KR20130129316A - 암의 치료를 위한 화합물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 고형 및 혈액 기원의 수많은 인간 종양 세포주 및 백혈병에 걸린 환자로부터의 악성 혈구를 치료하는데 사용될 수 있는 유기 비소제를 제공한다.
Description
본 발명은 일반적으로 항암 요법의 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 백혈병 및 고형 종양과 같은 암을 치료하는데 사용하기 위한 유기 비소 화합물 및 방법을 제공한다.
백혈병 치료법의 진보에도 불구하고, 대부분의 성인 백혈병 환자는 여전히 질환의 진행으로 인해 사망한다. 무기 화합물인 삼산화비소는 재발성 또는 불응성 급성 전골수구성 백혈병 (APL) 환자의 치료법으로 승인되었고, 다른 백혈병 유형의 치료법으로서 평가중이다. 그러나, 중국으로부터의 예비 자료 및 미국에서의 최근의 경험에 의하면, 다른 혈액암에서도 삼산화비소의 역할이 시사되었다. 따라서, 항백혈병제로서의 삼산화비소의 활성은 현재 수많은 유형의 백혈병에서 조사되고 있다. 그 결과는 조사중인 몇몇 백혈병 유형의 반응률의 측면에서 유리한 것으로 보이지만, 삼산화비소의 전신성 독성이 문제이다 (소이그네트(Soignet) 등의 문헌, 1999; 위어니크(Wiernik) 등의 문헌, 1999; 가이슬러(Geissler) 등의 문헌, 1999; 루셀로트(Rousselot) 등의 문헌, 1999).
인체에 사용하기 위하여 제조된 유일한 유기 비소제 (OA)인 멜라소프롤이 항백혈병 활성에 대하여 평가된 바 있다 (WO 9924029호, EP 1002537호). 불행하게도, 이 화합물은 파동편모충증의 치료에 사용되는 농도에서는 백혈병 환자에게 지나치게 독성이다. 따라서, 삼산화비소와 활성이 유사하거나 그보다 크고 독성이 낮은, 일반적으로 혈액 악성종양 및 혈액암의 치료에 사용될 수 있는 비소 유도체를 밝히는 것이 필요하다.
본 발명의 한 측면은 항암 성질을 갖는 유기 비소 화합물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
식 중,
X는 S 또는 Se이고;
W는 O, S, 또는 (R)(R)이며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1 - 2알킬이고;
n은 2 내지 20, 바람직하게는 5 내지 20의 정수이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 - 10알킬이고;
R3은 -H, C1 - 10알킬, 또는 C0 - 6알킬-COOR6이고;
R3'는 H, 아미노, 시아노, 할로겐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 카르복실, C1 - 10알킬, C1 - 10알케닐, 또는 C1 - 10알키닐, 바람직하게는 H이고;
R4는 -OH, -H, -CH3, 아미노, -OC(O)C1- 10아르알킬, -OC(O)C1- 10알킬, -OC(O)아릴, 또는 글루타민 치환기이거나; 또는
R3과 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 방향족 고리를 형성하고;
R5는 -OH, 시아노, C1 - 10알콕시, 아미노, O-아르알킬, -OC(O)C1- 10아르알킬, -OC(O)C1-10알킬, -OC(O)아릴, 또는 글리신 치환기이고;
R6은 H 또는 C1 - 10알킬이다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 발명의 상세한 설명을 보면 자명해질 것이다. 그러나, 발명의 상세한 설명으로부터 본 발명의 취지 및 범주 내의 다양한 변화 및 변경이 당업자에게 자명하기 때문에, 발명의 상세한 설명 및 구체적인 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 가리키기는 하지만, 단지 예시로서 제공될 뿐임을 알아야 한다.
도 1은 비소 화합물 A, B 및 C의 존재하에 HL-60 백혈병 세포의 시험관내 항-증식성 반응을 보여준다.
도 2는 비소 화합물 A, D, E 및 F의 존재하에 HL-60 백혈병 세포의 시험관내 항-증식성 반응을 보여준다.
도 2는 비소 화합물 A, D, E 및 F의 존재하에 HL-60 백혈병 세포의 시험관내 항-증식성 반응을 보여준다.
본 발명은 다수의 유기 비소 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 유기 비소제는 하기 화학식 I의 구조를 갖거나 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 I>
식 중,
X는 S 또는 Se, 바람직하게는 S이고;
W는 O, S, 또는 (R)(R) (여기서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1 - 2알킬임), 바람직하게는 O이고;
n은 2 내지 20, 바람직하게는 9 내지 14의 정수이고;
R1 및 R2는 독립적으로 C1 - 10알킬이고, 바람직하게는 R1 및 R2는 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 -H, C1 - 10알킬, 또는 C0 - 6알킬-COOR6, 바람직하게는 H이고;
R3'는 H, 아미노, 시아노, 할로겐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 카르복실, C1 - 10알킬, C1 - 10알케닐, 또는 C1 - 10알키닐, 바람직하게는 H이고;
R4는 -OH, -H, -CH3, 아미노, -OC(O)C1- 10아르알킬, -OC(O)C1- 10알킬, 또는 -OC(O)아릴, 바람직하게는 H이고;
R5는 -OH, 시아노, C1 - 10알콕시, 아미노, O-아르알킬, -OC(O)C1- 10아르알킬, -OC(O)C1-10알킬, 또는 -OC(O)아릴, 바람직하게는 OH 또는 C1 - 10알콕시, 보다 바람직하게는 OH이고;
R6은 H 또는 C1 - 10알킬, 바람직하게는 H이다.
