JPS63170389A

JPS63170389A - 放射性医薬品とその調製用高分子化合物

Info

Publication number: JPS63170389A
Application number: JP61312436A
Authority: JP
Inventors: Hiroaki Washino; 弘明鷲野; Yoshinori Kurami; 美規倉見; Nobuo Ueda; 上田　信夫
Original assignee: NIPPON MEJIFUIJITSUKUSU KK; Nihon Medi Physics Co Ltd
Current assignee: NIPPON MEJIFUIJITSUKUSU KK; Nihon Medi Physics Co Ltd
Priority date: 1986-12-30
Filing date: 1986-12-30
Publication date: 1988-07-14
Anticipated expiration: 2010-06-28
Also published as: JPH0759524B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は放射性医薬品とその調製用高分子化合物に関す
る。

（従来技術）アシアロ糖蛋白質受容体は、動物レクチンと呼ばれる分
子識別能を有する蛋白質の一種であり、動物細胞、特に
肝細胞に広く見出だされている。

人肝細胞から単離されているアシアロ糖蛋白質受容体は
分子量約４万の単一なポリペプチドから構成されており
、糖鎖非還元末端にガラクトース残基を持つ糖蛋白質（
アシアロ糖蛋白質）を識別する受容体である。

アシアロ糖蛋白質受容体の生理学的な機能については不
明な点が多いが、肝細胞表面に存在する受容体は肝血流
中の糖蛋白質と結合して複合体を形成し、細胞内に取り
込まれた後、細胞内を輸送され、ライソゾームで解離す
ることから、糖蛋白質の代謝過程を担っていると信じ°
られている。このため慢性肝炎、肝硬変、原発性肝ガン
等の肝疾患では、アシアロ糖蛋白質の血中濃度が上昇す
ると言う現象が見られ、薬物投与によって作成した実験
的肝障害モデルでは肝臓のアシアロ糖蛋白質受容体の９
が低下する事実が認められている。

このことはアンアロ糖蛋白質様物質、すなわちアンアロ
糖蛋白質受容体指向性化合物を用いて、肝臓中のアンア
ロ糖蛋白質受容体の里及び質を評価することにより肝疾
患を診断することが可能であることを意味する。

（発明が解決しようとする問題点）上記のような診断方法においては、放射性同位元素を用
いる核医学的手法が適しているが、従来実験的に標識に
用いられた核種は、ヨウ素元素の放射性同位体であるｌ
−１３１及びｌ−１２５並びに放射性金属元素であるテ
クネチウム（Ｔｃ−９９ｍ）であった。しかしながら、
ｌ−１３１やｌ−１２５は、物理学的半減期が長く（８
日及び６０日）、かつ生体内において酵素的に脱ヨード
化反応をうけ、目的臓器以外の組織に放射性被曝を与え
ると共に、動態検査や定量的評価に誤差を与えるため、
適当な核種とは言えない。

一方、テクネチウム−９９ｍを用いる場合は、分子内に
テクネチウムとキレート結合を形成しうる配位子を持ち
、結合部位を有するアンアロ糖蛋白質受容体指向性化合
物に限り有効である。例えば、ガラクトース結合血清ア
ルブミン（以後ＮＧＡ（ネオガラクトアルブミン）と略
す。）は分子内のシスティン、リジン、グルタミン酸残
基等を介してテクネチウムと結合することができる。し
かしながら、一般的にはこのような状態の安定定数は低
く、標識体のイン・ビトロ並びに、イン・ビボにおける
安定性（標識率）は低いと言われている。不安定化に伴
い生成してくる不純物にはコロイド様の二酸化テクネチ
ウム（”ｍＴｃｏ、）があり、この化合物は肝臓の網内
系に取り込まれるため、これが共存するとアシアロ糖蛋
白質受容体の様相を評価しえなくなる。また、テクネチ
ウムを用いて標識する場合には、安定な化学形である過
テクネチウム酸イオン（９９ｍＴｃＯ４）を還元して標
識せねばならないが、還元剤としては主に第一スズ塩が
用いられる。第一スズ塩はテクネチウム標識が可能な弱
酸性以上のＩＩＩＨ領域ではコロイド化するので、ＮＧ
Ａを充分量加えてこれに第一スズ塩を結合させることに
より遊離の第一スズ塩の存在を抑制することか必要であ
る。このためＮＧＡを直接テクネチウム−９９ｍで標識
する場合には放射性医薬品を上げろことが困難である。

（問題点を解決するための手段）本発明台等は種々研究を重ねた結果、アシアロ糖蛋白質
受容体指向性化合物（ＮＧＡを除く）に２官能性配位子
化合物を結合させた高分子化合物が放射性金属元素のキ
ャリヤーとして有用であり、かかるキャリヤーに放射性
金属元素を結合させた放射性金属元素結合高分子化合物
は前記欠点が克服されｆこ放射性医薬品として何月であ
ることを見出たし７た。

