PL178689B1 - Preparat iniekcyjny zawierający związek malonianoplatyny, sposób wytwarzania preparatu iniekcyjnego związku malonianoplatyny i sposób stabilizowania związku malonianoplatyny w roztworze - Google Patents
Preparat iniekcyjny zawierający związek malonianoplatyny, sposób wytwarzania preparatu iniekcyjnego związku malonianoplatyny i sposób stabilizowania związku malonianoplatyny w roztworzeInfo
- Publication number
- PL178689B1 PL178689B1 PL94304601A PL30460194A PL178689B1 PL 178689 B1 PL178689 B1 PL 178689B1 PL 94304601 A PL94304601 A PL 94304601A PL 30460194 A PL30460194 A PL 30460194A PL 178689 B1 PL178689 B1 PL 178689B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- solution
- transparent
- carboplatin
- weeks
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- -1 platinum (ii) malonate compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 230000003019 stabilising effect Effects 0.000 title 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 177
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 96
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims abstract description 96
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 91
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 45
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 45
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical class [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000012255 calcium oxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 2
- VHRGTNVJFBFTBS-UHFFFAOYSA-N [Na].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 Chemical group [Na].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VHRGTNVJFBFTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims 1
- GZXVJRNJTCNEIL-UHFFFAOYSA-L platinum(2+);propanedioate Chemical compound [Pt+2].[O-]C(=O)CC([O-])=O GZXVJRNJTCNEIL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 2
- VQDJODAWOFNASI-UHFFFAOYSA-N 2-propylpropanedioic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)C(O)=O VQDJODAWOFNASI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 85
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 85
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 22
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 17
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 12
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 7
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical class [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical class [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 2
- HOAZORVFGMQZDJ-UHFFFAOYSA-L NC1(CC(C1)(C(=O)[O-])C(=O)[O-])N.[Pt+2] Chemical compound NC1(CC(C1)(C(=O)[O-])C(=O)[O-])N.[Pt+2] HOAZORVFGMQZDJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000003570 air Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000027321 Lychnis chalcedonica Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000013469 light sensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000004482 other powder Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001748 polybutylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000011555 saturated liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000020354 squash Nutrition 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011123 type I (borosilicate glass) Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
1. Preparat iniekcyjny zwiazku malonianoplatyny(II), zwlaszcza karboplatyny, zna- m ienny tym , ze zawiera; (a) zwiazek platyny(ll) w ilosci skutecznej przeciwnowotworowo od okolo 1 do okolo 20 mg/ml, (b) stabilizujaca ilosc kwasu 1,1-cyklobutanodwukarboksylowe- go, albo jego sól z m etalem alkalicznym, w ilosci od okolo 0,25 do okolo 4 mg/ml, (c) srodek modyfikujacy wartosc pH zdolny do utrzymania pH w granicach od 4 do okolo 7 oraz (d) nos- nik dopuszczalny w farmacji. 8. Sposób wytwarzania preparatu iniekcyjnego zawierajacego roztwór zwiazku malo- nianoplatyny(II ), zwlaszcza karboplatyny, znam ienny tym , ze (1) do roztworu bedacego w po- jemniku, zawierajacego zwiazek platyny w ilosci od okolo 1 do okolo 20 mg/ml dodaje sie stabilizujaca ilosc kwasu 1,1-cykl obutanodwukarboksylowego, albojego sól z metalem alka- licznym, w ilosci od okolo 0,25 do okolo 20 mg/ml, (2) ustawia sie wartosc pH i utrzymuje na poziomie od okolo 4 do okolo 7. 13. Sposób stabilizowania zwiazku malomanoplatyny(II) w roztworze, znam ienny tym, ze (1) rozpuszcza sie zwiazek platyny w nosniku otrzymujac roztwór zawierajacy zwiazek platyny w ilosci od okolo 1 do okolo 20 mg/ml i doprowadza sie pH do wartosci od okolo 4 do okolo 7, (2) przedmuchuje sie uzyskany roztwór co najmniej jednym z gazów takich jak po- wietrze 1 tlen i (3), um ieszcza sie przedmuchany roztwór w pojemniku, pozostawiajac niena- pelnione roztworem co najmniej 50% objetosci tego pojemnika 1 wysysa sie ta przestrzen powietrzem lub tlenem. P L 1786 8 9 B 1 PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest preparat iniekcyjny zawierający związek malonianoplatyny(1I\ sposób stabilizowania roztworu związku malonianoplatyny(II) i sposób stabilizowania związku malonianoplatyny(II) w roztworze.
Karboplatyna, w postaci diamino-[l,l-cyklobutanodikarboksylano]-platyny(II), jest krystalicznym proszkiem o barwie białej do białawej. Podobnie jak cis-platyna, jest koordynacyjnym związkiem platyny o działaniu cytotoksycznym. Dzięki właściwościom cytotoksycznym, związek, tak jak cis-platyna, jest użyteczny w leczeniu różnych rodzajów nowotworów złośliwych u ssaków, w tym w leczeniu raka jajników.
Clare i wsp., w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.140.707 i 4.657.927 ujawnił sposób wytwarzania karboplatyny i innych związków malonianoplatyny oraz ich zastosowanie do niszczenia standardowo stosowanych do badań skriningowych komórek guza litego mięsaka, sarcoma 180. Grupę tego rodzaju związków nazywa się malonianami lub „malonatami” z powodu występowania w ich strukturze ugrupowania -(OOC)2-C<.
W odróżnieniu od cis-platyny, karboplatyna na ogół nie daje ciężkich działań niepożądanych, takich jak nefro-, oto- i neuro-toksyczność. Karboplatyna jest oporna na uwodnienie i tej właściwości przypisuje się jej niższą toksyczność. Stosuje się jądo leczenia wielu rodzajów nowotworów ludzkich, w tym drobnokomórkowego raka płuc, raka płaskokomórkowego i raka jąder (U.S. Pharmacist, wrzesień 1989, str. 62-63).
Handlową postacią karboplatyny jest liofilizowany proszek, rozpuszczany w wodzie, w roztworze fizjologicznym, roztworze glukozy lub w innych rozpuszczalnikach bezpośrednio przed dożylnym podaniem pacjentowi. Jednakże stosunkowo słaba rozpuszczalność tego związku w wodzie (14 mg/ml w temperaturze pokojowej) może przysparzać trudności, polegających między innymi na wtórnym tworzeniu się osadu na ściankach podczas odtwarzania roztworu. Tak jak wszystkie środki przeciw-nowotworowe, karboplatyna może wywierać działanie niepożądane w kontakcie ze zdrową tkanką.
Dla ułatwienia przygotowania leku i podawania go pacjentom, byłby bardzo przydatny roztwór karboplatyny w formie stężonej, gotowej do użycia. Jednakże w formie zwykłych roztworów wodnych, to znaczy w formie zmieszanej z samą wodą, związek nie jest stabilny fizycznie przy dłuższym czasie przechowywania.
Nijkerk i wsp. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5.104.896 ujawnili opracowane przez siebie rozwiązanie tego problemu. Wytworzone przez nich roztwory karboplatyny zawierająw mililitrze roztworu do 22 mg karboplatyny 10.01-0.1 moli nieorganicznych środków buforujących, utrzymujących wartość pH roztworu w zakresie od 2 do 6.5.
A. Bosonquet w czasopiśmie Cancer Chemother. Pharmacol. (23: 197-207,1989), opisuje nietrwałość karboplatyny i twierdzi, że stabilne roztwory tego związku można otrzymać stosując wodę i chlorek sodu, natomiast Levius i wsp. w publikacji opisu patentowego Europejskiego, EPO nr 334.551 z 21 września 1989 twierdzą że do sporządzania roztworów karboplatyny nie powinno się używać jonów chlorkowych (str. 3, linia 7+). Autorzy ci dowodzą że wodne roztwory karboplatyny, zawierające 10-15 mg/ml leku, są trwałe, o ile lek nie był liofilizowany i woda nie zawiera soli (str. 2, linie 22+).
Przedmiotem wynalazku są trwałe preparaty iniekcyjne zawierające związek malonianoplatyny(H), sposób ich wytwarzania i sposoby stabilizowania związku malonianoplatyny(I1\
Twórcy niniejszego wynalazku nieoczekiwanie wykryli, że trwałe, buforowane kwasem 1,1-cyklobutanodwukarboksylowym (CBDCA) roztwory karboplatyny można wytwarzać stosując do stabilizacji jeden lub większą ilość poniższych czynników lub operacji:
(1) dodanie kwasu 1,1-cyklobutanodwukarboksylowego w ilości potrzebnej do doprowadzenia roztworu do wartości pH od 4 do 8, (2) przepuszczenie przez roztwór powietrza lub tlenu, (3) osłonowe wypełnienie przestrzeni nad roztworem we fiolce lub w innym pojemniku powietrzem lub tlenem.
W wysoce korzystnym rozwiązaniu wynalazku stosuje się wszystkie trzy powyższe punkty. Powstałe roztwory posiadają wartość pH od około 4 do około 8, zawierająod około 1
178 689 do około 15 mg/ml karboplatyny, w ich skład wchodzi nośnik zawierający wodę i są przechowywane we fiolkach, w których pozostawia się 50% wolnej przestrzeni nad roztworem. Takie roztwory są trwałe chemicznie i fizycznie w czasie co najmniej 4 miesięcy w temperaturze 50°C.
Kompozycje, preparaty i sposoby według wynalazku posiadają szereg zalet w stosunku do stanu techniki.
Przez stosowanie rozcieńczalnych roztworów gotowych do użycia (RTU) kompozycji iniekcyjnych, eliminuje się wtórne tworzenie się osadu na ściankach i mne niedogodności związane ze stosowaniem hofilizatu bądź innej proszkowej formy karboplatyny. Kompozycje RTU, tańsze w produkcji, nie będą przed podaniem wymagać dodatkowego przygotowania lub manipulacji za wyjątkiem rozcieńczenia.
Trwałość tych nowych kompozycji, np. do 18 miesięcy w temperaturze 24°C lub w temperaturach otoczenia oznacza, że nie muszą one być sprawdzane pod względem dat ważności i wyrzucane tak często jak dotychczasowe preparaty. Przy zachowaniu minimum środków ostrożności w odniesieniu do temperatury i wrażliwości na światło, opisane roztwory karboplatyny są łatwe do użycia i przechowywania.
Te i inne zalety będą dokładniej wyjaśnione w dalszej części opisu i w zastrzeżeniach.
O ile nie podano inaczej, wszystkie procenty oznaczają procenty wagowe wyliczane w oparciu o całkowitą wagę kompozycji.
Wszystkie referowane publikacje są włączone do opisu jako odnośniki.
We wszystkich tabelach, terminy: „przezroczysty”, „brak osadów” i „brak osadu” są równoznaczne.
Jako składnik aktywny stosuje się jeden lub większąilość związków malomanoplatyny(1I\
W niniejszym opisie, termin „karboplatyna” obejmuje wszystkie związki koordynacyjne o wzorze 1 zawierające dwa jednokleszczowe ligandy amonowe lub aminowe i jeden dwukleszczowy malonianoligand stanowiący resztę kwasu 1,1-cykloalkilodwukarboksylowego. Związki te przedstawione są wzorem ogólnym 1, w którym R i R1 niezależnie oznaczają H, reszty C]-C6-alkilowe, CrC6-hydroksyalkilowe, C5-C)2-arylowe, C5-C12-alkiloarylowe, C5-C12-aryloalkilowe, CrC6-alkoksyalkilowe i C5-Cl2-aminokwasowe, n ma wartość 2 albo 3 a X oznacza resztę cykliczną C3-C6-alkilową lub alkenylową. Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R = R1 = Η, n ma wartość 3 a X oznacza resztę cykloalkilową. Bardzo korzystne jest użycie karboplatyny przedstawionej wzorem 2 oraz jej izomerów i konwencjonalnych pochodnych.
Termin „konwencjonalne pochodne” obejmuje w niniejszym opisie solwaty, kompleksy, wodziany, izomery geometryczne, analogi posiadające podstawione jądra i związki podobne.