특정 실시양태에서, X는 S이고, W는 O 및 (H)(H)로부터 선택되고, 바람직하게는 O이고, n은 9 내지 20의 정수이다. 이러한 특정 실시양태에서, n은 9 내지 15의 정수이다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 둘다 메틸이다. 특정 실시양태에서, R3 및 R3'는 둘다 H이고, R4는 H이고, R5는 OH이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 
로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 측면은, 화학식 
의 구조를 갖는 화합물을 아민의 존재하에 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 제공하는, 화학식 II의 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
<화학식 II>
<화학식 III>
식 중,
X는 S 또는 Se, 바람직하게는 S이고;
W는 O, S, 또는 (R)(R) (여기서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1 - 2알킬임), 바람직하게는 O 또는 (R)(R)이고;
n은 0 또는 1, 바람직하게는 1이고;
R1 및 R2는 독립적으로 C1 - 10알킬이고, 바람직하게는 R1 및 R2는 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 -H 또는 C0 - 6알킬-COOR6이고;
R3'는 H, 아미노, 시아노, 할로겐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 카르복실, C1 - 10알킬, C1 - 10알케닐, 또는 C1 - 10알키닐, 바람직하게는 H이고;
R4는 -OH, -H, -CH3, -OC(O)C1- 10아르알킬, -OC(O)C1- 10알킬, -OC(O)아릴, 또는 글루타민이고;
R5는 -OH, 시아노, C1 - 10알콕시, 아미노, O-아르알킬, -OC(O)C1- 10아르알킬, -OC(O)C1-10알킬, -OC(O)아릴, 또는 글리신 치환기이고;
R6은 H 또는 C1 - 10알킬, 바람직하게는 H이다.
바람직하게는 아민은, 아민의 히드로클로라이드 염이 메틸렌 클로라이드 중에서 가용성이도록 선택된다. 특정 실시양태에서, 아민은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 및 트리이소프로필아민으로부터 선택되고, 바람직하게는 트리메틸아민이다.
특정 실시양태에서, 반응 혼합물은 피리딘을 함유하지 않는다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 화학식 
의 화합물 (여기서, R1 및 R2는 독립적으로 C1 - 10알킬이고, 바람직하게는 R1 및 R2는 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택됨)은 아민의 존재하에 화학식
의 구조를 갖는 화합물과 반응하여 화학식 II의 화합물을 제공한다. 이러한 특정 실시양태에서 아민은, 아민의 히드로클로라이드 염이 메틸렌 클로라이드 중에서 가용성이도록 선택된다. 이러한 특정 실시양태에서, 아민은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 및 트리이소프로필아민으로부터 선택되고, 바람직하게는 트리메틸아민이다.
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 유기 용매, 바람직하게는 상기 기재한 아민의 히드로클로라이드 염과 같은 오염물이 가용성인 유기 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드로 세척함으로써 (예를 들면, 용액 또는 고체, 예컨대 결정체로서) 정제가능하다.
키랄 중심이 존재하는 경우, 모든 이성질체 형태는 본 발명의 범주에 속한다. 입체화학에 관해서는, 절대 입체화학을 결정하기 위한 칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규칙을 따른다. 이 규칙은, 예를 들어 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Organic Chemistry, Fox and Whitesell; Jones and Bartlett Publishers, Boston, MA(1994); Section 5-6, pp.177-178]에 개시되어 있다.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 pH가 약 5보다 큰, 바람직하게는 약 5 내지 약 8의 범위, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 7의 범위인 수용액이다.
본 발명의 또다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 암은 고형 종양, 예컨대 뇌, 폐, 간, 비장, 신장 (예를 들면 신세포 및 신우), 림프절, 소장, 췌장, 혈구, 뼈, 결장/결장직장, 위, 유방, 자궁내막, 전립선, 고환, 난소, 중추신경계, 피부, 두경부, 식도 또는 골수, 또는 혈액암, 예컨대 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성증, 골수증식 질환 또는 불응성 빈혈증으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 암은 급성 및 만성 백혈병으로부터 선택되는 백혈병이다.
따라서, 또다른 측면에서, 본 발명은 암 환자에게 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 전술한 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암 환자의 치료 방법을 포함한다. 화합물의 치료 유효량은 0.1 내지 1000 mg/kg, 1 내지 500 mg/kg 또는 10 내지 100 mg/kg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 조성물을 매일 투여하는 것을 포함할 수 있다. 또한 치료 방법은 다수회 투여를 포함할 수 있는 것으로 생각된다. 상기 방법은 화합물을, 예를 들어 주사에 의해 매일 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 대안의 투여 경로 및 방법 또한 사용될 수 있고, 투여 방식은 주로 암의 유형과 위치에 따라 좌우될 것이다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 환자에게 1종 이상의 추가의 제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 추가의 제제는 전체-트랜스-레티노산, 9-시스 레티노산, Am-80, 또는 아스코르브산일 수 있다. 다른 보조 암 치료법, 예를 들어 화학요법, 방사선요법, 유전자 요법, 호르몬 요법 및 당업계에 공지된 기타 암 치료법의 사용 또한 본 발명의 방법과 함께 고려된다.