放射性金属元素結合高分子化合物は、放射性金属元素と
強固なキレート結合を形成する２官能性配位子を有して
おり、イン・ビトロ及びイン・ビボのいずれにおいても
安定であるため、高比放射性医薬品を提供することが可
能である。

本発明の要旨は、２官能性配位子化合物（１）とアシアロ糖蛋白質受容体
指向性化合物（ＮＧＡを除く）（２）を化学結合させて
成る高分子化合物（Ａ）、該高分子化合物（Ａ）に放射性金属元素（３）をキレー
ト結合させて成る放射性金属元素結合高分子化合物（Ｂ
）、前記高分子化合物（Ａ、）を含む放射性医薬品調製用組
成物（Ｃ）、及び前記放射性金属元素結合高分子化合物（Ｂ）を含む放射
性医薬品（Ｄ）に存する。

上記高分子化合物（Ａ）及び放射性金属元素結合高分子
化合物（Ｂ）は文献未載の新規物質であり、アシアロ糖
蛋白質受容体を含む臓器の描出、アンアロ糖蛋白質受容
体の量及び質に変化を来す疾患の検出、アシアロ糖蛋白
質受容体の動態検査等の核医学的用途に適した放射性医
薬品を提供することができるものである。

（作用）上記２官能性配位子化合物（１）としては、放射性金属
元素（３）に対して強固なキレート結合を形成し得る２
官能性配位子を有し、かつ比較的緩和な条件下でアシア
ロ糖蛋白質受容体指向性化合物（２）と反応し得る官能
基を有するものが使用される。その具体例としては、式で表されるジエチレントリアミン五酢酸サイクリック酸
無水物、式で表されるエチレンジアミン四酢酸すクシンイミドエス
テル、式％式％（式中、Ｒ８及びＲ２はそれぞれ水素、０１〜Ｃ３アル
キルまたはフェニルを示す。）で表される３−アミノメ
チレン−２，４−ペンタンジオン−ビス（チオセミカル
バゾン）誘導体、式％式％（式中、Ｒ７及びＲ７はそれぞれ水素またはＣ１〜Ｃ、
アルキル、ｎは０〜３の整数を示す。）で表される１−
（ｐ−アミノアルキル）フェニルプロパン−１゜２−ジ
オン−ビス（チオセミカルバゾン）誘導体、デフエロキ
サミン、式：１１％式％（式中、ＲＩ−Ｒ５は水素またはＣ，−０３アルキルを
示す。）で表される２−プロピオンアルデヒド−ビス（
チオセミカルバゾン）誘導体などが挙げられろ。なお、
そのもの自体はアシアロ糖蛋白質受容体指向性化合物（
２）と結合することができる官能基を有していなくとも
、容易にアミノ基、カルボキンル基、アルデヒド基、チ
オール基等の官能基を導入し得る基または構造を有して
いる場合は、放射性金属元素を捕捉する性質を有する限
り、２官能性配位子化合物（りとして使用することかで
きる。例えばジメルカプトアセチルエチレンジアミン（
Ｆ’　ｒｉｔｚｂｅｒｇ等：　　Ｊ、Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ
、、　２３．９１７（１９ｇ２））及びビスアミノエタ
ンチオール（Ｆ　ｒｉｔｚｂｅｒｇ等：　Ｊ、Ｎｕｃｌ
、Ｍｅｄ、、　２５．９１６（１９８４））に代表され
るＮ　２　Ｓ　！リガンド、サイクラン（Ｋｅｉｒｉｎ
ｇ等：Ｊ。

Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、、　２３．９１７（１９ｇ２））に
代表されるＮ４リガンド、Ｎ、Ｎ’−ビス（２−ヒドロ
キシエチル）エチレンジアミン（Ｗａｇｎｅｒ　Ｊ　ｒ
、等：　Ｐ　ｒｏｃｅｅｄｌｎｇｓｏｆ　ｔｈｅ　Ｉ　
ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｎ
　Ｔｅｃｈｎｅ−ｔｉｕｍ　ｉｎ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　ａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ。

Ｐａｄｏｖａ、　　Ｉｔａｌｙ、　１６１頁（１９ｇ２
））に代表されるＮ２０．リガンドなどが挙げられる。

高分子化合物（Ａ）を製造するには、２官能性配位子化
合物（１）とアシアロ糖蛋白質受容体指向性化合物（２
）とを自体常套の手段で反応させて直接結合させるか、
もしくは適当な架橋剤を介して結合させ、透析法、塩析
法、ゲルろ適法、イオン交換クロマトグラフ法、電気泳
動法など自体常套の手段により精製すればよい。アシア
ロ糖蛋白質受容体指向性化合物（２）１分子当たりに結
合させろ２官能性配位子化合物（１）の分子数は、アン
アロ糖蛋白質受容体指向性化合物（２）が生理活性を失
わない限りにおいて制限はないが、通常、３０分子また
はそれ以下が望ましい。