Cis-platynę i inne stosowane w wynalazku związki lecznicze wytwarza się w sposób ujawniony w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.140.707 i 4.657.927, według ogólnego schematu reakcji:
cis-[Pt AC12] + 2AgNO3 + 2H2O -» cis-[Pt A(H2O)2](NO3)2 + 2AgC] cis-[Pt A(H2O)2](NO3)2 + X(COOH)2 [Pt A(OOC)2-CH2] + 2NO3' + 2H2O + 2H+, w którym A oznacza jeden dwukleszczowy ligand aminowy albo dwa monokleszczowe hgandy aminowe a X ma wyżej podane znaczenie.
Użyteczność karboplatyny jako środka przeciwnowotworowego jest ogólnie znana.
Do stabilizowania roztworów karboplatyny stosuje się:
(1) Kwas 1,1-cyklobutanodwukarboksylowy (CBDCA) i jego sole, (2) przedmuchiwanie roztworów powietrzem lub tlenem, oraz (3) osłanianie przestrzeni nad roztworem powietrzem lub tlenem
Kwas CBDCA jest reagentem w korzystnym sposobie wytwarzania karboplatyny. Jest on rozpuszczalnym w wodzie składnikiem niestabilizowanych roztworów karboplatyny. Do użytecznych soli CBDCA należą sole z metalami alkalicznymi. Korzystna jest sól sodowa, zwłaszcza jeśli nośnikiem jest woda lub jeden lub większa ilość glikoli polietylenowych.
CBDCA i jego sole były badane jako bufory dla karboplatyny dzięki dobrej mieszalności z lekiem. Jednakże, ani sam, kwas ani jego sole nie były uprzednio ujawnionejako stabilizatory dla związków platyny(1,\
178 689
W niektórych korzystnych rozwiązaniach wynalazku, w układzie stabilizującym stosuje się CBDCA jako stabilizator oraz jego sól sodową jako środek modyfikujący wartość pH. Kwas ten lub jedną lub większą ilość jego soli dodaje się do roztworów karboplatyny lub innych związków malonianoplatyny(I1) w ilościach potrzebnych do uzyskania końcowego stężenia CBDCA od około 0.25 mg/ml do około 4 mg/ml i wartości pH od około 4 do około 8. Korzystna ilość wynosi od około 1 do około 2 mg/ml.
Do przedmuchiwania roztworu gazem można stosować powietrze, to jest, w temperaturze pokojowej mieszaninę gazową około 78% azotu i około 21% tlenu albo czysty tlen (O2). Tlenjest korzystnym środkiem przedmuchującym. Można również stosować mieszaniny tlenu i powietrza. W korzystnym wykonaniu, zawartość tlenu w takich mieszaninach wynosi od około 25% do około 95%. Gazy nie zawierające azotu, takie jak argon, również mogą być użyte. Należy unikać gazów przedmuchujących, w których stężenie azotu przewyższa około 78%.
Termin „przedmuchiwanie” oznacza przepłukiwanie gazem lub inny sposób przepuszczania przez roztwór żądanego gazu pod ciśnieniem atmosferycznym w celu wysycenia cieczy i przestrzeni nad roztworem optymalną ilością tlenu.
Czas trwania operacji przedmuchiwania nie jest parametrem krytycznym, jednak w zasadzie korzystne jest przedmuchiwanie roztworów leku w czasie od około 1 godziny do około 5 godzin, na ogół 2 godziny. Operację tę prowadzi się w temperaturze otoczenia lub pokojowej, na ogół w temperaturze od około 25°C do około 30°C.
Jeśli stosuje się technikę przedmuchiwania, to jest korzystne (ale me wymagane), aby ciecz w pojemniku zajmowała nie więcej niż 50% jego całkowitej objętości (wypełnienie do połowy), to znaczy, aby objętość wypełniona powietrzem/tlenem czyli przestrzeń nad roztworem, wynosiła 50% lub więcej całkowitej objętości (cieczy i gazu) pojemnika.
Następnym sposobem stabilizowania jest osłanianie przestrzeni nad roztworem za pomocą powietrza lub tlenu, czyli wypełnianie przestrzeni nad objętością cieczy w pojemniku powietrzem lub tlenem. Termin „osłanianie” oznacza technikę polegającą na wypchnięciu wszystkich gazów otaczających lub atmosferycznych z przestrzeni nad wysyconą powietrzem lub tlenem cieczą we fiolce, butelce lub w innym szczelnie zamkniętym pojemniku. Bezpośrednio po tej operacji pojemnik szczelnie się zamyka.
Czas osłaniania przestrzeni nad cieczą wynosi od około 1 do około 5 godzin, a korzystnie od około 2 do około 3 godzin. Takjak w przypadku etapu przedmuchiwania, należy unikać stosowania gazów zawierających ponad 78% azotu.
Do stabilizowania roztworów zawierających karboplatynę lub inne podobne leki oparte na związkach platyny(ll) z wiązaniami malonianowymi, można zastosować każdąz tych trzech technik jako jedyną, jednak jest korzystne łączne stosowanie technik (1) i (2) albo technik (2) i (3). Bardzo korzystne jest stosowanie wszystkich trzech technik razem.
Nośnikami stosowanymi jako rozpuszczalniki dla związków platyny(ll) są na ogół nośniki zawierające wodę. Korzystne jest użycie czystej wody, to znaczy, sterylnej wody do iniekcji. Można stosować mieszaniny wody i jednego lub większej ilości nośników pomocniczych, to jest, pewnych roztworów polialkileno-glikoli i cukru. Na ogół, końcowa zawartość wody w roztworach według wynalazku będzie wynosić od około 0.5% do około 99.5% a nośniki pomocnicze, np. glikole, będą stosowane w ilościach wynoszących od około 10% do około 90% wagowych, w stosunku do całkowitej zawartości nośnika.
Jako glikole stosuje się glikole pohalkilenowe o masie cząsteczkowej od około 300 do około 900, oparte na grupach CrC6-alkilowych. Tak więc, można stosować polietero-pohole, takie jak glikole polietylenowe, glikol polipropylenowy, glikol polibutylenowy i podobne oraz ich mieszaniny. Korzystny jest glikol polipropylenowy i polietylenowy (PEG-400). Bardzo korzystna jest mieszanina 15% objętościowych wody i 85% objętościowych albo PEG-400 albo glikolu polipropylenowego.
Jako roztwory cukru stosuje się roztwory farmaceutycznie dopuszczalnych: glukozy, sacharozy, mannozy lub innych cukrów, służących do ustawiania izotoniczności. Takim bardzo korzystnym nośnikiem pomocniczym jest 5% roztwór glukozy w wodzie (D5W).
178 689
Roztwory według wynalazku można dostarczać w stężonych formach gotowych do użycia, zarówno wodnych jak i niewodnych. Tak więc, użycie odpowiednich ilości nośników pomocniczych jest fakultatywne. Można również stosować inne nośniki, które nie wpływają niekorzystnie na użyteczność związków platyny lub skuteczność stabilizatorów, zastępując nimi całość lub część nośników opisanych powyżej.
Dzięki zastosowaniu jednej lub kilku technik (1), (2) lub (3), związki platyny(11) stosowane w wynalazku są mniej wrażliwe na degradację redukcyjną. Jednak stabilność roztworów tych związków jeszcze się zwiększa dzięki temu, że zawierają one jeden lub większą ilość środków modyfikujących wartość pH, utrzymujących pH roztworu w optymalnym zakresie, a więc, działających jak bufory.
W zasadzie korzystne jest utrzymywanie wartości pH tych roztworów w zakresie od około 4 do około 7. Wartość pH roztworu samej karboplatyny wynosi 6.5. Dodanie CBDCA obniża je do nieakceptowalnej wartości poniżej 4, a więc potrzebny jest bufor zasadowy jako środek modyfikujący pH, zwiększający jego wartość.
Na ogół jako bufory stosuje się proste zasady nieorganiczne, w których kationy sądopuszczalne farmaceutycznie. Tak więc, użyteczne sątlenki i wodorotlenki sodu, potasu i wapnia. Korzystny jest wodorotlenek sodu.
Optymalną ilość wodorotlenku sodu lub innego bufora określa się przez miareczkowanie mieszaniny CBDCA/związek platyny(ll) do czasu ustalenia się pH na poziomie od około 4 do około 8, korzystnie od około 5 do około 7 a najkorzystniej od około 5.5 do około 6.5.
Ponieważ do osiągnięcia żądanego pH roztworu potrzebna jest obecność zarówno zasadowego dodatku jak i CBDCA, można rozpatrywać ten kwas jako bufor. Jednakże zasadniczą funkcją CBDCA w układach według wynalazku jest stabilizacja karboplatyny lub innego związku platyny(ll).
Dawki, w których stosuje się preparaty według wynalazku są podyktowane oceną medycznąi innymi czynnikami, takimi, jak te, które sąpodane w przewodniku Physician's Desk Reference.
W zasadzie, roztwory te podaje się zwierzętom, głównie ludziom, w celu leczenia nowotworów. Na ogół, dawki będą się mieściły w granicach od około 1 do około 200 mg/kg/dawkę, przy czym okresowo podaje się od jednej do trzech dawek. Roztwory te przygotowuje się do podawania drogą dożylną. Są one dostarczane w postaci stężonych roztworów gotowych do użycia (TRU). Takie stężone roztwory rozcieńcza się przed iniekcją 1 - 60 objętościami wody lub innego odpowiedniego rozpuszczalnika. Jakkolwiek iniekcje sąkorzystnądrogąpodawania, możliwe są również inne drogi, np. doustna.
Głównym celem wynalazku było uzyskanie długotrwałej stabilności przeciwnowotworowych związków platyny(II). Tak więc, powinno się unikać warunków, o których wiadomo, że przyspieszają degradację tych związków. Takimi trzema warunkami są: nadmierne światło, niska wartość pH (poniżej 4) i wysokie temperatury.
Poniżej jest opisana stabilność kompozycji według wynalazku w warunkach przyspieszonego starzenia, w temperaturach do około 60°C. Próbki badano i stwierdzono, że sątrwałe w czasie od kilku tygodni do roku w temperaturze 25°C.
Lekkie zmiany barwy pojawiające się w niektórych roztworach przetrzymywanych w ostrych warunkach na ogół nie są wskaźnikiem znaczącego spadku siły działania, bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności leku. Jednak me zaleca się używania roztworów mętnych lub zawierających wytrącone cząstki osadu. Takie cząstki mogą być szkodliwe przy podaniu dożylnym.
Wynalazekjest zilustrowany następującymi przykładami, w których karboplatyna oznacza diamino-[ 1,1 -cyklobutanodikarboksylano]-platynę(1I).
Przykład I. Wpływ stężenia kwasu 1,1 -cyklobutanodwukarboksylowego (CBDCA) na trwałość roztworu wodnego.
Wpływ stężenia CBDCA na trwałość karboplatyny oceniano w temperaturze 50°C i 60°C. Przygotowano wodne (około 10 mg/ml) roztwory karboplatyny o stężeniach CBDCA wynoszących 8,4, 2,1,0.5,0.25 i 0 mg/ml. W każdym roztworze zawierającym CBDCA ustawiano
178 689 wartość pH na 6.0 za pomocą NaOH. Nie ustawiano pH żadnego roztworu nie zawierającego CBDCA. Roztwory samej karboplatyny mająpH średnio około 6.1 i mieszczą się w zakresie 5.5 do 7.0.
Przez przygotowane roztwory przepuszczano powietrze i następnie roztwory filtrowano do wymytych fiolek „#04515/00 Wheaton” o pojemności 6 ml, stosując strzykawki do jednorazowego użytku o pojemności 10 ml i sterylne filtry 0.2 μτη „Gelman #4192”. W każdej fiolce znajdowało się 3 ml roztworu, co dawało około 50% wolnej przestrzeni nad roztworem. Wszystkie badane fiolki zamykano powleczonymi fluoresceiną zatyczkami „Daikyo #759” i uszczelniano aluminiowymi kapslami „Wheaton” o średnicy 20 mm.