국부, 전신, 직접 투여 및 관류를 포함한 다양한 투여 방법이 고려된다. 이러한 방법으로는 주사, 경구 경로, 정맥내, 경막내, 동맥내, 종양내, 종양 혈관계, 복강내, 기관내, 근육내, 내시경, 병변내, 경피, 피하, 국소, 비강, 협측, 점막, 항문, 직장 투여 등이 있다.
정의
"Cx -y알킬"이란 용어는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸 등과 같은 할로알킬 기를 비롯한, 쇄의 탄소수가 x 내지 y인 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬 기를 포함하는 치환된 또는 치환되지 않은 포화 탄화수소 기를 가리킨다. C0알킬은 이 기가 말단 위치에 있을 때는 수소를 나타내고, 내부에 있다면 결합을 나타낸다. "C2-y알케닐" 및 "C2 -y알키닐"이란 용어는 전술한 알킬과 길이 및 가능한 치환의 면에서 유사하지만 각각 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 함유하는, 치환된 또는 치환되지 않은 불포화 지방족 기를 가리킨다.
"C1 - 6알콕시"란 용어는 산소가 부착되어 있는 C1 - 6알킬 기를 가리킨다. 대표적인 알콕시 기로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등이 있다. "에테르"는 산소에 의해 공유 결합된 2개의 탄화수소이다. 따라서, 알킬을 에테르로 만드는 알킬의 치환기는 알콕시이거나 알콕시와 비슷하다.
본원에 사용된 "C1 - 6아르알킬"이란 용어는 아릴 기로 치환된 C1 - 6알킬 기를 가리킨다.
본원에 사용된 "아릴"이란 용어는 5원, 6원 및 7원의 치환된 또는 치환되지 않은 단일 고리 방향족 기 (여기서, 고리의 각 원자는 탄소임)를 포함한다. "아릴"이란 용어는 또한 2개의 인접한 고리에 대해 2개 이상의 탄소가 공통인 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계를 포함하며, 여기서 고리 중 적어도 하나는 방향족이고, 예를 들어 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다. 아릴 기로는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린 등이 있다.
"제약상 허용되는"이란 말은 본원에서 옳은 의학적 판단의 범주 내에서 적당한 이점/위험 비에 상응하게 지나친 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합한, 리간드, 물질, 조성물 및/또는 투여형에 적용하기 위해 사용된다.
"예방"이란 용어는 당업계에서 인지된 것으로서, 국소 재발 (예를 들면, 동통), 암과 같은 질환, 심부전증과 같은 복합 증후군 또는 임의의 다른 의학적 상태와 같은 상태와 관련하여 사용되는 경우 당업계에서 잘 이해되고, 조성물을 투여받지 않은 대상체에 비하여 대상체의 의학적 상태의 증상의 발생 빈도를 줄이거나, 또는 그 개시를 지연시키는 조성물의 투여를 포함한다. 따라서, 암의 예방은, 예를 들어 치료하지 않은 대조군에 비하여 예방적 치료를 받은 환자군에서 검출가능한 암 증식의 수를 감소시키고/감소시키거나, 치료하지 않은 대조군에 비하여 치료한 군에서 검출가능한 암 증식의 출현을, 예를 들어 통계적으로 및/또는 임상적으로 유의한 정도로 지연시키는 것을 포함한다. 감염의 예방은, 예를 들어 치료하지 않은 대조군에 비하여 치료한 군에서 감염의 진단 횟수를 감소시키고/감소시키거나, 치료하지 않은 대조군에 비하여 치료한 군의 감염의 증상 개시를 지연시키는 것을 포함한다. 동통의 예방은, 예를 들어 치료하지 않은 대조군에 비하여 치료한 군의 대상체가 경험하는 통각의 크기를 감소시키거나, 또는 통각을 지연시키는 것을 포함한다.
"예방적 또는 치료적" 처치란 용어는 당업계에서 인지된 것으로서, 숙주에의 하나 이상의 본 발명의 조성물의 투여를 포함한다. 원치않는 상태 (예를 들면, 숙주 동물의 질환 또는 다른 원치않는 상태)의 임상 징후가 나타나기 전에 조성물이 투여되면, 처치는 예방적이고 (즉, 숙주가 원치않는 상태를 발현시키지 않도록 막음), 반면에 원치않는 상태가 나타난 후에 조성물이 투여되면, 처치는 치료적이다 (즉, 현재의 원치않는 상태 또는 그의 부작용을 줄이거나, 개선시키거나 또는 안정화시킬 것임).
