包含 -步含於包裝材料中之兩種或兩種以上劑型。舉例而言， 132590.doc -34- 200916094 該套組可包括三個單位劑型，每—單位劑型 八 mg吡鉑之2〇〇如溶液，每套 ，、匕3 100 於I丨、“ 奮〜共300叫吡鉑，其足夠用 於至夕一次投與至多300叫劑量之㈣。套植之勺用 ，防護性以避㈣之光解分解1組可包=料 :蒦…受損傷、光及極端熱之包裳材料， = 本乙稀發泡體。該套組可另外包括說明構件及標記構= 以及用於投與容器内含物之附 管、閥或針。 諸如用於靜脈内投藥之 本發明之劑型可進-步以適於實踐本發明之方法的多個 劑型包裝。舉例而言’可將兩個或三個單一單位劑型包裝 在一起作為”6包裝”(例如）用於以單—容器由供應商運輸^ 向患者提供治療之醫療機構。 該套組可包括獨立包裝且標記之含有非銘抗癌藥及/或 佐=(包括增效劑、援救劑或止吐藥）之多次使用或單次使 Ο 用容器’該等非祐抗癌藥及/或佐劑意欲在吼始之前、與 其並行或之後非經腸投與。 ~ 上文所引用之所有文獻均以引用的方式併入本文中。 適用於與吡鉑一起投與之藥劑、治療方法、給藥方案及 組合物亦揭示於以下文獻中：2〇〇3年9月4日申請之美國專 利申請案第H)/276,5〇3號；20〇4^5日申請之美國專利 申請案第U/982,84m ;細了年丨⑴日中請之美國專利申 請案第U/935,979號；2007年U月5日申請之美國專利申請 案第1 1/982,839號；美國專利第7,〇6〇,8〇8號及第4,673,668 號；PCT WO/98/4533 1 及 WO/96/40210及 2007年 2月 9 日申 132590.doc -35- 200916094 請之美國臨時申請案第60/889,171號；2008年2月8日申請 之PCT專利第 PCT/US2008/001746號，標題為 "Encapsulated Picoplatin"，2007年 7 月 16 曰申請之美國專 利第60/950,033號及2〇08年4月10曰申請之美國專利第 61/043,962 號’兩者標題均為"Oral Formulations for Picoplatin";及Martell等人2008年2月8曰申請之美國臨時 申請案第 61/027,387 號，標題為"Use of Picoplatin and Bevacizumab to Treat Colorectal Cancer"(代理人案號 295.1 14PRV) ； Martell等人2008年2月8曰申請之美國臨時 申請案第 61/027,382 號，標題為”Use of Picoplatin and Cetuximab to Treat Colorectal Cancer"(代理人案號 295.1 15PRV) ; Karlin等人2008年2月8日申請之美國臨時申 請案第 61/027,360號，標題為1'Picoplatin and Amrubicin to Treat Lung Cancer”（代理人案號 295.1 16PRV) ; 2008年3 月 6 曰申請之美國臨時申請案第61/034,410號，標題為”1136 of Picoplatin and Liposomal Doxorubicin Hydrochloride to Treat Ovarian Cancer"(代理人案號 295.1 17PRV); Martell 等人2008年2月8曰申請之美國臨時申請案第61/027,388 號’標題為 ’’Combination Chemotherapy Comprising Stabilized Intravenous Picoplatin"(代理人案號 295.120PRV)(所有文獻均以引用的方式併入本文中）。 132590.doc •36-

Claims (1)

1. 200916094 十、申請專利範圍： 1 · 種安定之°比紐劑型，其包含吡鉑及氯離子之水溶液， 其中該氯離子係以有效安定該吡鉑以抵抗水解降解之濃 度存在。 2如靖求項1之劑型，其中該溶液之pH小於約6.0。 3 .如租求項1之劑型，其中該吡鉑之濃度為約〇 5 wt%至約 1.1 wt%。 士明求項1之劑型，其中該氣離子包含無機氯化物鹽或 鹽酸或其任何組合。 月求員4之劑型，其中該無機氯化物鹽包含氣化鈉、 氣化鉀、氯化鎂或氯化鈣或其任何組合。 6·如明求項1之劑型，其中該氣離子係以至少約9 mM之濃 度存在β 7.如：求項6為劑型，其中該氣離子濃度為至少約9禮。

   长項5之劑型’其中該無機氯化物鹽為氯化納且該 氣：鈉係以至少約〇.〇5 wt%之濃度存在。 9’ ：二求項丨之劑型，其中該。比始包含含有不大於5评㈧之 乳。比舶或翻（II)之含水錯合物之吡鉑。 H:?1之劑型’其中該W含經喷射研磨、經來 祀4 Μ晶吡鉑。 11 ·如請求項1之劑型， 12.如請求項11之劑型 醇或其組合。 13·如請求項1之劑型， 其包含碳水化合物或糖醇。 ，其中該糖醇包合甘+ > 匕3甘路糖醇、山梨糖 其中該溶液為等張的。 132590.doc 200916094 14. 如明求項1之劑型，其大體上不含吡鉑之反式異構體。 15. -種製備安定之吡鉑劑型之方法，該方法包含藉由將吡 鉑及包含氯離子之水溶性物質溶解於水中來製備溶液， 以使得垓等氯離子以有效使吡鉑轉化為吡鉑之脫氯錯合 物的轉化量或轉化率相對於該溶液中不存在包含氯離子 之水溶性物質時之轉化量或轉化率降低的量存在於該溶 液中。 Λ' 16·如請求項15之方法，其中該劑型提供罹患癌症之患者有 效量之吡鉑。 17·如請求項15之方法，其中該溶液之pH為約6或更小。 18. 如請求項15之方法，其中該溶液為無菌的。 19. 如請求項15之方法，其中該溶液不含防腐劑。 20. 如請求項15之方法，其中該等脫氣錯合物包含（胺X氯） (水）（2-甲基吡啶）Pt(II)異構體。 21. ㈣求項15之方法’其中該等„比麵之脫氯錯合物不大於 溶解吡鉑總量之約4.5%。 22. 如吻求項15之方法，其中該溶解吡鉑總量為該溶液之約 0.025-0.075 wt% 〇 23. 如請求項15之方法，其中該氯離子係以至少約9 之濃 度存在於該溶液中。 认如請求項15之方法，其中該氯離子係以至少約〇〇5赠。 NaCl提供。 25.如請求項15之方法，其中該溶液係藉由經*乾、經喷射 研磨或經微粒化之吡鉑溶解於水中來製備。 132590.doc 200916094 26. 如請求項15之方法，其中該溶液係藉由約2_5 a平岣γ 之0比鉑溶解於水中來製備。 =粒徑 27. 如呀求項丨5之方法，其中該溶液大體 異構體。 S比知之反式 28. 29. 30. 如請求項15之方法， 如請求項1 5之方法， 如請求項1 5之方法 者。 其中該溶液不含鋁。 其中該溶液為大體上等張的。 其進-步包含添加糖或糖醇或兩