Próbki poddano testom długotrwałej stabilności w temperaturze 25°C i 40°C (8 i 1/2 miesiąca i 9 miesięcy). Uzyskane wyniki są przedstawione w tabelach.
Tabela 1: Trwałość fizyczna karboplatyny w temperaturze 25°C i 40°C.
Tabela 1 A. Wpływ różnych stężeń CBDCA* i gazu w przestrzeni nad roztworem na stabilność chemiczną i fizyczną wodnych roztworów o stężeniu 10 mg/ml karboplatyny przy pH 6.
Grupa I - badania wpływu CBDCA; próbki utrzymywane 8 miesięcy i 16 dni w temperaturze 25°C; powietrze w wolnej przestrzeni nad roztworem.
| Stężenie CBDCA (mg/ml) | Barwa roztworu | Przezroczystość roztworu |
| 8 | bezbarwny | brak osadu |
| 4 | bezbarwny | brak osadu |
| 2 | bezbarwny | brak osadu |
| 1 | bezbarwny | brak osadu |
| 0.5 | bezbarwny | brak osadu |
| 0 25 | bezbarwny | brak osadu |
| 0 | słomkowy | brak osadu |
Grupa II - próbki utrzymywane 8 miesięcy i 16 dni w temperaturze 25°C wobec różnych gazów w wolnej przestrzeni nad roztworem
| Rodzaj gazu w wolnej przestrzeni | CBDCA (mg/ml) | Barwa roztworu | Przezroczystość roztworu |
| n2 | 1 | słomkowy | brak osadu |
| powietrze | 1 | bezbarwny | brak osadu |
| o2 | 1 | bezbarwny | brak osadu |
| N2 | 0 | bursztynowa | brak osadu |
| powietrze | 0 | słomkowy | brak osadu |
| o2 | 0 | bezbarwny | brak osadu |
Tabela IB: Wpływ stopnia napełnienia fiolki na stabilność chemiczną i fizyczną w temperaturze 25°C wodnych roztworów karboplatyny o stężeniu 10 mg/ml przy wartości pH 6, z dodatkiem lub bez dodatku CBDCA w ilości 1 mg/ml, z powietrzem w wolnej przestrzeni nad roztworem (roztworyx przedmuchiwane powietrzem).
Grupa III. - próbki utrzymywane przez 9 miesięcy i 3 dm w temperaturze 25°C; stosowano różne objętości napełnienia fiolek.
178 689
| Objętość napełnienia fiolki (ml) | CBDCA (mg/ml) | Barwa roztworu | Przezroczystość roztworu |
| 2 | 1 | bezbarwny | brak osadu |
| 4 | 1 | bezbarwny | brak osadu |
| 6 | 1 | bezbarwny | brak osadu |
| 8 | 2 | bezbarwny | brak osadu |
| 10 | 1 | bezbarwny | brak osadu |
| 12 | 1 | bezbarwny | brak osadu |
| 2 | 0 | bezbarwny | brak osadu |
| 4 | 0 | bezbarwny | brak osadu |
| 6 | 0 | bezbarwny | brak osadu |
| 8 | 0 | bezbarwny | brak osadu |
| 10 | 0 | słomkowy | brak osadu |
| 12 | 0 | słomkowy | brak osadu |
Tabela 1C: Wpływ wartości pH na chemiczną i fizyczną trwałość roztworów karboplatyny o stężeniu 10 mg/ml, zawierających 1 mg/ml CBDCA, z powietrzem w wolnej przestrzeni nad roztworem*.
Grupa IV.: próbki utrzymywane przez 9 miesięcy i 27 dni w temperaturze 25°C przy różnych wartościach pH.
| pH | Barwa roztworu | Przezroczystość roztworu |
| 4 | bezbarwny | brak osadu |
| 5 | bezbarwny | brak osadu |
| 6 | bezbarwny | brak osadu |
| 7 | bezbarwny | brak osadu |
| 8 | bezbarwny | brak osadu |
Tabela ID: Wpływ stężenia CBDCA na trwałość w czasie przechowywania przez 6 miesięcy i 8 tygodni w temperaturze 40°C.
Użyto świeżo przygotowane roztwory karboplatyny o różnych stężeniach kwasu cyklobutanodwukarboksylowego (CBDCA). W próbkach ustalano wartość pH za pomocąNaOH i przedmuchiwano powietrze. Każda próbka zawierała 3.3 ml roztworu karboplatyny w 6 ml szklanej fiolce typu 1. Przestrzeń nad roztworem wypełniano powietrzem.
| CBDCA (mg/ml) | Wygląd | pH | Stężenie (mg/ml) | Pozostała zawartość karboplatyny (%) |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Grupa I: | 5 miesięcy | |||
| 8 | przezroczysty | 6.00 | 10 071 | 104.4 |
| 4 | przezroczysty | 6.01 | 9.887 | 99 4 |
| 2 | przezroczysty | 6 03 | 9 97 | 100 6 |
178 689 tabela ID (ciąg dalszy)
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | przezroczysty | 6.04 | 9,944 | 97.4 |
| 0.5 | słomkowy | 6 09 | 9.999 | 104.3 |
| 0.25 | słomkowy | 6.03 | 9.915 | 98.9 |
| 0 | żółty | 5.85 | 9 946 | 99.0 |
| Grupa II - | 8 tygodni | |||
| 8 | przezroczysty | 6.13 | 9.921 | 102.8 |
| 4 | przezroczysty | 6.09 | 10.014 | 100.7 |
| 2 | przezroczysty | 6 08 | 10 004 | 100.9 |
| 1 | przezroczysty | 6 07 | 10 044 | 98.4 |
| 0.5 | przezroczysty | 6.18 | 10 136 | 105.7 |
| 0.25 | przezroczysty | 6.16 | 10.077 | 100 5 |
| 0 | przezroczysty | 6.13 | 10.08 | 100.4 |
Tabela 1E: Wpływ objętości napełnienia na trwałość w czasie 6 miesięcy w temperaturze 40°C.
| Objętość wypełnienia roztworem (ml) | Wygląd | CBDCA mg/ml | pH | Stężenie karboplatyny (mg/ml) | Zawartość pozostałej karboplatyny (%) |
| Grupa I (uwaga II) | |||||
| 12 | słomkowy, brak osadu | 1 | 5.99 | 9 273 | 95.8% |
| 10 | słomkowy, brak osadu | 1 | 6.09 | 9 342 | 96 5% |
| 8 | słomkowy, brak osadu | 1 | 6.10 | 9 183 | 94.9% |
| 6 | słomkowy, brak osadu | 1 | 6.11 | 9.276 | 95.9% |
| 4 | słomkowy, brak osadu | 1 | 6 11 | 9 322 | 96 3% |
| 2 Grupa II | słomkowy, brak osadu uwaga II) | 1 | 6.18 | 9 421 | 97.4% |
| 12 | bursztynowy, brak osadu | 0 | 5.68 | 9 602 | 97.2% |
| 10 | bursztynowy, brak osadu | 0 | 5 60 | 9.533 | 96 5% |
| 8 | bursztynowy, brak osadu | 0 | 5.63 | 9.496 | 96.1% |
| 6 | bursztynowy, brak osadu | 0 | 5.58 | 9.321 | 94 4% |
| 4 | bursztynowy, brak osadu | 0 | 5 61 | 9.457 | 95.7% |
| 2 | bursztynowy, brak osadu | 0 | 5.65 | 9.806 | 99 3% |
178 689
Uwaga I: Świeże roztwory o stężeniu 10 mg/ml z dodatkiem 1 mg/ml kwasu cyklobutanodwukarboksylowego (CBDCA) doprowadzano do pH 6.2 za pomocąNaOH. Wszystkie próbki przedmuchiwano powietrzem i napełniano do wskazanej objętości.
Uwaga II: Świeże roztwory o stężeniu 10 mg/ml karboplatyny (bez dodatku CBDCA); pH naturalne, nie ustawiane.
Wszystkie próbki przedmuchiwano powietrzem i napełniano do wskazanej objętości.
Tabela 1F: Wpływ wartości pH na stabilność roztworów przechowywanych w czasie 6 miesięcy w temperaturze 40°C.
Przygotowano świeże roztwory o stężeniu 10 mg/ml karboplatyny z dodatkiem 1 mg/ml kwasu cyklobutanodwukarboksylowego (CBDCA). Wartość pH w każdej próbce była różna i doprowadzana za pomocąNaOH. Wszystkie próbki przedmuchiwano powietrzem i napełniano mmi fiolki szklane typu I o pojemności 6 ml do objętości 3.3 ml.
Przestrzeń nad roztworem wypełniano powietrzem.
Numer próbki oznacza wyjściowe pH.
Do wszystkich próbek dodano po 1 mg/ml CBDCA.
| pH | Wygląd | pH | Stężenie karboplatyny (mg/ml) | Zawartość pozostałej karboplatyny (%) |
| 4 | słomkowy, brak osadu | 4.13 | 10.060 | 96.4 |
| 5 | przezroczysty, brak osadu | 5.06 | 10.141 | 97.1 |
| 6 | przezroczysty, brak osadu | 6 07 | 9.986 | 96.4 |
| 7 | przezroczysty, brak osadu | 6 75 | 9713 | 89 6 |
| 8 | słomkowy, brak osadu | 6 99 | 9.015 | 92.6 |
Wszystkie próbki analizowano metodąHPLC oznaczając w nich początkowe stężenie karboplatyny. W wyznaczonych odstępach czasu określano wygląd (to jest, oceniano wizualnie przezroczystość, obecność osadu i barwę) i oznaczano wartość pH we wszystkich próbkach, w których oznaczano stabilność. Ponadto, w próbkach oznaczano zawartość karboplatyny. Bazując na wartościach wyjściowych, w każdej próbce oznaczano zawartość karboplatyny pozostałej w roztworze i wyrażano jąjako procent wartości wyjściowej.
Tabela 2: Metoda HPLC ilościowego oznaczania karboplatyny
| Kolumna: | Alltech 10 mikronów NH2, 4.6 x 250 mm |
| Detekcja: | przy długości fali 230 nm |
| Objętość wstrzykiwana: | 20 μΐ |
| Stężenie w próbce: | około 1 mg/ml |
| Rozcieńczalnik: | Milli-Q Water |
| Wzorzec zewnętrzny: | Roztwór karboplatyny o stężeniu 1 |
| mg/ml Temperatura: | 30°C |
| Faza ruchoma: | 85% acetonitrylu/15% Milli-Q Water |
| Szybkość przepływu: Czas przebiegu: | 2.0 ml/minutę 15-18 minut |
Typowe czasy retencji: Karboplatyna : 10 minut.
Próbki przechowywano w temperaturze 60°C w czasie 1,2,4 i 8 tygodni oraz w temperaturze 50°C w czasie 2,4, 8 i 16tygodni. Dane zebrane dla tych próbek są przedstawione w tabelach i 4.