"치환된"이란 용어는 주쇄 중 1개 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 잔기에 적용된다. "치환" 또는 "~로 치환된"이란, 이러한 치환이 치환기 및 치환된 원자의 허용된 원자가에 따르고, 치환에 의해, 예컨대 재배열, 고리화, 제거 등과 같은 변환을 자발적으로 겪지 않는 안정한 화합물이 생성된다는 내재적 조건을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본원에 사용된 "치환된"이란 용어는 유기 화합물의 모든 가능한 치환기를 포함하는 것으로 생각된다. 광범위한 측면에서, 허용가능한 치환기로는 유기 화합물의 아시클릭 및 시클릭, 분지형 및 비분지형, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비-방향족 치환기를 포함한다. 허용가능한 치환기는 적절한 유기 화합물에 대하여 하나 이상이고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적상, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환기를 가질 수 있다. 치환기는, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 카르보닐 (예컨대 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀 또는 아실), 티오카르보닐 (예컨대 티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술파모일, 술폰아미도, 술포닐, 헤테로시클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다. 당업자라면 탄화수소 쇄 상에서 치환된 잔기는, 적절한 경우, 그 자체가 치환될 수 있음을 알 것이다.
본 발명의 치료 방법과 관련하여 화합물의 "치료 유효량"이란, 바람직한 투여법의 일부로서 (포유동물, 바람직하게는 인간에게) 투여될 때, 치료할 장애 또는 상태의 임상적으로 허용가능한 기준 또는 화장 목적에 따라, 예를 들어 임의의 의학적 치료에 적용가능한 적당한 이점/위험 비로, 증상을 완화시키거나, 상태를 개선시키거나, 또는 질환 상태의 개시를 늦추는 제제 내 화합물(들)의 양을 가리킨다.
본원에 사용된 "치료함" 또는 "치료"란 용어는 증상, 임상적 징후 및 상태의 근본적인 병리를 환자의 상태를 개선하거나 안정화하도록 역전시키거나, 감소시키거나 또는 중지시키는 것을 포함한다.
무기 비소제의 독성 대 유기 비소제의 독성
삼산화비소의 사용은 그의 독성에 의해 제한된다. 반면에, OA는 OA 내로의 생체내 무기 비소의 메틸화가 해독 반응으로 간주될 정도로 훨씬 덜 독성을 갖는다. OA 모노메틸비산 및 디메틸비산은 무기 비소의 주요 대사산물이다 (휴즈(Hughes) 등의 문헌, 1998). 삼산화비소를 포함하는 무기 비소제는 심혈관계, 위장관, 신장, 피부, 신경계 및 혈액을 포함한 다수의 기관계에 다양한 영향을 준다. 무기 비소제는 특히 간에 독성이어서, 침윤, 중심성 괴사 및 경화증을 일으킨다 (문헌 [IARC, 1980]; 문헌 [ACGIH, 1991]; 빌라일스(Beliles) 등의 문헌, 1994; 고이어(Goyer) 등의 문헌, 1996). 현재 무기 비소 화합물이 인간에서의 피부 및 폐 발암물질이라는 증거가 충분히 있다 (고이어 등의 문헌, 1996).
주어진 비소제의 독성은 체내로부터의 그의 청소율 및 그의 조직 축적 정도와 관련있다 (빌라일스 등의 문헌, 1994). 일반적으로, 독성은 다음과 같은 순서로 증가한다: 유기 비소제<As5 +<As3 +(삼산화비소 포함)<아르신. 무기 비소제와 달리, OA로 인한 사망 또는 중증의 독성은 문헌에 보고된 바 없다. 따라서, 포유동물에서 무기 비소의 메틸화는 메틸화된 OA의 보다 낮은 독성, 및 그의 신속한 배출 및 낮은 보유율 때문에 해독 메카니즘으로 여겨졌다 (빌라일스 등의 문헌, 1994; 고이어 등의 문헌, 1996). 좋은 예는 삼산화 비소를 포함한 무기 비소에 노출된 후 대부분의 포유동물에 의해 배설되는 주된 뇨 대사산물인 유기화합물 디메틸비산이다. 마우스에서의 생체내 독성 연구에서, 삼산화비소의 복강내 투여 후에 LD50 (급성 독성으로 인해 동물의 50％가 사망하는 용량)은 10 mg/kg이었지만 (문헌 [Investigator's Brochure, 1998]), 디메틸비산을 투여한 후에 LD50은 500 mg/kg이었다 (문헌 [MSDS, 1998]).
암 치료
본 발명의 유기 비소제를 사용하여, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성증 또는 골수증식 장애를 비롯한 모든 고형 종양 및 모든 혈액암을 포함한 다양한 암을 치료할 수 있다. 또한 다른 형태의 치료에 대하여 불응성으로 된 혈액암을 치료하는데에도 유기 비소제를 사용할 수 있다.
백혈병은 백혈구의 비정상적인 증식을 특징으로 하는 조혈 조직의 악성 신생물이고, 4가지의 주요 암 유형 중 하나이다. 백혈병은 가장 두드러지게 관련된 백혈구의 유형에 따라 분류된다. 급성 백혈병은 주로 미분화된 세포 집단이고, 만성 백혈병은 보다 성숙한 세포 형태를 갖는다 (WO 9924029호).
급성 백혈병은 림프모구성 (ALL) 및 비림프모구성 (ANLL)으로 나누어지고, FAB 분류(French-American-British classification)에 따라 또는 이들의 분화 유형 및 정도에 따라 형태학적 및 세포화학적 외관으로 추가로 세분될 수 있다. 골수 세포 표면 표지/항원은 물론, 특이적 B 세포 및 T 세포 또한 분류에 사용된다. ALL은 주로 소아기 질환이지만, 급성 골수성 백혈병으로도 알려져 있는 ANLL은 성인들 사이에 더 흔한 급성 백혈병이다.