   长員30之方法’其中該糖醇包含甘露糖醇 醇或兩者。 山梨糖 32. -種組合物’其係藉由如請求項15 供。 項之方法提 33. :種組合物’其係藉由來乾如請求項“ 型或藉由珠乾如請求項15_31令任 :項之劑 型提供。 項之方法所製備之劑 對於如請求項r14中任Γ 合物展示錯存安定性相 一項之方法所製備 項之劑型或如請求们5-3】中任 疗I備之劑型更大。 35. -種套組’其包含適於 小瓶、由諸如乙稀 靜脈輸注袋之標稱200 mL 輸注袋，或適於靜二醋共聚物之相容塑膠形成之 ~ A靜脈内投藥夕φ 袋或注射器含有如請求項却注射器，該小瓶、 項中任一項 、中任一項之齊I型或如請求 36.如請求項 、彳法所製備之劑型。 項35之套組，其中 、& /、瓶、袋或注射器為抗光 132590.doc 200916094 的。 37.如请求項35之套組，其包合 之說明柄 f4 ’、 ;投與該劑型以治療SCLC I D兄月材科，其中該等說明 維#趙 ΤΛ ;、'匕3紙標記、標籤、塵 縮先碟、DVD或盒式磁帶。 知紙^ 38.如請求項37之套組，其中該 佶用ρ λ &主- 月材科包含描述或指導 39如喑长心“ 府機構批准之劑型的標記。 jy.如明衣項35之套組，其 之管、闕或針。 3、於靜脈内投與該劑型 後如請求項35之套組’其包含—或 織癌劑或佐劑或兩者之容器。*弟-種、銘或 札如請求項35之套組，其係 1 -種有效量之如請求項心於:於運輸之包裝 效量之如請求項叫】中任一項之；_項去=型的用途或有 ^ #、 項之方法所製備之劑型的田 途，其視情況與有效量之篦- 、用 癌患者的癌症。 原罹 43. 如請求項42之用途 44. 如請求項42之用途 45. 如請求項42之用途 46 ·如请求項42之用途 其中該劑型係經口投與。 其中§亥劑型係靜脈内投與。 其中該患者未接受化學療法。 其中3亥患者先前已接受化學,^这 已發展對口比翻以外之有機#抗癌劑之抗藥性，或兩:。 47·求項42之用途，其中該錢及該第：抗癌劑之 效應為累加或協同的。 '、 伙如請求項42之用途，其中該癌症包含實體腫瘤、小 肺癌（SCLC)、非小細胞肺癌（NSCLC)、腎臟癌、膀= 132590.doc 200916094 癌、腎癌、胃癌及其他胃腸（GI)癌、間皮瘤、神經膠母 細胞瘤、胰腺癌、子宮頸癌、睾丸癌、卵巢癌、結腸直 . 腸癌、膀胱癌、岫列腺癌、胸腺癌、乳癌、頭頸癌、肝 _ 癌、肉瘤、卡波西氏肉瘤（Kap0si，s sarcoma)、類癌、淋 巴瘤、非霍奇金淋巴瘤（non_H〇dgkins lymphoma)、白血 * 病或骨相關癌症。 49.如請求項42之用途，其中該第二抗癌劑包含吉西他賓 . (gemcitabine)、聚乙二醇化脂質體阿黴素（pegylated 气 liposomal doxorubicin)、長春瑞賓（vin〇relbine)、太平洋 务杉醇（paclitaxel)、拓朴替康（t〇p〇tecan)、多稀紫杉醇 (docetaxel)夕稀篡杉醇/潑尼松（prednisone) ' 5 -氟尿癌 定（5 fluorouracil)/甲醯四氫葉酸（ieuc〇v〇rjn)、依託泊苷 (etoposide)貝伐單抗（bevacizumab)、西妥昔單抗 ， （CetUximab)、曲妥珠單抗（trastuzumab)、培美曲唑 (Pemetrexed)、埃羅替尼（eri〇tinib)、索拉非尼 L (sorafenib)、舒尼替尼（sunitinib)或其組合。 # 50.如請求項42之用途，其進一步包含向該患者施與放射線 療法。 -51.如請求項50之用途，其中該放射線療法包含X射線、γ光 ’ m近距離放射療法（brachytherapy)、冑能粒子照 射或投與-或多種放射性同位素物質，或其任何組合。 132590.doc 200916094 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： f 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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