178 689
Tabela 3. Wpływ różnych poziomów CBDCA na stabilność chemiczną i fizycznąwodnych roztworów zawierających 10 mg/ml karboplatyny, przy pH 6, z 50% przestrzeniąnad roztworem wypełnioną powietrzem
| Warunki przechowywania | CBDCA mg/ml | pH | Karboplatyna | Barwa roztworu | Klarowność roztworu | |
| mg/ml | zawart. (%) | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| na starcie | 8 | 6.00 | 9.65 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| na starcie | 4 | 6.00 | 9.94 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| na starcie | 2 | 6.01 | 9.91 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| na starcie | 1 | 6.00 | 10.21 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| na starcie | 0.5 | 6.08 | 9.59 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| na starcie | 0.25 | 6.06 | 10.03 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| na starcie | 0 | 7.17 | 10.05 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| 1 tyd. 60°C | 8 | 6 08 | 9.86 | 102.2 | bezbarwny | przezroczysty |
| 1 tyd. 60°C | 4 | 6.09 | 9 79 | 98 5 | bezbarwny | przezroczysty |
| 1 tyd. 60°C | 2 | 6.12 | 9 87 | 99.5 | bezbarwny | przezroczysty |
| 1 tyd. 60°C | 1 | 6.01 | 9.9 | 96.9 | bezbarwny | przezroczysty |
| 1 tyd. 60°C | 0.5 | 6.09 | 9.84 | 102.6 | bezbarwny | przezroczysty |
| 1 tyd. 60°C | 0 25 | 6.25 | 9 93 | 99 1 | bezbarwny | przezroczysty |
| 1 tyd. 60°C | 0 | 6 52 | 9.85 | 98.1 | bezbarwny | przezroczysty |
| 2 tyg. 60°C | 8 | 5.96 | 9.51 | 98 6 | bezbarwny | przezroczysty |
| 2 tyg 60°C | 4 | 5.95 | 9.89 | 99.4 | bezbarwny | przezroczysty |
| 2 tyg. 60°C | 2 | 5.98 | 9.61 | 96.9 | bezbarwny | przezroczysty |
| 2 tyg. 60°C | 1 | 6 | 9.66 | 94.6 | bezbarwny | przezroczysty |
| 2 tyg. 60°C | 0.5 | 6.03 | 9.65 | 100 6 | bezbarwny | przezroczysty |
| 2 tyg. 60°C | 0.25 | 5.93 | 9.31 | 92.9 | bezbarwny | przezroczysty |
| 2 tyg. 60°C | 0 | 5 59 | 9 72 | 96.7 | żółty | przezroczysty |
| 4 tyg. 60°C | 8 | 6 22 | 8.83 | 91.5 | słomkowy | przezroczysty |
| 4 tyg. 60°C | 4 | 6.17 | 9.09 | 91.4 | słomkowy | przezroczysty |
| 4 tyg. 60°C | 2 | 6 15 | 9.14 | 92.2 | słomkowy | przezroczysty |
| 4 tyg. 60°C | 1 | 6 I | 9.29 | 91 | żółty | przezroczysty |
| 4 tyg. 60°C | 0.5 | 6 09 | 9.26 | 96.5 | żółty | przezroczysty |
| 4 tyg. 60°C | 0 25 | 5 97 | 9 29 | 92.7 | żółty | przezroczysty |
| 4 tyg. 60°C | 0 | 5.52 | 9.28 | 92.4 | bursztynowy | mętny/osad |
178 689 tabela 3 (ciąg dalszy)
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 8 tyg. 60°C | 8 | 6.17 | 8.16 | 84.6 | słomkowy | przezroczysty |
| 8 tyg. 60°C | 4 | 6.12 | 8.58 | 86.3 | słomkowy | przezroczysty |
| 8 tyg. 60°C | 2 | 6.05 | 8.58 | 86.5 | słomkowy | przezroczysty |
| 8 tyg. 60°C | 1 | 5.99 | 8 61 | 84.3 | żółty | przezroczysty |
| 8 tyg. 60°C | 0.5 | 5.94 | 8.76 | 91.3 | żółty | przezroczysty |
| 8 tyg. 60°C | 0.25 | 5.85 | 8.95 | 89.3 | bursztynowy | przezroczysty |
| 8 tyg. 60°C | 0 | 5.59 | 8.85 | 88.1 | brunatny | mętny/ osad |
tyd. = tydzień * Kwas 1,1 -cyklobutanodwukarboksylowy; 3.3 ml roztworu w szklanej fiolce typu I o pojemności 6 ml z 20 mm zatyczką pokrytą teflonem; roztwór doprowadzony do pH 6 za pomocą NaOH. ,
Tabela 4. Wpływ różnych poziomów CBDCA* na stabilność chemiczną i fizyczną wodnych roztworów zawierających 10 mg/ml karboplatyny, przy pH 6, z 50% przestrzenią nad roztworem wypełnioną powietrzem
| Warunki przechowywania | CBDCA mg/ml | pH | Karboplatyna | 3arwa roztworu | Klarowność roztworu | |
| mg/ml | zawart. (%) | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 2 tyg. 50°C | 8 | 5.91 | 9.13 | 94.6 | bezbarwny | przezroczysty |
| 2 tyg. 50°C | 4 | 5.91 | 9.49 | 95.5 | bezbarwny | przezroczysty |
| 2 tyg. 50°C | 2 | 5.91 | 9.03 | 91 1 | bezbarwny | przezroczysty |
| 2 tyg. 50°C | 1 | 5.88 | 9.51 | 93 2 | bezbarwny | przezroczysty |
| 2 tyg. 50°C | 05 | 5 99 | 9 88 | 103 | bezbarwny | przezroczysty |
| 2 tyg. 50°C | 0.25 | 6.01 | 9.54 | 95 1 | bezbarwny | przezroczysty |
| 2 tyg. 50°C | 0 | 5.88 | 9.66 | 96.2 | słomkowy | przezroczysty |
| 4 tyg. 50°C | 8 | 6.17 | 9 63 | 99.7 | bezbarwny | przezroczysty |
| 4 tyg. 50°C | 4 | 6 11 | 9.71 | 97.7 | bezbarwny | przezroczysty |
| 4 tyg. 50°C | 2 | 6.13 | 9.71 | 98 | bezbarwny | przezroczysty |
| 4 tyg 50°C | 1 | 6.16 | 9.72 | 95 3 | bezbarwny | przezroczysty |
| 4 tyg 50°C | 0.5 | 6.22 | 9.74 | 101 5 | bezbarwny | przezroczysty |
| 4 tyg. 50°C | 0 25 | 6 20 | 9.69 | 96.7 | bezbarwny | przezroczysty |
| 4 tyg. 50°C | 0 | 5.94 | 9.76 | 97 2 | żółty | przezroczysty |
| 8 tyg. 50°C | 8 | 6 07 | 9.29 | 96.2 | bezbarwny | przezroczysty |
| 8 tyg. 50°C | 4 | 6.08 | 9 45 | 95 | bezbarwny | przezroczysty |
| 8 tyg. 50°C | 2 | 6.09 | 9.44 | 95 3 | bezbarwny | przezroczysty |
| 8 tyg. 50°C | 1 | 6.02 | 9 47 | 95.3 | słomkowy | przezroczysty |
178 689 tabela 4 (ciąg dalszy)
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 8 tyg. 50°C | 0.5 | 6 05 | 9.45 | 92.8 | słomkowy | przezroczysty |
| 8 tyg. 50°C | 0.25 | 5.95 | 9 53 | 98.6 | słomkowy | przezroczysty |
| 8 tyg. 50°C | 0 | 5.94 | 9.72 | 95.1 | żółty | przezroczysty |
| 16 tyg. 50°C | 8 | 6 12 | 8 78 | 91 | bezbarwny | przezroczysty |
| 16 tyg. 50°C | 4 | 6.11 | 8.99 | 90 4 | bezbarwny | przezroczysty |
| 16 tyg. 50°C | 2 | 6 08 | 9.11 | 92 | słomkowy | przezroczysty |
| 16 tyg. 50°C | 1 | 6.01 | 9.11 | 89.3 | słomkowy | przezroczysty |
| 16 tyg 50°C | 0.5 | 5 98 | 8.96 | 93.3 | słomkowy | przezroczysty |
| 16 tyg. 50°C | 0.25 | 5.84 | 9.12 | 90 9 | słomkowy | przezroczysty |
| 16 tyg. 50°C | 0 | 5.65 | 9.11 | 90.7 | bursztynowy | umiarkowany osad |
* Kwas 1,1 -cyklobutanodwukarboksylowy; 3.3 ml roztworu w szklanej fiolce typu I o poj emności 6 ml z 20 mm zatyczkąz teflonową powierzchnią; roztwór doprowadzony do pH 6 za pomocą NaOH.
Okazuje się, że dodanie nawet bardzo małych ilości CBDCA do wodnych roztworów karboplatyny o stężeniu 10 mg/ml ma dodatni wpływ na stabilność roztworów (pH około 6, około 50% przestrzeni nad roztworem wypełnionej powietrzem) w podwyższonych temperaturach. Jak to jest przedstawione w powyższych tabelach, roztwory bez dodatku CBDCA po przechowywaniu w czasie 4 do 8 tygodni w temperaturze 60°C albo 16 tygodni w temperaturze 50°C przybierały barwę bursztynową do brunatnej. Był również widoczny brunatny amorficzny osad. Roztwory karboplatyny z dodatkiem CBDCA miały natomiast znacznie jaśniejszą barwę i nie strącały się z nich osady przy przechowywaniu w czasie 8 tygodni w temperaturze 60°Ć albo przez 16 tygodni w temperaturze 50°C.
Najniższe stężenie dodanego CBDCA (0.25 mg/ml) w zadawalającym stopniu hamowało powstawanie jakiegokolwiek widocznego osadu podczas 8 tygodni przechowywania w temperaturze 60°C albo 16 tygodni w temperaturze 50°Ć.
Jak wynika z danych dotyczących 4 i 8 tygodni przechowywania w temperaturze 60°C prezentowanych w tabeli 3 oraz 8 i 16 tygodni w temperaturze 50°C (tabela 4), zwiększanie stężenia CBDCA powodowało stopniowe zmniejszanie intensywności powstającego zabarwienia.
Z prób prowadzonych w obydwu temperaturach wynika, że stabilność chemiczna karboplatyny nie zależy od stężenia CBDCA. Jak wynika z tabeli 1, w roztworach karboplatyny bez dodatku CBDCA widoczna jest tendencja do spadku wartości pH w trakcie badań. Jednakże pH roztworów zawierających CBDCA pozostawało bardzo stabilne. Uważa się, że obecność CBDCA, dodawanego razem z NaOH w ilościach potrzebnych do ustalenia wartości pH ma działanie buforujące.
Przykład II. Wpływ rodzaju gazu w przestrzeni nad roztworem na stabilność roztworu (roztwory przedmuchiwane gazem wskazanym w tabeli).
W próbach przechowywania w temperaturze 50°C 160°C badano wpływ azotu, tlenu i powietrza na trwałość wodnego roztworu karboplatyny. Przygotowano roztwory karboplatyny o stężeniu 10 mg/ml z dodatkiem CBDCA w stężeniu 1 mg/ml. Wartość pH ustawiano na 6.0 za pomocą 1 n i 10 n NaOH. Do roztworów kontrolnych o stężeniu 10 mg/ml nie dodano CBDCA a meustawiane pH roztworu wynosiło około 6.4.
Następnie, roztwory te wysycano tlenem, powietrzem albo azotem, przepuszczając te gazy przez roztwory w czasie godziny. Po zakończeniu przedmuchiwania, roztwory filtrowano do
178 689 umytych fiolek #04515/00 Wheaton o pojemności 6 ml (3 ml /fiolkę; 50% wypełnionej objętości fiolki), stosując sterylne filtry „Gelman #4192” o średnicy porów 0.2 pm. Wolną przestrzeń we fiolce nad roztworem wypełniano odpowiednim gazem przedmuchującym i natychmiast fiolki zamykano powleczonymi fluoresceinązatyczkami „Daikyo #759” dla zapobieżenia stratom lub zanieczyszczeniu gazów nad roztworami. Następnie wszystkie fiolki uszczelniano aluminiowymi kapslami „Wheaton” o średnicy 20 mm. Próbki przechowywano w temperaturze 60°C w czasie 1, 2, 4, i 8 tygodni i w temperaturze 50°C w czasie 2, 4, 8 i 16 tygodni.
Dane dla tych próbek są przedstawione w tabelach 5 i 6.