만성 백혈병은 림프구성 (CLL) 및 골수성 (CML)으로 나누어진다. CLL은 혈액, 골수 및 림프양 기관에서 증가된 수의 성숙 림프구를 특징으로 한다. 대부분의 CLL 환자는 B 세포 특징을 갖는, 림프구의 클론 확장을 갖는다. CLL은 노인 질환이다. CML에서는, 과립구가 혈액 및 골수의 모든 분화 단계에서 우세하게 존재하지만, 간, 비장 및 다른 기관에도 영향을 줄 수 있다. 본 발명의 OA로 치료될 수 있는 다른 악성 혈액 질환으로는 비제한적으로 골수이형성증, 골수증식 질환, 림프종, 및 다발성 골수종이 있다.
제약 조성물
당업자라면 본 명세서에 비추어 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990]에 예시된 바와 같이, 1종 이상의 유기 비소제 또는 추가의 활성 성분을 함유하는 제약 조성물의 제조에 대하여 알 것이다. 또한, 동물 (예를 들면, 인간) 투여에 있어서, 제제는 FDA 생물제제 기준 부서에서 요구하는 멸균성, 발열원성, 일반 안전도 및 순도 기준을 충족시켜야 함을 알 것이다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"란 당업자에게 알려져 있는 바와 같이, 임의의 또한 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 계면활성제, 산화방지제, 보존제 (예를 들면, 항세균제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 겔, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료, 이와 유사한 물질 및 이들의 조합을 포함한다 (예를 들어, 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 조성물 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
유기 비소제는 그것이 고체, 액체 또는 에어로졸 형태로 투여될 것인지, 또한 주사와 같은 투여 경로에 맞게 멸균되어야 할지에 따라 상이한 유형의 담체와 조합될 수 있다. 본 발명은 당업자에게 알려져 있는 바와 같이 정맥내, 경막내, 피부내, 동맥내, 복강내, 병변내, 두개내, 관절내, 전립선내, 흉막내, 기관내, 비강내, 유리체내, 질내, 직장내, 국소, 종양내, 근육내, 복강내, 피하, 결막하, 혈관내, 점막내, 심낭내, 제대내, 안내, 경구, 국소, 국부, 주사, 주입, 연속 주입, 표적 세포의 직접적인 국소 관류 배딩(bathing), 카테터, 세척(lavage), 지질 조성물 (예컨대, 리포좀) 내, 또는 다른 방법 또는 상기 방법의 임의의 조합에 의해 투여될 수 있다 (예를 들어 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990] 참조).
환자에게 투여되는 본 발명의 조성물의 실제 투여량은 체중, 상태의 중증도, 치료할 질환의 유형, 선행 또는 병행되는 치료적 중재, 환자의 특발증 및 투여 경로와 같은 신체적 및 생리학적 인자에 의해 결정될 수 있다. 투여를 담당하는 진료의는 여하튼 조성물 내 활성 성분(들)의 농도 및 개별 대상체에 적절한 투여량(들)을 결정할 것이다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은, 예를 들어 유기 비소 화합물 약 0.1％ 이상을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 활성 화합물은 단위 중량의 약 2 내지 약 75％, 또는 예를 들어 약 25 내지 60％, 및 그 안의 유도가능한 임의의 범위를 차지할 수 있다. 다른 비제한적인 예에서, 투여량은 또한 투여당 약 0.1 mg/kg/체중, 0.5 mg/kg/체중, 1 mg/kg/체중, 약 5 mg/kg/체중, 약 10 mg/kg/체중, 약 20 mg/kg/체중, 약 30 mg/kg/체중, 약 40 mg/kg/체중, 약 50 mg/kg/체중, 약 75 mg/kg/체중, 약 100 mg/kg/체중, 약 200 mg/kg/체중, 약 350 mg/kg/체중, 약 500 mg/kg/체중, 약 750 mg/kg/체중 내지 약 1000 mg/kg/체중 또는 그 이상, 및 그 안의 유도가능한 임의의 범위를 포함할 수 있다. 본원에 나열한 숫자로부터 유도가능한 범위의 비제한적인 예에서, 전술한 숫자에 근거하여, 약 10 mg/kg/체중 내지 약 100 mg/kg/체중 등의 범위가 투여될 수 있다.
어느 경우에서나, 조성물은 1종 이상의 성분의 산화를 지연시키기 위하여 다양한 산화방지제를 포함할 수 있다. 또한, 미생물 작용의 방지는 파라벤 (예를 들면, 메틸파라벤, 프로필파라벤), 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 또는 이들의 조합을 포함하나 이들로 제한되지는 않는 다양한 항세균제 및 항진균제와 같은 보존제에 의해 일어날 수 있다.
유기 비소제는 유리 염기 형태, 중성 형태 또는 염 형태로 조성물 중으로 제형화될 수 있다. 제약상 허용되는 염은 무기 염기, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 철 수산화물; 또는 유기 염기, 예를 들면 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘 또는 프로카인으로부터 유도되는 유리 카르복실 기와 형성되는 염을 포함한다.