ここで言うアシアロ糖蛋白質受容体指向性化合物（２）
とは、生体内のアシアロ糖蛋白質受容体に対して結合親
和性を有する化合物（ただしＮＧＡを除く）を意味し、
具体例と！２てはアシアロ糖蛋白質（例えばアジアロオ
ロソムコイド、アンアロフェツイン、アジアロセルロブ
ラスミン、アシアロハプトグロビン）、ガラクトース結
合ポリリジン、ガラクトース結合ポリクロコサミンなど
が挙げられろ。

高分子化合物（Ａ）は放射性医薬品調製用キャリヤーと
して有用なものである。すなわち、高分子化合物（Ａ）
には、放射性金属元素（３）と強固なキレート結合をす
る２官能性配位子化合物（１）が導入されており、これ
により放射性金属元素（３）を捕捉することができる。

従って、これまで放射性金属元素（３）で標識しえなか
ったアンアロ糖蛋白質受容体指向性化合物（２）も安定
に標識できるようになった。なお、放射性医薬品調製用
キャリヤーとしての高分子化合物（Ａ）は溶液の形で保
存されてもよいが、通常は凍結乾燥法、低温減圧蒸留法
などにより粉末状態に変換して保存され、用に臨み無菌
水、生理食塩水、緩衝液などに溶解される。粉末状態ま
たは溶解後の高分子化合物（Ａ）には、必要に応じ医薬
的に許容し得る溶解補助剤（例えば有機溶媒）、ｐＨ１
節剤（例えば酸、塩基、緩衝剤）、安定剤（例えばアス
コルビン酸）、保存剤（例えば安息香酸ナトリウム）、
等掘削（例えば塩化ナトリウム）などや放射性金属元素
（３）の原子価状態を調整するための還元剤や酸化剤が
配合されてしよい。

上記した放射性金属元素（３）としては、放射能を有す
る金属元素であって、核医学的手法に適した物理的特性
、化学的特性を有し、しかも２官能性配位子化合物（＋
）の配位子構造により容易に捕捉され得るものか使用さ
れる。その具体例としては、ガリウム−６７、ガリウム
−６８、タリウム−２０１，インジウム−１１１、テク
ネチウム−９９ｍ１亜鉛−６２、銅−６２等が挙げられ
る。

これらは通常、塩、特に水溶性塩の形で使用され、水性
媒体中において、高分子化合物（Ａ）と接触けしめてそ
の標識化を行う。ただし、放射性金属元素（３）か安定
なキレート錯体を形成し得る原子価状態にある場合には
（例えばガリウム−６７、インジウム−Ｉｌｌ）、反応
系に他の試剤を存在せしめる必要はないが、安定なキレ
ート錯体を形成するために原子価状態を変化させる必要
がある場合には（例えばテクネチウム−９９ｍ）、反応
系に還元剤または酸化剤を存在せしめる必要がある。

還元剤の例としては２価の第一スズ塩（例えばハロゲン
化スズ、硫酸スズ、硝酸スズ、酢酸スズ、クエン酸スズ
）が挙げられる。酸化剤の具体例としては、過酸化水素
などがある。

例えば放射性金属元素（３）としてテクネチウム−９９
ｍを使用する場合、高分子化合物（Ａ）を水性媒体中還
元剤としての第一スズの存在下、過テクネチウム酸イオ
ンの形でテクネチウム−９９ｍでも理することによって
テクネチウム−９９ｍ標識高分子化合物（Ｂ）を調整す
ることができる。上ｌ；１１！調製に際し、各試剤の混
合順序について格別の制限はないが、通常、水性媒体中
で最初に第一スズ塩と過テクネチウム酸イオンを混合す
ることは避けた方が望ましい。

このようにして得られた放射性金属元素結合高分子化合
物（Ｂ）が放射性医薬品として有用であるためには、核
医学的適用目的に充分な放射能量と放射性濃度を有する
ことが必要である。例えば、放射性金属元素（３）とし
てテクネチウム−９９ｍを使用した場合、投与時にめ０
．５〜５　、　ＯｍＱ当たり、０．１〜５０ｘＣｉの放
射能濃度を有することが望ましい。また、このような放
射性金属元素結合高分子化合物（Ｂ）は調製後直ちに投
与されてしよいが、好ましくは調製後適当時間保存に耐
えうる程度の安定性を有することが望ましい。なおまた
、放射能金属元素結合高分子化合物（Ｂ）には、必要に
応じｐＨ８節剤（例えば酸、アルカリ、緩衝剤）、安定
剤（例えばアスコルビン酸）、等張化剤（例えば塩化ナ
トリウム）などが配合されてもよい。