Tabela 5. Wpływ rodzaju gazu w przestrzeni nad roztworem we fiolce na stabilność chemicznąi fizyczną wodnych roztworów karboplatyny o stężeniu 10 mg/ml przy pH 6, z dodatkiem lub bez dodatku 1 mg/ml CBDCA* w temperaturze 60°C.
| Czas przechowyw. tyg. | CBDCA | Gaz we fiolce | pH | Karboplatyna | Barwa roztworu | Klarowność roztworu | |
| mg/ml | zawartość (%) | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 0** | tak | azot | 6.00 | 10.07 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| 0 | tak | pow | 6.00 | 10.18 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| 0 | tak | tlen | 6.00 | 10.14 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| 0 | nie | azot | 6.44 | 9.87 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| 0 | nie | pow. | 6 44 | 9.87 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| 0 | nie | tlen | 644 | 9.87 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| 1 | tak | azot | 6.10 | 9.93 | 98 5 | bursztynowy | przezroczysty |
| 1 | tak | pow. | 6 10 | 9.77 | 96 | bezbarwny | przezroczysty |
| 1 | tak | tlen | 6 09 | 10.11 | 99.6 | bezbarwny | przezroczysty |
| 1 | nie | azot | 5.82 | 9 63 | 97.5 | brunatny | brunatny osad |
| 1 | nie | pow. | 5.73 | 961 | 97 3 | słomkowy | przezroczysty |
| 1 | me | tlen | 5 81 | 9.72 | 98 4 | bezbarwny | przezroczysty |
| 2 | tak | azot | 6.07 | 6 32 | 62 8 | bezbarwny | czarny osad |
| 2 | tak | pow | 5 95 | 9 54 | 93 7 | słomkowy | przezroczysty |
| 2 | tak | tlen | 5 98 | 9 60 | 94 6 | bezbarwny | przezroczysty |
| 2 | nie | azot | 5 75 | 9 35 | 94.6 | brunatny | brunatny osad |
| 2 | nie | pow. | 5 93 | 93 | 94.9 | żółty | przezroczysty |
| 2 | me | tlen | 5.97 | 9 59 | 97.1 | słomkowy | przezroczysty |
| 4 | tak | azot | 6 80 | 0.14 | 1.4 | bezbarwny | czarny osad |
| 4 | tak | pow. | 5.90 | 9.27 | 91 | żółty | przezroczysty |
| 4 | tak | tlen | 5 89 | 9.45 | 93 3 | słomkowy | przezroczysty |
| 4 | me | azot | 5.56 | 8 80 | 89 1 | brunatny | brunatny osad |
| 4 | me | pow. | 5.64 | 8 96 | 90.8 | żółty | przezroczysty |
| 4 | me | tlen | 5 79 | 8 64 | 88 | słomkowy | przezroczysty |
178 689 tabela 5 (ciąg dalszy)
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 8 | tak | azot | 6.75 | 0 1 | 0.9 | bezbarwny | czarny osad |
| 8 | tak | pow. | 5.78 | 8.33 | 8.10 | żółty | przezroczysty |
| 8 | tak | tlen | 5.77 | 8.41 | 82.9 | słomkowy | przezroczysty |
| 8 | me | azot | 5.40 | 7.59 | 76.8 | bez brunatnej barwy | brunatny osad |
| 8 | tak | tlen | 5.77 | 8.41 | 82.9 | słomkowy | przezroczysty |
| 8 | me | azot | 5.40 | 7.59 | 76.8 | bez brunatnej barwy | brunatny osad |
| 8 | me | pow. | 5.57 | 8.26 | 83.6 | bursztynowy | lekki osad |
| 8 | me | tlen | 5.42 | 8 44 | 85.5 | słomkowy | przezroczysty |
* Kwas 1,1-cyklobutanodwukarboksylowy; 3.3 ml roztworu w szklanej fiolce typu I (#4515) o pojemności 6 ml z 20 mm zatyczką pokrytą teflonem (typ #759); roztwór doprowadzony do pH 6 za pomocą NaOH.
Tabela 6. Wpływ rodzaju gazu w przestrzeni nad roztworem we fiolce na stabilność chemiczną! fizyczną wodnych roztworów karboplatyny o stężeniu 10 mg/ml przy pH 6, z dodatkiem lub bez dodatku 1 mg/ml CBDCA* w temperaturze 50°C.
| Czas przechowyw tyg· | CBDCA | Gaz we fiolce | pH | Karboplatyna | Barwa roztworu | Klarowność roztworu | |
| mg/ml | zawartość (%) | ||||||
| 2 | tak | azot | 6.35 | 7.53 | 74.8 | bezbarwny | czarny osad |
| 2 | tak | pow. | 5.94 | 9 68 | 95 | bezbarwny | przezroczysty |
| 2 | tak | tlen | 5.98 | 9.86 | 96 6 | bezbarwny | przezroczysty |
| 4 | tak | azot | 6.46 | 2 78 | 27.6 | bezbarwny | czarny osad |
| 4 | tak | pow. | 5.99 | 9.89 | 97.1 | słomkowy | przezroczysty |
| 4 | tak | tlen | 5.96 | 10.09 | 99 6 | bezbarwny | przezroczysty |
| 8 | tak | azot | 6.80 | 0.21 | 2 | bezbarwny | czarny osad |
| 8 | tak | pow. | 5.95 | 9.34 | 91 6 | słomkowy | przezroczysty |
| 8 | tak | tlen | 5 93 | 9.53 | 93.9 | bezbarwny | przezroczysty |
| 8 | nie | azot | 5.57 | 8.95 | 90.6 | brunatny | brunatny osad |
| 8 | nie | pow. | 5 70 | 9 18 | 93 | żółty | przezroczysty |
| 8 | me | tlen | 5 57 | 9.29 | 94.1 | słomkowy | przezroczysty |
| 16 | tak | azot | 7.03 | 0.11 | 1.1 | bezbarwny | czarny osad |
| 16 | tak | pow. | 5.93 | 8 94 | 87.8 | słomkowy | przezroczysty |
| 16 | tak | tlen | 5.85 | 9.03 | 89 | bezbarwny | przezroczysty |
| 16 | nie | azot | 6.28 | 2.17 | 22 | bezbarwny | czarny i srebrny osad |
| 16 | me | pow. | 5.60 | 8.75 | 88.6 | żółty | lekki, osad |
| 16 | me | tlen | 5.52 | 8.82 | 89.4 | słomkowy | przezroczysty |
178 689
Kwas 1,1-cyklobutanodwukarboksylowy; 3.3 ml roztworu w szklanej fiolce typu I (#4515) o pojemności 6 ml z 20 mm zatyczką pokrytą teflonem (typ #759); roztwór doprowadzony do pH za pomocą NaOH.
Wyniki przedstawione w tabelach 5 i 6 wykazują, ze gaz wypełniający przestrzeń nad roztworem we fiolce ma znaczący wpływ na fizyczną i chemiczną stabilność karboplatyny w roztworach wodnych. Obniżone wzajemne proporcje tlenu do karboplatyny, uzyskane przez przedmuchiwanie próbek azotem powodowało pojawianie się osadów (nierozpuszczalne produkty degradacji i konwersji) po przechowywaniu w ciągu 1 do 2 tygodni w temperaturze 60°C (tabela 5) w ciągu 4 do 16 tygodni w temperaturze 50°C (tabela 6).
Roztwory zawierające CBDCA przedmuchiwane azotem i przechowywane w podwyższonych temperaturach wykazywały typowo wysokie ubytki aktywności karboplatyny, podczas gdy supematant pozostawał bezbarwny (w wyniku strącania osadu). Wytrącał się ciężki, ciemno czarny osad, świadczący o obecności tlenków platyny.
Roztwory bez dodatku CBDCA, podobnie przedmuchiwane azotem (pozbawione tlenu) na ogół wykazywały drobny, amorficzny brunatny osad, podobny morfologicznie do materiału zidentyfikowanego jako mieszanina ohgomeryczna pojawiająca się w roztworach przechowywanych w niższych temperaturach (to jest 4-30°C) w czasie ponad 18 miesięcy. Jak to jest uwidocznione w tabeli 6, w przedmuchiwanym azotem (pozbawionym tlenu) roztworze bez dodatku CBDCA, przechowywanym w temperaturze 50°C przez 16 tygodni pojawił się czarno-srebrzysty osad charakterystyczny dla tlenków platyny i metalicznej platyny.
W roztworach karboplatyny z powietrzem w przestrzeni nad roztworem, (50% wypełnionej objętości fiolki, z dodatkiem lub bez dodatku CBDCA) przechowywanych w temperaturze 50°C i 60°C wytrącało się znacznie mniej osadu i zachowywało się znacznie więcej niezmienionej aktywności karboplatyny niż w analogicznych próbkach przedmuchiwanych azotem (pozbawionych tlenu). Ponadto, roztwory karboplatyny z przestrzenią powietrza nad roztworem, zawierające CBDCA w stężeniu 1 mg/ml, wykazywały takie samo osłabienie zabarwienia i zawartości niezmienionego związku aktywnego oraz strącania osadu jakie obserwowano w doświadczeniach nad oceną wpływu stężenia CBDCA.
Przedmuchiwanie próbek tlenem miało korzystny wpływ na fizyczną stabilność wodnych roztworów platyny o stężeniu 10 mg/ml, niezależnie od obecności czy nieobecności CBDCA. Wynika to z danych przedstawionych w tabelach 3 14, gdzie wykazano jedynie powstawanie lekkiego zabarwienia (słomkowego) i zahamowanie powstawania osadu przy przechowywaniu przez 8 tygodni w temperaturze 60°C i przez 16 tygodni w temperaturze 50°C. Zachowanie aktywności karboplatyny było porównywalne dla roztworów przedmuchiwanych powietrzem i tlenem, niezależnie od obecności czy nieobecności 1 mg/ml CBDCA w roztworach.
Przykład III. Wpływ objętości wypełnienia fiolki na stabilność roztworu.
Wpływ objętości wypełnienia fiolki (to znaczy, niewypełnionej przestrzeni nad roztworem) na trwałość wodnych roztworów karboplatyny również badano w temperaturach 50°C i 60°C. Przygotowano roztwory karboplatyny w stężeniu 10 mg/ml (każdy z dodatkiem 1 mg/ml CBDCA. Ustawiano pH na wartość 6.0 za pomocą 10 n i 1 n NaOH. Kontrolne roztwory zawierały 10 mg/ml karboplatyny, nie miały dodatku CBDCA a pH (nie ustawiane) wynosiło w nich 5.7.
Wszystkie roztwory wysycano powietrzem, przepuszczając je przez godzinę. Po napowietrzaniu, wszystkie roztwory filtrowano do umytych fiolek #04514/00 Wheaton o pojemności 10 ml (całkowita pojemność 14 ml) przez sterylne filtry Gelnam #4192 o średnicy porów 0.2 μτη. Fiolki napełniano roztworem w ilości 2 ml, 4 ml, 6 ml, 8 ml, 10 ml 112 ml. Wolnąprzestrzeń we fiolkach wypełniano powietrzem. Fiolki zamykano powlekanymi fluoresceiną zatyczkami Daikyo #759 i uszczelniano kapslami aluminiowymi Wheaton o średnicy 20 mm. Próbki analizowano po 1,2,4 i 8 tygodniach przechowywania w temperaturze 60°C i po 2,4, 8 i 16 tygodniach przechowywania w temperaturze 50°C. Wyniki prób są przedstawione w tabelach 7 i 8. Próbki poddane
178 689 badaniom długoterminowym przechowywano w niższych temperaturach (4°C, 25°C i 40°C). Próbki na starcie i po przechowywaniu poddawano analizie chemicznej i fizycznej.