조성물이 액체 형태인 실시양태에서, 담체는 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 지질 (예를 들면, 트리글리세라이드, 식물유, 리포좀) 및 이들의 조합을 포함하나 이들로 제한되지는 않는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅제의 사용에 의해; 담체, 예를 들면 액체 폴리올 또는 지질 내 분산에 의한 필요한 입도의 유지에 의해; 계면활성제, 예를 들면 히드록시프로필셀룰로즈의 사용에 의해; 또는 이들 방법의 조합에 의해 유지될 수 있다. 많은 경우에서, 당, 염화나트륨 또는 이들의 조합과 같은 등장화제를 포함시키는 것이 바람직할 것이다.
멸균 주사액은 필요량의 적당한 용매에 활성 화합물을 상기에 열거한 다양한 기타 성분과 함께 도입하고, 필요하다면 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 염기성 분산 매질 및/또는 다른 성분들을 함유하는 멸균 비히클 내에 다양한 멸균 활성 성분을 도입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액, 현탁액 또는 유화액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 진공-건조 또는 동결-건조 기술로서, 이들 기술은 사전에 멸균-여과시킨 액체 매질로부터 활성 성분 및 임의의 추가의 바람직한 성분의 분말을 생성한다. 액체 매질은 필요하다면 적당하게 완충되어야 하고, 액체 희석제는 주사 이전에 먼저 충분한 식염수 또는 글루코즈에 의해 등장성으로 된다. 직접 주사를 위한 매우 농축된 조성물의 제조도 또한 고려되는데, 이때 용매로서 DMSO를 사용하면 매우 빠른 침투가 일어나, 작은 면적으로의 고농도 활성제의 전달이 기대된다.
조성물은 제조 및 보관 조건하에서 안정하여야 하고, 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대하여 보존되어야 한다. 따라서, 바람직한 조성물은 pH가 약 5보다 크고, 바람직하게는 약 5 내지 약 8이고, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 7이다. 내독소 오염은 안전한 수준으로, 예를 들어 0.5 ng/㎎ 단백질보다 낮게, 최소로 유지되어야 함이 이해될 것이다.
특정 실시양태에서, 주사 조성물의 장기간 흡수는 조성물에 흡수 지연제, 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트, 젤라틴 또는 이들의 조합을 사용함으로써 일어날 수 있다.
병용 요법
본 발명의 한 측면은 유기 비소제를 또다른 제제 또는 치료 방법, 바람직하게는 또다른 암 치료법과 병용할 수 있다는 것이다. 유기 비소제는 수분 내지 수주 범위의 간격을 두고 다른 제제 치료보다 앞서거나 또는 뒤따를 수 있다. 다른 제제 및 발현 구성물이 세포에 개별적으로 적용되는 실시양태에서, 그 제제 및 발현 구성물이 여전히 세포에 유리하게 조합된 효과를 발휘할 수 있도록, 일반적으로 각 전달 시간 사이에 상당한 시간이 경과하지 않도록 한다. 예를 들어, 그러한 경우에, 세포, 조직 또는 유기체를 유기 비소제와 실질적으로 동시에 (즉, 약 1분 미만 이내에) 2가지, 3가지, 4가지 이상의 양식으로 접촉시킬 수 있는 것으로 생각된다. 다른 측면에서, 1종 이상의 제제는 유기 비소제를 투여하기 전 및/또는 후의 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 20분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 약 24시간, 약 25시간, 약 26시간, 약 27시간, 약 28시간, 약 29시간, 약 30시간, 약 31시간, 약 32시간, 약 33시간, 약 34시간, 약 35시간, 약 36시간, 약 37시간, 약 38시간, 약 39시간, 약 40시간, 약 41시간, 약 42시간, 약 43시간, 약 44시간, 약 45시간, 약 46시간, 약 47시간 내지 약 48시간 또는 그 이상 이내에 투여될 수 있다. 특정한 다른 실시양태에서, 제제는 유기 비소제를 투여하기 전 및/또는 후의 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 약 10일, 약 11일, 약 12일, 약 13일, 약 14일, 약 15일, 약 16일, 약 17일, 약 18일, 약 19일, 약 20일 내지 약 21일 이내에 투여될 수 있다. 그러나 몇몇 상황에서는 치료 기간을 유의하게 연장하는 것이 바람직할 수 있으며, 이때 개개의 투여 사이에 몇주 (예를 들면, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주 또는 약 8주 또는 그 이상)가 경과한다.
다양한 조합이 사용될 수 있는데, 유기 비소제는 "A"이고, 임의의 다른 치료제일 수 있는 제2 제제는 "B"이다:
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B
B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A
B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
환자에게 본 발명의 치료 조성물을 투여하는 것은, 독성이 있다면, 이를 고려하여 화학요법제의 투여를 위한 일반적인 프로토콜을 따를 것이다. 치료 주기는 필요에 따라 반복될 것으로 예상된다. 또한 수술적 중재는 물론, 다양한 표준 치료법 또는 보조 암 치료법이 전술한 비소 제제와 병용하여 적용될 수 있는 것으로 생각된다. 이러한 치료법으로는 비제한적으로 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 유전자 요법 및 수술이 있다. 하기 단락은 몇몇 보조 암 치료법을 기재한다.