結合しているＤＴＰＡの分子数を計算したところ、約３
分子であった。

これとは別に２９のシアノメチル−チオガラクトースを
５０ｘ１２ナン型フラスコに入れ、さらにメタノール５
０．１とナトリウムメトキサイド５４ｍ９を加え、室温
で４８時間反応させる。反応後メタノールを減圧蒸発さ
せ、これに先に準備したｐＨ凋整Ｐｏ１ｙ　−Ｌｙｓ　
−Ｄ　Ｔ　Ｐ　Ａを全量加え、３５〜４０℃で１．５時
間反応させてＰ　ｏｌｙ　−Ｌ　ｙｓ（Ｄ　ＴＰＡ、Ｃ
ａｔ）を得る。

このＰｏ１ｙ−Ｌｙｓ（ＤＴＰＡ、Ｇａ１）を次の条件
のゲルろ過クロマトグラフィー法により精製した。

ゲ　ル　：セルロファインＧＣ−２５ｍ（カラム　２．
２Ｃ次×５０Ｃ次）溶出液　：０．１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ５，７）上記
操作はすべて無菌的に行うほか、使用する器具類はすべ
て１８０℃、４時間の加熱処理によるパイロツエンバー
ンするか、もしくは注射用蒸留水で洗浄した後、オート
クレーブで滅菌して用いた。また、緩衝液は注射用蒸留
水を用いて調製し、メンブランフィルタ−を用いてろ過
滅菌法により滅菌して用いた。カラムは次亜塩素酸ナト
リウム溶液で洗浄した後、０．１Ｍ塩化ナトリウム溶液
で平衡化した。

ここで得た精製Ｐｏ１ｙ−Ｌｙｓ（ＤＴＰＡ、Ｇａ１）
を濃度がｌ　１１９／Ｍ（ｌになるように０．１１Ｖｆ
クエン酸緩衝液（ｐＨ５，７）で希釈し、メンブランフ
ィルタ−でろ過しなから１＋Ｑづつ無菌バイアルに分注
し、目的とする組成物を得た。

実施例２Ｐｏｌｙ−Ｌｙｓ（ＤＴＰＡ、Ｇａ１）−”’Ｉｎ注射
液の製造及び性質ニー実施例１で得た組成物を含むバイアルに市販の塩化イン
ジウム（１１１１ｎ）注射液（２ｍＣｉ）１．Ｏｉ（を
加え、目的とする注射液を得た。以上の操作は無菌的に
行う。

ここで得られた標識体について雌ラット（ＳＤ系、体重
３８０μｇ）における体内分布挙動を調へた（尾静脈よ
り投与）。第１表に示す結果から明らかなように、Ｐｏ
１ｙ−Ｌｙｓ（ＤＴＰＡ、Ｇａ１）−”’Ｉｎは投与早
期に肝臓のアシアロ糖蛋白質受容体を介して肝臓に取り
込まれた後、徐々に排せつされる。従って、本島はアシ
アロ糖蛋白質受容体の評価に有望な薬剤であることが理
解できる。

第１表　Ｐｏ１ｙ−Ｌｙｓ（ＤＴＰＡ、Ｇａ１）−”’
Ｉｎ注射液のラットにおける体内分布挙動（発明の効果）本発明において、アシアロ糖蛋白質受容体指向性化合物
には、放射性金属元素と容易かつ強固にキレート結合を
形成し得る２官能性配位子か導入されているから、これ
を放射性金属元素と接触させた場合、該放射性金属元素
が強固に結合した放射性医薬品を容易に得ることができ
る。

Claims

【特許請求の範囲】１、２官能性配位子化合物（１）とアシアロ糖蛋白質受
容体指向性化合物（ネオガラクトアルブミンを除く）（
２）を化学結合させて成る高分子化合物（Ａ）。２、２官能性配位子化合物（１）とアシアロ糖蛋白質受
容体指向性化合物（ネオガラクトアルブミンを除く）（
２）を化学結合させて成る高分子化合物（Ａ）に放射性
金属元素（３）をキレート結合させて成る放射性金属元
素結合高分子化合物（Ｂ）。３、２官能性配位子化合物（１）とアシアロ糖蛋白質受
容体指向性化合物（ネオガラクトアルブミンを除く）（
２）を化学結合させて成る高分子化合物（Ａ）を含む放
射性医薬品調製用組成物（Ｃ）。４、２官能性配位子化合物（１）とアシアロ糖蛋白質受
容体指向性化合物（ネオガラクトアルブミンを除く）（
２）を化学結合させて成る高分子化合物（Ａ）に放射性
金属元素（３）をキレート結合させて成る放射性金属元
素結合高分子化合物（Ｂ）を含む放射性医薬品（Ｄ）。