Tabela 7. Wpływ objętości wypełnienia fiolek na stabilność chemiczną i fizycznąw temperaturze 60°C wodnych roztworów karboplatyny (10 mg/ml) przy pH 6, z dodatkiem lub bez dodatku 1 mg/ml CBDCA* z powietrzem nad roztworemx (roztwory przedmuchiwane powietrzem)
| Czas przechowyw. tyg | CBDCA | Objętość wypełnienia płynem (ml) | pH | Karboplatyna | Barwa roztworu | Klarowność roztworu | |
| mg/ml | zawartość (%) | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| ** | |||||||
| 0 | tak | 2 | 6.24 | 9.68 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| 0 | tak | 4 | 6.24 | 9.68 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| 0 | tak | 6 | 9.68 | 100 | bezbarwny | przezroczysty | |
| 0 | tak | 8 | 9.68 | 100 | bezbarwny | przezroczysty | |
| 0 | tak | 10 | 6.24 | 9.68 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| 0 | tak | 12 | 6.24 | 9.68 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| 0 | nie | 2 | 5.67 | 9 88 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| 0 | nie | 4 | 5.67 | 9 88 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| 0 | nie | 6 | 5.67 | 9.88 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| 0 | nie | 8 | 5.67 | 9 88 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| 0 | nie | 10 | 5.67 | 9 88 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| 0 | nie | 12 | 5.67 | 9 88 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| 1 | tak | 2 | 6.32 | 9 55 | 98 7 | bezbarwny | przezroczysty |
| 1 | tak | 4 | 6.23 | 9 49 | 98.1 | bezbarwny | przezroczysty |
| 1 | tak | 6 | 6.20 | 9.48 | 98 | bezbarwny | przezroczysty |
| 1 | tak | 8 | 6.15 | 9.55 | 98 6 | bezbarwny | przezroczysty |
| 1 | tak | 10 | 6.19 | 9.44 | 97 5 | bezbarwny | przezroczysty |
| 1 | tak | 12 | 6.20 | 941 | 97.2 | bezbarwny | przezroczysty |
| 1 | nie | 2 | 5.72 | 9.82 | 99 5 | żółty | przezroczysty |
| 1 | nie | 4 | 5.77 | 9.77 | 99 | żółty | przezroczysty |
| 1 | me | 6 | 5 73 | 9.77 | 98.9 | żółty | przezroczysty |
| 1 | nie | 8 | 5.74 | 9.76 | 98 8 | żółty | przezroczysty |
| 1 | me | 10 | 5.74 | 9.83 | 99 5 | żółty | przezroczysty |
| 1 | me | 12 | 5 77 | 9.73 | 98.5 | żółty | przezroczysty |
| 2 | tak | 2 | 6.22 | 9.31 | 96.2 | słomkowy | przezroczysty |
| 2 | tak | 4 | 6.20 | 9 23 | 95.4 | słomkowy | przezroczysty |
| 2 | tak | 6 | 6.20 | 9.21 | 95.2 | słomkowy | przezroczysty |
1S
178 689 tabela 7 (ciąg dalszy)
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 2 | tak | 8 | 6.20 | 9 22 | 95.3 | słomkowy | przezroczysty |
| 2 | tak | 10 | 6.19 | 9.13 | 94 4 | słomkowy | przezroczysty |
| 2 | tak | 12 | 6.20 | 9.11 | 94.1 | słomkowy | przezroczysty |
| 2 | nie | 2 | 5.75 | 9.54 | 96.6 | żółty | przezroczysty |
| 2 | nie | 4 | 5.71 | 9 57 | 97.4 | żółty | przezroczysty |
| 2 | me | 6 | 5.59 | 9 48 | 96 0 | żółty | przezroczysty |
| 2 | nie | 8 | 5.65 | 941 | 95.2 | żółty | przezroczysty |
| 2 | nie | 10 | 5.58 | 9.37 | 94.8 | bursztynowy | mętny osad |
| 2 | nie | 12 | 5.57 | 9.35 | 94 6 | bursztynowy | mętny osad |
| 4 | tak | 2 | 6.19 | 8.85 | 91.5 | słomkowy | przezroczysty |
| 4 | tak | 4 | 6 20 | 8.79 | 90 | słomkowy | przezroczysty |
| 4 | tak | 6 | 6.22 | 8.81 | 91 | słomkowy | przezroczysty |
| 4 | tak | 8 | 6.17 | 8.73 | 90 3 | żółty | przezroczysty |
| 4 | tak | 10 | 6.17 | 8 69 | 89.8 | żółty | przezroczysty |
| 4 | tak | 12 | 6 19 | 8 55 | 88.4 | żółty | przezroczysty |
| 4 | nie | 2 | 5.72 | 9.16 | 92.8 | żółty | przezroczysty |
| 4 | nie | 4 | 5.71 | 9.06 | 92.2 | żółty | mętny, lekki osad |
| 4 | nie | 6 | 5 63 | 9.13 | 92.4 | bursztynowy | mętny, lekki osad |
| 4 | nie | 8 | 5.61 | 9.05 | 90.4 | brunatny | umiarkowany osad |
| 4 | nie | 10 | 5.66 | 8.87 | 89.8 | brunatny | umiarkowany osad |
| 4 | nie | 12 | 6.40 | 4.32 | 43 8 | bursztynowy | czamo-srebmy osad |
| 8 | tak | 2 | 5.93 | 7.70 | 79 6 | żółty | przezroczysty |
| 8 | tak | 4 | 5.92 | 7 69 | 79 5 | żółty | przezroczysty |
| 8 | tak | 6 | 5.89 | 7.67 | 79.3 | żółty | przezroczysty |
| 8 | tak | 8 | 5.88 | 7.66 | 79 1 | żółty | przezroczysty |
| 8 | tak | 10 | 5.86 | 7.45 | 76 9 | bursztynowy | przezroczysty |
| 8 | tak | 12 | 6.58 | 0 | 0 | bezbarwny | czarny osad |
| 8 | nie | 2 | 5.39 | 8 02 | 81 1 | bursztynowy | lekki osad |
| 8 | me | 4 | 5.32 | 7.96 | 80 6 | bursztynowy | lekki osad |
| 8 | nie | 6 | 5 32 | 7.89 | 79.9 | brunatny | umiarkowany osad |
178 689 tabela 7 (ciąg dalszy)
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 8 | nie | 8 | 5.26 | 7.76 | 78.5 | brunatny | ciężki brunatny osad |
| 8 | nie | 10 | 6.43 | 0.68 | 6.9 | bezbarwny | czamo-srebmy osad |
| 8 | nie | 12 | 6.43 | 0 | 0 | bezbarwny | czamo-srebmy osad |
* CBDCA = Kwas 1,1-cyklobutanodwukarboksylowy;
x Roztwory w szklanych fiolkach 10 ml z 20 mm zatyczkami pokrytymi teflonem; roztwór doprowadzony do pH 6 za pomocąNaOH.
xx - czas 0 oznacza czas wyjściowy (na starcie).
Tabela 8. Wpływ objętości wypełnienia fiolek na trwałość chemicznąi fizycznąw temperaturze 50°C wodnych roztworów karboplatyny (10 mg/ml) przy pH 6, z dodatkiem lub bez dodatku 1 mg/ml CBDCA* z powietrzem nad roztworemx
| Czas przechowyw tyg. | CBDCA | Objętość wypełnienia płynem (ml) | pH | Karboplatyna | Barwa roztworu | Klarowność roztworu | |
| mg/ml | zawartość (%) | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 2 | tak | 2 | 6.49 | 9.48 | 97 9 | bezbarwny | przezroczysty |
| 2 | tak | 4 | 6.49 | 9.53 | 98.5 | bezbarwny | przezroczysty |
| 2 | tak | 6 | 6 48 | 9.55 | 98.6 | bezbarwny | przezroczysty |
| 2 | tak | 8 | 631 | 9.52 | 98.4 | bezbarwny | przezroczysty |
| 2 | tak | 10 | 6.29 | 9.53 | 98.5 | bezbarwny | przezroczysty |
| 2 | tak | 12 | 6.31 | 9 48 | 98 | bezbarwny | przezroczysty |
| 2 | nie | 2 | 6.13 | 9.9 | 100.2 | słomkowy | przezroczysty |
| 2 | nie | 4 | 6 1 | 9.82 | 99 4 | słomkowy | przezroczysty |
| 2 | nie | 6 | 6.05 | 9.49 | 95.7 | słomkowy | przezroczysty |
| 2 | nie | 8 | 5.92 | 9.79 | 99.1 | słomkowy | przezroczysty |
| 2' | nie | 10 | 6.02 | 9.8 | 99.2 | słomkowy | przezroczysty |
| 2 | nie | 12 | 6.1 | 9.84 | 99.6 | słomkowy | przezroczysty |
| 4 | tak | 2 | 6.29 | 9.48 | 98 | bezbarwny | przezroczysty |
| 4 | tak | 4 | 6.21 | 9.43 | 97.5 | bezbarwny | przezroczysty |
| 4 | tak | 6 | 6.27 | 9.39 | 97.1 | bezbarwny | przezroczysty |
| 4 | tak | 8 | 6.32 | 9 45 | 97 7 | bezbarwny | przezroczysty |
| 4 | tak | 10 | 6.03 | 9.5 | 98.2 | bezbarwny | przezroczysty |
| 4 | tak | 12 | 6 30 | 9.49 | 98.1 | bezbarwny | przezroczysty |
| 4 | me | 2 | 6.10 | 9.83 | 99.5 | słomkowy | przezroczysty |
| 4 | nie | 4 | 6.23 | 9 79 | 99.1 | słomkowy | przezroczysty |
| 4 | nie | 6 | 6.05 | 9.69 | 98.1 | słomkowy | przezroczysty |
178 689 tabela 8 (ciąg dalszy)
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 4 | nie | 8 | 5 91 | 9.74 | 98.7 | żółty | przezroczysty |
| 4 | nie | 10 | 5 98 | 9.71 | 98.3 | żółty | przezroczysty |
| 4 | nie | 12 | 5 94 | 9.71 | 98 4 | żółty | przezroczysty |
| 8 | tak | 2 | 6 22 | 9.09 | 93.9 | słomkowy | przezroczysty |
| 8 | tak | 4 | 6.20 | 9.10 | 94 1 | słomkowy | przezroczysty |
| 8 | tak | 6 | 6 17 | 9.09 | 93 9 | słomkowy | przezroczysty |
| 8 | tak | 8 | 6.17 | 9 06 | 93.7 | słomkowy | przezroczysty |
| 8 | tak | 10 | 6 15 | 9.05 | 93.5 | słomkowy | przezroczysty |
| 8 | tak | 12 | 6.14 | 9 09 | 94 | słomkowy | przezroczysty |
| 8 | me | 2 | 5 93 | 9.50 | 96.2 | żółty | przezroczysty |
| 8 | nie | 4 | 6.06 | 9.29 | 94 | żółty | przezroczysty |
| 8 | nie | 6 | 5.75 | 9.30 | 94.2 | żółty | lekki osad |
| 8 | nie | 8 | 5 66 | 9.39 | 95 1 | żółty | lekki osad |
| 8 | nie | 10 | 5.63 | 9 34 | 94 5 | bursztynowy | lekki osad |
| 8 | me | 12 | 5 62 | 9.34 | 94.6 | bursztynowy | lekki osad |
| 16 | tak | 2 | 6.07 | 8.67 | 89.6 | słomkowy | przezroczysty |
| 16 | tak | 4 | 6.07 | 8.67 | 89.6 | słomkowy | przezroczysty |
| 16 | tak | 6 | 6 07 | 8.66 | 89.5 | słomkowy | przezroczysty |
| 16 | tak | 8 | 6 07 | 8.63 | 89.2 | żółty | przezroczysty |
| 16 | tak | 10 | 6.10 | 8.65 | 89 4 | żółty | przezroczysty |
| 16 | tak | 12 | 6.11 | 8.67 | 89.6 | żółty | przezroczysty |
| 16 | me | 2 | 5 56 | 9 08 | 92 | żółty | mętny osad |
| 16 | me | 4 | 5 52 | 9 04 | 91.4 | żółty | lekki osad |
| 16 | me | 6 | 5.47 | 8.96 | 90.7 | żółty | lekki osad |
| 16 | nie | 8 | 5 43 | 8.92 | 90 4 | bursztynowy | umiarkowany osad |
| 16 | nie | 12 | 5 40 | 8 87 | 89 8 | brunatny | ciężki osad |
* CBDCA = Kwas 1,1-cyklobutanodwukarboksylowy;
x Roztwory w szklanych fiolkach 10 ml z 20 mm zatyczkami pokrytymi teflonem; roztwór doprowadzony do pH 6 za pomocąNaOH. Całkowita objętość fiolki - 14 ml.
Ilość osadu powstająca w wodnych roztworach karboplatyny o stężeniu 10 mg/ml (bez dodatku CBDCA i przy wyjściowym, nie korygowanym pH wynoszącym około 5.7) w temperaturze 50°C i 60°C jest bezpośrednio związana z objętością roztworu wlanego do 10 ml fiolki (rzeczywista maksymalna objętość fiolki wynosi około 14 ml). Wraz ze wzrostem objętości napełnienia roztworem (z odpowiadającym mu spadkiem stosunku: tlen / karboplatyna), wzrastała zarówno intensywność barwy jak i ilość wytrąconego osadu. Świadczy to o tym, że stabil
178 689 ność karboplatyny jest związana z ilością (stosunkiem) obecnego tlenu i obrazuje wpływ gazu w przestrzeni nad roztworem na stabilność.