화학요법
암 치료법은 또한 화학 및 방사선 기반 치료법 둘다와의 다양한 병용 요법을 포함한다. 병용 화학요법의 예로는 시스플라틴 (CDDP), 카르보플라틴, 프로카르바진, 메클로레트아민, 시클로포스프아미드, 캄프토테신, 이포스프아미드, 멜팔란, 클로르암부실, 부술판, 니트로스우레아, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신, 플리코마이신, 미토마이신, 에토포시드 (VP16), 타목시펜, 랄옥시펜, 에스테르젠 수용체 결합제, 탁솔, 젬시타빈, 나벨빈, 파르네실-단백질 트랜스페라제 저해제, 트랜스플라티눔, 5-플루오로우라실, 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 메토트렉세이트, 또는 전술한 것들의 임의의 유사체 또는 유도체 변형물이 있다.
방사선요법
DNA 손상을 일으키고 광범위하게 사용되어 온 그 밖의 다른 요인으로는 흔히 γ선, X선으로서 알려진 것들 및/또는 방사성 동위원소의 종양 세포로의 유도 전달이 있다. 극초단파 및 자외선 조사와 같은 DNA 손상 요인의 다른 형태도 또한 고려된다. 이들 요인이 모두 DNA, DNA의 전구체, DNA의 복제 및 복구, 및 염색체의 조립 및 유지에 대하여 광범위한 손상을 일으키는 것 같다. X선의 조사량 범위는 장기간 (3 내지 4주) 동안의 50 내지 200 뢴트겐의 1일 조사량부터 2000 내지 6000 뢴트겐의 단일 조사량 범위에 이른다. 방사성 동위원소의 조사량 범위는 광범위하게 변하고, 동위원소의 반감기, 방출되는 방사선의 강도 및 유형, 및 신생물 세포에 의한 흡수에 따라 좌우된다. "접촉" 및 "노출"이란 용어는, 세포에 적용되는 경우, 본원에서 치료적 구성물 및 화학요법제 또는 방사선요법제가 표적 세포에 전달되거나 또는 표적 세포와 병치되는 방법을 기술하는데 사용된다. 세포 사멸 또는 정지를 달성하기 위해, 상기 두 제제는 세포를 사멸시키거나 또는 세포 분열을 방지하는 조합된 유효량으로 세포에 전달된다.
면역요법
면역요법제는 일반적으로 암 세포를 표적으로 삼아 파괴하기 위한 면역 작동 세포 및 분자의 사용에 의존한다. 면역 작동제는, 예를 들어 종양 세포 표면의 몇몇 표지에 대해 특이적인 항체일 수 있다. 항체는 단독으로 치료법의 작동제로서 작용할 수 있거나 또는 세포 사멸을 실제적으로 행하기 위하여 다른 세포를 보충할 수 있다. 항체는 또한 약물 또는 독소 (화학요법제, 방사성뉴클레오티드, 리신 A쇄, 콜레라 독소, 백일해 독소 등)에 콘쥬게이션되어 단지 표적화제로서 작용할 수도 있다. 또 다르게는, 작동제는 종양 세포 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 표면 분자를 갖는 림프구일 수 있다. 다양한 작동 세포로는 세포독성 T 세포 및 NK 세포가 있다.
따라서, 면역요법은 병용 요법의 일부로서 유전자 요법과 함께 사용될 수 있다. 병용 요법에 대한 개괄적인 접근법이 이하에 논의되어 있다. 일반적으로, 종양 세포는 표적화하기 쉬운, 즉 대부분의 다른 세포에는 존재하지 않는 몇몇 표지를 가져야 한다. 수많은 종양 표지가 존재하며, 이들 중 어느 것이라도 본 발명과 관련하여 표적화하기에 적합할 수 있다. 일반적인 종양 표지로는 암배아항원, 전립선 특이 항원, 비뇨기 종양 관련 항원, 태아 항원, 티로시나제 (p97), gp68, TAG-72, HMFG, 시알릴 루이스(Sialyl Lewis) 항원, MucA, MucB, PLAP, 에스트로젠 수용체, 라미닌 수용체, erb B 및 p155가 있다.
유전자 요법
또다른 실시양태에서, 2차 치료는 1차 치료제 전에, 그 후에 또는 그와 동시에 치료적 폴리뉴클레오티드를 투여하는 2차 유전자 요법이다. 유전자 산물을 코딩하는 백터와 함께 치료제의 전달은 표적 조직에 대하여 조합된 항-과증식성 효과를 나타낼 것이다.
수술
암 환자의 대략 60％는 예방적, 진단적 또는 병기결정(staging), 치유적 및 완화적 수술을 포함하는 몇몇 유형의 수술을 받을 것이다. 치유적 수술은 다른 치료법, 예를 들어 본 발명의 치료법, 화학요법, 방사선요법, 호르몬 요법, 유전자 요법, 면역요법 및/또는 대안의 치료법과 함께 사용될 수 있는 암 치료법이다. 치유적 수술은 암성 조직의 전부 또는 일부분을 물리적으로 제거, 절개 및/또는 파괴하는 절제술을 포함한다. 종양 절제란 종양의 적어도 일부를 물리적으로 제거함을 가리킨다. 종양 절제 외에, 수술에 의한 치료법으로는 레이저 수술, 냉동 수술, 전기 수술 및 현미경 제어 수술(모스(Mohs') 수술)이 있다. 또한 본 발명은 표재성 암, 전암, 또는 부수적인 양의 정상 조직의 제거와 함께 사용될 수 있는 것으로 생각된다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타내기 위하여 포함된다. 당업자라면 하기 실시예에 기재된 기법들이 본 발명의 실시에서 잘 기능하도록 본 발명자에 의해 개발된 기법을 대표하고 따라서 본 발명의 실시에 바람직한 양식을 구성하는 것으로 생각될 수 있음을 알 것이다. 그러나, 당업자는 본 명세서에 비추어, 기재되어 있는 특정 실시양태에서 다수의 변화가 이루어질 수 있고, 본 발명의 취지 및 범주를 벗어남이 없이 비슷하거나 유사한 결과를 얻음을 알 것이다.