Dane zawarte w tabeli 6 wskazująna to, że duża objętość wypełnienia fiolek (obniżona dostępność tlenu), do 10 i 12 ml roztworu (bez dodawania CBDCA) powoduje wyczerpujące straty aktywności po przechowywaniu przez 8 tygodni w temperaturze 60°C, z powstawaniem czarno-srebmego osadu (wskazującego na obecność tlenków platyny i metalicznej platyny).
W roztworach karboplatyny, do których nie dodano CBDCA, przechowywanych w temperaturach 50°C i 60°C, powstawał osad we wszystkich objętościach napełnienia (ze wzrostem temperatury lub objętości napełnienia skraca się czas do wystąpienia osadu i zwiększająsię ilości osadu). Za wyjątkiem fiolek z bardzo dużymi objętościami napełnienia (10 i 12 ml), osad tworzący się w temperaturach 50°C i 60°C na ogół ma barwę brunatną i postać amorficzną typową dla mieszaniny oligomerycznej. W wielu próbkach, w których występował rozkład, były również widoczne małe ilości kulistych kryształów typu „krzyża maltańskiego”
Przykład IV. Wpływ wartości pH na stabilność roztworu (roztwory przedmuchiwane powietrzem)
Wpływ wartości pH na stabilność wodnego roztworu karboplatyny o stężeniu 10 mg/ml badano w temperaturach 50°C i 60°C. Do każdego roztworu dodano po 1 mg/ml CBDCA. Za pomocą 1 n i 10 nNaOH doprowadzano pH roztworów do wartości 4,5,6,718. Nie badano wpływu pH na roztwory, do których nie dodano CBDCA z powodu trudności z jego ustawieniem w roztworach bez przeprowadzenia karboplatyny w inne związki, np. dodanie HC1 spowodowałoby przejście w cis-platynę). Każdy roztwór przedmuchiwano powietrzem przez godzinę i filtrowano przez sterylne filtry Gelman #4192 o średnicy porów 0.2 pm do fiolek #04515/00 Wheaton o pojemności 6 ml. Każdą fiolkę napełniano ilością 3 ml (50% objętości) roztworu karboplatyny. W przestrzeni nad roztworem w fiolkach było powietrze.
Fiolki zamykano powleczonymi fluoresceinązatyczkami Daikyo #759 i uszczelniano kapslami aluminiowymi Wheaton 20 mm. Próbki przechowywano w temperaturze 60°C w czasie 1, 2,4 i 8 tygodni i w temperaturze 50°C w czasie 2,4,8116 tygodni. Uzyskane wyniki są przedstawione w tabeli 9.
Tabela 9. Wpływ wartości pH na chemiczną i fizyczną stabilność wodnych roztworów karboplatyny o stężeniu 10 mg/ml, zawierających 1 mg/ml CBDCA, z powietrzem w przestrzeni nad roztworem.
| Warunki przechowywania | PH | Karboplatyna | Barwa roztworu | Klarowność roztworu | |
| mg/ml | zawartość (%) | ||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| na starcie | 4.02 | 10.43 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| na starcie | 5 00 | 10.45 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| na starcie | 6 06 | 10.36 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| na starcie | 7.06 | 10.24 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| na starcie | 8.00 | 9 73 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| 1 tydz. 60°C | 3.82 | 9.41 | 90.2 | słomkowy | przezroczysty |
| I tydz. 60°C | 4.89 | 10.3 | 98.6 | bezbarwny | przezroczysty |
| 1 tydz. 60°C | 5.94 | 10.1 | 97.5 | bezbarwny | przezroczysty |
| 1 tydz. 60°C | 6 72 | 9.83 | 96 | bezbarwny | przezroczysty |
| 1 tydz. 60°C | 7.00 | 8.92 | 91 6 | bezbarwny | przezroczysty |
178 689 tabela 9 (ciąg dalszy)
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 2 tyg. 60°C | 4.12 | 10.38 | 99.5 | żółty | przezroczysty |
| 2 tyg. 60°C | 5.06 | 10.14 | 97.1 | słomkowy | przezroczysty |
| 2 tyg. 60°C | 6.10 | 9 95 | 96 1 | słomkowy | przezroczysty |
| 2 tyg. 60°C | 6.70 | 9.53 | 93.1 | słomkowy | przezroczysty |
| 2 tyg. 60°C | 8 81 | 8.67 | 89.1 | słomkowy | przezroczysty |
| 4 tyg. 60°C | 4.30 | 9.24 | 88.5 | bursztynowy | przezroczysty |
| 4 tyg. 60°C | 5.12 | 9.62 | 92 1 | żółty | przezroczysty |
| 4 tyg. 60°C | 6.07 | 9 20 | 88.8 | słomkowy | przezroczysty |
| 4 tyg. 60°C | 6.53 | 8.71 | 85.1 | słomkowy | przezroczysty |
| 4 tyg. 60°C | 6.64 | 7.59 | 77 9 | słomkowy | przezroczysty |
| 8 tyg. 60°C | 4.54 | 9.43 | 90.4 | brunatny | przezroczysty |
| 8 tyg. 60°C | 5.20 | 9.20 | 88.1 | bursztynowy | przezroczysty |
| 8 tyg. 60°C | 6.03 | 8.42 | 81.3 | żółty | przezroczysty |
| 8 tyg. 60°C | 644 | 7.98 | 77.9 | żółty | przezroczysty |
| 8 tyg. 60°C | 6.56 | 7.14 | 73 4 | bursztynowy | przezroczysty |
| 2 tyg 50°C | 4 00 | 10.32 | 99 | słomkowy | przezroczysty |
| 2 tyg. 50°C | 5 06 | 10.38 | 99.4 | bezbarwny | przezroczysty |
| 2 tyg. 50°C | 6.12 | 10 36 | 100 | bezbarwny | przezroczysty |
| 2 tyg. 50°C | 6.98 | 10 17 | 99 3 | bezbarwny | przezroczysty |
| 2 tyg. 50°C | 7.49 | 9 60 | 98 7 | bezbarwny | przezroczysty |
| 4 tyg. 50°C | 4 05 | 10.01 | 96 | żółty | przezroczysty |
| 4 tyg. 50°C | 5.03 | 9 44 | 90.4 | słomkowy | przezroczysty |
| 4 tyg 50°C | 6.09 | 10 03 | 96.8 | bezbarwny | przezroczysty |
| 4 tyg. 50°C | 6.77 | 9 75 | 95.1 | bezbarwny | przezroczysty |
| 4 tyg. 50°C | 7.18 | 9.10 | 93.5 | bezbarwny | przezroczysty |
| 8 tyg. 50°C | 4.05 | 1001 | 95.9 | żółty | przezroczysty |
| 8 tyg. 50°C | 5 03 | 10.00 | 95.8 | słomkowy | przezroczysty |
| 8 tyg. 50°C | 6.09 | 9.81 | 94.8 | bezbarwny | przezroczysty |
| 8 tyg. 50°C | 6.77 | 9.43 | 92.2 | bezbarwny | przezroczysty |
| 8 tyg. 50°C | 7.18 | 8.88 | 91.2 | słomkowy | przezroczysty |
178 689 tabela 9 (ciąg dalszy)
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 16 tyg. 50°C | 4 53 | 9.73 | 93.3 | bursztynowy | przezroczysty |
| 16 tyg. 50°C | 5.16 | 9 67 | 92.6 | żółty | przezroczysty |
| 16 tyg. 50°C | 6.06 | 9 68 | 93.5 | słomkowy | przezroczysty |
| 16 tyg. 50°C | 6.55 | 8.80 | 85.9 | słomkowy | przezroczysty |
| 16 tyg. 50°C | 6.73 | 8.20 | 8.23 | słomkowy | przezroczysty |
3.3 ml roztworu w szklanych fiolkach 6 ml typu I powlekanymi teflonem zatyczkami o średnicy 20 mm. Roztwory doprowadzano do różnych wartości pH za pomocą NaOH.
W tabeli 7 są zamieszczone wyniki badania wpływu wartości pH na stabilność chemicznąi fizyczną wodnych roztworów karboplatyny o stężeniu 10 mg/ml, z dodatkiem CBDCA w ilości 1 mg/ml, utrzymywanych we fiolkach, w których 50% przestrzeni nad roztworem było wypełnione powietrzem. Niezależnie od wyjściowego pH (wartości pH od 4 do 8) wszystkie roztwory pozostawały przezroczyste i wolne od osadu przez 8 tygodni utrzymywania w temperaturze 60°C albo 16 tygodni w temperaturze 50°C, co potwierdza korzystny wpływ dodanego CBDCA na trwałość fizyczną.
Barwa roztworów przechowywanych w podwyższonych temperaturach była najbardziej intensywna w roztworach o najniższych wyjściowych wartościach pH (pH 4). Najsłabsze pojawianie się zabarwienia notowano dla próbek, w których pH na starcie wynosiło 6-7.
Chemiczna stabilność (zachowanie aktywności karboplatyny) nieznacznie spadała wraz ze wzrostem pH od 4 do 8 (najbardziej charakterystycznie dla danych z 8 i 16 tygodni przechowywania w temperaturze 50°C i 8 tygodni w temperaturze 60°C). W wyjściowych roztworach charakteryzujących się wartościami pH od 4 do 7, pH próbek, w których nastąpił rozkład pozostawało względnie niezmienione (to znaczy, wystąpiły zmiany w zakresie <0.5 jednostki). Fizyczne i chemiczne dane uzyskane z przedstawionych powyżej wstępnych badań pozwalająna określenie zakresu pH od 4 do 7 w formie leku jako optymalnego zarówno dla stabilności chemicznej jak i fizycznej.
Z przytoczonych danych wynika, że dodanie CBDCA i przedmuchiwanie powietrzem lub tlenem a także utrzymywanie w pojemniku znaczącej przestrzeni nad roztworem wypełnionej powietrzem lub tlenem (10 - 50% objętościowych lub większej) pozwala na otrzymanie dających się przechowywać roztworów karboplatyny, charakteryzujących się zadawalającą stabilnością chemicznąi fizyczną. Dowodem tej stabilności jest to, że w roztworach tych w minimalnym stopniu powstaje zabarwienie (4324\oztwory na ogół są klarowne, bursztynowe, żółte lub zielone) a osad albo nie występuje albo tworzy się w niewielkim stopniu.
Buforowanie lub utrzymywanie pH za pomocą wodorotlenku sodowego i ewentualnie CBDCA jest korzystne. Dodanie CBDCA w stężeniu stanowiącym 5 - 40% stężenia karboplatyny hamuje tworzenie się zabarwienia i osadu.
W wynalazku mogąbyć wprowadzane modyfikacje zgodne z wiedzą specjalistów bez naruszania jego zakresu.
178 689
Wzór 1
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Preparat iniekcyjny związku malonianoplatyny(1I\ zwłaszcza karboplatyny, znamienny tym, że zawiera; (a) związek platyny(11) w ilości skutecznej przeciwnowotworowo od około 1 do około 20 mg/ml, (b) stabilizującą ilość kwasu 1,1-cyklobutanodwukarboksyl owego, albojego sól z metalem alkalicznym, w ilości od około 0,25 do około 4 mg/ml, (c) środek modyfikujący wartość pH zdolny do utrzymania pH w granicach od 4 do około 7 oraz (d) nośnik dopuszczalny w farmacji.
- 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek modyfikujący wartość pH zawiera sól sodową kwasu 1,1-cyklobutanodwukarboksylowego.
- 3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek modyfikujący wartość pH zawiera bufor zasadowy w postaci prostych zasad nieorganicznych, w których kationy są dopuszczalne farmaceutycznie, takie jak tlenki i wodorotlenki sodu, potasu i wapnia.
- 4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako nośnik zawiera substancje wybrane spośród wody, glikoli polialkilenowych zawierających grupy CrC6-alkilowe, wodnego roztworu glukozy i ich mieszanin.