실시예 1
16-(디메틸아르시노)티오헥사데칸산의 합성
디클로로메탄 (50 mL) 중의 16-머캅토헥사데칸산 (0.002 mol, 0.576 g)의 용액을 디메틸클로로아르신 (0.0033 mol, .046 g)으로 적가 처리한 후에 트리에틸아민 (0.4 g)을 적가하였다. 혼합물을 교반하고 4시간 이상 동안 환류시키며, 그 동안 혼합물을 물로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:10 v/v)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 제조하였다 (IC10 < 1 μM, IC50 < 1.5 μM, IC90 < 2.5 μM, DOX의 억제율(％) (1 μM) = 100％).
실시예 2
11-(디메틸아르시노)티오운데칸산의 합성
11-(디메틸아르시노)티오운데칸산을 16-(디메틸아르시노)티오헥사데칸산의 합성에 대해 상기 기재한 절차를 사용하여 제조하였다 (IC10 < 1 μM, IC50 < 1.5 μM, IC90 < 2.5 μM, DOX의 억제율(％) (1 μM) = 100％).
실시예 3
생물학적 분석법
세포
HL-60 세포주를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC; 미국 메릴랜드주 록빌 소재)로부터 입수하여, 20％ 우 태 혈청 (FBS; 애틀란타 바이올로지컬즈(Atlanta Biologicals); 미국 조지아주 로렌스빌 소재) 및 2 mM L-글루타민 (메디아테크(Mediatech); 미국 버지니아주 헌든 소재)을 보충한 이스코브 변형된 둘베코 배지 (IMDM; ATCC), 또는 "완전 배지" 중에 37℃에서 5％ CO2 가습 인큐베이터에서 생장시켰다.
시험 화합물
모든 화합물 (A-F)을 이리시스, 인크. (IriSys, Inc.; 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)로부터 동결건조된 분말로서 수령하였다. 이들을 DMSO 중에 10 mM로 가용화하고 완전 배지 중에서 희석한 후에 DMSO를 함유하는 IMDM에서 추가로 희석하여 최종 DMSO 농도가 모든 배양물에서 0.2％이도록 하였다. 공지된 세포독성 화합물 독소루비신 (시그마 케미컬 컴퍼니(Sigma Chemical Co.); 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)을 양성 대조군으로서 사용하였다.
세포독성 분석
분석을 위해 편평한 바닥의 96-웰 마이크로타이터 조직 배양 플레이트 (코스타(Costar); 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재)를 사용하였다. 배양을 2벌의 8개 웰에서 수행하고; 각각의 웰은 1 x 104개의 세포를 함유하였다. 세포를 플레이팅한지 1일 후에, 웰에 배지 또는 시험 화합물을 투여하였다. 각 웰에서의 최종 부피는 200 ㎕이었다. 각 화합물을 한 플레이트 상에서 시험하고; 독소루비신을 각각의 플레이트 상에서 양성 대조군으로서 사용하였다. 웰은 완전 배지만 함유하거나 (세포 없음; 백그라운드), 또는 세포와 배지 (대조군의 100％), 1 μM 내지 78.1 nM (2배 희석으로서 수행됨)을 함유하였다. 플레이트를 3일 동안 37℃에서 가습 5％ CO2 인큐베이터에 두었다. 웰에 1 μCi의 삼중수소 티미딘 (3H-TdR)을 최종 18시간의 인큐베이션 동안 더하고, 브란델(Brandel) 96-웰 세포 수거기 (미국 메릴랜드주 게이더스버그 소재)에서 플레이트를 수거한 다음 왈락 1450 마이크로베타 트리룩스 신틸레이션 카운터 (Wallac 1450 Microbeta TriLux scintillation counter) (핀란드 투르쿠 소재)의 필터 메이트(filter mate)에서 방사성을 측정함으로써, 3H-TdR의 흡수에 의해 증식을 측정하였다. 시험 화합물로 처리한 세포의 결과를 대조군 세포 (완전 배지만으로 처리한 세포; 대조군의 100％)와 비교하여 시험 화합물의 효과를 측정하였다.
등가물
당업자라면 단지 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기재된 화합물 및 그의 사용 방법에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범주에 속하는 것으로 여겨지며, 하기 청구의 범위에 포함된다. 당업자라면 또한 본원에 기재된 실시양태의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속함을 알 것이다. 모든 상기 인용된 참고문헌 및 공보는 본원에 참고로 포함된다.
Claims (1)
- 백혈병 및 고형 종양과 같은 암을 치료하기 위한 유기 비소 화합물의 용도.
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