- 5. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że jako nośnik zawiera wodę.
- 6. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że jako związek platyny*1^ zawiera karboplatynę.
- 7. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że stanowi roztwór przedmuchany powietrzem po zmieszaniu składników.
- 8. Sposób wytwarzania preparatu iniekcyjnego zawierającego roztwór związku malonianoplatyny(II), zwłaszcza karboplatyny, znamienny tym, że (1) do roztworu będącego w pojemniku, zawierającego związek platyny w ilości od około 1 do około 20 mg/ml dodaje się stabilizującą ilość kwasu 1,1-cyklobutanodwukarboksylowego, albojego sól z metalem alkalicznym, w ilości od około 0,25 do około 20 mg/ml, (2) ustawia się wartość pH i utrzymuje na poziomie od około 4 do około 7.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że kwas lub jego sól stosuje się w ilości od około 1 mg/ml do około 20 mg/ml.
- 10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że (3) roztwór po zmieszaniu dodatkowo przedmuchuje się powietrzem lub tlenem.
- 11. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że przed uszczelnieniem pojemnika wypełnia się przestrzeń nad roztworem powietrzem lub tlenem.
- 12. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że końcowy roztwór umieszcza się w szczelnym pojemniku, w którym objętość przestrzeni nad roztworem wynosi 50% lub więcej.
- 13. Sposób stabilizowania związku malonianoplatyny(II) w roztworze, znamienny tym, że (1) rozpuszcza się związek platyny w nośniku otrzymując roztwór zawierający związek platyny w ilości od około 1 do około 20 mg/ml i doprowadza się pH do wartości od około 4 do około 7, (2) przedmuchuje się uzyskany roztwór co najmniej jednym z gazów takich jak powietrze i tlen i (3), umieszcza się przedmuchany roztwór w pojemniku, pozostawiając nienapełmone roztworem co najmniej 50% objętości tego pojemnika i wysysa się tą przestrzeń powietrzem lub tlenem.178 689
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/105,817 US5455270A (en) | 1993-08-11 | 1993-08-11 | Stabilized solutions of platinum(II) antitumor agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL304601A1 PL304601A1 (en) | 1995-02-20 |
| PL178689B1 true PL178689B1 (pl) | 2000-06-30 |
Family
ID=22307943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94304601A PL178689B1 (pl) | 1993-08-11 | 1994-08-09 | Preparat iniekcyjny zawierający związek malonianoplatyny, sposób wytwarzania preparatu iniekcyjnego związku malonianoplatyny i sposób stabilizowania związku malonianoplatyny w roztworze |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5455270A (pl) |
| EP (1) | EP0642792B1 (pl) |
| JP (1) | JP3629044B2 (pl) |
| KR (1) | KR100351713B1 (pl) |
| CN (1) | CN1082813C (pl) |
| AT (1) | ATE152349T1 (pl) |
| AU (1) | AU685126B2 (pl) |
| CA (1) | CA2128641A1 (pl) |
| CY (1) | CY2021A (pl) |
| CZ (1) | CZ188494A3 (pl) |
| DE (1) | DE69402931T2 (pl) |
| DK (1) | DK0642792T3 (pl) |
| ES (1) | ES2102743T3 (pl) |
| FI (1) | FI113618B (pl) |
| GR (1) | GR3024340T3 (pl) |
| HK (1) | HK115497A (pl) |
| HU (1) | HU220074B (pl) |
| IL (1) | IL110577A (pl) |
| NO (1) | NO308288B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ264210A (pl) |
| PL (1) | PL178689B1 (pl) |
| RU (1) | RU2142797C1 (pl) |
| TW (1) | TW383224B (pl) |
| ZA (1) | ZA946007B (pl) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2989695A (en) * | 1994-08-08 | 2000-03-07 | Debiopharm S.A. | Pharmaceutically stable oxaliplatinum preparation |
| US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| TR200002243T2 (tr) * | 1997-11-10 | 2000-12-21 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Arsenik trioksitin hazırlanması için işlem ve bunların kanser tedavisi için kullanımı. |
| GB9804013D0 (en) * | 1998-02-25 | 1998-04-22 | Sanofi Sa | Formulations |
| CZ292170B6 (cs) * | 1998-08-14 | 2003-08-13 | Pliva-Lachema A.S. | Farmaceutická kompozice s protinádorovým účinkem na bázi carboplatiny |
| US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| RU2252022C2 (ru) * | 1999-08-30 | 2005-05-20 | Дебиофарм С.А. | Стабильный фармацевтический препарат оксалиплатины для парентерального введения |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| CN1121380C (zh) * | 2000-03-03 | 2003-09-17 | 北京兴大豪斯科技有限公司 | 一种抗肿瘤的双二羧酸二氨络铂衍生物及其药物组合物 |
| RU2219183C2 (ru) * | 2000-03-03 | 2003-12-20 | Зукин ЯН | Производное комплекса удвоенная дикарбоновая кислота-диаминоплатина, способ его получения, противоопухолевая фармацевтическая композиция и использование этого производного |
| AUPQ641100A0 (en) * | 2000-03-23 | 2000-04-15 | Australia Nuclear Science & Technology Organisation | Methods of synthesis and use of radiolabelled platinum chemotherapeutic ag ents |
| DE10032256C2 (de) * | 2000-07-03 | 2003-06-05 | Infineon Technologies Ag | Chip-ID-Register-Anordnung |
| KR100363394B1 (ko) * | 2000-08-21 | 2002-12-05 | 한국과학기술연구원 | 온도감응성을 갖는 포스파젠삼량체-백금착물 복합체, 그의제조방법 및 그를 함유하는 항암제 조성물 |
| ATE431352T1 (de) * | 2001-11-30 | 2009-05-15 | Jingzun Wang | Supermolekulare carboplatinderivate, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen,die diese als wirkstoffe enthalten, sowie anwendungen der zusammensetzungen |
| US6476068B1 (en) * | 2001-12-06 | 2002-11-05 | Pharmacia Italia, S.P.A. | Platinum derivative pharmaceutical formulations |
| FR2841784B1 (fr) * | 2002-07-08 | 2007-03-02 | Composition a base de derives de 1,3-diphenylprop-2en-1-one substitues, preparation et utilisations | |
| AU2005329764B2 (en) * | 2005-03-28 | 2010-08-12 | Dabur Pharma Ltd. | Stable pharmaceutical compositions of platinum (II) antitumour agents |
| WO2007074641A1 (ja) * | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Nipro Corporation | 白金錯体を含有する水溶液医薬製剤 |
| CN101723982B (zh) * | 2008-10-31 | 2013-01-02 | 齐鲁制药有限公司 | 具有抗癌活性的合铂化合物及其合成方法 |
| EP3280408B1 (en) * | 2015-04-10 | 2019-10-23 | Syn-Nat Products Enterprise LLC | Process for the preparation of dicycloplatin |
| AU2016265922B2 (en) * | 2015-05-18 | 2021-05-20 | Syn-Nat Products Enterprise LLC | A pharmaceutical co-crystal and use thereof |
| CN105726474B (zh) * | 2016-04-12 | 2018-04-13 | 周英杰 | 一种用于治疗晚期卵巢癌的注射液及其制备方法 |
| CN105726475B (zh) * | 2016-04-12 | 2018-05-04 | 青岛市妇女儿童医院 | 一种治疗晚期卵巢癌的注射液及其制备方法 |
| CN106188150A (zh) * | 2016-04-13 | 2016-12-07 | 范如霖 | 一类碳铂复合物抗癌药及其制备方法和用途 |
| US12427104B1 (en) | 2025-04-01 | 2025-09-30 | Ingenus Pharmaceuticals, Llc | Injectable carboplatin formulations |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH605550A5 (pl) * | 1972-06-08 | 1978-09-29 | Research Corp | |
| US4657927A (en) * | 1978-05-04 | 1987-04-14 | Research Corporation | Malonato platinum compounds |
| CH672109A5 (pl) * | 1987-01-30 | 1989-10-31 | Wiedmer Plastikform W | |
| JPH01146826A (ja) * | 1987-12-03 | 1989-06-08 | Nippon Kayaku Co Ltd | 白金化合物の凍結乾燥製剤 |
| IL85790A0 (en) * | 1988-03-20 | 1988-09-30 | Abic Ltd | Solution of carboplatin |
| US5041578A (en) * | 1988-11-22 | 1991-08-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Water soluble 1,2-diaminocyclohexane platinum (IV) complexes as antitumor agents |
| NL8901433A (nl) * | 1989-06-06 | 1991-01-02 | Pharmachemie Bv | Carboplatinpreparaat. |
-
1993
- 1993-08-11 US US08/105,817 patent/US5455270A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-07-21 TW TW083106692A patent/TW383224B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 CA CA002128641A patent/CA2128641A1/en not_active Abandoned
- 1994-08-04 CZ CZ941884A patent/CZ188494A3/cs unknown
- 1994-08-07 IL IL11057794A patent/IL110577A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-08-08 CN CN94109528A patent/CN1082813C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-08 RU RU94028650A patent/RU2142797C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-08-08 JP JP21515394A patent/JP3629044B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-08 HU HU9402307A patent/HU220074B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-08-08 FI FI943666A patent/FI113618B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-08-09 NZ NZ264210A patent/NZ264210A/en unknown
- 1994-08-09 NO NO942944A patent/NO308288B1/no unknown
- 1994-08-09 PL PL94304601A patent/PL178689B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-08-09 AU AU68982/94A patent/AU685126B2/en not_active Ceased
- 1994-08-10 ES ES94112519T patent/ES2102743T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 EP EP94112519A patent/EP0642792B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 ZA ZA946007A patent/ZA946007B/xx unknown
- 1994-08-10 DE DE69402931T patent/DE69402931T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-10 DK DK94112519.7T patent/DK0642792T3/da active
- 1994-08-10 AT AT94112519T patent/ATE152349T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-08-11 KR KR1019940019811A patent/KR100351713B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-06-26 HK HK115497A patent/HK115497A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-31 GR GR970401986T patent/GR3024340T3/el unknown
-
1998
- 1998-02-20 CY CY202198A patent/CY2021A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL178689B1 (pl) | Preparat iniekcyjny zawierający związek malonianoplatyny, sposób wytwarzania preparatu iniekcyjnego związku malonianoplatyny i sposób stabilizowania związku malonianoplatyny w roztworze | |
| EP2854768A1 (en) | Pharmaceutical compositions of pemetrexed | |
| EP2055304A1 (en) | Stabilized pharmaceutical composition | |
| KR102832060B1 (ko) | 액체 약학적 제형 | |
| AU2004314154B2 (en) | Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same | |
| FI66121B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en stabil vattenloesning avisplatin | |
| KR100188318B1 (ko) | 안정화된 주사제 및 주사제의 안정화법 | |
| EP0397147B1 (en) | Stable solutions of rebeccamycin analog and preparation thereof | |
| NL192779C (nl) | Metaalcomplexen van bis-indoolverbindingen en waterige farmaceutische preparaten met dergelijke verbindingen erin. | |
| CN1053569C (zh) | 可注射溶液的制备方法 | |
| KR20160115827A (ko) | 인돌 화합물을 포함하는 제제 및 이의 제조 방법 | |
| CZ300664B6 (cs) | Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby | |
| WO1995020956A1 (en) | Anti-tumour medical preparation on the basis of carboplatin and the method of its production | |
| WO2005077370A1 (ja) | カンプトテシン類含有水溶液製剤 | |
| EP0369714A1 (en) | Cisplatin hypertonic solution | |
| JP2946015B2 (ja) | 安定な抗ウィルス点滴用注射剤 | |
| KR900002745B1 (ko) | 안정 주사용 진토제 조성물의 제조방법 | |
| KR20090097640A (ko) | 안정한 옥살리플라틴 수용액 조성물 | |
| KR101770605B1 (ko) | 페메트렉시드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능 한 염을 함유하는 안정한 약제학적 조성물 | |
| CZ300665B6 (cs) | Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby | |
| CZ228896A3 (cs) | Protinádorový léčebný přípravek na bázi karboplatiny a způsob jeho výroby |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070809 |